Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC CWtkYP5gHXYJCcxhDR5yfHc S0066-782X2022000601147 abc.20210538 10.36660/abc.20210538 Carta Científica Exercício Físico e MicroRNAs: Mecanismos Moleculares na Hipertensão e Infarto do Miocárdio 0000-0002-8779-1188 Improta-Caria Alex Cleber 1 Universidade Federal da Bahia Programa de Pós-Graduação em Medicina e Saúde Salvador BA Brasil Programa de Pós-Graduação em Medicina e Saúde, Universidade Federal da Bahia, Salvador, BA – Brasil Correspondência: Alex Cleber Improta-Caria • Universidade Federal da Bahia - Medicina e Saúde - Rua Dr. Augusto Viana, s/n. CEP 40301-155, Canela, Salvador, BA - Brasil. E-mail: alexcaria.personal@hotmail.com

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa, Obtenção de dados, Análise e interpretação dos dados, Redação do manuscrito e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Improta-Caria AC.

Potencial conflito de interesse

Não há conflito com o presente artigo

 10 06 2022 2022 118 6 1147 1149 17 06 2021 21 10 2021 08 12 2021 This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License Palavras-chave MicroRNAs/genética Hipertensão Infarto do Miocárdio Exercício Esforço Físico Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior-Brasil (CAPES) 001 Introdução

Evidências científicas mostram que a prática regular de exercício físico (EF) é benéfica para diversos órgãos e sistemas do corpo humano, principalmente para o coração e sistema cardiovascular.1 Em ambos os sistemas, o EF aeróbico e de força promovem hipertrofia cardíaca fisiológica, respectivamente excêntrica e concêntrica, melhorando a função miocárdica.2

Além dos benefícios para o coração, o EF impacta os vasos sanguíneos através do estresse de cisalhamento e altera a função vascular em longo prazo, melhorando a função das células endoteliais e das células musculares lisas, gerando remodelação arterial e um potencial efeito antiaterogênico.3 Esses benefícios sobre o sistema cardiovascular ocorrem tanto em indivíduos saudáveis quanto em indivíduos com doenças cardiovasculares, como hipertensão arterial sistêmica (HAS)4 e infarto do miocárdio (IM),5 por exemplo.

No entanto, os mecanismos moleculares que governam esses benefícios induzidos pelo EF ainda não foram completamente elucidados, principalmente os mecanismos regulados por microRNAs (miRs), que são pequenos RNAs não codificantes que modulam o padrão de expressão gênica e de proteína em indivíduos saudáveis e naqueles com doenças cardiovasculares.6

Assim, o presente estudo tem como objetivo enfatizar a importância do EF na prevenção e tratamento da HAS e IM, bem como explicar o papel dos miRs induzidos pelo EF nestas condições patológicas.

Hipertensão arterial sistêmica, miRs e EF

A HAS é uma doença multifatorial e está associada a fatores genéticos e fatores de risco modificáveis, como dieta hipercalórica e rica em sal, tabagismo, estresse, comportamento sedentário e inatividade física, sendo considerada fator de risco independente para IM.7 O EF, por sua vez, é extremamente benéfico para indivíduos com HAS, pois reduz os níveis pressóricos após o treinamento.8 Essa diminuição da pressão arterial deve-se, em parte, ao remodelamento arterial, atenuando a resistência vascular periférica e também devido à redução da atividade nervosa simpática.8 Entretanto, o papel dos miRs na redução da pressão arterial permanece incerto.

Poucos estudos demonstraram o papel regulador dos miRs na redução da pressão arterial. Em um estudo, os autores mostraram que o EF aeróbico reduziu a pressão arterial em ratos hipertensos ao reduzir a expressão do miR-16 que tem como alvo o gene do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), com consequente aumento da expressão do VEGF, melhorando a função endotelial e diminuição da expressão do miR-21, com consequente aumento do seu alvo, Bcl-2, atenuando a apoptose, demonstrando assim que o EF promoveu uma alteração nos fatores angiogênicos e apoptóticos, minimizando as anormalidades microvasculares e gerando revascularização periférica na HAS.9

Nesse contexto, também foi demonstrado que o EF aeróbico aumentou a expressão do miR-27a, reduzindo a expressão do seu alvo, o gene ACE, aumentou a expressão do miR-155, reduzindo a expressão do AT1R, e diminuiu a expressão do miR-153, aumentando a expressão do ACE2. Essas alterações moleculares induzidas pelo EF geraram alterações no fenótipo da artéria aorta em ratos hipertensos, como redução do peso e comprimento da aorta, redução da espessura da parede, atenuação da expressão de elastina e hidroxiprolina, com consequente melhora no relaxamento da aorta e da função endotelial, diminuindo a pressão arterial.10

Em outro estudo, o EF aeróbico aumentou a expressão de miR-145 com modulação da via de sinalização AKT, induzindo a alteração do fenótipo das células musculares lisas vasculares em ratos hipertensos, diminuindo a espessura da camada média, promovendo remodelamento arterial e reduzindo a pressão arterial sistólica e diastólica.11

Corroborando os estudos acima mencionados, outro estudo também mostrou que o EF reduziu a pressão arterial sistólica em ratos hipertensos, mas um aumento na expressão de miR-214 foi observado nesse estudo, exacerbando a disponibilidade de cálcio intracelular e o relaxamento de cardiomiócitos isolados.12

Assim, o EF é uma excelente ferramenta para modular a expressão de miRs e regular as vias de sinalização, induzindo alterações fenotípicas cardíacas e vasculares de longo prazo em ratos hipertensos; entretanto, esses experimentos ainda precisam ser feitos em humanos com HAS, para verificar se esses efeitos observados em estudos in vivo ocorrem em humanos.

 Infarto do miocárdio, miRs e EF

O IM é uma condição na qual o fluxo sanguíneo é reduzido em uma ou mais artérias coronárias, resultando em redução no fornecimento de oxigênio e nutrientes para alguns cardiomiócitos, com consequente morte dessas células. O IM é considerado uma das principais causas de morbidade e mortalidade em todo o mundo.13 Por outro lado, a prática regular de EF é importante para prevenir e tratar os indivíduos após IM, mas os mecanismos moleculares desses benefícios precisam ser melhor elucidados.

Em relação aos efeitos do EF na expressão de miRs em modelos animais pós-IM, o EF aeróbio aumentou a expressão de miR-29a, miR-29b e miR-29c, diminuindo a expressão dos genes COL1A1 e COL3A1, reduzindo o conteúdo de colágeno no miocárdio de ratos pós-IM quantificados pela concentração de hidroxiprolina, promovendo melhora na função cardíaca avaliada por ecocardiografia.14

Outro estudo também mostrou que o EF aeróbio exacerbou a expressão de miR-29a, inibindo a expressão de TGF-β e inativando sua via de sinalização, que é pró-fibrótica. Além do miR-29a, os autores também mostraram que o PE aumentou a expressão do miR-101a, que tem como alvo o gene FOS, reduzindo sua expressão e atenuando ainda mais a via do TGF-β. Essas alterações moleculares induzidas pelo EF resultaram em redução da fibrose intersticial miocárdica em ratos pós-IM15 (Figura 1).

EF modulando miRs e alvos em HAS e IM.

Portanto, o EF tem um grande potencial para reduzir o perfil fibrótico cardíaco em ratos pós-IM através da modulação de miRs; entretanto, esses resultados também precisam ser elucidados em humanos, tanto a nível molecular quanto tecidual.

 Conclusões

Em conclusão, o EF é uma excelente estratégia para prevenir e tratar indivíduos com HAS e pós-IAM. Os miRs modulados por EF têm sido descritos como reguladores das vias de sinalização, induzindo modificação do fenótipo cardíaco e vascular em ratos hipertensos, promovendo redução da pressão arterial, hipertrofia cardíaca fisiológica e remodelação arterial, com melhora da função endotelial. Além disso, miRs modulados por EF também regularam as vias de sinalização associadas ao processo de fibrose cardíaca em ratos pós-IM, melhorando a função cardíaca. No entanto, esses efeitos benéficos dos miRs regulados por EF têm sido descritos em modelos animais, necessitando de ensaios clínicos para confirmar esses resultados obtidos in vivo, sendo essa uma nova linha de pesquisa promissora e desafiadora.

Fontes de financiamento

O presente estudo foi parcialmente financiado pela Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES).

Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Aprovação ética e consentimento informado

Este artigo não contém estudos com humanos ou animais realizados por nenhum dos autores.

 Agradecimentos

Este estudo foi financiado em parte pela Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior-Brasil (CAPES) - Código Financeiro 001.

 Referências Garber CE Blissmer B Deschenes MR Franklin BA Lamonte MJ Lee IM Quantity and quality of exercise for developing and maintaining cardiorespiratory, musculoskeletal, and neuromotor fitness in apparently healthy adults: Guidance for prescribing exercise Med Sci Sports Exerc 2011 43 7 1334 1359 10.1249/MSS.0b013e318213fefb 1 Garber CE, Blissmer B, Deschenes MR, Franklin BA, Lamonte MJ, Lee IM, et al. Quantity and quality of exercise for developing and maintaining cardiorespiratory, musculoskeletal, and neuromotor fitness in apparently healthy adults: Guidance for prescribing exercise. Med Sci Sports Exerc. 2011; 43(7):1334–59. doi: 10.1249/MSS.0b013e318213fefb Fernandes T Soci UPR Oliveira EM Eccentric and concentric cardiac hypertrophy induced by exercise training: microRNAs and molecular determinants Brazilian J Med Biol Res = Rev Bras Pesqui medicas e Biol 2011 44 9 836 847 10.1590/s0100-879x2011007500112 2 Fernandes T, Soci UPR, Oliveira EM. Eccentric and concentric cardiac hypertrophy induced by exercise training: microRNAs and molecular determinants. Brazilian J Med Biol Res = Rev Bras Pesqui medicas e Biol. 2011;44(9):836–47. doi: 10.1590/s0100-879x2011007500112 Newcomer SC Thijssen DHJ Green DJ Effects of exercise on endothelium and endothelium/smooth muscle cross talk: Role of exercise-induced hemodynamics J Appl Physiol 2011 111 1 311 320 10.1152/japplphysiol.00033.2011 3 Newcomer SC, Thijssen DHJ, Green DJ. Effects of exercise on endothelium and endothelium/smooth muscle cross talk: Role of exercise-induced hemodynamics. J Appl Physiol. 2011;111(1):311-20. doi: 10.1152/japplphysiol.00033.2011 Caria ACI Nonaka CKV Pereira CS Soares MBP Macambira SG Souza BS de F Exercise training-induced changes in microRNAs: Beneficial regulatory effects in hypertension, type 2 diabetes, and obesity Int J Mol Sci 2018 19 11 1 36 10.3390/ijms19113608 4 Caria ACI, Nonaka CKV, Pereira CS, Soares MBP, Macambira SG, Souza BS de F. Exercise training-induced changes in microRNAs: Beneficial regulatory effects in hypertension, type 2 diabetes, and obesity. Int J Mol Sci. 2018;19(11):1–36. doi: 10.3390/ijms19113608 Peixoto TCA Begot I Bolzan DW Machado L Reis MS Papa V Early Exercise-Based Rehabilitation Improves Health-Related Quality of Life and Functional Capacity After Acute Myocardial Infarction: A Randomized Controlled Trial Can J Cardiol 2015 31 3 308 313 10.1016/j.cjca.2014.11.014 5 Peixoto TCA, Begot I, Bolzan DW, Machado L, Reis MS, Papa V, et al. Early Exercise-Based Rehabilitation Improves Health-Related Quality of Life and Functional Capacity After Acute Myocardial Infarction: A Randomized Controlled Trial. Can J Cardiol. 2015;31(3):308–13. doi: 10.1016/j.cjca.2014.11.014 Baek D Villén J Shin C Camargo FD Gygi SP Bartel DP The impact of microRNAs on protein output Nature 2008 455 7209 64 71 10.1038/nature07242 6 Baek D, Villén J, Shin C, Camargo FD, Gygi SP, Bartel DP. The impact of microRNAs on protein output. Nature. 2008;455(7209):64–71. doi: 10.1038/nature07242 Malachias M Plavnik FL Machado CA Malta D Scala LCN Fuchs S VII Brazilian Guideline of Arterial Hypertension: Chapter 1 - Concept, Epidemiology and Primary Prevention Arq Bras Cardiol 2016 107 3 Suppl 3 1 6 10.5935/abc.20160151 7 Malachias M, Plavnik FL, Machado CA, Malta D, Scala LCN, Fuchs S. VII Brazilian Guideline of Arterial Hypertension: Chapter 1 - Concept, Epidemiology and Primary Prevention. Arq Bras Cardiol. 2016;107(3 Suppl 3):1–6. doi: 10.5935/abc.20160151. MacDonald JR Potential causes, mechanisms, and implications of post exercise hypotension J Hum Hypertens 2002 16 4 225 236 8 MacDonald JR. Potential causes, mechanisms, and implications of post exercise hypotension. J Hum Hypertens. 2002;16(4):225-36. Fernandes T Magalhães FC Roque FR Phillips MI Oliveira EM Exercise training prevents the microvascular rarefaction in hypertension balancing angiogenic and apoptotic factors: role of microRNAs-16, -21, and -126 Hypertens 2012 59 2 513 520 10.1161/HYPERTENSIONAHA.111.185801 9 Fernandes T, Magalhães FC, Roque FR, Phillips MI, Oliveira EM. Exercise training prevents the microvascular rarefaction in hypertension balancing angiogenic and apoptotic factors: role of microRNAs-16, -21, and -126. Hypertens. 2012;59(2):513–20. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.111.185801 Gu Q Wang B Zhang XF Ma YP Liu JD Wang XZ Contribution of renin-angiotensin system to exercise-induced attenuation of aortic remodeling and improvement of endothelial function in spontaneously hypertensive rats Cardiovasc Pathol 2014 23 5 298 305 10.1016/j.carpath.2014.05.006 10 Gu Q, Wang B, Zhang XF, Ma YP, Liu JD, Wang XZ. Contribution of renin-angiotensin system to exercise-induced attenuation of aortic remodeling and improvement of endothelial function in spontaneously hypertensive rats. Cardiovasc Pathol. 2014;23(5):298–305. doi: 10.1016/j.carpath.2014.05.006 Liao J Zhang Y Wu Y Zeng F Shi L Akt modulation by miR-145 during exercise-induced VSMC phenotypic switching in hypertension Life Sci 2018 199 71 79 10.1016/j.lfs.2018.03.011 11 Liao J, Zhang Y, Wu Y, Zeng F, Shi L. Akt modulation by miR-145 during exercise-induced VSMC phenotypic switching in hypertension. Life Sci. 2018;199:71–9. doi: 10.1016/j.lfs.2018.03.011 Rodrigues JA Prímola-Gomes TN Soares LL Leal TF Nóbrega C Pedrosa DL Physical exercise and regulation of intracellular calcium in cardiomyocytes of hypertensive rats Arq Bras Cardiol 2018 111 2 172 179 10.5935/abc.20180113 12 Rodrigues JA, Prímola-Gomes TN, Soares LL, Leal TF, Nóbrega C, Pedrosa DL, et al. Physical exercise and regulation of intracellular calcium in cardiomyocytes of hypertensive rats. Arq Bras Cardiol. 2018;111(2):172–9. doi: 10.5935/abc.20180113 Thygesen K Alpert JS White HD Universal definition of myocardial infarction. Vol. 116 Circulation 2007 116 22 2634 2653 10.1161/CIRCULATIONAHA.107 13 Thygesen K, Alpert JS, White HD. Universal definition of myocardial infarction. Vol. 116, Circulation. 2007.116(22):2634-53. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.107 Melo SFS Fernandes T Baraúna VG Matos KC Santos AAS Tucci PJF Expression of microRNA-29 and collagen in cardiac muscle after swimming training in myocardial-infarcted rats Cell Physiol Biochem 2014 33 3 657 669 10.1159/000358642 14 Melo SFS, Fernandes T, Baraúna VG, Matos KC, Santos AAS, Tucci PJF, et al. Expression of microRNA-29 and collagen in cardiac muscle after swimming training in myocardial-infarcted rats. Cell Physiol Biochem. 2014;33(3):657–69. doi: 10.1159/000358642 Xiao L He H Ma L Da M Cheng S Duan Y Effects of miR-29a and miR-101a Expression on Myocardial Interstitial Collagen Generation After Aerobic Exercise in Myocardial-infarcted Rats Arch Med Res 2017 48 1 27 34 10.1016/j.arcmed.2017.01.006 15 Xiao L, He H, Ma L, Da M, Cheng S, Duan Y, et al. Effects of miR-29a and miR-101a Expression on Myocardial Interstitial Collagen Generation After Aerobic Exercise in Myocardial-infarcted Rats. Arch Med Res. 2017;48(1):27–34. doi: 10.1016/j.arcmed.2017.01.006 Research Letter Physical Exercise and MicroRNAs: Molecular Mechanisms in Hypertension and Myocardial Infarction 0000-0002-8779-1188 Improta-Caria Alex Cleber 1 Salvador BA Brazil Programa de Pós-Graduação em Medicina e Saúde, Universidade Federal da Bahia, Salvador, BA – Brazil Mailing Address: Alex Cleber Improta-Caria • Universidade Federal da Bahia - Medicina e Saúde - Rua Dr. Augusto Viana, s/n. Postal Code 40301-155, Canela, Salvador, BA - Brazil. E-mail: alexcaria.personal@hotmail.com

Author Contributions

Conception and design of the research, Acquisition of data, Analysis and interpretation of the data, Writing of the manuscript and Critical revision of the manuscript for intellectual contente: Improta-Caria AC.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 Keywords MicroRNAs/genetic Hypertension Myocardial Infarction Exercise Physical Exertion Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior-Brazil (CAPES) 001 Introduction

Scientific evidence shows that the regular practice of physical exercise (PE) is beneficial for various organs and systems of the human body, mainly for the heart and cardiovascular system.1 In both systems, aerobic and strength PE promote physiological cardiac hypertrophy, respectively eccentric and concentric, improving myocardial function.2

In addition to the benefits for the heart, PE impacts blood vessels through shear stress and alters long-term vascular function, improving endothelial cell and smooth muscle cell function, generating arterial remodeling and a potential antiatherogenic effect.3 These benefits on the cardiovascular system occur in both healthy individuals and individuals with cardiovascular diseases, such as systemic arterial hypertension (SAH)4 and myocardial infarction (MI),5 for example.

However, the molecular mechanisms that govern these PE-induced benefits have not been completely elucidated, especially the mechanisms regulated by microRNAs (miRs), which are small non-coding RNAs that modulate the pattern of gene and protein expression in healthy individuals and those with cardiovascular diseases.6

Thus, the present study aims to emphasize the importance of PE in the prevention and treatment of SAH and MI, as well as explaining the role of PE-induced miRs in these pathological conditions.

Systemic arterial hypertension, miRs and PE

SAH is a multifactorial disease and is associated with genetic factors and modifiable risk factors, such as a high-salt and high-calorie diet, smoking, stress, sedentary behavior and physical inactivity, being considered an independent risk factor for MI.7 PE in turn, is extremely beneficial for individuals with SAH because it reduces pressure levels after training.8 This decrease in blood pressure is due in part to arterial remodeling, attenuating peripheral vascular resistance and also due to reduced sympathetic nerve activity.8 However, the role of miRs in reducing blood pressure remains unclear.

Few studies have demonstrated the regulatory role of miRs to reduce blood pressure. In one study, the authors showed that aerobic PE lowered blood pressure in hypertensive rats by reducing the expression of miR-16 that targets the vascular endothelial growth factor (VEGF) gene, with a consequent increase in VEGF expression, improving endothelial function and decrease in miR-21 expression, with a consequent increase in its target, the Bcl-2, attenuating apoptosis, demonstrating that PE promoted an alteration in angiogenic and apoptotic factors, minimizing microvascular abnormalities, and generating peripheral revascularization in SAH.9

In this context, it was also shown that aerobic PE increased the expression of miR-27a, decreasing the expression of its target, the ACE gene, increased the expression of miR-155 reducing the expression of the AT1R and decreased the expression of miR-153, increasing the expression of ACE2. These molecular changes induced by PE, generated changes in the phenotype of the aorta artery in hypertensive rats, such as reduced aortic weight and length, decreased wall thickness, attenuation of elastin and hydroxyproline expression, with consequent improvement in the relaxation of the aorta and endothelial function, decreasing blood pressure.10

In another study, aerobic PE increased the expression of miR-145 with modulation of the AKT signaling pathway, inducing the phenotype change of vascular smooth muscle cells in hypertensive rats, decreasing the medial layer thickness, promoting arterial remodeling and decreasing systolic and diastolic blood pressure.11

Corroborating the abovementioned studies, another study also showed that PE reduced systolic blood pressure in hypertensive rats, but an increase in miR-214 expression was observed in this study, exacerbating the availability of intracellular calcium and the relaxation of isolated cardiomyocytes.12

Thus, PE is an excellent tool to modulate the expression of miRs and regulate signaling pathways, inducing long-term cardiac and vascular phenotypic changes in hypertensive rats; however, these experiments still need to be performed in human beings with SAH, to ascertain whether these effects observed in in vivo studies occur in humans.

 Myocardial infarction, miRs and PE

MI is a condition in which blood flow is reduced in one or more coronary arteries, resulting in a reduction in the supply of oxygen and nutrients to some cardiomyocytes, with consequent death of these cells. MI is considered one of the main causes of morbidity and mortality worldwide.13 On the other hand, regular PE practice is important to prevent and treat the individuals after an MI, but the molecular mechanisms of these benefits need to be further elucidated.

Regarding the effects of PE on the expression of miRs in post-MI in animal models, aerobic PE increased the expression of miR-29a, miR-29b and miR-29c, decreasing the expression of COL1A1 and COL3A1 genes, reducing the collagen content in the myocardium of post-MI rats quantified by the concentration of hydroxyproline, promoting improvement in cardiac function assessed by echocardiography.14

Another study also showed that aerobic PE exacerbated the expression of miR-29a, inhibiting the expression of TGF-β, inactivating its signaling pathway, which is pro-fibrotic. In addition to miR-29a, the authors also showed that PE increased the expression of miR-101a, which targets the FOS gene, decreasing its expression and further attenuating the TGF-β pathway. These PE-induced molecular changes resulted in reduced myocardial interstitial fibrosis in rats after MI15 (Figure 1).

PE modulating miRs and targets in SAH and MI.

Therefore, PE has a great potential to reduce the cardiac fibrotic profile in post-MI rats through the modulation of miRs; however, these outcomes also need to be elucidated in humans, both at the molecular and tissue level.

 Conclusions

Finally, PE is an excellent strategy to prevent and treat individuals with SAH and post-MI. PE-modulated miRs have been described as regulators of signaling pathways inducing modification of the cardiac and vascular phenotype in hypertensive rats, promoting blood pressure reduction, physiological cardiac hypertrophy and arterial remodeling, with improved endothelial function. Furthermore, PE-modulated miRs also regulated signaling pathways associated with the cardiac fibrosis process in post-MI rats, improving cardiac function. However, these beneficial effects of PE-regulated miRs have been described in animal models, requiring clinical trials to confirm these results obtained in vivo, being a promising and challenging new line of research.

Sources of Funding

This study was partially funded by Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)

Study Association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

Ethics approval and consent to participate

This article does not contain any studies with human participants or animals performed by any of the authors.

 Acknowledgements

This study was funded in part by the Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior-Brazil (CAPES) - Funding Code 001.