Nas descrições clássicas da etiopatogenia da miocardite, as evidências de mecanismos envolvendo a atuação de vírus e reações autoimunes são bem documentadas. Pouco se fala a respeito da predisposição genética. Muitos autores acreditam que é provável que fenômenos genéticos possam contribuir para o desenvolvimento de miocardite viral e/ou autoimune.^{12 , 25}

Dados laboratoriais consistentes com este argumento foram documentados em um estudo com 342 familiares de pacientes com cardiomiopatia dilatada (CMPD), em que se constatou a presença de anticorpos cardíacos com intensidade maior do que foi observado no grupo controle.²⁶

Além disso, também é largamente reconhecida a probabilidade de uma interação complexa entre causas genéticas (predisposição individual) e não genéticas (ligadas ao agente agressor) na evolução final para cardiomiopatia dilatada. O problema é que as evidências científicas que suportam tal argumento são escassas.²⁷

Há evidências de que, em cepas de camundongos suscetíveis, a infecção e a inflamação desencadeiam reações autoimunes no coração, geralmente como resultado da necrose dos miócitos e subsequente liberação de autoantígenos anteriormente ocultos no sistema imunológico. As mesmas linhagens de animais geneticamente predispostas desenvolvem miocardite linfocítica ou de célula gigante autoimune e depois cardiomiopatia dilatada após imunização com autoantígenos cardíacos (p. ex., miosina cardíaca).²⁸

Além disso, há a evidência de que a miocardite pode estar presente em cardiomiopatias específicas (p. ex., cardiomiopatia arritmogênica), levando a alterações no fenótipo e progressão abrupta da doença. Nesse contexto, algumas mutações podem aumentar a suscetibilidade à miocardite.²⁹

Entretanto, no geral, a miocardite segue classificada como um distúrbio adquirido não familiar, com evidências de estudos experimentais que indicam que alterações genéticas possam proporcionar suscetibilidade maior a esta doença.

A suspeita clínica do diagnóstico de miocardite pelo consenso do grupo de doenças do miocárdio e pericárdio da sociedade europeia de cardiologia baseia-se na associação da apresentação clínica com exames complementares alterados sugestivos de lesão inflamatória miocárdica.^{12 , 55}

Por meio de análise das apresentações clínicas mais frequentes da miocardite e na acurácia diagnóstica dos métodos de avaliação complementar em prognosticar a presença de agressão inflamatória miocárdica, propõe-se estratificar a suspeita clínica diagnóstica de miocardite em três níveis: baixa, intermediária e alta suspeição diagnóstica ( Figura 1 ).^{32 , 56 - 63} Esses critérios de suspeição foram estabelecidos por consenso de especialistas, e necessitam de validação futura por registros clínicos ou estudos multicêntricos.

Figura 1 BAV: bloqueio atrioventricular; BNP: peptídeo natriurético B; BNP: peptídeo natriurético tipo B; ECG: eletrocardiograma; ECO: ecocardiograma transtorácico; HAS: hipertensão arterial; PCRT: proteína C reativa titulada; PR: segmento PR; RMC: ressonância magnética cardíaca; RT: realce tardio; ST: segmento ST; TV: taquicardia ventricular; TVNS: taquicardia ventricular não sustentada.

Nenhum biomarcador, isoladamente, é suficiente para diagnosticar miocardite; contudo, alguns biomarcadores podem ser úteis como marcadores prognósticos. A seguir, comentaremos acerca dos principais biomarcadores usados nessa avaliação.

Sorologias virais. São de valor limitado no diagnóstico de miocardite, uma vez que anticorpos IgG de vírus cardiotrópicos são muito prevalentes na população geral na ausência de doença cardíaca viral. Em um estudo, não se observou correlação entre sorologia viral e achados da biópsia.⁸⁷ Em situações específicas, podem ser úteis a sorologia para hepatite C, pesquisa de vírus HIV em indivíduos de alto risco e doença de Lyme em áreas endêmicas. A pesquisa de marcadores sorológicas deve ser ditada pela elevada suspeição clínica para aquela doença ( Tabela 3 ).

Tabela 3

Indicações	Classe	Nível de evidência
Uso de marcadores inflamatórios para o diagnóstico de miocardite	I	C
Biomarcadores de lesão miocárdica para auxiliar o diagnóstico de miocardite	I	B
BNP ou NT-ProBNP para auxiliar o diagnóstico e estratificação de prognóstico de miocardite	I	B
Investigação sorológica e/ou detecção de antígenos e/ou RT-PCR para diagnóstico de Covid-19 em casos suspeitos	I	B
Investigação sorológica e/ou detecção de antígenos e/ou RT-PCR para avaliação inicial de pacientes em situações especiais de suspeita de miocardite por etiologias específicas	IIa	C
Sorologias virais na investigação de rotina de todos os casos de miocardite	III	C

BNP: peptídeo natriurético tipo B; RT-PCR: reação em cadeia de polimerase.

Marcadores imuno-histoquímicos e análise de genoma viral. São superiores aos critérios de Dallas e, portanto, úteis no diagnóstico etiológico. A taxa de complicações com a BEM é baixa ( Tabela 3 ).^{88 - 90}

O ECG de 12 derivações é prática usual na investigação diagnóstica e na avaliação prognóstica da miocardite ( Tabela 4 ). As alterações mais frequentemente associadas com a miocardite no ECG de 12 derivações e/ou Holter e/ou testes de estresse, com qualquer um dos seguintes: bloqueio atrioventricular de I a III graus ou bloqueio de ramo, alteração de ST/T (elevação de ST ou sem elevação do segmento ST, inversão da onda T), parada sinusal, taquicardia ou fibrilação ventriculares e assistolia, fibrilação atrial, redução da altura da onda R, atraso da condução intraventricular (complexo QRS alargado), ondas Q anormais, baixa voltagem, batimentos prematuros frequentes, taquicardia supraventricular.

Tabela 4

Indicações	Classe	Nível de evidência
Eletrocardiograma na suspeita de miocardite	I	C
Eletrocardiograma para avaliar prognóstico na miocardite	I	C

Alargamento do QRS, BAV de alto grau, taquicardia ventricular e fibrilação atrial aumentaram a mortalidade.

O citrato de Gálio-67 é um traçador consagrado para pesquisa de infecção em medicina nuclear que se liga a células inflamatórias em sítios de aumento de permeabilidade vascular graças à sua característica ligação com as proteínas transportadoras do ferro como a lactoferina e nos lisossomos leucocitários. O Gálio-67 tem baixa sensibilidade (36%) para detecção de miocardite em pacientes com miocardiopatia dilatada de início recente e não deve ser empregado de rotina com essa indicação ( Tabela 10 ).¹¹⁸ O único tipo de miocardite com alto rendimento positivo para a cintilografia com Gálio-67 é a decorrente da sarcoidose, em que os granulomas com células gigantes são especialmente ávidos para a retenção do radiotraçador. A presença de cintilografia com Gálio-67 positiva é considerada como um critério maior para o diagnóstico de sarcoidose cardíaca pelo consenso de especialistas da Heart Rhythm Society (HRS).¹¹⁹ Outro achado significativo observado em pacientes com sarcoidose cardíaca é a alteração de perfusão decorrente da presença de constrição microvascular miocárdica nos vasos circunjacentes aos granulomas. O defeito de perfusão observado na cintilografia em repouso pode desaparecer na imagem de estresse, um padrão denominado redistribuição reversa que pode ser associado à sarcoidose.

Tabela 10

Indicações	Classe	Nível de evidência
PET com 18F-FDG para auxiliar no diagnóstico de miocardite	IIa	B
Cintilografia com Gálio-67 para auxiliar no diagnóstico de miocardite	IIb	B

PET ¹⁸F-FDG: tomografia por emissão de pósitrons ¹⁸F-fluorodesoxiglicose.

A cintilografia com Gálio-67 pode ser empregada como alternativa a pacientes sem acesso ou que tenham contraindicação à realização de RMcom gadolínio (claustrofobia, alergia ao contraste, insuficiência renal) e pode contribuir em casos suspeitos de miocardite por critérios clínicos (febre, história recente de infecção respiratória ou intestinal, elevação de marcadores de necrose), sendo útil também no diagnóstico diferencial entre IAM com coronárias normais e miocardite, conforme o estudo de Hung et al.,¹²⁰ em que a técnica se mostrou positiva quando realizada precocemente após o surgimento de sintomas.¹²⁰ Alguns casos de miocardite podem apresentar agressão regional no miocárdio e ser a etiologia de arritmias, onde os estudos com Gálio-67 podem demonstrar acúmulo focal em áreas dos ventrículos e até mesmo dos átrios isoladamente.¹²¹

O ¹⁸F-FDG é captado pelas células inflamatórias como transporte ativo de modo independente da ação da insulina. Dessa maneira, quando é realizada uma adequada supressão da captação de glicose pelo miocárdio, o PET com ¹⁸F-FDG se transforma em uma sensível ferramenta para diagnóstico de inflamação miocárdica e para acompanhamento da mesma em resposta ao tratamento ( Tabela 10 ).

O maior número de estudos do uso do PET com ¹⁸F-FDG na miocardite está concentrado na sarcoidose cardíaca, em que recente metanálise demonstrou sensibilidade de 84% e especificidade de 83%.¹²² Para que o PET com ¹⁸F-FDG seja útil na sarcoidose ou em outras afecções inflamatórias cardíacas como miocardite, endocardite infecciosa ou na rejeição após transplante, é crucial o adequado preparo do paciente para evitar que insulina circulante leve a acúmulo não inflamatório de ¹⁸F-FDG no miocárdio. Entre os diversos esquemas de preparo indicados, o uso do jejum prolongado de 12 horas a 18 horas antes da injeção do radiotraçador é um dos mais aplicados, bem como a utilização de uma dieta rica em lipídios e proteínas, enquanto o uso da heparina não é consensual.^{123 , 124} O marco diagnóstico de atividade inflamatória é a captação focal do ¹⁸F-FDG no miocárdio, enquanto há significado prognóstico a presença de captação de ¹⁸F-FDG no VD e a presença de captação inflamatória em áreas de hipoperfusão, as denominadas áreas de discordância ( mismatch ): metabolismo aumentado com perfusão reduzida.¹²⁴ A utilização do PET com ¹⁸F-FDG também é empregada para acompanhamento da resposta ao tratamento na sarcoidose cardíaca e para avaliação da atividade da doença extracardíaca. Um algoritmo proposto de acompanhamento é o da Figura 3 , adaptado de Young et al.¹²⁵

Figura 3 Adaptado de Young et al.¹²⁵

A miocardite não associada à sarcoidose tem como técnica diagnóstica padrão a RMC. O aumento da intensidade de sinal das imagens pesadas em T2 (edema), o aumento do realce precoce de gadolínio (hiperemia) e a impregnação tardia de gadolínio no miocárdio (realce tardio para necrose) têm, combinados, sensibilidade de 67% e especificidade de 91% para o diagnóstico de miocardite. Entretanto, em muitos casos, há limitações para uso adequado da técnica como baixa qualidade do sinal nas imagens em T2, artefatos e impossibilidade do uso do contraste gadolínio. Nesses casos, o uso do PET ¹⁸F- FDG pode ser bastante útil na complementação da investigação diagnóstica, seja em equipamentos de PET-CT ou mais modernamente em equipamentos de PET-RM, que associam ao PET um equipamento de RM.¹²⁶ Estudos com PET-RM têm demonstrado que o PET é superior à RM na identificação de áreas de inflamação cardíaca em atividade.¹²⁷

O PET-CT com ¹⁸F-FDG tem sido utilizado em condições como lúpus eritematoso sistêmico,¹²⁸ miocardite de células gigantes,¹²⁹ esclerodermia¹³⁰ e até mesmo na cardite reumática,¹³¹como técnica para identificação de inflamação em atividade com sucesso. Outro uso recente do PET com ¹⁸F-FDG que vem crescendo é na investigação da etiologia de arritmias: sarcoidose cardíaca e miocardite crônica, incluindo doença de Chagas, como causa de arritmias ventriculares,¹³² bem como na investigação de distúrbios de condução, especialmente indivíduos com menos de 50 anos de idade e bloqueio atrioventricular em que o PET tem identificado diversos casos de sarcoidose e mesmo de tuberculose cardíaca como causa do distúrbio de condução.¹³³ No estudo de Tung et al., 50% dos pacientes com miocardiopatia e arritmias ventriculares inexplicáveis tiveram o PET com ¹⁸F-FDG positivo, indicando a presença de miocardite não suspeita por outras técnicas.¹³⁴

Novos radiotraçadores têm sido avaliados em pacientes com inflamação miocárdica, como é o caso do 68Gálio-dotatate, que tem afinidade pelos receptores de somatostatina que estão expressos em células inflamatórias. Outro radiotraçador que tem sido analisado é o 123I-MIBG, que avalia o estado da inervação adrenérgica pré- sináptica cardíaca. Apesar de o radiotraçador não identificar de modo direto o estado inflamatório, ele tem relação importante com o risco aumentado de arritmias ventriculares, em especial, em pacientes com miocardite crônica chagásica, demonstrando as áreas de miocárdio viável que são denervadas e, por isso, mais vulneráveis à taquicardia ventricular sustentada.¹³⁵

A BEM realizada precocemente na apresentação clínica grave auxilia no diferencial diagnóstico de tipos específicos de miocardite (células gigantes, alérgica, eosinofílica, sarcoidose) que implicam diferentes tratamentos (p. ex., imunossupressores) e prognóstico ( Tabela 12 ).¹⁵⁰

Tabela 12

Indicações	Classe	Nível de evidência
IC de início recente (<2 semanas), sem causa definida, não responsiva ao tratamento usual e com deterioração hemodinâmica	I	B
IC de início recente (2 semanas a 3 meses), sem causa definida e associada a arritmias ventriculares ou bloqueios atrioventriculares de segundo ou terceiro grau	I	B
Na presença de suspeita clínica de miocardite linfocítica grave, miocardite de células gigantes, miocardite eosinofílica necrosante	I	B
IC com início >3 meses e <12 meses, sem causa definida, não responsiva à terapia-padrão otimizada	IIa	C
IC decorrente de cardiomiopatia dilatada de qualquer duração, com suspeita de reação alérgica e/ou eosinofilia	IIa	C
Arritmias ventriculares frequentes na presença ou não de sintomas, sem causa definida	IIb	C
Suspeita clínica apoiada por métodos diagnósticos não invasivos de miocardite	IIb	C

IC: insuficiência cardíaca.

Além disso, fornece diagnóstico diferencial de doenças que podem simular miocardite (cardiomiopatia arritmogênica do ventrículo direito, cardiomiopatia de Takotsubo, cardiomiopatia periparto, distúrbios inflamatórios/de armazenamento).¹⁵⁰

Atualmente, a principal indicação para BEM ocorre em pacientes com IC de início recente (menos de 2 semanas), acompanhada de apresentação clínica grave (instabilidade hemodinâmica, uso de suporte circulatório mecânico ou inotrópico, refratariedade ao tratamento clínico) ou arritmias de alto risco (arritmias ventriculares sustentada ou sintomática ou bloqueios cardíacos de alto grau) ( Tabela 12 ).^{151 , 152}

No entanto, sabe-se as recomendações antecedentes foram baseadas notadamente nos critérios de Dallas, nos quais diagnóstico, valor prognóstico e terapêutico é limitada. Com o uso da análise imuno-histoquímica e genômica viral, cresce a tendência de uma aplicação mais liberal da BEM na suspeita de miocardite clinicamente independente do padrão e gravidade da apresentação.¹²

Por outro lado, o valor de BEM é questionável em pacientes que apresentam síndromes de baixo risco e respondem a tratamento padrão sem perspectiva de implicação terapêutica ou prognóstica. Finalmente, no cenário de síndromes de risco intermediário, a BEM deve ser considerada no caso de manutenção ou agravamento dos sintomas, disfunção ventricular, arritmias, distúrbios de condução ( Figura 4 ).¹⁵³

Figura 4 BAV: bloqueio atrioventricular; BEM: biópsia endomiocárdica; BRA: bloqueador do receptor da angiotensina; CAT: coronariografia; DAC: doença arterial coronariana; ECG: eletrocardiograma; ECO: ecocardiograma transtorácico; ESV: extrassístoles ventriculares; IECA: inibidor da enzima de conversão; RMC: ressonância magnética cardíaca; TC: tomografia computadorizada.

Enquanto os critérios de Dallas não são um preditor preciso de resultados clínicos, as evidências imuno-histológicas de inflamação miocárdica estão associadas a um risco aumentado de morte cardiovascular e necessidade de transplante cardíaco.¹⁵³

Na miocardite por células gigantes, a gravidade da necrose e fibrose está associada a um risco aumentado de morte e transplante.¹⁵⁴

A ausência ou presença de genomas enterovirais residuais em amostras repetidas correlacionou-se com a progressão para a cardiomiopatia em estágio terminal, enquanto depuração viral espontânea foi associada à melhora da função sistólica.¹⁵⁵

O procedimento deve ser realizado no laboratório de hemodinâmica, por hemodinamicista com experiência na realização desse procedimento. A anestesia é local com sedação consciente, se necessário, sempre sob a supervisão do anestesiologista.

A BEM pode ser realizada de maneira segura, guiada por fluoroscopia direta, e deve ter auxílio do ecocardiograma na sua realização que servirá de guia para o posicionamento correto do biótomo para que se evite puncionar a parede livre do VD.

A RMC é particularmente útil para facilitar uma abordagem guiada, em virtude de sua utilidade na distinção entre miocárdio normal e doente, e tem sido avaliada para aumentar valores preditivos.¹⁵⁵

Não existem estudos comparativos para que se recomende a biópsia endocárdica do VD ou do VE; entretanto, a realização da BEM do VE deve ser criteriosamente analisada em casos de doença restrita ou predominante em VE.

As amostras devem ser obtidas no ventrículo direito, especialmente a porção distal do septo interventricular e a área trabeculada apical, evitando-se a parede livre do VD. O número de amostras dependerá da pesquisa a ser realizada. No caso de investigação de miocardite viral, devem ser 10 amostras (6 para pesquisa viral, 2 para hematoxilina-eosina e 2 para imuno-histoquímica). No caso de investigação de doenças infiltrativas ou de depósito, 6 fragmentos (2 para hematoxilina-eosina, 2 para imuno-histoquímica e 2 para microscopia eletrônica). As amostras para HE e imuno-histoquímica devem ser colocadas em frasco de formalina tamponada a 10% e não devem ser refrigeradas. As amostras para pesquisa viral devem ser colocadas em microtubos tipo Eppendorf® (sem soluções de transporte), e estes em recipientes com gelo seco, e rapidamente transferidas para refrigeradores –70 graus para armazenamento. As amostras para microscopia eletrônica devem ser acondicionadas em tubos Eppendorf® com solução oct.

A BEM pode ser repetida, se necessário, para monitorar a resposta à terapia dirigida à etiologia ou se houver suspeita de erro de amostragem em um paciente com progressão inexplicada de IC.¹⁵⁶

Embora a BEM tradicional seja considerada um procedimento seguro, diferentes complicações foram relatadas.

Quando realizada em centros experientes, sua principal taxa de complicações é <1%, o que é semelhante ao da angiografia coronariana.⁹⁷ A utilização do ecocardiograma associado à fluoroscopia reduz de forma significativa a possibilidade de punção inadvertida que possa ocasionar perfuração miocárdica ou lesão de coronária.¹⁵⁵

Podemos distinguir complicações relacionadas ao acesso vascular e inserção da bainha e complicações relacionadas à remoção de amostras. As complicações relacionadas ao acesso vascular são: punção arterial incidental; sangramento prolongado; hematoma e dissecção vascular.

As comumente descritas são: reação vasovagal, BAV de graus variados, perfuração de parede livre de VD, pneumotórax, perfuração do septo interventricular, hematoma de sítio de punção, fístulas intracardíacas, hematoma retroperitoneal (acesso femoral), derrame pericárdico, deslocamento de trombos, tamponamento cardíaco, ruptura de cordoalhas tricúspides, arritmias ventriculares.¹⁵⁷

Em resumo, o risco da BEM depende da condição clínica dos pacientes, da experiência do operador e de todas as ferramentas tecnológicas disponíveis para prevenir, diagnosticar e gerenciar complicações.

A miocardite é definida como uma doença inflamatória do miocárdio diagnosticada por critérios histológicos e imuno-histológicos. De acordo com os critérios de Dallas, a miocardite ativa é histologicamente definida como uma infiltração inflamatória do miocárdio com necrose de miócitos adjacentes, enquanto a miocardite limítrofe é diagnosticada quando o infiltrado inflamatório está presente, mas não é demonstrada lesão/necrose nas próprias células cardíacas.¹⁵⁸

No entanto, os critérios de Dallas são considerados inadequados no diagnóstico de paciente com suspeita de miocardite clinicamente devido à sua limitação quanto à variabilidade na interpretação, falta de valor prognóstico e baixa sensibilidade em virtude de erro amostral. Essa limitação pode ser superada pelo envolvimento de manchas imuno-histológicas de células infiltrativas (leucócitos/linfócitos T/macrófagos) e antígenos de superfície (ICAM-1/HLA-DR).

Além do diagnóstico da miocardite, a avaliação histopatológica dos critérios histológicos é essencial para alcançar uma classificação da miocardite nas formas linfocítica, eosinofílica, célula gigante, granulomatosa e/ou polimórfica, que geralmente refletem etiopatogênese diferente do processo inflamatório.¹²

Além disso, o exame histológico das seções de parafina por diferentes protocolos de coloração (HE, EvG, PAS, Azan) é usado para detectar morte celular do miocárdio, cicatrizes, fibrose, disfunções, alterações dos cardiomiócitos e condições vasculares patológicas. Amiloidose, depósitos de ferro, glicogênio e outras doenças de armazenamento podem ser excluídas ou especificadas por coloração adicional.

A imuno-histoquímica aumentou significativamente a sensibilidade da BEM e fornece informações sobre o prognóstico clínico. A precisão diagnóstica da imuno- histologia para detecção de inflamação é maior que a dos critérios histológicos. A avaliação imuno-histoquímica é baseada na análise de reação específica antígeno-anticorpo. Um valor >14 leucócitos/mm² com presença de pelo menos linfócitos T >7 células/mm² foi considerado um corte realista para se chegar ao diagnóstico de miocardite.¹²

Quantificação de células infiltrativas adicionais, incluindo macrófagos (Mac- 1/CD69), células CD4+, CD8+, células citotóxicas (perforina) e quantificação do antígeno leucocitário humano (HLA-DR) e molécula intracelular de adesão celular- 1 (ICAM- 1) é obrigatória para caracterizar ainda mais as populações de células inflamatórias. Assim, a caracterização e a quantificação exata da inflamação do miocárdio é relevante para o prognóstico e para identificar diferentes marcadores de miocardite crônica/autoimune aguda, infecciosa, negativa por vírus (ver Figura 4 ).

Outras manchas de imunofluorescência devem ser usadas para definir a rejeição humoral na BEM de transplante cardíaco, como C3d e C4d, ou para subtipagem de formas amiloides.

Miocardite idiopática de células gigantes e sarcoidose cardíaca são distúrbios raros que causam IC aguda com choque cardiogênico e/ou arritmias ventriculares com risco de vida na ausência de outras etiologias e apresentam prognóstico extremamente ruim, com taxas de sobrevida em 4 anos inferiores a 20%.¹⁵⁹

O principal problema para o diagnóstico correto é o erro de amostragem pelo exame histológico das BEM. Foram identificados perfis genéticos diferenciais distintos que permitiram uma clara discriminação entre os tecidos que abrigam células gigantes e aqueles com miocardite aguda ou controles livres de inflamação. Além disso, os perfis gênicos específicos da doença mudam durante o tratamento eficaz e podem ser aplicados no monitoramento da terapia.¹⁶⁰

Os genomas microbianos são determinados, quantificados e sequenciados usando métodos baseados em PCR, incluindo nested-PCR-RT e PCR quantitativo, determinando a análise da carga viral. A sequenciação do produto genético viral amplificado é obrigatória.

Em especial, é possível analisar todos os vírus que podem ser responsáveis pela doença. Os genomas de vírus cardiotrópicos mais comuns relatados no miocárdio são parvovírus B19 (B19V), enterovírus (EV), adenovírus (ADV), vírus da gripe, vírus do herpes humano-6 (HHV-6), vírus de Epstein-Barr, citomegalovírus, vírus da hepatite C e vírus da imunodeficiência humana (HIV) ( Tabela 13 ).

Tabela 13

Vírus comuns na BEM
Adenovírus	Parvovírus B19
Arbovírus	Poliomielite
Arenavírus	Raiva
Coronavírus	Vírus sincisial respiratório
Coxsackie vírus (A, B)	Rubéola
Citomegalovírus	Vaccinia
Dengue	Varicela-zóster
Echo vírus	Varíola
Encefalomiocardite	Vírus da Zika
Epstein-Barr	HIV
Hepatite B	Influenza (A, B)
Hepatite C	Metapneumovírus
Herpes simples	Caxumba
Herpes-vírus 6

BEM: biópsia endomiocárdica.

O PVB19 é o vírus cardiotrópico predominante encontrado na miocardite. O impacto clínico no coração ainda está em discussão. O PVB19 cardiotrópico transcripcionalmente ativo com intermediários de replicação positiva nas BEM parece ser clinicamente relevante, porque os pacientes com miocardite caracterizados por PVB19 cardiotrópico transcricionalmente ativo com intermediários de replicação positivos têm uma expressão genética alterada em comparação aos pacientes com controle PVB19 latente. No entanto, a PCR pode resultar negativa, embora o organismo causal tenha origem viral, devido à depuração viral.

Embora se pense que os vírus sejam a causa mais comum de miocardite, os títulos virais não são úteis no diagnóstico e tratamento.

A maioria das miocardites apresenta um prognóstico favorável com regressão espontânea dos sintomas clínicos e função ventricular preservada sem necessidade de intervenção terapêutica. O fluxograma terapêutico da miocardite na maioria dos pacientes é guiado por meio da suspeita diagnóstica, uma vez que somente uma minoria dos pacientes será submetida à investigação por BEM ( Figura 4 ).⁶⁵

Os pacientes com baixa suspeita diagnóstica de miocardite com apresentação clínica sem sinais de gravidade, função ventricular preservada e sem arritmias ventriculares apresentam evolução prognóstica favorável, sendo seguidos por acompanhamento clínico sem utilização de terapêutica medicamentosa. Nos pacientes com suspeita diagnóstica intermediária, com função ventricular preservada ou com disfunção ventricular com melhora evolutiva, a terapêutica é cardioprotetora com betabloqueadores, inibidores da enzima de conversão ou bloqueadores do receptor da angiotensina com objetivo de preservar ou melhorar a função ventricular.^{12 , 55}

Os pacientes com alta suspeita diagnóstica, que evoluem com algum dos indicadores de pior prognóstico, como piora clínica, instabilidade hemodinâmica, manutenção ou piora da disfunção ventricular, arritmias ventriculares frequentes e distúrbios de condução significativos, devem ser submetidos à BEM, com objetivo de pesquisa de inflamação e do agente etiológico, que oferecem a possibilidade de estabelecer terapêutica específica com imunossupressão,^{161 , 162} imunomodulação^{163 - 166} e antivirais,^{167 - 170} que poderão trazer benefícios na melhora clínica, classe funcional, função ventricular e sobrevida^{8 , 162 , 171 - 175} ( Figura 5 ).

Figura 5 CMPD: cardiomiopatia dilatada; PCR: reação em cadeia da polimerase

A terapêutica imunossupressora na miocardite tem como objetivo suprimir a resposta inflamatória e a atividade autoimune, visando como alvo à melhora clínica, da função ventricular, além de redução da mortalidade.

Na miocardite linfocitária, apesar do racional fisiopatológico para utilização de imunossupressão, com base na presença de inflamação miocárdica por meio da BEM, associada à pesquisa de genoma viral negativa, as evidências corroborando seu uso são limitadas. Fatores como a regressão espontânea da inflamação, a falta de uniformidade dos estudos quanto aos critérios diagnósticos, o reduzido número de pacientes na maioria dos ensaios, a heterogeneidade das características clínicas das populações estudadas e a ausência de estudos com objetivo principal de avaliar a redução da mortalidade de forma isolada dificultam a análise dos benefícios clínicos da terapêutica imunossupressora na miocardite linfocitária ( Tabela 14 ).^{55 , 161 , 162 , 172 , 176 - 179}

Tabela 14

Autor	Desenho	Intervenção	Placebo	N	Doença	Duração dos sintomas	Inclusão	BEM vírus positivo	FEVE	Resultados
Parillo 1989	Randomizado controlado	Prednisona	Não	102	<2 anos	Média 8m	Idiop	Sim Não	>35%	Neutro
Latham 1989	Randomizado controlado	Prednisona	Não	52	MCD	< 2 anos Média 1,6 a 1,8 m	Idiop	Sim Não	<40%	Neutro
Wojnicz 2001	Randomizado controlado, aberto	Prednisona + Azatioprina	Sim	84	MCD	>6 meses	HLA	Sim Não	<40%	Melhora FE
Wojnicz 2006	Randomizado controlado, aberto, 2 centros	Atorvastatina	Não	74	MCD	>6 meses	HLA	Sim Não	<40%	Melhora FE/CF NYHA
Frustaci 2009	Randomizado controlado, duplo cego, multicêntrico	Prednisona + Azatioprina	Sim	85	MCD	>6 meses	CD3>7 CD45>14 Vírus neg	Sim Sim	<45%	Melhora FE
Merken 2018	Série de Casos	Prednsiona + azatioprina	Não	180	MCD	Média 8 a 11 m	CD3>7 CD45>14 Vírus neg	Sim Sim	<45%	Melhora sobrevida livre de TX/ FE

BEM: biópsia endomiocárdica; CF NYHA: classe funcional da New York Heart Association; CMD: cardiomiopatia dilatada; FEVE: fração de ejeção de ventrículo esquerdo; HLA: antígeno de histocompatibilidade; TXC: transplante cardíaco.

No estudo MTT,¹⁷⁸ que incluiu pacientes com miocardite diagnosticada pelos critérios de Dallas associada à presença de disfunção ventricular, o uso de imunossupressão por 6 meses não demonstrou superioridade na melhora da função ventricular e de sobrevida em relação ao tratamento convencional, apesar de não ter realizado pesquisa de agentes infecciosos. O estudo italiano duplo-cego, randomizado, placebo-controlado TIMIC¹⁶² demonstrou melhora da função ventricular com imunossupressão em pacientes com miocardite à biópsia (acima de sete linfócitos por campo), mais de 6 meses de IC e ausência de genoma viral na BEM. Dessa forma, apesar de momento evolutivo diferente em relação à fase mais aguda da miocardite, esse estudo demonstrou o benefício da imunossupressão na ausência de genoma viral no miocárdio. No entanto, a não identificação de vírus específicos define que não estão presentes os vírus pesquisados, não afastando a possibilidade de que outros microrganismos poderiam estar presentes.¹⁶² Além disso, o achado qualitativo de microrganismos em BEM não estabelece uma relação causal indubitável com o desenvolvimento de miocardite/miocardiopatia, uma vez que podemos encontrar genoma viral em miocardiopatias de outras etiologias específicas e até mesmo em corações normais.^{45 , 180 , 181} Tomando como exemplo o parvovírus B19, cuja presença no tecido miocárdico pela PCR qualitativa é comum, outras técnicas documentando a baixa quantidade de cópias¹⁶⁷ ou ausência de transcrição para RNA¹⁸² poderiam inferir a não correlação com desenvolvimento de miocardite/miocardiopatia, permitindo a consideração de imunossupressão, mesmo com o genoma desse vírus presente.

No contexto da miocardite por doenças autoimunes, a utilização de imunossupressão é bem estabelecida, e, para cada entidade, diferentes estratégias podem ser consideradas, sendo a maioria envolvendo o uso de corticosteroide, geralmente combinado com outras drogas imunossupressoras ( Tabela 15 ).^{183 - 188}

Tabela 15

Miocardite de células gigantes	Rara, porém fulminante, melhora de prognóstico com imunossupressão combinada	Corticosteroide em combinação (ciclosporina + azatioprina)
Sarcoidose	Doença sistêmica, principalmente pulmonar. Miocardite em 10%, bloqueios, taquiarritmias e disfunção ventricular	Corticosteroide em combinação (ciclofosfamida, metotrexato) imunobiológicos em casos refratários
Lúpus eritematoso sistêmico	Miocardite em 50%, pode ser subclínica; rara com imunossupressão atual; pode acelerar aterosclerose	Pulsoterapia com corticosteroide (depois VO em desmame), combinação (ciclofosfamida), plasmaférese, IVIg
Esclerose sistêmica	Miocardite ou secundária à hipertensão pulmonar. Arritmias, distúrbios de condução e disfunção ventricular	Corticosteroide em combinação (ciclosfamida, azatioprina)
Behçet	Miocardite é rara (0,5%), prognóstico ruim	Corticosteroide em combinação (colchicina, anticoagulação)
GEPA (Churg-Strauss)	Miocardite em até 50%; história de asma, presença de eosinofilia; dor torácica, palpitações até choque cardiogênico	Corticosteroide em combinação (ciclofosfamida)
Artrite reumatoide	Miocardite em 30%, pode ser subclínica; rara com imunossupressão atual; pode acelerar aterosclerose	Corticosteroide em combinação (metotrexate, imunobiológicos)

Devido à gravidade do quadro clínico, apesar da baixa incidência, o diagnóstico de miocardite de células gigantes não pode ser postergado, e seu tratamento envolve imunossupressão intensiva combinada. Trabalho clássico de Cooper et al.⁸demonstrou aumento de sobrevida de 3 para 12 meses, quando comparado ao não uso de imunossupressão ou apenas corticosteroide em relação ao uso combinado de imunossupressão (corticosteroide e/ou azatioprina e/ou ciclosporina e/ou anticorpo antilinfócito).⁸ Casuística mais recente demonstrou sobrevida de 58% em 5 anos com uso combinado de corticosteroide, ciclosporina e azatioprina.¹⁸⁹ Em casos refratários, existe a descrição do uso de anticorpo antilinfócito,¹⁹⁰ micofenolato¹⁹¹ e sirolimo.¹⁹²

A miocardite eosinofílica pode ser secundária à reação de hipersensibilidade a drogas, doenças autoimunes (granulomatose eosinofílica com poliangeíte ou síndrome de Churg-Strauss), síndrome hipereosinofílica, infecções e câncer, ou idiopática, sendo a imunossupressão também considerada nesse contexto, habitualmente utilizando corticosteroide. Revisão recente dos casos de literatura demonstram presença de eosinofilia periférica em 75% dos casos, uso de imunossupressão em 80%, e combinação em 20% (especialmente Churg-Strauss e hipereosinofílica, com elevada mortalidade em 30 dias (13% hipereosinofílica, 17% idiopática, 23% Churg-Strauss e 40% por hipersensibilidade).¹⁹³

A terapêutica imunossupressora mais comumente utilizada nos pacientes com diagnóstico de miocardite envolve corticosteroide isoladamente ou em associação com azatioprina ( Tabela 16 ), havendo o diagnóstico por BEM de inflamação com ausência de infecção viral como determinantes para a realização da imunossupressão ( Tabela 17 ). Os pacientes submetidos à terapêutica imunossupressora devem ser clinicamente monitorados de modo contínuo quanto ao desenvolvimento de paraefeitos, pois estes podem aumentar de forma significativa tanto a morbidade quanto a mortalidade.⁵⁵

Tabela 16

Miocardite de células gigantes Pulsoterapia com corticosteroide – metilprednisolona 500 a 1.000 mg por 3 a 5 dias; prednisona – 1 mg/kg e, depois, retirada lenta e gradual Anticorpo antilinfócito – Thymoglobulina – 1,5 mg/kg/dia, conforme evolução de linfócitos T CD3 – Ciclosporina – 3 a 8 mg/kg Azatioprina – 2 mg/kg

Miocardite linfocitária e eosinofílica Primeiras 4 semanas – 1 mg/kg 5 a 12 semanas – Redução da posologia em 0,08 mg/kg/semana 13 a 20 semanas – manter a dose em 0,3 mcg/kg/dia 21 a 24 semanas – redução da posologia 0,08 mg/kg/semana Estudo TIMIC: prednisona – 1 mg/kg por 4 semanas e 0,33 mg/kg por 5 meses; azatioprina – 2 g/kg por 6 meses

Sarcoidose Prednisona – 30 mg/dia – retirada de 5 mg por mês por 12 a 24 meses Associação quando dificuldade de suspensão de corticosteroide: metotrexato – 10 - 20 mg/semana Azatioprina – 2 mg/kg; hidroxicloroquina – 200 a 400 mg/dia Leflunomida – 10 a 20 mg/dia

Tabela 17

Indicações	Classe	Nível de evidência
Na presença de miocardite positiva – por células gigantes, doenças autoimunes, sarcoidose e eosinofílica – associada à disfunção ventricular	I	B
Na presença de miocardite positiva com pesquisa viral negativa, comprovada por biópsia endomiocárdica, em pacientes com insuficiência cardíaca crônica, com objetivo de melhora clínica e da função ventricular	IIa	B
Na insuficiência cardíaca aguda não responsiva à terapêutica usual	III	C

O prognóstico da cardiomiopatia inflamatória/miocardite é afetado negativamente pela persistência do vírus. O curso da cardiomiopatia viral é para certos vírus intimamente associados ao curso espontâneo da infecção viral, pois a eliminação espontânea do vírus é acompanhada de melhora clínica, enquanto isso não se aplica a pacientes que desenvolvem persistência do vírus.^{194 - 197}

Pacientes com genomas enterovirais e adenovirais em CEM devem ser tratados com interferon beta (IFN-ß) (4 milhões de unidades por via subcutânea a cada 48 horas na primeira semana, 8 milhões de unidades por via subcutânea a cada 48 horas a partir da segunda semana e por 6 meses). Pode ser demonstrado em um estudo não randomizado que a administração de IFN-ß em pacientes positivos para EV e ADV induziu a eliminação do vírus, reduziu a lesão do miocárdio e melhorou significativamente a sobrevida a longo prazo.^{198 , 199} Em um estudo de fase 2 seguinte – betaferon em um teste de cardiomiopatia viral crônica (BICC) – 143 pacientes com sintomas de IC e confirmação por biópsia dos genomas de EV, ADV e/ou B19V foram aleatoriamente designados para tratamento duplo-cego e receberam placebo ou IFN-ß por 24 semanas, além do tratamento padrão da IC. Em comparação ao placebo, a eliminação e/ou redução da carga viral foram maiores nos grupos IFN-ß. O tratamento com IFN-ß foi associado a efeitos favoráveis na melhora da classe funcional da NYHA, qualidade de vida e avaliação global do paciente. Em análises retrospectivas, foi possível demonstrar que o tratamento com IFN-ß foi significativamente menos eficaz na eliminação da infecção por B19V.¹⁷¹

O herpes-vírus humano 6 foi detectado em alta prevalência no tecido miocárdico de pacientes que apresentaram sintomas de IC em um cenário clinicamente suspeito de miocardite. Curiosamente, o HHV-6 é capaz de integrar seu genoma em telômeros de cromossomos humanos, o que permite a transmissão do HHV-6 através da linha germinativa. O HHV-6 integrado no cromossomo (ciHHV-6) parece estar associado a um risco aumentado de miocardite e pode levar a um agravamento da IC. O HHV-6 também não é eliminado pelo IFN-ß, mas os sintomas de reativação e insuficiência cardíaca do HHV-6 diminuem após um período de tratamento de 6 meses com ganciclovir seguido de valganciclovir (ganciclovir 1.000 mg/24h por via intravenosa por 5 dias, depois valganciclovir 900 mg/24h ou 1.800 mg/24h por 6 meses) em pacientes sintomáticos com ciHHV6²⁰⁰ reativado (RNA mensageiro positivo).

A infecção por B19V do músculo cardíaco ainda é motivo de discussão. Os primeiros dados forneceram evidências de que inibidores antivirais da transcriptase reversa e análogos de nucleosídios como a telbivudina podem melhorar o resultado clínico de pacientes com DNA positivo de B19V e intermediários replicativos.²⁰¹ No entanto, agora é necessário agendar um grande estudo clínico randomizado, controlado por placebo, para avaliar os resultados.

O racional para uso das imunoglobulinas intravenosas (IVIG) no tratamento das miocardites está na sua ampla capacidade de interagir com o sistema imune. São capazes de estimular o sistema complemento e células imunológicas a liberarem citocinas anti-inflamatórias e inibirem a liberação de citocinas pró-inflamatórias.⁸³

As imunoglobulinas têm sido estudadas em diferentes cenários como na IC crônica;^{202 , 203} na cardiomiopatia dilatada;^{166 , 204} na cardiomiopatia periparto;²⁰⁵ na miocardite aguda,^{164 , 165 , 206 , 207} na miocardite fulminante²⁰⁸e nas miocardites virais.^{167 , 169}

Embora alguns desses estudos apontem para potencial benefício do uso de imunoglobulina, estudo randomizado controlado em pacientes adultos com cardiomiopatia dilatada de início recente (<6 meses) ou miocardite não demonstrou benefício do uso de imunoglobulina em relação à função ventricular quando comparado ao grupo controle. Houve melhora da função ventricular e até mesmo normalização em 36% dos casos ao longo do seguimento, independentemente do grupo de tratamento. Vale destacar que não foi realizada pesquisa viral na biópsia dos pacientes, e apenas 16% tinham quadro de miocardite comprovado por presença de inflamação na biópsia.¹⁶⁶

Em pacientes com miocardite aguda, os primeiros estudos apontavam para melhora da função ventricular e tendência a melhor prognóstico em 1 ano, com o uso de altas doses de IVIG.¹⁶⁴ No entanto, revisão sistemática realizada em 2005, envolvendo 62 estudos, encontrou apenas um estudo randomizado controlado sobre o tema, e não demonstrou benefício do uso da terapêutica em pacientes com miocardite aguda, concluindo serem insuficientes as evidências para recomendação rotineira do uso de IVIG nesse cenário.²⁰⁷ Mais recentemente, estudo multicêntrico randomizado pequeno (41 pacientes) avaliou o prognóstico em curto prazo de pacientes com miocardite aguda ou cardiomiopatia de início recente, submetidos ao tratamento com IVIG comparado com pacientes que não receberam IVIG e revelou melhor sobrevida em curto prazo entre os pacientes que receberam IVIG sem diferença em relação à melhora da função ventricular que ocorreu nos dois grupos. No entanto, houve redução significativa de citocinas inflamatórias no grupo tratado. Tal estudo levanta a hipótese de potencial benefício das imunoglobulinas e sugere o mecanismo pelo qual tal benefício pode ser observado; no entanto, devido ao pequeno número de pacientes, o estudo não é suficiente para embasar a recomendação da terapêutica de forma irrestrita para pacientes com miocardite aguda.²⁰⁹

No entanto, nas miocardites virais, há dados de literatura que demonstram benefício do uso de imunoglobulina. Em estudo piloto em pacientes com miocardite por parvovírus B19, o uso de IVIG gerou redução significativa da carga viral e melhorou a função cardíaca.¹⁶⁷ Em outra análise incluindo 152 pacientes com miocardite por adenovírus ou parvovírus B19, o uso de imunoglobulina também mostrou melhora da capacidade para o exercício; melhora da fração de ejeção de VE e melhora da classe funcional. Houve redução significativa da inflamação nos dois grupos de pacientes e redução expressiva da carga viral apenas entre os pacientes com miocardite por adenovírus; pacientes com parvovirose apresentaram persistência viral em torno de 40%.¹⁶⁹ Esses dados sugerem potencial benefício de uso de imunoglobulina em pacientes com miocardite viral com comprovação por BEM.

Os dados atuais, embora não sejam suficientes para recomendação rotineira da terapêutica, apontam para potencial benefício da imunoglobulina em pacientes com miocardite com inflamação comprovada por biópsia, especialmente nas miocardites virais por adenovírus e parvovírus B19.

A abordagem terapêutica dos pacientes com miocardite com função ventricular preservada tem como objetivo a prevenção do desenvolvimento de disfunção ventricular ou de arritmias malignas. Nos pacientes com suspeita diagnóstica e risco intermediário, podemos utilizar betabloqueadores e inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA) ou bloqueadores dos receptores de angiotensina (BRA) pelo período mínimo de 12 meses, com objetivos de redução da mortalidade e morbidade. A decisão de manutenção da terapêutica além desse período será de acordo com a avaliação da função ventricular e potencial arritmogênico. Como não foram realizados ensaios clínicos em pacientes com esse perfil de miocardite, o manuseio do tratamento deve seguir as orientações da diretriz de insuficiência cardíaca crônica e aguda pela SBC.

O manejo terapêutico da disfunção ventricular na miocardite deve estar alinhado com as diretrizes atuais de IC.^{55 , 220 , 221} As medicações recomendadas para todos os pacientes com disfunção ventricular sintomática e hemodinamicamente estáveis, como terapia cardioprotetora, salvo contraindicações, são conhecidas como terapia tripla – IECA ou BRA, betabloqueadores e antagonistas dos receptores mineralocorticoides. Os IECA/BRA e betabloqueadores podem ser iniciados em todos os indivíduos com ICFER mesmo que assintomáticos, salvo contraindicações, e devem ser mantidos quando ocorre normalização da função ventricular. A espironolactona, representante dos antagonistas de receptores mineralocorticoides no Brasil, deve ser iniciada quando o paciente já está em uso das demais medicações, mantendo sintomas (CF NYHA II-IV), devendo ser evitada em pacientes com creatinina >2,5 mg/dL ou com hipercalemia persistente ( Tabela 18 ).

Tabela 18

Indicações	Classe	Nível de evidência
Tratamento com medicações modificadoras de prognóstico para pacientes com disfunção sistólica de ventrículo esquerdo, sintomáticos ou assintomáticos, de acordo com diretriz de insuficiência cardíaca vigente	I	C
Manutenção de uso de terapia com bloqueio neuro-hormonal após normalização da função ventricular	I	C
Considerar o uso de medicação com ação sobre bloqueio neuro-hormonal em pacientes com evidência de fibrose miocárdica sem disfunção	IIa	C

Pacientes com miocardite aguda e presença de disfunção ventricular sistólica podem apresentar-se em distintos modelos clínicos. Assim como a resposta clínica à terapêutica é bastante variável, podendo ou não haver manifestação clara de baixo débito clínico ou evidência de hipervolemia sistêmica. O uso de inotrópicos se justifica, pelo menos em três situações: no contexto claro de baixo débito, em síndrome cardiorrenal em refratariedade à otimização diurética e na presença de SVO2 abaixo de 60% com critérios hemodinâmicos invasivos de baixo débito. Conforme a dinâmica do cuidado, deve-se discutir o monitoramento invasivo para os pacientes sem resposta clara à essa terapia ( Tabela 19 ).^{222 - 225}

Tabela 19

	Dobutamina	Milrinona	Levosimendana
Prática clínica em miocardite	Beta-agonista de ação seletiva B1, que promove o inotropismo por estimulação direta de betarreceptores.	Estudos experimentais em modelos murinos sugerem efeitos protetores relacionados à vasodilatação em miocardite da milrinona e levosimendana em detrimento da dobutamina. Age como um inibidor de fosfodiesterase em qualquer dose, aumentando a concentração de cálcio no cardiomiócito. A vasodilatação sistêmica contribui para o incremento no resultado de aumento de débito cardíaco.	Existem estudos experimentais em modelos murinos demonstrando a redução de apoptose celular e citocinas inflamatórias no uso de levosimendana em miocardite aguda. Entretanto, não há evidência robusta que recomende sua utilização como cardioprotetora em pacientes com miocardite ou seu benefício clínico frente a outros inotrópicos. Funciona como um sensibilizador do cálcio até 0,2mcg/kg/min; em doses maiores, funciona como um inibidor de fosfodiesterase, sem uso clínico testado. Não há evidência clínica de seu uso contínuo por mais de 48 horas.
Inotropismo	Moderado	Importante	Importante
Vasodilatação	Leve	Moderada a importante	Moderada a importante
Aumento de débito cardíaco	Pequeno a moderado	Importante e associado à vasodilatação	Importante
Risco de hipotensão	Pequeno	Importante e dose-dependente, assim como maior em pacientes com disfunção renal estabelecida	Importante, principalmente em caso de bolus realizado. Aumenta conforme o aumento da dose.
Risco de arritmias	Aumenta exponencialmente quando maior que 10mcg/kg/min	Aumenta em caso de dose de bolus (não recomendada)	Aumenta em caso de bolus inicial, também dose-dependente mais comum na dose de 0,2mcg/kg/min

Miocardite fulminante pode ser definida contempora- neamente de forma pragmática, contemplando uma visão predominantemente clínica, independentemente de achados histológicos, em que existe: 1) apresentação clínica de sintomas graves de IC inferior a 30 dias; 2) instabilidade hemodinâmica com choque cardiogênico e arritmias com risco de vida (incluindo parada cardiorrespiratória recuperada ou abortada); e 3) necessidade de suporte hemodinâmico (inotrópicos ou assistência circulatória mecânica).²³⁶ Além dos exames já citados recomendados em casos de miocardite, o uso da BEM na miocardite fulminante é recomendado, sendo usualmente positivo, demonstrando múltiplos focos inflamatórios, possibilitando caracterização histológica do tipo de miocardite em curso.²³⁷ O curso clínico da miocardite fulminante é usualmente mais sombrio que outros tipos de miocardite não fulminantes, com menor chance de recuperação da função ventricular, maior mortalidade e maior chance de transplante cardíaco.^{236 , 238}

A sarcoidose é uma doença inflamatória granulomatosa, de etiologia desconhecida, caracterizada por granulomas não caseosos, podendo acometer vários órgãos, especialmente: pulmões (90%), pele, linfonodos, sistema nervoso central, olhos, fígado, coração e outros órgãos.²⁴³ Embora a sarcoidose cardíaca clinicamente manifesta só ocorra em 5% a 10% dos pacientes com sarcoidose, estudos em autópsias revelaram que o envolvimento cardíaco está presente em 20% a 30% de estudos com imagem cardíaca avançada; com o uso de CMR ou PET, demonstraram valores de 40% de comprometimento cardíaco.^{244 - 246} Além das diferenças de definições para ela, outro fator que parece impactar no aumento da prevalência dessa doença é o aprimoramento dos métodos de imagem.

Atualmente, preconiza-se o uso das diretrizes da Sociedade Japonesa de Circulação (SJC) lançada em 2019 ( Tabela 22 , Figuras 8 e 9 ). Dentre as mudanças sugeridas neste documento, temos que o acúmulo anormalmente alto de marcadores no coração com tomografia por emissão de pósitrons por ¹⁸F-fluorodesoxiglucose (FDG)/tomografia computadorizada (FDG-PET/CT), que foi categorizado nas ‘’Diretrizes para o diagnóstico de envolvimento cardíaco em pacientes com sarcoidose’’, em 2006, foi promovido para os critérios maiores, bem como o realce tardio por gadolínio do miocárdio na RM com gadolínio. Nas atuais diretrizes da SJC, o paciente também é diagnosticado clinicamente com sarcoidose cardíaca quando demonstra achados clínicos fortemente sugestivos de comprometimento cardíaco e de sarcoidose pulmonar ou oftalmológica somados a, ao menos, dois dos cinco achados laboratoriais característicos da sarcoidose. Por fim, a definição da sarcoidose cardíaca isolada foi elaborada pela primeira vez.

Tabela 22

Critérios para envolvimento cardíaco
Os achados cardíacos devem ser avaliados com base nos critérios maiores e nos menores. Achados clínicos que satisfazem os seguintes 1) ou 2) sugerem fortemente a presença de comprometimento cardíaco.
1. Dois ou mais dos cinco principais (a) a (e) são atendidos.
2. Um dos cinco critérios principais (a) a (e) somados a dois ou mais critérios menores (f) a (h) são atendidos.
Critérios maiores
a. Bloqueio atrioventricular de alto grau (incluindo bloqueio atrioventricular completo) ou arritmia ventricular fatal (p. ex., taquicardia ventricular sustentada e fibrilação ventricular)
b. Afinamento basal do septo ventricular ou anatomia anormal da parede ventricular (aneurisma ventricular, afinamento do septo ventricular superior ou médio, espessamento da parede ventricular regional)
c. Disfunção contrátil do ventrículo esquerdo (fração de ejeção do ventrículo esquerdo inferior a 50% ou assinergia da parede ventricular focal)
d. Cintilografia com citrato 67Ga ou PET 18F-FDG revela acúmulo anormalmente alto de marcadores no coração
e. A RM com gadolínio revela atraso no contraste do miocárdio
Critérios menores
f. Achados anormais de ECG: arritmias ventriculares (taquicardia ventricular não sustentada, multifocais ou frequentes contrações ventriculares prematuras), desvio do eixo ou ondas Q anormais
g. Defeitos de perfusão na cintilografia de perfusão miocárdica
h. Biópsia endomiocárdica: infiltração de monócitos e fibrose intersticial miocárdica moderada ou grave. Diretrizes para o diagnóstico de sarcoidose cardíaca
Diretrizes para o diagnóstico de sarcoidose cardíaca
1. Grupo de diagnóstico histológico (aqueles com achados positivos na biópsia do miocárdio): a sarcoidose cardíaca é diagnosticada histologicamente quando a biópsia endomiocárdica ou as amostras cirúrgicas demonstram granulomas não caseosos.
2. Grupo de diagnóstico clínico (aquele com achados negativos da biópsia do miocárdio ou aqueles que não foram submetidos à biópsia do miocárdio): o paciente é diagnosticado clinicamente como sarcoidose cardíaca (1) quando granulomas não caseosos são encontrados em outros órgãos que não o coração, e achados clínicos fortemente sugestivos de comprometimento cardíaco anteriormente mencionado estão presentes; ou (2) quando o paciente demonstra no quadro clínico achados fortemente sugestivos de sarcoidose pulmonar ou oftálmica; pelo menos dois dos cinco achados característicos laboratoriais de sarcoidose (linfadenopatia hilar bilateral, atividade sérica alta de ECA ou níveis séricos elevados de lisozima, sIL-2R sério alto, acúmulo significativo de marcadores na cintilografia com citrato 67Ga ou PET 18F-FDG, alta porcentagem de linfócitos CD4/CD8, razão >3,5 no líquido do LBA). Os achados de imagem sugerem fortemente o envolvimento cardíaco anteriormente mencionado.
Diretrizes de diagnóstico para sarcoidose cardíaca isolada
Pré-requisitos
1. Não serem observadas características clínicas da sarcoidose em outros órgãos além do coração (o paciente deve ser examinado detalhadamente para avaliar envolvimentos respiratórios, oftalmológicos e cutâneos de sarcoidose. Quando o paciente é sintomático, outras etiologias que podem afetar os órgãos correspondentes devem ser descartadas.
2. A cintilografia com 67Ga ou o PET 18F-FDG não revela acúmulo anormal de marcadores em nenhum outro órgão que não o coração.
3. A tomografia computadorizada do tórax não demonstra nos pulmões ou linfadenopatia hilar e mediastinal (eixo menor >10 mm).
Grupo de diagnóstico histológico
1. A sarcoidose cardíaca isolada é diagnosticada histologicamente quando a biópsia endomiocárdica ou as amostras cirúrgicas demonstram granuloma não caseoso.
Grupo de diagnóstico clínico
1. A sarcoidose cardíaca isolada é diagnosticada clinicamente quando o critério (d) e pelo menos três outros critérios maiores (a) a (e) são satisfeitos. Quando o paciente atende a pelo menos quatro critérios de envolvimento cardíaco que não incluam o critério (d) ou quando o paciente atende os critérios (b) e (d) mais um dos critérios restantes, suspeita-se que o paciente tenha sarcoidose cardíaca isolada.

ECA: enzima conversora de angiotensina; ECG: eletrocardiograma; LBA: lavado broncoalveolar; PET ¹⁸F-FDG: tomografia por emissão de pósitrons ¹⁸F-fluorodesoxiglicose; RM: ressonância magnética. Adaptada de Terasaki et al.²⁴⁷

Figura 8 ECG: eletrocardiograma; PET ¹⁸F-FDG: tomografia por emissão de pósitrons ¹⁸F-fluorodesoxiglicose; SPECT: tomografia computadorizada por emissão de fotón único. Adaptada de Terasaki et al.²⁴⁷

Figura 9

O tratamento imunossupressor da sarcoidose cardíaca baseia-se na experiência clínica e na opinião de especialistas em que faltam estudos randomizados. O objetivo do tratamento é reduzir a atividade inflamatória e a prevenção de fibrose e deve ser guiado pela magnitude do processo inflamatório e o grau de acometimento miocárdico.²⁴⁸

Recomenda-se o tratamento imunossupressor nas seguintes situações: nos casos de disfunção ventricular esquerda, arritmias ventriculares, atividade hipermetabólica no PET-FDG, distúrbios de condução, realce tardio na RMC ou disfunção de ventrículo direito na ausência de hipertensão pulmonar.^{248 - 250}

Existem três linhas de tratamento na sarcoidose – primeira linha: corticosteroides; segunda linha: metotrexato e azatioprina nos casos intolerantes ou uso crônico de corticosteroides; e terceira linha: anticorpos anti-TNF (infliximab e andalimumab) nos casos de falha de tratamentos anteriores.²⁵¹

O fármaco de escolha é o corticosteroide. Em uma revisão sistemática do uso de corticosteroide em pacientes com distúrbios de condução ventricular, 27 de 57 pacientes (47,4%) melhoraram após tratamento.²⁵² No entanto, em vista da não previsibilidade de resposta, esses pacientes com distúrbios de condução e sarcoidose cardíaca devem receber um marca-passo ou cardiodesfibrilador implantável.^{119 , 253}

Estudos mais antigos que avaliaram o efeito do corticosteroide na função ventricular sugerem preservação da função ventricular nos casos de função normal ao diagnóstico, melhora da fração de ejeção ventricular nos casos de pacientes com disfunção leve a moderada e não melhora nos casos de disfunção ventricular importante.¹¹⁹ No entanto, por outro lado, um estudo finlandês sugere uma melhora da função ventricular esquerda com o tratamento imunossupressor nos casos de função ventricular severamente comprometida (FEVE<35%), mas sem alterações nos casos de função normal ou moderamente diminuída no início do tratamento. Talvez tais diferenças estejam no diagnóstico e tratamentos precoces.²⁵⁴

Nos casos de arritmia ventricular, os estudos são mais limitados; no entanto, a causa da arritmia parece ser secundária a cicatrizes e, talvez, o efeito do corticosteroide nesses pacientes seja pequeno benefício.²⁵⁵ A ablação por cateter nos casos de taquicardia ventricular pode ser considerada após o implante de cardiodesfibrilador implantável ou falência das medicações antiarrítmicas.²⁵⁶

O algoritmo de tratamento ( Figura 10 ) sugerido seria de doses iniciais de prednisona (30 mg/dia a 40 mg/dia) seguido da repetição do PET entre 4 a 6 meses, com o objetivo de avaliar a atividade da doença e guiar o tratamento farmacológico subsequente.

Figura 10 ECG: eletrocardiograma; ECO: ecocardiograma; PET ¹⁸F-FDG: tomografia por emissão de pósitrons ¹⁸F-fluorodesoxiglicose.

Yokoyama et al.²⁵⁷ compararam o uso de PET¹⁸F-FDG/CT antes e após utilização de corticosteroide em 18 pacientes com sarcoidose cardíaca, e observaram que a SUV max diminuiu significativamente em comparação com valores basais. Estudo recente utilizou o PET ¹⁸F-FDG/CT para diagnóstico e tratamento da sarcoidose cardíaca com doses baixas de corticosteroide e controle da doença em 1 ano do diagnóstico.²⁵⁸

Medicamentos imunossupressores outros que corticosteroide são necessários devido ao longo tempo do tratamento, e são indicados nos pacientes que necessitam de uma dose de manutenção de prednisona >10 mg/dia e que não toleram efeitos colaterais do corticosteroide.^{248 , 250}

São sugeridos: metotrexato,²⁵⁷ azatioprina,²⁵⁸ ciclofosfamida²⁵⁹ e inibidores do fator de necrose tumoral.^{260 , 261} O tipo de fármaco utilizado pode ser determinado pelo tipo de acometimento extracardíaco; COMO evitar metotrexato, NO envolvimento hepático e estudos em pacientes com sarcoidose pulmonar, cutânea, ocular, neurológica e multissistêmica sugerem uma boa eficácia do infliximab ( Tabela 23 ).²⁶²

Tabela 23

Indicação	Classe	Nível de evidência
Prednisona 30 a 40mg/d por 4 a 6 meses	IIa	B
Outros imunossupressores em caso de uso corticosteroide:
Azatioprina 50 a 200 mg/d	IIb	C
Metotrexato 10 a 20mg/semana	IIb	C
Infliximab em sarcoidose pulmonar, cutânea, ocular, neurológica e multissistêmica	IIb	C
Leflunomida 10 a 20 mg/d	IIb	C

Tabela 24

Indicações	Classe	Nível de evidência
Taquicardia ventricular/morte cardíaca abortada	I	C
FEVE <35 % a despeito de tratamento otimizado e período de imunossupressão e inflamação ativa	I	C
Síncope inexplicada de provável causa arrítmica	IIa	C
Fração de ejeção entre 35% e 49% e/ou FEVD <40% a despeito de tratamento otimizado e imunossupressor e evidência pela ressonância ou PET de extensa cicatriz miocárdica	IIa	C
Fração de ejeção entre 35% e 49% e/ou FEVD <40% a despeito de tratamento otimizado e imunossupressor	IIb	C

CDI: cardiodesfibrilador implantável; FEVD: fração de ejeção de ventrículo direito; FEVE: fração de ejeção de ventrículo esquerdo; PET: tomografia por emissão de pósitron.

A sarcoidose cardíaca tem um pior prognóstico quando comparada à miocardiopatia dilatada. Uma vez o coração estando acometido, o prognóstico torna desfavorável. O comprometimento cardíaco é responsável por 85% dos óbitos na doença.^{183 , 243}

Kandolin et al.²⁵⁶ reportaram o efeito a longo prazo do tratamento imunossupressor na coorte finlandesa, e sobrevida livre de transplante em 1 ano, 5 anos e 10 anos foi 97%, 90% e 83%, respectivamente, durante o seguimento de 6,6 anos. Nesse estudo, a presença de IC e a função cardíaca antes do tratamento com corticosteroide foram os fatores mais importantes para estimativa do prognóstico, demonstrando que o tratamento precoce é importante.

A presença de realce tardio miocárdico avaliado pela RM aumentou em 30 vezes o risco de morte, morte súbita abortada ou implante de cardiodesfibrilador em um período de seguimento de 2,6 anos,²⁶² posteriormente confirmados em metanálises. Sugere que o limiar de 20% de massa de fibrose esteja associado com risco de eventos.²⁶³

Em um estudo que utilizou PET, observou-se que 26% dos eventos adversos relatados, tais como taquicardia ventricular e morte, ocorreram nos casos de captação cardíaca ao PET em um seguimento de 1,5 ano. Por outro lado, a captação extracardíaca não se associou com eventos adversos no seguimento.²⁶⁴

Outro dado interessante é que pacientes com sarcoidose cardíaca isolada têm pior prognóstico quando comparados com pacientes com sarcoidose sistêmica com comprometimento cardíaco.²⁶⁵ Outro estudo finlandês observou elevada frequência de disfunção ventricular e anormalidades septais ao ecocardiograma e alta prevalência de realce tardio miocárdico pela ressonância e maior associação com sexo feminino e maior disfunção ventricular esquerda.²⁶⁶Nesse estudo, a presença de IC na apresentação, disfunção ventricular esquerda severa (<35%) e sarcoidose cardíaca isolada também esteve relacionada com o prognóstico.²⁵⁴

O ecocardiograma com Strain (GLS <17,3) foi preditor independente de mortalidade, IC, hospitalização, novas arritmias e desenvolvimento de sarcoidose cardíaca.²⁶⁷

Já biomarcadores séricos como BNP estiveram relacionados com desenvolvimento de IC, e a troponina, com desenvolvimento de arritmias fatais,²⁶⁸ menor fração de ejeção e pior prognóstico.²⁶⁹

De acordo com Registro Internacional, a MCG é etiologia de 12% das miocardites fulminantes e 3,6% das miocardites não fulminantes.²⁴² Os alvos do tratamento são limitados porque não são conhecidos adequadamente os mecanismos da MCG, embora um mecanismo autoimune envolvendo inflamação miocárdica mediada por linfócitos-T tenha sido proposto.^{270 , 271}

A MCG tem um prognóstico pior que as miocardites eosinofílicas e linfocitárias e está mais frequentemente associada à IC, parada cardíaca, fibrilação e taquicardia ventricular, bloqueios ou simulação de IAM.^{242 , 272} Sem tratamento, a evolução geralmente é fatal, com morte até os 5,5 meses de evolução.²⁷¹Mesmo com tratamento, a MCG tem alta mortalidade ou necessidade de indicação precoce de suporte mecânico circulatório e/ou transplante cardíaco.

Recentemente, foi descrita sobrevida livre de transplante aos 5 anos de 42%. Como importantes marcadores de prognóstico de morte precoce ou necessidade de suporte mecânico ou transplante cardíaco, foram descritos os níveis de troponina e moderada/severa necrose ou fibrose na BEM. Também são marcadores de prognóstico níveis elevados de BNP/nt-proBNP e redução importante de FEVE.¹⁹¹ O prognóstico reservado pode ser devido à lesão miocárdica ou recorrência da MCG.²⁷³ Após transplante cardíaco, também tem sido descrita recorrência da MCG.

O diagnóstico precoce é crítico e baseia-se nos resultados da BEM, ou análise histológica de coração explantado durante transplante cardíaco, ou de fragmento de miocárdio obtido durante implante de dispositivo de assistência ventricular.^{270 , 274 , 275} A sensibilidade da biópsia pode ser limitada pelo erro de amostragem. Fragmentos são obtidos preferencialmente da porção apical do septo do ventrículo direito, porque diminui o risco de complicações. Uma biópsia negativa não necessariamente exclui o diagnóstico de MCG. A sensibilidade da BEM aumentou de 68% para 93% depois de repetir o procedimento ( Tabela 25 ).

Tabela 25

Indicações	Classe	Nível de evidência
BEM ou análise de coração explantado durante transplante cardíaco, ou de fragmento miocárdico obtido durante implante de dispositivo de assistência mecânica em pacientes com quadro agudo de insuficiência cardíaca com grave comprometimento hemodinâmico ou fulminante	I	B
Suspeita de diagnóstico de miocardite associada com parada cardíaca, ou fibrilação ou taquicardia ventricular, ou bloqueios, ou simulação de infarto agudo do miocárdio	I	B

O tratamento da MCG pode ser dividido em tratamento da IC com FEVEr provocada pela lesão miocárdica ou recorrência da MCG, das arritmias, bloqueios e o tratamento do provável mecanismo com imunossupressores.

O tratamento da IC, dos distúrbios hemodinâmicos, bloqueios e arritmias segue as mesmas orientações do tratamento da IC segundo as Diretrizes da SBC, quer seja medicamentoso e/ou com inotrópicos, marca-passo/desfibriladores e/ou suporte mecânico circulatório e transplante cardíaco.²⁴² O transplante cardíaco pode ter indicação mais precoce devido ao prognóstico reservado da MCG, mesmo com imunossupressores. A indicação de implante de cardiodesfibrilador pode ser feita para prevenção primária de morte súbita ou secundária com base na alta incidência de arritmias complexas e graves.²⁷⁶ Foi descrito que 59% dos pacientes com MCG apresentaram taquicardica ventricular sustentada ou choques para arritmia ventricular complexa, apesar de estarem livres de IC grave.

A indicação de imunossupressores está baseada em resultados de série de casos ou de pequenos estudos randomizados, e foram utilizadas medicações imunossupressoras como prednisona, ciclosporina, azatioprina, micofenolato, everolimus, sirolimus ou globulina de coelho, globulina antitimocitária ou soro muromonab-CD3 para citólise de linfócito T. Após o diagnóstico inicial, em geral, utilizam-se corticosteroides em altas doses e/ou globulina de coelho, globulina antitimocitária ou soro muromonab-CD3, podendo já associar medicação para imunossupressão crônica. O uso de hemoadsorção também tem sido relatado ( Tabela 26 ).²⁷⁷

Tabela 26

Indicações	Classe	Nível de evidência
Corticosteroide em doses altas em combinação com anticorpos antilinfocitários e/ou inibidores de calcineurina (ciclosporina ou tacrolimus) e/ou antiproliferativos (azatioprina ou microfenolato)	I	B
Imunossupressão de manutenção com corticosteroide e inibidor de calcineurina (ciclosporina ou tacrolimus) ou esquema tríplice acrescentando antiproliferativo (azatioprina ou micofenolato)	I	B
Transplante cardíaco	I	B
Indicação de cardiodesfibrilador para prevencão primária ou secundária de arritmias complexas ventriculares	I	B

Em geral a imunosssupressão de manutenção é baseada na ciclosporina em esquema duplo ou triplo.^{270 , 278} Entretanto, existem importantes limitações na avaliação do seu real benefício. Combinações das medicações prednisona, ciclosporina, azatioprina, micofenolato ou uso isolado ou combinado com RATG ou soro muromonab-CD3 têm sido feitos. Foi descrito que imunossupressão tripla pode aumentar a chance de estar vivo livre de transplante cardíaco para 58% aos 5 anos.¹⁹¹ Contudo, tem que ser mantida a imunossupressão pela possibilidade de haver recorrência. A imunossupressão combinada (prednisona, ciclosporina e azatioprina) parece ser mais aceita, embora outras combinações tenham sido utilizadas, tais como ciclosporina com RATG, ou RATG com corticosteroides em altas doses. Não existem estudos comparativos para confirmar a melhor imunossupressão.^{191 , 274} A utilização de ciclosporina associada a corticosteroides em altas dose ou muromonab-CD3 por 4 semanas diminui necrose, inflamação celular e células gigantes.²⁷⁹

Transplante cardíaco está indicado com melhora da sobrevida a médio prazo, mas pode haver recorrência de 20% a 25%.^{8 , 280} É o tratamento de escolha, apesar de maior risco de rejeição.²⁸¹

A miocardite de células gigantes é reconhecida como uma doença rápida e progressiva, na maioria das vezes fatal, se o paciente não for submetido a transplante cardíaco. Em boa parte dos casos, é associada a processo autoimune.

Dados do Giant Cell Myocarditis Study Group mostraram uma incidência predominante em adultos jovens, brancos, sem predomínio de sexo e com manifestação principal de IC aguda (75% dos casos), porém metade dos pacientes desenvolveu arritmia ventricular complexa na evolução da doença. A sobrevida média livre de transplante cardíaco foi de 5,5 meses.⁸

Registro mais recente sobre miocardite de células gigantes mostrou incidência também em adultos jovens, mulheres, e as principais manifestações clínicas foram IC aguda, BAV e arritmias ventriculares.²⁷⁴

Exames de imagem não apresentam nenhuma alteração específica na miocardite de células gigantes. O diagnóstico baseia-se nos achados característicos da BEM com infiltrado inflamatório difuso e misto, constituído principalmente por macrófagos, seguido em quantidade por linfócitos e células gigantes multinucleadas derivadas de macrófagos, tipicamente dispersas, e, ainda, com menor representação de eosinófilos e células plasmáticas.²⁸²

Nos últimos anos, a doença de Chagas aguda (DCA) vem apresentando aumento no número de casos tanto por transmissão oral ou vetorial quanto por quadros de reativação da doença em países da América Latina. Os principais meios de infecção da DCA, atualmente, são: transmissão oral (68,4%), vetorial (5,9%), vertical (0,5%), transfusional (0,4%), acidental (0,1%) e desconhecida (24,7%), como descrito em série de casos diagnosticados na Amazônia Brasileira.¹⁹

A transmissão vetorial ocorre pelo hábito de os triatomíneos defecarem durante ou logo após a hematofagia, com a deposição de fezes contaminadas fazendo com que as formas infectantes do Trypanosoma cruzi atinjam a pele, mucosas e, posteriormente, a corrente sanguínea. O período de incubação é de 4 a 15 dias. A transmissão oral ocorre quando há a ingestão de alimentos ou bebidas contaminadas com parasitos. Atualmente, é a causa mais comum da doença aguda, ocasionando surtos em regiões endêmicas e não endêmicas. Seu período de incubação varia de 3 a 22 dias.²⁸³

Os casos de DCA podem cursar com sinais e sintomas inespecíficos de síndrome infecciosa, tais como febre, mialgias, edema de face e artralgias; além de sinais relacionados com a porta de entrada como o chagoma de inoculação e sinal de Romaña na forma vetorial e quadros digestivos, podendo ocorrer hemorragias digestivas na forma oral. ²⁸⁴

Os casos agudos podem ou não cursar com miocardite e pericardite. Relatos de necrópsia mostram intensa inflamação aguda do epicárdico e miocárdio, observando-se atividade inflamatória intensa e difusa e dissociação extensa de fibras cardíacas, sendo observadas as formas amastigotas do parasita.²⁸⁵ Sinais e sintomas compatíveis com IC variaram de 26% a 58%. Podem ocorrer casos graves com tamponamento cardíaco e choque cardiogênico por disfunção sistólica de VE. A letalidade na forma de transmissão oral variou de 2% a 5% nas maiores séries. A presença de alterações cardíacas em exames complementares variou de 33% a 70% de alterações eletrocardiográficas (bloqueio de ramo direito, BAV de primeiro grau, fibrilação atrial aguda, bloqueio divisional anterossuperior) e de 13% a 52% de alterações ao ecocardiograma, com derrame pericárdico sendo a alteração mais frequente (10% a 82%), e alterações de contração segmentar, comuns na fase crônica, são pouco encontradas na fase aguda. Apesar da ocorrência de casos graves de comprometimento cardíaco, a maioria dos pacientes cursa com função sistólica preservada com poucos casos de redução da fração de ejeção, e a maioria dos óbitos ocorre devido à presença de derrame pericárdico importante e tamponamento cardíaco.^{286 , 287}

Os exames parasitológicos diretos são os mais indicados para o diagnóstico da miocardite aguda.²⁸⁸ Métodos indiretos, como a hemocultura e o xenodiagnóstico, têm baixa sensibilidade, não sendo ideais para utilização na fase aguda. Os exames sorológicos não são os melhores métodos para diagnóstico na fase aguda, mas podem ser feitos quando os exames parasitológicos diretos forem persistentemente negativos e a suspeita clínica persistir.

A pesquisa a fresco do parasita no sangue circulante é rápida e simples, além de ser mais sensível que o esfregaço corado. A condição ideal de coleta é com o paciente ainda febril e dentro de 1 mês do início dos sintomas. Métodos de concentração (Strout, micro-hematócrito, creme leucocitário) são recomendados quando a pesquisa a fresco resultou negativa, por serem mais sensíveis. São empregados também quando o quadro clínico agudo começou há mais de 1 mês. Resultados negativos na primeira análise não devem ser considerados definitivos, principalmente se os sintomas persistirem, a não ser que outra etiologia seja comprovada.

A PCR, sendo um método de diagnóstico molecular, vem se tornando mais importante para detectar infecção recente, visto que mostra resultados positivos dias a semanas antes que sejam detectadas tripomastigotas circulantes.^{289 - 291} Pode ser feita em sangue periférico e no tecido obtido por BEM para detectar reativação precoce pós-transplante cardíaco, antes do aparecimento do quadro clínico ou de disfunção do enxerto.²⁹²

A reativação da doença de Chagas no período pós-transplante cardíaco pode acontecer em 19,6% a 45% dos casos.²⁹³ O quadro clínico pode ser de miocardite aguda, com vários graus de IC, frequentemente acompanhada de manifestações sistêmicas. Na pele, podem surgir eritema e nódulos subcutâneos, que devem ser biopsiados para pesquisa de ninhos de amastigotas. O monitoramento deve ser rotineiro, mesmo sem suspeita de reagudização. Quando não há sinais clínicos extracardíacos, a biópsia deve ser realizada.

O tratamento tripanosomicida está indicado nos pacientes com DCA com ou sem manifestações de miocardite e na reativação da doença crônica devido à imunossupressão (transplantados) ( Tabela 27 ).²⁹⁴

Tabela 27

Indicações	Classe	Nível de evidência
Infecção aguda, independentemente do mecanismo de transmissão	I	C
Reativação de infecção crônica pelo T. cruzi	I	C

O benzonidazol é a droga disponível e recomendada para o tratamento da infeção pelo T. cruzi .²⁹⁵ As informações a respeito desse tema, no entanto, são escassas, baseadas em estudos não randomizados, com número de pacientes e tempo de observação insuficientes. Embora a definição sobre os critérios de cura da doença permaneça controversa, existe um consenso atual de que o tratamento com benzonidazol deve ser realizado nas formas agudas e que existe um provável benefício a longo prazo.²⁹⁶

A dose de benzonidazol em crianças é de 5 a 10mg/kg por dia, dividindo em duas tomadas, por 60 dias. Em adultos, a dose é de 5mg/kg. Reações adversas ocorrem em aproximadamente 30% dos pacientes, sendo as mais frequentes uma dermatite alérgica (30%) e uma neuropatia periférica sensitiva (10%).

Os mecanismos da lesão miocárdica não estão bem estabelecidos, mas provavelmente envolvem: lesão miocárdica secundária ao desequilíbrio entre oferta e demanda de oxigênio; lesão microvascular; resposta inflamatória sistêmica; cardiomiopatia por estresse; síndrome coronariana aguda não obstrutiva; e lesão miocárdica viral direta³¹⁴ ( Figura 11 ).³¹⁵

Figura 11 CID: coagulação intravascular disseminada; IAM: infarto agudo do miocárdio. Fonte: Adaptada de Atri D et al.³¹⁵

Relatos de casos de miocardite na Covid-19 fornecem evidências de inflamação cardíaca, mas não determinam o mecanismo. A infecção por SARS- CoV-2 é causada pela ligação da proteína Spike da superfície viral ao receptor da enzima conversora de angiotensina 2 (ECA-2) humana. No entanto, a proteína spike deve primeiro ser clivada nos locais S1/S2 e, subsequentemente, nos locais S2’ para permitir a ligação à ECA-2. A clivagem no local S1/S2 parece ser mediada pela protease serina 2 transmembrana (TMPRSS2)^{316 , 317} ( Figura 12 ).³¹⁸

Figura 12 CAA: célula apresentadora de antígeno; CHP: complexo principal de histocompatilbilidade; ECA2: enzima conversora de angiotensina 2; FCH: fator de crescimento de heapatócitos; IL-6: interleucina-6; SARS-CoV-2: síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2. Fonte: Adaptada de Siripanthong B et al.³¹⁸

Até o momento, temos apenas um relato de miocardite viral por SARS-CoV- 2 comprovada por biópsia com inclusões virais ou DNA viral detectado no tecido do miocárdio.³¹⁹ Contudo, não havia a presença de partículas virais no cardiomiócito, apenas no interior dos macrófagos no interstício cardíaco. Outro mecanismo hipotético de lesão viral direta ao miocárdio é por meio de uma vasculite mediada por infecção. O receptor ECA2 é altamente expresso em artérias e veias endoteliais.³²⁰

Embora a ECA2 seja apenas levemente expressa no cardiomiócito, ela é altamente expressa nos pericitos. A Covid-19 pode atacar pericitos, essenciais para a estabilidade endotelial, causando disfunção endotelial, que leva a distúrbios microcirculatórios. Isso explica por que, embora a ECA2 seja apenas ligeiramente expressa nos cardiomiócitos, Covid-19 pode causar lesão cardíaca.³²⁰ As autópsias mostram infiltrados inflamatórios compostos por macrófagos e, em menor grau, por células T e CD4+.^{321 - 322} Esses infiltrados mononucleares estão associados a regiões de necrose de cardiomiócitos que, pelo Critério de Dallas, definem miocardite.³²³

A apresentação clínica da miocardite por SARS-CoV-2 pode variar desde aqueles com sintomas leves, como fadiga, dispneia e dor precordial; em casos mais graves, podemos ter choque cardiogênico. Os pacientes podem apresentar sinais de IC direita, com aumento da pressão venosa jugular, edema periférico e dor no quadrante superior direito. A apresentação mais emergente é miocardite fulminante, definida como disfunção ventricular e IC dentro de 2 a 3 semanas após a infecção pelo vírus. Os sinais precoces de miocardite fulminante geralmente se assemelham aos da sepse.^{14 , 324 - 329}

Elevações de troponina e NT-proBNP foram observadas nos casos de miocardite por Covid-19.^{14 , 312 , 324 - 326}

Valores anormais de troponina são comuns nos pacientes com Covid-19, em especial quando utilizamos troponina cardíaca de alta sensibilidade (hs-cTn). Estudos que avaliaram o curso clínico de pacientes com Covid-19 observaram hs- cTnI detectável na maioria dos pacientes, e hs-cTnI foi significativamente elevado em mais da metade dos pacientes que morreram.^{327 , 328}

Pacientes com Covid-19 geralmente demonstram elevação significativa do BNP ou NT-proBNP. O significado desse achado é incerto e não deve, necessariamente, desencadear uma avaliação ou tratamento para IC, a menos que haja clara evidência clínica para o diagnóstico. Em pacientes com Covid-19, o nível de BNP (NT-pro) também pode aumentar secundário ao estresse do miocárdio, como possível efeito de doença respiratória grave.

Devido à frequência e à natureza inespecífica dos resultados anormais de troponina ou peptídio natriurético entre pacientes com infecção por Covid-19, suas dosagens devem ser realizadas apenas se o diagnóstico de IAM ou IC estiver sendo considerado por motivos clínicos. Um resultado anormal de troponina ou peptídio natriurético não deve ser considerado evidência de IAM ou IC sem evidências corroboradoras.³²⁹

Alterações no ECG comumente associadas à pericardite, como elevação de ST e depressão de PR, podem ser observadas na miocardite;³¹⁰ no entanto, esses achados não são sensíveis para a detecção da doença e sua ausência não é excludente.

Por exemplo, uma miocardite relacionada com Covid-19 não mostrou elevação do segmento ST nem depressão PR.³³⁰ Outras anomalias no ECG, incluindo novo bloqueio de ramo, prolongamento do intervalo QT, padrão de pseudoinfarto, extrassístoles ventriculares e bradiarritmia com BAV avançado, podem ser observadas na miocardite.³³¹

Recentemente, foi publicada uma série de casos de pacientes com diagnóstico de Covid-19 que se apresentaram, em algum momento da infecção, com elevação do segmento ST no ECG.³³²

A European Society of Cardiology (ESC), em recente documento, aponta as condições que devem ser consideradas diante da necessidade do uso de qualquer método de imagem cardiovascular em pacientes com Covid-19: deve ser utilizada para casos em que venha a determinar uma mudança substancial na conduta, ou quando uma decisão para salvar a vida do paciente esteja em jogo; deve-se usar a modalidade de imagem com a melhor capacidade para atender a essa solicitação, considerando-se sempre a segurança da equipe médica em relação à exposição; exames não urgentes, eletivos ou de rotina devem ser adiados ou até mesmo cancelados.³³³

Nesse sentido, a ecocardiografia transtorácica, embora tenha papel central na propedêutica cardiovascular desses pacientes, não deve ser rotineiramente indicada diante da corrente pandemia de Covid-19, sendo criteriosamente utilizada em casos específicos.³³⁴

As recentes recomendações da Society of Cardiovascular Computed Tomography (SCCT) para uso da angio-TC coronariana no contexto da Covid-19 incluem insuficiência cardíaca aguda de causa desconhecida^{335 , 336} ( Tabela 30 ).³³⁷

Tabela 30

Urgência	Condições	Tempo para realização do exame
Eletivos	Coronariopatia assintomática ou estável Cardiomiopatia ou doença estrutural estável (valvar, planejamento de TAVI ou ablação de FA, congênita) Massas benignas	Em >8 semanas
Semiurgentes	Cardioversão de FA crônica Disfunção crônica ou subaguda de prótese valvar	Em 4 a 8 semanas
Urgentes	Dor torácica aguda ou estável de alto risco Intervenções estruturais de urgência (TAVI, oclusão de aurícula esquerda etc.) ou cardioversão de FA aguda Insuficiência cardíaca aguda de causa desconhecida Disfunção aguda valvar (ou prótese) Planejamento de biópsia de massa maligna	Em horas ou <2 a 4 semanas (a depender da gravidade)

Descartar trombos quando RMC não factível. FA: fibrilação atrial; TAVI: implante transcateter da válvula aórtica. Fonte: adaptada de Araujo-Filho et al.³³⁷

O documento da ESC sugere que troponinas positivas, associadas à disfunção miocárdica ou arritmias graves não explicadas por outros métodos, podem ser indicação para RMC, caso o diagnóstico seja crucial para o tratamento e o paciente esteja estável o suficiente para ser transferido com segurança para realização do exame.³³⁴

Nesse contexto, a atual orientação da Society for Cardiovascular of Magnetic Resonance (SCMR) sugere que um exame de RMC deva ser considerado de forma criteriosa e individualizada diante da suspeita de miocardite aguda com implicações imediatas no manejo do paciente.³³⁷ Caso a RMC seja realizada, os resultados devem ser interpretados de acordo com os critérios de Lake Louise: (1) edema; (2) lesão celular irreversível; e (3) hiperemia ou extravasamento capilar³³⁸ ( Tabela 31 ).³³⁷

Tabela 31

Condições	Tempo sugerido para o exame
Pesquisa de isquemia e viabilidade miocárdica para orientar revascularização urgente	Dentro de 1 semana ou menos, a depender da gravidade
Suspeita de massa intracardíaca ou trombo com contraindicação para anticoagulação ou em pacientes com suspeita de eventos embólicos
Planejamento de ablação urgente em pacientes instáveis com arritmias graves
Constrição pericárdica exigindo potencial cirurgia urgente
Planejamento de implante percutâneo de valva cardíaca protética, com necessidade de cirurgia urgente

Nota 1: Escolhas baseadas em consenso de especialistas. Nota 2: Condições clínicas individuais e contraindicações ao exame devem ser mandatoriamente consideradas. Fonte: Araujo-Filho et al.³³⁷

Tanto a AHA como a ESC recomendam a BEM para o diagnóstico definitivo de miocardite, mas ambas as sociedades reconhecem suas limitações.^{339 , 340} Na era SARS-CoV-2, a utilidade clínica e o papel da BEM, atualmente o padrão-ouro para confirmar o diagnóstico de miocardite, permanecem incertos; além disso, há grande dificuldade na realização de imagens não invasivas, como ecocardiografia e RMC, com medidas adequadas de precaução e isolamento.^{341 , 342}

Outro ponto a ser considerado é que em, em alguns casos, a infecção por SARS-CoV-2 pode não aparecer inicialmente com sinais e sintomas claros sugestivos de pneumonia intersticial, mas pode aparecer como miocardite sem sintomas respiratórios, às vezes complicada por choque cardiogênico com um curso fulminante.^{14 , 316}

Adicionalmente, existem poucas evidências sobre o tratamento terapêutico da miocardite associada ao SARSCoV-2. Há um relato de caso em que foi utilizada terapia precoce com glicocorticoides e imunoglobulinas, com benefício para o paciente.³¹⁶ Os corticosteroides têm sido utilizados em várias infecções respiratórias virais (influenza, SARS-CoV e MERS-CoV), demonstrando um benefício limitado e, em alguns casos, retardando a depuração viral e aumentando a mortalidade.³³³

No entanto, o Grupo de Trabalho da ESC sobre doenças miocárdicas e pericárdicas indica o uso de esteroides em miocardites por doenças autoimunes comprovada, miocardite com vírus negativo somente após determinar a infecção ativa no BEM.³⁴⁰ É evidente que, na prática real, a BEM nem sempre está disponível ,e seu papel na miocardite relacionada à SARS-CoV-2 ainda é desconhecido. Além disso, na ausência de estudos randomizados multicêntricos, o uso rotineiro de imunoglobulina também não é recomendado.

Em conclusão, acreditamos que existem lacunas significativas na avaliação do IAM em pacientes com SARS-CoV-2 que requerem uma análise diagnóstica completa, tratamentos priorizados e, ainda, estratégias mais agressivas,^{318 , 319} se necessário, especialmente naqueles que desenvolvem choque cardiogênico durante a miocardite fulminante^{332 - 342} ( Figura 13 ).³¹⁸

Figura 13 BBIA: bomba de balão intra-aórtica; CCC: cardioversão por corrente contínua; DAV: dispositivo de assistência ventricular; DC: débito cardíaco; ECG: eletrocardiograma; IGIV: imunoglobulina intravenosa; IV: intravenoso; OEC: oxigenação por membrana extracorpórea; PCR: proteína C reativa; QT: intervalo QT; RMC: ressonância magnética cardiovascular; SCA: síndrome coronariana aguda; TC-AC: tomografia computadorizada angiograma coronário; TSE: taxa de sedimentação de eritrócitos. Fonte: Adaptada de Siripanthong et al.³¹⁸

A evolução do tratamento do câncer nas últimas décadas resultou em melhora da sobrevida e da qualidade de vida dos pacientes.³⁴³ Entretanto, simultaneamente, com o aumento da longevidade, os fatores de risco cardiovasculares incidem por mais tempo e, associados a esse fato, adiciona-se o potencial risco de lesão ao sistema cardiovascular induzido pela quimioterapia, radioterapia e imunoterapia.³⁴⁴ Estudos recentes demonstram que há dois períodos de maior ocorrência de doença cardiovascular no paciente oncológico: o primeiro ano após o diagnóstico e os anos após a cura, nos quais denominamos os pacientes como sobreviventes, grupo este que demonstra aumento significativo de mortalidade cardiovascular.^{345 , 346}

Dentre as toxicidades emergentes, destaca-se a miocardite. Mais recentemente, a miocardite relacionada ao tratamento do câncer ganhou importância devido à evolução da imunoterapia, mais especificamente relacionada aos inibidores de checkpoint imunológico (ICIs).^{347 , 348} Contudo, ela tem o potencial de estar associada a qualquer terapia que module o sistema imunológico. Identificar a miocardite nos ensaios clínicos em oncologia é desafiador, dada sua relativa baixa incidência e alta taxa de mortalidade.

Devemos ressaltar que as recomendações a seguir são advindas de consensos de especialistas, dada a escassez de dados científicos a respeito do tema.

O modelo clássico de cardiotoxicidade é a disfunção ventricular causada pelas antraciclinas.³⁴⁹ As antraciclinas são uma das classes mais utilizadas de quimioterápicos ainda nos dias de hoje. IC ocorre em até 30% dos pacientes, habitualmente após meses de tratamento, relacionada à dose cumulativa acima de 300 mg/m². Na maioria dos casos, manifesta-se de forma subaguda ou crônica, após meses e anos do tratamento, com a irreversibilidade sendo sua característica predominante. A miocardite aguda relacionada às antraciclinas é manifestação rara, não apresentando relação com dose, sendo reversível na maioria dos casos.³⁵⁰ O mecanismo de ação da toxicidade está diretamente ligado ao estresse oxidativo consequente a sua metabolização, além da inibição da topoisomerase IIb, que, em última instância, resulta em dano ao DNA do cardiomiócito, por disfunção mitocondrial e apoptose.³⁵¹

A ciclofosfamida é um agente alquilante tipo mostarda nitrogenada, que usualmente é parte de regimes de quimioterápicos que envolvem o uso concomitante de antraciclinas. Pode resultar em toxicidade aguda do tipo miocardite aguda hemorrágica e multifocal, caracterizada por endotelite, capilarite hemorrágica e trombogênese.³⁵²

Os inibidores de checkpoint imunológicos (ICI) são o modelo atualmente mais estudado como indutor de miocardite, sendo os mais comumente utilizados o nivolumabe, o durvalimabe, o ipilimumabe, o pembrolizumabe e o atezolizumabe.³⁵³ Essa terapia significou uma revolução no tratamento do câncer nos últimos anos, melhorando a sobrevida dos pacientes com câncer de pulmão, câncer de cabeça e pescoço, carcinoma renal, melanoma, entre outros.³⁵⁴ O mecanismo de ação se dá pelo bloqueio da apoptose dos linfócitos T (anti-CTLA4, anti-PD1, anti-PDL1), culminando na ativação dos linfócitos por todo o organismo. Se isso, por um lado, reativa o linfócito e a imunidade antitumoral, por outro lado, os linfócitos T ativados podem desencadear miocardite grave, fatal em até 50% dos casos. Clinicamente, manifesta-se em torno de 0,2% dos pacientes, em média 30 a 90 dias após o início do tratamento.^{355 , 356}

A miocardite no paciente com câncer deve ser diagnosticada em situações de condições cardíacas sem diagnóstico primário alternativo (p. ex., síndrome coronariana aguda, traumatismo etc.).³⁵⁷ A história clínica deve considerar o regime de droga, o tempo do tratamento, assim como a dose e outras comorbidades. O diagnóstico laboratorial inclui a dosagem de biomarcadores como troponina ultrassensível e NT-proBNP. No caso da miocardite por imunoterápico, a dosagem de CPK também é recomendada pela associação com miosite em até 20% dos casos.³⁵⁸

O ECG pode ser útil para confirmar a suspeita de miocardite. Alterações comuns são arritmias ventriculares, alterações de ST-T, alterações do segmento PR, bradicardias e bloqueios.³⁵⁷

O ecocardiograma é o exame de escolha para a abordagem diagnóstica da miocardite. É realizado no início e na evolução, acessando função de maneira evolutiva. Os achados mais comuns incluem disfunção sistólica difusa, anormalidades segmentares, alterações na esfericidade do ventrículo, espessamento de parede, derrame pericárdico e alterações no strain .³⁵⁷

A RM é a modalidade de imagem de maior sensibilidade para o diagnóstico de miocardite, também tendo efeito de determinar o prognóstico. A combinação de achados da RMtem sido denominada Critérios de Lake Louise para o diagnóstico de miocardite aguda. Muitos avanços ocorreram no diagnóstico de miocardite por ressonância, e incluem avanços na caracterização tecidual por meio do MAPT1 e MAPT2 e cálcio do volume extracelular.³⁵⁹

A BEM pode ser considerada para investigação da miocardite relacionada a quimioterápicos e imunoterápicos. Especialistas recomendam, sempre que possível, a realização da biópsia, pois, em muitos casos, antes de manifestação clínica expressiva, os achados anatomopatológicos já exprimem a gravidade das alterações patogênicas da miocardite do câncer.³⁶⁰

A seguir, descrevemos os principais agentes antineoplásicos com potencial de induzir a miocardite com disfunção miocárdica ( Tabela 32 ).

Tabela 32

	Antraciclinas	Ciclofosfamida	Inibidores de checkpoint imunológico
Incidência	10%	10%	0,2%
Mortalidade	20%	20%	50%
Manifestação clínica	IC aguda	IC aguda	IC aguda
Diagnóstico	Clínico, laboratorial, imagem e biópsia	Clínico, laboratorial, imagem e biópsia	Clínico, laboratorial, imagem e biópsia
Reversibilidade	Geralmente reversível	Geralmente reversível	Geralmente irreversível
Reexposição	Possível	Possível	Não recomendado

IC: insuficiência cardíaca.

Após a suspeita do diagnóstico, o tratamento deve ser iniciado imediatamente, pois o tempo pode ser importante na determinação do curso da doença. Embora não haja grandes estudos prospectivos para orientar o tratamento na MICI, a imunossupressão é a pedra angular do tratamento.

Os esteroides intravenosos são amplamente utilizados nos eventos adversos relacionados à imunoterapia (EAri) e podem ser eficazes na MICI.³⁴⁷ Altas doses de corticosteroides (p. ex., 1.000 mg por dia de metilprednisona por 3 dias, seguidas de 1 mg/kg de prednisona) são amplamente utilizadas e podem estar associadas a melhores resultados.²² Mahmood et al.²² relataram que 31% dos 35 pacientes receberam corticosteroides, e que altas doses foram associadas a níveis mais baixos de pico de troponina e menores taxas de MACE em comparação com doses reduzidas do corticoide. A Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO) recomenda 1 mg/kg de corticosteroides como dose inicial.³⁶¹ A duração dos esteroides não é clara, mas a ASCO recomenda uma redução durante 4 a 6 semanas em pacientes com EAri. Os biomarcadores cardíacos séricos (p. ex., troponinas, BNP) podem ser úteis para definir a necessidade de maior duração após o desmame.

Imunossupressão adicional também pode ser usada. Evidências anedóticas sugerem que pode ser eficazes outros imunossupressores, tais como imunoglobulina intravenosa,³⁶² infliximab,³⁶³ micofenolato,³⁶⁴ tacrolimus,³⁶² globulina antitimocítica,^{365 , 366} plasmaférese,³⁶² abatacept³⁶⁷ e alemtuzumab³⁶⁸. No estudo de Mahmood et al.,²² um pequeno número de pacientes recebeu outros imunossupressores não esteroides Dada a falta de dados robustos sobre sua eficácia no MICI, tais agentes geralmente são reservados para MICI refratário ou muito grave.

Sugerimos considerar a adição de imunossupressão não esteroide em pacientes que não demonstrem melhora sintomática, funcional ou de biomarcadores dentro de 24 a 48 horas após o início do corticosteroide. A escolha do segundo agente não é identificada, mas pode ser motivada pela disponibilidade e contraindicações. Vários e sequenciados imunossupressores podem ser necessários para alcançar remissão.²²

Recomendamos o início de altas doses de esteroides intravenosos no momento do diagnóstico de MICI (metilprednisona 1 mg/kg /dia). Os biomarcadores cardíacos (troponina e BNP) devem ser verificados em série. Se os biomarcadores cardíacos continuarem a aumentar, apesar da alta dose de esteroides, a plasmaférese deve ser iniciada. Um imunossupressor adicional deve ser adicionado se os biomarcadores cardíacos continuarem a aumentar ou se houver associação ou piora de arritmias ou IC ( Figura 14 ). A escolha do imunossupressor depende da experiência local e das comorbidades coexistentes ( Tabela 33 ).

Figura 14 ECO: ecocardiograma; CRM: cirurgia de revascularização miocárdica; IV: intravenoso.

Tabela 33

Imunossupressor	Classe	Dose	Início	Duração
Metilprednisona	Corticosteroides	1 mg/kg/dia	No diagnóstico	2 a 3 dias
Prednisona	Corticosteroides	40 a 60 mg/dia	Dia 2-3	Desmame lento durante 4 a 8 semanas
Infliximab	TNF-alfabloqueador	5 mg/kg	Dia 4-5	Dose única (pode ser repetido em alguns meses)
Globulina antimonócito	?	10 a 30 mg/kg	Dia 2-3	7 a 14 dias
Tacrolimus	Inibidor da calcineurina	0,10 a 0,15 mg/kg/dia	?	?
Micofenolato	Inibidor IMPDH	1g 2×/dia	?	?
Abatacept	CTLA-4 agonista	500 mg a cada 2 semanas	Dia 7-14	Total de 5 doses
Alemtuzumab	Anti CD52	30 mg	?	Dose única

IMPDH: inosina 5-monofosfato desidrogenase.

Recomendamos a administração de uma dose única de infliximabe (5 mg/kg) se não houver contraindicações (por exemplo, tuberculose, hepatite). Alternativamente, podem ser usadas globulina antitimócita (10 a 30 mg/kg), alemtuzumabe (30 mg uma vez) ou abatacept (500 mg). Entre 3 a 5 dias após o início do corticosteroide, a função ventricular deve ser examinada (por ecocardiografia ou RMC). Pacientes que mostrem melhora significativa na função do VE (melhora da FEVE de pelo menos 5%) podem ser transferidos para corticosteroide oral (prednisona 40 a 60 mg por dia) por um longo tempo (4 a 8 semanas). Se os biomarcadores diminuírem e o paciente demonstrar resposta clínica, MMF ou tacrolimus podem ser utilizados para encurtar a cronicidade de esteroides. Dada a alta mortalidade e morbidade com o MICI, o ICI deve ser descontinuado mesmo em pacientes com cardiotoxicidade leve ( Tabela 33 ).

Dada a potencial reversibilidade do MICI, as terapias de suporte podem ser instituídas após cuidadosa consideração multidisciplinar do status da malignidade subjacente e do potencial de recuperação. Estratégias de suporte podem incluir suporte inotrópico, marca-passo temporário ou permanente, suporte circulatório mecânico temporário (p. ex., bomba de balão intra-aórtico,⁶ dispositivos de assistência ventricular percutânea³⁶⁹ou oxigenação extracorpórea por membrana [ECMO]).^{362 , 364} Uma avaliação cuidadosa do VD deve ser feita antes do início dos dispositivos de assistência do VE, pois MICI tem alta probabilidade de afetar o VD,^{362 , 364 , 369} o que pode exigir suporte biventricular.^{363 , 369} Ademais, devido ao ambiente protrombótico induzido pela neoplasia subjacente e EAri, é essencial excluir trombos do VE com RMC ou ecocardiograma com contraste, antes da inserção de dispositivos percutâneos de assistência do VE.³⁶³ A terapia medicamentosa para IC deve ser iniciada conforme tolerado. Isso inclui bloqueadores da angiotensina (ACE, ARB, ARNi), betabloqueadores e antagonistas dos mineralocorticoides (p. ex. espironolactona).

A segurança de reiniciar o tratamento com ICI após a resolução da miocardite não é conhecida. Em um estudo com 40 pacientes que desenvolveram EAri (1 MICI) nos quais ICI for reintroduzido (43% com o mesmo agente), 22 (55%) desenvolveram EAri recorrentes em um seguimento de 14 meses. Extrapolando esses dados para o MICI, e dada a alta probabilidade de recorrência de EAri com a reintrodução, a ASCO recomenda a descontinuação permanente do ICI em todos os casos de MICI.³⁷⁰ Há relato de reintrodução bem-sucedida em um caso de miocardite leve,³⁷¹e a reintrodução de ICI pode ser tentada em casos selecionados de MICI leve e assintomática (grau I),³⁶¹ especialmente com ICI de baixo risco com pembrolizumab. No entanto, essa recomendação permanece controversa.

O prognóstico da MICI é difícil de definir devido à sua rara ocorrência. Em um registro multicêntrico de 35 pacientes com MICI, quase metade (n = 16) desenvolveu eventos cardiovasculares adversos importantes ao longo de um período de 102 dias (6 mortes cardiovasculares, 3 choques cardiogênicos, 4 paradas cardíacas, 3 bloqueios cardíacos completos).^{22 , 347} Em um registro francês de 30 pacientes com MICI em dois centros, oito pacientes morreram de complicações cardiovasculares. Um estudo recente que acompanhou 101 pacientes com MICI mostrou uma taxa de MACE de 51% durante um seguimento de 162 dias.³⁴⁷ Entre 250 pacientes com MICI relatados ao Sistema de Notificação de Eventos Adversos da Administração Federal de Medicamentos dos EUA (FAERS), a taxa de mortalidade foi de 50%.³⁶¹ Não houve diferença na taxa de fatalidade por idade, sexo, ano de notificação ou tipo de ICI (proteína de morte celular antiprogramada-1/ligante de morte celular programada-1 vs. proteína de linfócito T anticitotóxica-4).³⁶² Mahmood et al.²² descobriram que pacientes com MICI e troponina elevada na ocasião de alta hospitalar apresentaram taxas significativamente mais altas de MACE (troponina T de alta de ≥1,5 ng/mL: HR 4,0; IC95%: 1,5-10,9; p=0,003). Escudier et al.³⁴⁸ relataram que 80% dos pacientes com MICI e doença de condução tiveram morte cardiovascular. Um estudo recente de pacientes com MICI relatou que o strain longitudinal global (GLS) obtido ao diagnóstico de MICI estava fortemente associado a MACE ao longo de um seguimento de 162 dias.³⁶³ Dado o pequeno número de pacientes nesses estudos, é difícil identificar fatores de risco para mau prognóstico em pacientes que apresentam MICI.^{364 - 368}

No geral, as taxas de recuperação com a terapia apropriada foram substanciais. Um total de 67% dos pacientes que receberam esteroides teve recuperação da função do VE no registro francês do MICI.³⁴⁷ Recuperação também foi descrita mesmo em pacientes com MICI fulminante que necessitaram de suporte hemodinâmico mecânico.^{369 - 374}

A maioria dos estudos publicados na prevenção da cardiotoxicidade induzida pela quimioterapia baseia-se nas antraciclinas e nos agentes anti-HER2.

A prevenção da cardiotoxicidade deve iniciar-se antes do tratamento do câncer, com uma avaliação do risco cardiovascular do paciente e uma interação entre o cardiologista e o oncologista, a fim de programar a melhor abordagem durante o tratamento oncológico.

Os pacientes sob maior risco de desenvolver a cardiotoxicidade são aqueles que apresentam os fatores de risco clássicos para doença cardiovascular (hipertensão arterial, diabetes melito, dislipidemia, tabagismo, obesidade, sedentarismo, entre outros) ou aqueles sob maior exposição a fármacos cardiotóxicos (doses cumulativas altas para antraciclinas, associações de fármacos cardiotóxicas e antecedente de quimioterapia ou radioterapia).^{375 , 376}

As principais recomendações para prevenção da cardiotoxicidade estão descritas na Tabela 34 .

Tabela 34

Droga quimioterápica	Medida cardioprotetora
	Identificar fatores de risco cardiovascular
Tratar comorbidades (hipertensão arterial, diabetes melito, dislipidemia, tabagismo, sedentarismo, obesidade)
Atividade física aeróbica de intensidade moderada
Cuidados com arritmias: evitar drogas que prolongem o intervalo QT, ajustar distúrbios eletrolíticos
Minimizar radiação cardíaca
Antraciclinas	Limitar dose cumulativa (mg/m2):
	Daunorrubicina < 800
Doxorrubicina < 360
Epirrubicina < 720
Mitoxantrona < 160
Idarrubicina < 150
	Utilizar as formulações lipossomais
	Realizar infusão contínua
	Utilizar análogos menos cardiotóxicos (epirrubicina, idarrubicina)
	Avaliar uso de drogas cardioprotetoras (dexrazoxano, IECA, betabloqueadores, estatinas)
Trastuzumabe	Avaliar uso de drogas cardioprotetoras (IECA, betabloqueadores)

IECA: inibidor da enzima conversora de giotensina; QT: intervalo QT. Fonte: Adaptada de Zamorano et al.³⁷⁷

Entre as medicações cardioprotetoras, o dexrazoxano, um quelante de ferro, é a única medicação aprovada para a prevenção da cardiotoxicidade. Seu efeito contra a cardiotoxicidade por antraciclinas já foi comprovado em diversos estudos tanto na população adulta como na pediátrica.^{376 - 383} As limitações para o uso do dexrazoxano é o custo elevado e alguns potenciais efeitos adversos, tais como interferência na eficácia das antraciclinas, risco de desenvolvimento de tumores secundários (evidência controversa)^{384 , 385} e toxicidade medular. Seu uso está indicado em adultos com câncer de mama com estágio avançado ou metastático que receberam uma dose cumulativa prévia de 300 mg/m² de doxorrubicina, 540 mg/m² de epirrubicina, quando necessário a continuidade do tratamento com antraciclinas.

O uso de drogas cardiovasculares como betabloqueadores, IECA e bloqueadores do receptor da angiotensina (BRA) na prevenção da cardiotoxicidade secundária às antraciclinas é controverso e se baseia em poucos ensaios clínicos.^{386 - 391} Algumas evidências demonstraram benefícios dos betabloqueadores e IECA em pacientes que utilizaram doses cumulativas de antraciclinas elevadas ou em pacientes de alto risco, com troponina positiva durante a quimioterapia.^{386 , 390} Em doses cumulativas de antraciclina mais baixas, esse benefício não foi evidênciado com betabloqueadores,^{389 , 392} mas houve uma discreta prevenção com o uso de BRA.³⁸⁹

O ensaio clínico CECCY,³⁹² um estudo brasileiro, testou o uso de betabloqueadores para prevenção primária da cardiotoxicidade por antraciclinas, não demonstrou benefício do uso do carvedilol na prevenção relacionada a antraciclinas. Entretanto, o carvedilol esteve associado a valores atenuados de troponina e menor porcentagem de pacientes com aparecimento de disfunção diastólica.

Em relação ao uso do trastuzumabe, alguns estudos também apontam benefício para o uso de drogas cardiovasculares tanto na prevenção da cardiotoxicidade^{393 , 394} quanto após o aparecimento da cardiotoxicidade, auxiliando na recuperação da disfunção ventricular.³⁹⁵ A decisão da suspensão do tratamento quimioterápico, bem como seu retorno, deve ser feita em conjunto, pesando o risco e o benefício da manutenção do tratamento oncológico.

A miocardite em crianças e adolescentes apresenta particularidades em sua etiologia, e o seu diagnóstico pode ser subestimado pela similaridade de sua apresentação inicial com inúmeras viroses comuns na infância. Estima- se que mais de 83% dos pacientes compareceram aos serviços de urgência por duas ou mais visitas antes do diagnóstico.³⁹⁶ Nas análises retrospectivas, a dor torácica foi referida predominantemente em crianças maiores de 10 anos, e os sinais mais comuns observados nos mais jovens foram taquipneia, febre e desconforto respiratório³⁹⁷ ( Tabela 35 ). A aplicação de algoritmos para o diagnóstico em salas de emergência tem se mostrado promissora, com a possibilidade de aumentar o número de pacientes suspeitos ( Figura 15 ).^{239 , 398} Em relação à etiologia, estudos avaliando a coleta de painel viral no quadro agudo e a confirmação por biópsias, observamos o parvovírus B19 como predominante, seguido pelos enterovírus, Coxsackievírus B e herpes-vírus humano.³⁹⁸ Casos relacionados aos arbovírus – responsáveis por dengue, Zika e Chikungunya – t =êm sido descritos em regiões endêmicas ao redor do mundo.³⁹⁹ Mais recentemente, com a pandemia de SARS-Cov2, têm sido relatadas apresentações com agressão miocárdica associada ou não à síndrome inflamatória multissistêmica com fisiopatologia ainda pouco esclarecida.⁴⁰⁰ Sobreviventes ao tratamento dos cânceres da infância, principalmente os submetidos ao tratamento com antracíclicos e inibidores de checkpoint , constituem uma parcela de alto risco à instalação do processo inflamatório levando à IC na idade adulta.⁴⁰¹

Tabela 35

Sinais e sintomas	Menores de 2 anos	Pré-escolares	Escolares e adolescentes
Específicos	Sinais de IC	Sinais de IC	Sinais de IC
	História de doença viral nas últimas 3 a 6 semanas	História de doença viral nas últimas 3 a 6 semanas	Dor torácica
Dor torácica (pouco comum)	Dor torácica (pouco provável)	História de doença viral pode não estar tão clara
Inespecíficos	Febre	Dispneia aos esforços	Dispneia aos esforços
	Letargia	Taquicardia em repouso	Taquicardia em repouso
Irritabilidade	Fadiga muscular	Fadiga muscular
Alteração da perfusão	Arritmias	Arritmias
Hiporexia	Choque	Choque
Taquicardia mantida em repouso
Arritmias
Choque

IC: insuficiência cardíaca.

Figura 15 BEM: biópsia endomiocárdica; BNP: peptídeo natriurético tipo B; CV: cardiovascular; ECG: eletrocardiograma; ECO: ecocardiograma; FEVE: fração de ejeção de ventrículo esquerdo; GI: gastrointestinal; IC: insuficiência cardíaca; PCR: proteína C reativa; RMC: ressonância magnética cardíaca; SNC: sistem nervoso central.

É difícil estimar a incidência e a prevalência de miocardite na faixa etária pediátrica é devido ao amplo espectro de sintomas, que pode variar desde um quadro viral leve sem comprometimento hemodinâmico até um quadro de IC congestiva, com disfunção ventricular, arritmias e morte súbita.^{164 , 402 - 405} Como os sintomas, muitas vezes, são inespecíficos, um significativo número de casos não é diagnosticado, o que dificulta a caracterização da real incidência e prognóstico. Entretanto, é a principal etiologia da miocardiopatia dilatada em crianças.

Com a melhora das unidades de terapia intensiva, incluindo a possibilidade de suporte mecânico à circulação, o prognóstico de crianças de todas as faixas etárias tem melhorado, com possibilidade de recuperação completa mesmo de casos com doença fulminante.⁴⁰²

Os principais desfechos em paciente pediátricos incluem recuperação completa, progressão para miocardiopatia dilatada e morte ou transplante cardíaco.⁴⁰⁵

Acredita-se que, em crianças com miocardite viral, o prognóstico tende a ser melhor do que nas miocardiopatias dilatadas. A sobrevida de pacientes pediátricos com miocardite pode ser de até 93%. Entretanto, um estudo multicêntrico englobando todas as faixas etárias demonstrou que existe uma significativa mortalidade em neonatos e lactentes. A sobrevida nessa faixa etária foi de 33% a 45%, e a melhora clínica, de 23% a 32%. Em crianças entre 1 e 18 anos, a sobrevida foi melhor, em torno de 78% e 80%, e a melhora clínica, entre 46% e 67%.⁴⁰⁶Em um estudo recente do Pediatric Cardiomyopathy Registry (PCMR), crianças com miocardite confirmada por biópsia tiveram uma sobrevida de 75% em 3 anos, e 54% do grupo normalizaram as dimensões e função ventricular, e apenas 20% permaneceram com anormalidades ecocardiográficas.⁴⁰⁴

Em outro estudo com 28 pacientes com diagnóstico de miocardite, foi observado que apenas 17 sobreviveram e tiveram alta hospitalar, com vários graus de melhora da função cardíaca. Os demais 11 pacientes evoluíram para IC refratária, sendo necessário transplante cardíaco em sete casos, e ocorreu óbito em quatro casos. Preditores de mau prognóstico foram: fração de ejeção abaixo de 30%, fração de encurtamento abaixo de 15%, dilatação ventricular esquerda, regurgitação mitral moderada a severa.⁴⁰⁶

Várias séries de casos envolvendo crianças que necessitaram de suporte mecânico à circulação por miocardite reportam taxa de sobrevida entre 67% e 83%. Para 21 pacientes com suporte mecânico com Berlin Heart Excor por miocardite ou miocardiopatia dilatada, 90% sobreviveram com alta hospitalar.⁴⁰⁷

O prognóstico em miocardite comprovada por BEM depende da gravidade dos sintomas, da classificação histológica e biomarcadores. Miocardite aguda fulminante é associada com melhor sobrevida. Miocardite por células gigantes, apesar de rara, é associada com mau prognóstico, com uma sobrevida média de 5,5 meses, com uma taxa de mortalidade ou transplante de 89%.⁴⁰⁶

Miocardite contribui para pelo menos 50% das miocar- diopatias dilatadas na infância. O desfecho de pacientes com miocardite viral é melhor que aqueles com miocardiopatia dilatada. Por esse motivo, deve-se sempre suspeitar de miocardite, instituir medidas de suporte precocemente, evitando que um paciente com miocardite seja encaminhado à lista de transplante sem a chance de recuperação. A indicação de transplante na miocardite só deve ser considerada quando a recuperação for desfavorável, apesar do manejo terapêutico adequado ( Tabela 36 ).

Tabela 36

Miocardites na criança e no adolescente
Os principais desfechos incluem: recuperação completa, progressão para miocardiopatia dilatada e morte ou transplante cardíaco
Imunoglobulina endovenosa tem se tornado uma prática no tratamento das miocardites, porém o seu efeito na função cardíaca ainda não está completamente esclarecido
O espectro de manifestações clínicas da miocardite é muito amplo, desde um quadro viral leve até insuficiência cardíaca congestiva com choque cardiogênico com necessidade de suporte inotrópico ou mecânico à circulação
Apesar de a biópsia miocárdica ser considerada padrão-ouro para o diagnóstico de miocardite, em crianças, o risco de eventos adversos varia de 1% a 5% (taquiarritmias, hipotensão pela anestesia, alterações isquêmicas, perfuração ventricular). Portanto, essa prática não tem sido adotada de rotina5
Fração de ejeção <42% e troponina elevada ao diagnóstico têm maior associação com mortalidade
Pacientes que sobrevivem à fase aguda têm um desfecho tardio melhor que aqueles que têm um quadro mais insidioso
Miocardite é a principal etiologia da miocardiopatia dilatada na infância

A utilização de imunoglobulina (IVIG) tem se tornado parte do tratamento imunomodulatório em crianças com miocardite aguda em muitos centros, na dose standard de 2g/kg em 24 horas. Essa prática tem sido instituída desde a clássica publicação de Drucker et al., em 1994.¹⁶⁴ Foi demonstrada uma tendência à recuperação da função ventricular naqueles que receberam imunoglobulina. Em uma coorte de 94 pacientes com miocardiopatia de início recente, IVIG foi administrada em 22% dos pacientes, e o seguimento de 5 anos demonstrou uma maior taxa de recuperação quando comparados com os demais pacientes que não receberam imunoglobulina.⁴⁰⁸

Em um estudo realizado em Taiwan com 94 pacientes, a avaliação da curva ROC identificou que a fração de ejeção <42% (sensibilidade 86,7% e especificidade de 82,8%) e a dosagem de troponina I >45ng/mL (sensibilidade de 62,6% e especificidade de 91%) tiveram a maior associação com mortalidade.⁴⁰³

Vários estudos demonstraram que os pacientes que sobrevivem à fase aguda inicial têm um desfecho mais favorável a longo prazo, ao contrário daqueles com doença mais insidiosa.

Evidência histológica de miocardite como causa de miocardiopatia dilatada tem sido considerada um indicador prognóstico positivo para recuperação, com chances de cura entre 50% e 80% em 2 anos.⁴⁰² Da mesma forma, a evolução para IC crônica com necessidade de transplante cardíaco pode ocorrer tardiamente mesmo após a melhora clínica inicial.

Miocardites e pericardites são doenças que, com frequência, se apresentam associadas na prática clínica e representam diferentes espectros dentro do grupo das síndromes inflamatórias miopericárdicas ( Tabela 37 ).^{409 , 410} Isso se deve ao fato de ambas as doenças apresentarem agentes etiológicos comuns (especialmente virais).⁴¹¹ No entanto, raramente o acometimento miocárdico e pericárdico ocorre na mesma intensidade. O mais comum é haver predomínio da miocardite (perimiocardite) ou da pericardite (miopericardite).⁴¹² A distinção entre as diferentes formas de apresentação é relevante por ter impacto no prognóstico e tratamento. A miopericardite usualmente tem boa evolução, sem IC ou pericardite constritiva.^{413 - 416} No cenário da miocardite aguda, o acometimento pericárdico (perimiocardite) tem importância prognóstica. No estudo de Di Bella et al.,⁴¹⁷ que avaliou uma coorte de 467 pacientes com miocardite aguda viral/idiopática diagnosticada pela RMC, observou-se que aproximadamente 24% dos pacientes tinham acometimento pericárdico. Além disso, a presença de pericardite aumentou em 2,5 vezes o risco de eventos cardíacos (desfecho combinado de morte, transplante cardíaco, implante de CDI, hospitalização por IC descompensada).⁴¹⁶

Tabela 37

Indicação	Classe	Nível de evidência
No paciente com miocardite aguda com suspeita de acometimento pericárdico, a ressonância magnética cardíaca é indicada para elucidação diagnóstica nos casos duvidosos	I	C

O diagnóstico de miocardite associada à pericardite aguda deve ser suspeitado nos pacientes que apresentam diagnóstico de miocardite e pelo menos dois dos seguintes critérios: dor torácica de caráter pleurítico, que pode ser difícil de identificar pela presença de dor pelo acometimento miocárdico; atrito pericárdico; alterações eletrocardiográficas sugestivas de pericardite com infra do segmento PR e supra de ST difuso com a concavidade para cima; derrame pericárdico novo ou piora do preexistente. O laboratório geralmente revela leucocitose com predomínio de linfócitos (nos quadros virais) e elevação da PCR e velocidade de hemossedimentação (VHS). A RMC é o exame não invasivo com melhor acurácia para avaliação de acometimento pericárdico no paciente com miocardite.^{409 , 417} O exame revela a presença de inflamação, espessamento, derrame e massas no pericárdio, e está indicado em todo os casos com dúvida diagnóstica (grau de recomendação I, nível de evidência C).^{409 , 418}

No paciente com miocardite e acometimento pericárdico, o tratamento deve seguir as recomendações para tratamento da miocardite e depende essencialmente da causa de base. Nos casos virais/idiopáticos sem disfunção ventricular, o uso de AINEs para controle da lesão pericárdica deve ser considerado com cautela, em doses reduzidas, uma vez que, em estudos experimentais, os AINES revelaram aumento de mortalidade e piora da inflamação miocárdica.^{411 , 419 , 420}

As arritmias cardíacas são manifestações relativamente frequentes no paciente com miocardite, podendo ocorrer em qualquer fase da doença. Os mecanismos arritmogênicos estão direta ou indiretamente relacionados ao grau de agressão inflamatória miocárdica.⁵⁵

Na fase aguda pela agressão viral e da resposta inflamatória, temos miocitólise associada à fibrose, que promovem a hiperatividade do sistema simpático e disfunção dos canais iônicos, especialmente na regulação do cálcio, criando o substrato eletrofisiológico para geração de arritmias.⁴⁶¹ Quanto maior o dano celular e o grau de comprometimento inflamatório, maior a probabilidade de ocorrência de arritmias ventriculares, sendo a reentrada o principal mecanismo arritmogênico.

Um amplo espectro de bradiarritmias e taquiarritmias ocorre no contexto da miocardite. BAV, alterações da repolarização ventricular e o prolongamento do intervalo QT são achados comuns na fase aguda da doença. Fibrilação atrial e taquicardias atriais também podem estar presentes no curso da miocardite aguda ou na fase crônica.

As arritmias ventriculares podem se manifestar através de extrassístoles e/ou taquicardias ventriculares. Estas podem ter um caráter monomórfico ou polimórfico e apresentarem-se de forma não sustentada ou sustentada (duração ≥30 segundos).

Os sintomas variam de acordo com a forma de apresentação da arritmia, o estado hemodinâmico e o grau de disfunção ventricular esquerda, podendo se manifestar por meio de palpitações, taquicardias, síncope ou morte súbita.

Os métodos diagnósticos diretos utilizados para avaliação não invasiva das arritmias são o ECG basal de 12 derivação, a eletrocardiografia ambulatorial contínua por 24 ou 48 horas (sistema Holter ) e o monitoramento de eventos (sistema Looper).

O ECG é geralmente alterado nos pacientes com miocardite, porém tais achados apresentam baixa sensibilidade e especificidade.⁴⁶² Ukena et al.⁹⁴ relataram que a duração prolongada do complexo QRS é um preditor independente para morte cardíaca ou transplante cardíaco em pacientes com suspeita de miocardite. O prolongamento do intervalo QTc acima de 440 ms, o desvio do eixo QRS e a presença de ectopias ventriculares, presentes no curso da miocardite, não parecem ser preditores independentes de pior prognóstico. O ECG é uma ferramenta de grande utilidade na detecção de bradiarritmias e taquiarritmias que se apresentam de forma sustentada.

Para documentação das arritmias que apresentam um caráter paroxístico, o monitoramento de eletrocardiografia ambulatorial pode ser utilizado. A duração do monitoramento depende da frequência dos sintomas e quanto mais esporádico mais difícil a sua documentação.

Através da eletrocardiografia ambulatorial por 24 horas ( Holter ), é possível a documentação de arritmias e anormalidades da condução atrioventricular. O Holter também nos auxilia na análise da distribuição nictemeral das arritmias, do sistema nervoso autônomo e do provável mecanismo eletrofisiológico.⁴⁶³ Recomendamos a realização do Holter 24 horas na fase hospitalar para avaliação de possíveis arritmias assintomáticas e anormalidades intermitentes da condução atrioventricular ( Tabela 41 ). O Holter também pode ser recomendado na fase crônica da miocardite como método auxiliar para estratificação de risco de morte súbita.⁴⁶³

Tabela 41

Indicação	Classe	Nível de evidência
Holter para pacientes de risco prognóstico intermediário e alto	I	C

O real papel da avaliação invasiva por meio do estudo eletrofisiológico para estratificação do risco de morte súbita é ainda ponto de investigação em pacientes com miocardites. Um dos pontos a se considerar é que a reprodutibilidade de eventos arrítmicos significativos deve variar de acordo com a etiologia e o tipo de acometimento miocárdico.⁴⁶⁴ Na sarcoidose cardíaca, por exemplo, encontramos alto grau de reprodutibilidade de eventos clínicos significativos com a estimulação elétrica programada, sendo esta útil na tomada de decisão. Nos pacientes que apresentaram taquicardia ventricular monomórfica não sustentada ou sustentada em algum momento da doença, importante realce tardio ou zonas de baixa voltagem ao estudo eletrofisiológico com mapeamento eletroanatômico parecem ter pior prognóstico, e estes achados podem auxiliar na estratificação do risco de morte súbita.⁴⁶⁵ Na ausência de dados específicos, recomenda-se a utilização cautelosa desse método de estratificação do risco de morte súbita nesses pacientes, especialmente nos assintomáticos.²⁵⁹

As arritmias podem estar associadas à miocardite principalmente na fase aguda, mas também na fase crônica, dependendo do grau de lesão tecidual, nos quais se destacam a inflamação e a fibrose residual, mas com uma base fisiológica ampla^{466 , 467} ( Tabela 42 ). Podem estar presentes em 33,7% dos casos internados por miocardite, se apresentando tanto por taqui, quanto bradiarritmias e estão associados a morbidades como hipertireioidismo, idade, obesidade, IC, desequilíbrio eletrolítico e doença valvar.⁹⁵ A preexistência de cardiomiopatias como displasia arritmogênica do VD e canalopatias preexistentes está também associada à ocorrência de arritmias durante inflamação miocárdica.^{468 , 469}

Tabela 42

Lesão viral direta, gerando lise celular miocárdica e resposta imune inata Persistência viral

Apoptose celular

Fibrose favorecendo mecanismos de reentrada Efeito pró-arrítmico das citocinas

Alteração das gap junctions celulares Infarto por lesão microvascular

As bradiarritmias são geralmente associadas aos BAV, que podem ser de vários graus e ocorrem predominantemente na fase aguda; mesmo assim, são raras. Obongayo et al.⁹² observaram uma prevalência de 1,7% de BAV, sendo somente 1,1% de bloqueios avançados na fase intra-hospitalar de 31.760 pacientes internados com o diagnóstico de miocardite a partir do banco de dados do Nationawide Inpatient Survey dos EUA. Nos casos de BAV avançado de 3º grau, houve associação com maior morbidade e mortalidade.

A fibrilação atrial pode ocorrer em até 9% dos pacientes com miocardite aguda na fase hospitalar e se associa a maior mortalidade hospitalar (RC:1,7 com IC 95% 1,1-2,7, p = 0.02); choque cardiogênico (RC: 1,9, com IC 95% 1,3-2,8, p < 0.001) e tamponamento cardíaco (RC: 5,6 com IC 95% 1.2-25.3, p = 0.002).⁴⁷⁰

As arritmias ventriculares, as mais associadas à probabilidade de morte súbita, podem corresponder até aproximadamente um quarto de todas as arritmias registradas em pacientes internados por miocardite, sendo a taquicardia ventricular a mais frequente.⁹⁵

O manejo das arritmias na fase aguda deve seguir o princípio de transitoriedade do processo, e as ectopias frequentes ou taquicardias não sustentadas não devem ser tratadas por antiarrítmicos específicos, exceto o betabloqueador, quando indicado. O uso do marca-passo temporário pode ser utilizado em BAV avançados nesta fase, e a indicação de marca-passo definitivo ou cardiodesfibrilador implantado deve seguir as indicações convencionais ( Tabela 43 ).

Tabela 43

Indicações	Classe	Nível de evidência
Tratamento com betabloqueador, espironolactona e sacubitril-valsartana para pacientes com disfunção sistólica de VE	I	C
Marca-passo provisório para bradiarritmias sintomáticas e/ou BAV avançado durante a fase aguda da miocardite	I	C
Terapia antiarrítmica com amiodarona na TVNS sintomática ou TV sustentada durante a fase aguda de miocardite	I	C
Implante de CDI na prevenção primária de MS em pacientes com cardiomiopatia dilatada na fase crônica (>6 meses), da miocardite com tratamento clínico otimizado CF II e III, FEVE ≤35% e expectativa de vida de pelo menos 1 ano	IIa	C
Indicação de CDI nas fases aguda e subaguda de miocardite (<6 meses)	III	C
Indicação de agentes antiarrítmicos para prevenção primária de arritmias cardíacas em pacientes com miocardite	III	C

BAV: bloqueio atrioventricular; CDI: cardiodesfibrilador implantável; CF: classe funcional; FEVE: fração de ejeção de ventrículo esquerdo; MS: morte súbita; TV: taquicardia ventricular; TVNS: taquicardia ventricular não sustentada; VE: ventrículo esquerdo..

A miocardite se apresenta com ampla diversidade fenotípica. Grande parte de indivíduos com miocardite aguda, que se apresentam com cardiomiopatia dilatada aguda, evoluem com melhora do quadro em poucos dias.¹⁴ Relatos de séries apresentam valores entre 10% e 20% de eventos cardiovasculares sérios a longo prazo e risco de recaída de 10%.¹⁰⁹

Inúmeros fatores têm sido envolvidos no prognóstico, quer sejam clínicos, quer sejam laboratoriais. A manutenção da função ventricular preservada durante o quadro agudo tem sido repetidamente relacionada com melhora espontânea sem sequelas.¹⁵ Outras análises registram que níveis reduzidos da pressão arterial e da frequência cardíaca, síncope, disfunção sistólica do ventrículo direito, pressão arterial pulmonar elevada assim como classe funcional avançada da New York

Heart Association devem ter papel importante.⁹⁴ A etiologia também tem se mostrado valorosa no espectro prognóstico. Portadores de miocardite linfocítica aguda, que mantiveram função ventricular preservada, evoluíram com melhora espontânea e sem sequelas. Em contraposição, o Myocarditis Treatment Trial registrou que pacientes com IC e FEVE inferior a 45% apresentaram mortalidade de 56% em 4 anos. A miocardite de células gigantes e a eosinofílica evoluem de forma mais sombria.¹⁴ Portadores de miocardite fulminante apresentam dramático prognóstico a curto prazo; no entanto, quando sobreviventes, apresentaram melhor prognóstico que várias outras etiologias.^{17 , 98}

O ECG mostrou valor prognóstico em avaliação recente.⁴⁷¹ A RM, exame de destacado valor no cenário do diagnóstico da miocardite, já apresentou utilidade com o uso da técnica do realce tardio;¹⁰⁹ contudo, em mais recente publicação, não confirmou valor preditivo, seja na melhora da função ventricular ou na remodelação em avaliação a longo prazo.⁴⁷² Apesar do avanço no diagnóstico, o prognóstico continua sendo um desafio, provavelmente por inúmeros fatores conhecidos ou não. É possível considerar as causas que variam enormemente com suas peculiaridades, apresentação clínica, envolvimento imunológico e genético, entre outras.¹³⁷

O seguimento clínico acompanhado do ECG deve acontecer continuamente nos pacientes que já apresentaram o diagnóstico. Diante do valor inegável da função ventricular, exames de imagem devem ser incluídos. O ecocardiograma surge como alternativa útil e de mais fácil acesso, trazendo a informação mais relevante nesse cenário ( Tabela 44 ).

Tabela 44

Indicações	Classe	Nível de evidência
Acompanhamento clínico com eletrocardiograma dos pacientes de baixo risco com 1, 3, 6 e 12 meses, e anualmente a seguir	I	C
Acompanhamento por ecocardiograma dos pacientes de baixo risco com 1, 6 e 12 meses, e anualmente a seguir	I	C
Avaliação clínica laboratorial em pacientes com risco intermediário e com Holter e exames de imagem aos 1, 3 e 6 meses (ecocardiograma e/ou ressonância de acordo com disponibilidade), e anualmente a seguir	I	C
Entre pacientes portadores de miocardite de alto risco, realizar acompanhamento clínico e laboratorial com Holter e exames de imagem com 15 dias, 1, 3 e 6 meses (ecocardiograma ou ressonância de acordo com a disponibilidade), e anualmente a seguir	I	C