Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC DtVBvhF4DRctYvj8LjKNXDF S0066-782X2022005006202 S0066-782X2022000601059 abc.20210492 10.36660/abc.20210492 Artigo Original Estimuladores de Guanilato Ciclase Solúvel (Riociguate) na Hipertensão Pulmonar: Dados da Prática Clínica Real em 3 Anos de Acompanhamento 0000-0002-1873-2600 Spilimbergo Fernanda Brum 1 0000-0001-9114-8243 Assmann Taís Silveira 1 Bellon Marcelo 1 Hoscheidt Laís Machado 1 Caurio Cássia Ferreira Braz 1 Puchalski Márcia 1 Hochhegger Bruno 1 0000-0003-2365-4181 Roncato Gabriela 1 2 0000-0002-9539-9813 Meyer Gisela Martina Bohns 1 Centro de Hipertensão Pulmonar Complexo Hospitalar Santa Casa de Misericórdia de Porto Alegre Porto Alegre RS Brasil Centro de Hipertensão Pulmonar, Complexo Hospitalar Santa Casa de Misericórdia de Porto Alegre, Porto Alegre, RS – Brasil Bayer S.A. São Paulo SP Brasil Bayer S.A., São Paulo, SP – Brasil Correspondência: Gisela Martina Bohns Meyer • Centro de Hipertensão Pulmonar – Complexo Hospitalar Santa Casa de Misericórdia de Porto Alegre – Av. Independência, 75, Centro Histórico. CEP 90035-074, Porto Alegre, RS – Brasil E-mail: gimeyer@terra.com.br

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa: Spilimbergo FB, Meyer GMB; Obtenção de dados: Spilimbergo FB, Assmann TS, Bellon M; Análise e interpretação dos dados: Spilimbergo FB, Assmann TS, Puchalski M, Hochhegger B, Roncato G, Meyer GMB; Análise estatística: Assmann TS; Obtenção de financiamento: Meyer GMB; Redação do manuscrito: Spilimbergo FB, Assmann TS, Roncato G, Meyer GMB; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Bellon M, Hoscheidt LM, Caurio CFB, Puchalski M, Hochhegger B.

Potencial conflito de interesse

Fernanda Brum Spilimbergo – Honorários de palestra e consultoria: Bayer, Eli Lilly e GSK.

Marcelo Bellon – Honorários de palestra e consultoria: Bayer, Eli Lilly e GSK.

Gabriela Roncato – Funcionária da Bayer

Gisela Martina Bohns Meyer – Honorários de palestra e consultoria: Bayer, Eli Lilly e GSK.

 09 05 2022 2022 118 6 1059 1066 02 06 2020 09 08 2021 01 09 2021 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Resumo Fundamento

A hipertensão pulmonar (HP) é uma doença rara e complexa com prognóstico ruim, que exige tratamento pela vida toda.

 Objetivo

Descrever dados de 3 anos de acompanhamento da vida real sobre o tratamento com estimuladores de guanilato ciclase solúvel (Riociguate) de pacientes com HP, medindo parâmetros atuais de avaliação de risco.

 Métodos

Coletamos dados clínicos e epidemiológicos retrospectivamente de pacientes com HP do grupo 1 (hipertensão arterial pulmonar) e do grupo 4 (HP tromboembólica crônica). Parâmetros não invasivos e invasivos correspondentes à avaliação de risco foram analisados na linha de base e no acompanhamento. Foram realizadas análises estatísticas usando o software SPSS 18.0, e os p-valores <0,050 foram considerados estatisticamente significativos.

 Resultados

No total, 41 pacientes tratados com riociguate foram incluídos no estudo. Entre eles, 31 já concluíram 3 anos de tratamento e foram selecionados para a seguinte análise. Na linha de base, 70,7% dos pacientes estavam nas classes funcionais III ou IV da OMS. Depois de 3 anos de tratamento, a classe funcional da OMS melhorou significativamente em todos os pacientes. Além disso, a mediana do teste de caminhada de 6 minutos (TC6M) aumentou significativamente de 394 ± 91 m na linha de base para 458 ± 100 m após 3 anos de acompanhamento (p= 0,014). O índice de sobrevida após três anos foi de 96,7%.

 Conclusão

Em nossa coorte de vida real, a maioria dos pacientes com HP tratados com riociguate demonstraram parâmetros de risco estáveis ou melhores, especialmente no TC6M, aos 3 anos de acompanhamento.

 Hipertensão Arterial Pulmonar Hipertensão Pulmonar Pressão Propulsora Pulmonar Introdução

A hipertensão pulmonar (HP) é uma condição clínica progressiva caracterizada pela elevação da pressão arterial pulmonar média (PAPm) acima de 20 mmHg em repouso1 Antes da era moderna da terapia para HP, a expectativa de vida média após o diagnóstico era 2,8 anos para adultos com HP.2 O desenvolvimento e a disponibilidade de novas terapias aumentaram significativamente a qualidade de vida e a sobrevida de pacientes com HP.3 , 4

A HP é classificada em cinco subgrupos clínicos: hipertensão arterial pulmonar (HAP), HP devido a doença cardíaca esquerda, HP devido a doença pulmonar crônica; HP tromboembólica crônica (HPTEC), e HP com mecanismos multifatoriais e/ou pouco claros.3 Essa categorização considera a apresentação clínica similar, achados patológicos, características hemodinâmicas, e estratégia de tratamento.5 Especificamente, a HAP (grupo 1) e HPTEC (grupo 4) são caracterizadas como HP pré-capilares, com pressão de oclusão da artéria pulmonar ≤15 mmHg e resistência vascular pulmonar (RVP) ≥3 unidades Wood.1 Embora a HPTEC tenha origem um tromboembolismo pulmonar crônico, as doenças HAP e HPTEC apresentam perda e remodelagem obstrutiva do leito vascular pulmonar, resultando em pressão arterial pulmonar elevada e RVP, insuficiência cardíaca direita progressiva e morte.6

Além de apresentar semelhanças fisiopatológicas, a HAP e a HPTEC também têm semelhanças no tratamento farmacológico. A endarterectomia pulmonar ainda é o tratamento de escolha para pacientes com HPTEC cirúrgica; entretanto, para aqueles considerados inoperáveis, a evidência científica justificar o início de uma terapia médica e a consideração de angioplastia pulmonar por balão.7

O estimulador de guanilato ciclase solúvel (riociguate) tem um modo de ação duplo: 1) estimula diretamente a guanilato ciclase solúvel independentemente do óxido nítrico e 2) aumenta a sensibilidade da guanilato ciclase solúvel ao óxido nítrico.8 , 9 Como se sabe que pacientes com HAP ou HPTEC têm níveis reduzidos de óxido nítrico,10 esse modo de ação é muito importante para melhorar a dinâmica da vasculatura pulmonar. Estudos anteriores demonstraram que o riociguate melhorou significativamente a capacidade de exercício, bem como desfechos secundários, tais como RVP, classe funcional da Organização Mundial de Saúde (OMS) e peptídeo natriurético pró-cerebral N-terminal (NT-proBNP) em pacientes com HAP11 e HPTEC.12 Com base nesses resultados, o riociguate foi aprovado para tratamento de adultos com HAP em monoterapia ou em combinação,5 e é o único medicamento aprovado por agências regulatórias americanas, europeias e brasileiras para o tratamento de HPTEC inoperável ou HP residual.13 , 14 Nesse contexto, o objetivo desse estudo foi descrever dados de vida real do tratamento de pacientes com HP do grupo 1 (HAP) e do grupo 4 (HPTEC) com riociguate no Brasil, medindo parâmetros de avaliação de risco atuais.

 Métodos Seleção dos pacientes

Todos os pacientes com HAP e HPTEC que iniciaram o tratamento com riociguate entre 2010 e 2020 no Centro de Hipertensão Pulmonar, Complexo Hospitalar Santa Casa de Porto Alegre foram incluídos e analisados retrospectivamente ( Figura 1 ). Trata-se de um centro de referência para o tratamento da HP que participa dos principais estudos clínicos multicêntricos na região desde 2005. Este estudo foi aprovado pelo comitê de ética local (número: 30199714.6.0000.5335). O diagnóstico da HP foi confirmado por um cateterismo do coração direito (CCD) em todos os pacientes.

– Fluxograma dos pacientes durante o estudo. HAP: hipertensão arterial pulmonar; HPTEC: hipertensão pulmonar tromboembólica crônica.

Procedimentos

Características demográficas e clínicas foram coletadas na linha de base, aos 3 meses, a 1 ano, e aos 3 anos de acompanhamento. Esses parâmetros incluíram a determinação da etiologia da HP, classe funcional da OMS, teste da caminhada de seis minutos (TC6M), NT-proBNP, e medições hemodinâmicas.

A linha de base foi definida no momento da estabilidade do medicamento antes de iniciar o tratamento com riociguate. A classe funcional da OMS foi determinada pelo médico atendente em cada visita. O TC6M foi realizado de acordo com as diretrizes da ATS.15 O CCD foi realizado usando-se um cateter Swan-Ganz. O débito cardíaco foi medido por termodiluição. A sobrevida foi estabelecida com base em registros médicos eletrônicos.

 Análise estatística

A distribuição normal foi verificada pelo teste de Shapiro-Wilk. As variáveis contínuas com distribuição normal são expressas como médias ± desvio padrão (DP). Variáveis com distribuição distorcida passaram por transformação logarítmica antes das análises e são apresentadas como medianas (25º – 75º percentis).16 Dados categóricos são expressos como números absolutos e porcentagens.

Características clínicas, laboratoriais e hemodinâmicas foram comparadas entre os grupos (HAP e HPTEC) por testes t de Student não pareado16 ou χ2, conforme apropriado. As diferenças entre linha de base, aos 3 meses, a 1 ano, e aos 3 anos de acompanhamento foram comparadas pelo teste t de Student pareado. Todas as análises estatísticas foram realizadas utilizando-se testes de correlação de Pearson. Foram realizadas análises estatísticas usando o software SPSS 18.0 (SPSS, Chicago, IL), e os p-valores <0,050 foram considerados estatisticamente significativos.

 Resultados

Um total de 41 pacientes que haviam sido tratados com riociguate se qualificaram para a análise. Entre eles, 31 já tinham concluído 3 anos de tratamento e foram selecionados para a seguinte análise ( Figura 1 ).

As características demográficas e clínicas de linha de base da população do estudo são apresentadas na Tabela 1 . Dos 41 pacientes cadastrados neste estudo, 24 pacientes foram classificados como portadores de HAP (grupo 1) e 17 pacientes, como portadores de HPTEC (grupo 4). As etiologias mais comuns da HAP foram idiopáticas (67%). Os pacientes eram predominantemente do sexo feminino (70,7%), com uma idade média no momento do diagnóstico de HP de 42,2 ± 3,5 anos. A maioria dos participantes apresentaram manifestações moderadas a graves da doença na linha de base, com 70,7% dos pacientes apresentando classe funcional da OMS III ou IV. No geral, os níveis medianos de NT-proBNP foram 655 pg/ml e a média do TC6M foi de 386 metros. Hemodinamicamente, os pacientes apresentaram uma PAPm de 45,5 ± 11,7 mmHg; RVP de 9,8 ± 1,0 Wood; índice cardíaco (IC) de 2,7 ± 0,1 L/min ( Tabela 1 ). É importante notar que não há diferença entre os grupos de HAP e HPTEC em relação às características analisadas ( Tabela 1 ).

– Características de linha de base de pacientes tratados com riociguate
Características da linha de base Total (n= 41) HAP (n= 24) HPTEC (n= 17) P- valor *
Sexo, n (% masculino) 12 (29,3) 7 (29,1) 5 (29,4) 0,889
Idade no diagnóstico, anos 42,2 ± 3,5 40,0 ± 4,3 55,7 ± 15,1 0,514
IMC (kg/m2) 27,3 ± 1,5 26,7 ± 4,6 29,0 ± 1,5 0,732
Classificação HAP (n)
Idiopática - 16 - -
Familiar - 1 -
Associada a doença do tecido conjuntivo - 4 -
Associada a doença cardíaca congênita - 1 -
Associada a uso de anorexígeno ou anfetamina - 1 -
Associada a HIV - 1 -
Classe funcional OMS, n (%)
II 12 (29,3) 7 (29,2) 5 (29,5) 0,087
III 26 (63,4) 17 (70,8) 9 (52,9)
IV 3 (7,3) 0 (0,0) 3 (17,6)
Medicamentos para HP concomitantes, n (%)
Antagonista do receptor da endotelina 18 14 (77,8) 4 (22,2) 0,080
Prostanoide 2 1 (50,0) 1 (50,0) 0,999
Anticoagulante 17 10 (58,8) 7 (41,2) 0,999
Diuréticos 15 9 (60,0) 6 (30,0) 0,999
Distância na caminhada de 6 minutos (m) 386,1 ± 99,2 410,4 ± 72,4 346,5 ± 136,5 0,201
NT-proBNP (pg/mL) 655 (127 - 1191) 190 (90 – 1028) 793 (259 - 2554) 0,570
PAP sistólica (mmHg) 81,1 ± 3,0 79,9 ± 18,3 82,9 ± 21,3 0,487
PAP diastólica (mmHg) 36,2 ± 1,7 38,8 ± 11,7 33,8 ± 6,6 0,121
PAPm (mmHg) 45,5 ± 11,7 55,4 ± 13,4 44,6 ± 8,4 0,410
POAP (mmHg) 7,8 ± 0,4 7,3 ± 0,5 9,5 ± 0,3 0,131
RVP 9,8 ± 1,0 11,4 ± 0,8 9,0 ± 0,5 0,211
Índice cardíaco (L/min) 2,7 ± 0,1 2,7 ± 0,8 2,5 ± 0,8 0,921
Débito cardíaco (L/min) 4,9 ± 0,3 4,7 ± 1,3 4,9 ± 0,7 0,778

Os resultados são apresentados como média ± DP, n (%), ou mediana (25º - 75º), conforme apropriado. HPTEC: hipertensão pulmonar tromboembólica crônica; PAPm: pressão arterial pulmonar média; NT-proBNP: Peptídeo natriurético pró-cerebral N-terminal; IMC: índice de massa corporal; HAP: hipertensão arterial pulmonar; PAP: pressão arterial pulmonar; POAP: pressão de oclusão da artéria pulmonar; RVP: resistência vascular pulmonar; OMS: Organização Mundial de Saúde. *p-valor calculado usando o teste χ2 ou o Teste t de Student não pareado para comparar com as características da linha de base entre os grupos de HAP e HPTEC, conforme apropriado.

Durante os 3 anos de acompanhamento do paciente, observou-se uma melhoria da capacidade funcional, conforme ilustrado na Figura 2 . Durante o acompanhamento, o número de pacientes na classe funcional III diminuiu, e o da classe funcional II aumentou ( Figura 2a ). Considerando apenas os pacientes que concluíram 3 anos de acompanhamento (n= 31), na linha de base, 61% dos pacientes estavam na classe funcional III e após 3 anos de tratamento com riociguate, 10% dos pacientes continuaram na classe funcional III. Da mesma forma, na linha de base, 32% dos pacientes estavam na classe funcional II e, depois do tratamento, 71% dos pacientes estavam na classe funcional II. Particularmente, o número de pacientes na classe funcional I aumentou de 0, na linha de base, para 5, após 3 anos de tratamento ( Figura 2b ).

– Alteração ao longo do tempo na classe funcional da OMS para pacientes com hipertensão pulmonar. A) Dados de todos os 41 pacientes na linha de base e nos períodos de acompanhamento. B) Dados de todos os 31 pacientes que concluíram 3 anos de acompanhamento.

As características clínicas dos 31 pacientes que concluíram 3 anos de acompanhamento estão descritas na Tabela 2 . Nossos resultados demonstraram uma melhora significativa de 64 m após 3 anos de tratamento com riociguate em comparação com a linha de base (p= 0,014). Após a estratificação por etiologia de HP, observou-se uma redução de 59 m nos pacientes com HAP (p= 0,045) e de 70 m em pacientes com HPTEC (p= 0,080). Além disso, conforme mostrado na Figura 3 , o TC6M melhorou significativamente a 3 meses, a 1 ano, e aos 3 anos, em comparação com os resultados da linha de base. Embora a redução nos níveis de NT-proBNP não seja estatisticamente significativa, pode-se observar uma redução clinicamente importante de 663 pg/ml nos níveis de NT-proBNP após o tratamento com riociguate ( Tabela 2 e Figura 4 ). Ademais, há uma correlação negativa entre o TC6M e os níveis de NT-proBNP após 3 anos de acompanhamento (r= -0,520, p= 0,027). Não se observou nenhuma alteração significativa em PAD ou IC nas aferições de linha de base em comparação com o acompanhamento de 3 anos. De acordo com a estratificação de risco não invasiva francesa, nenhum paciente tinha risco baixo na linha de base e 7 pacientes chegaram ao status de risco baixo após 3 anos de tratamento. Durante o período de acompanhamento, um único paciente (3,2%) morreu devido a causas associadas a HP, e essa morte ocorreu em um paciente com classe funcional III na linha de base.

– Alterações em aferições clínicas e laboratoriais após 3 anos de tratamento com riociguate
Característica Linha de base (n= 31) 3 anos (n= 31) Δ p-valor*
PAP sistólica (mmHg) 81,6 ± 16,1 78,2 ± 14,2 -3,4 0,500
PAP diastólica (mmHg) 35,1 ± 5,2 34,2 ± 4,7 -0,9 0,618
PAPm (mmHg) 43,5 ± 9,0 39,6 ± 3,4 -3,9 0,253
POAP (mmHg) 7,3 ± 1,8 9,6 ± 3,1 2,3 0,013
RVP 9,3 ± 3,0 7,9 ± 3,1 -1,4 0,157
Índice cardíaco (L/min) 2,9 ± 0,8 2,7 ± 0,7 -0,2 0,170
Débito cardíaco (L/min) 5,2 ± 1,5 5,0 ± 1,5 -0,2 0,504
Distância na caminhada de 6 minutos (m) 394 ± 91 458 ± 100 64 0,014
NT-proBNP (pg/mL) 793 (145 - 1235) 130 (58 - 980) -663 0,197

Os resultados são apresentados como média ± DP, ou mediana (25º - 75º), conforme apropriado. PAPm: pressão arterial pulmonar média; NT-proBNP: Peptídeo natriurético pró-cerebral N-terminal; PAP: pressão arterial pulmonar; POAP: pressão de oclusão da artéria pulmonar; RVP: resistência vascular pulmonar. *p-valor calculado usando o teste t de Student pareado em comparação à linha de base.

– Alteração ao longo do tempo no teste da caminhada de seis minutos (TC6M) em pacientes com hipertensão pulmonar. *p-valor< 0,05; +p-valor< 0,10; Teste t de Student pareado comparado com a linha de base.

– Alteração ao longo do tempo no fragmento do Peptídeo natriurético pró-cerebral N-terminal (NT-proBNP) para pacientes com hipertensão pulmonar.

Além disso, nosso centro também observou os resultados de um subgrupo de 10 pacientes que completaram 10 anos de uso de riociguate. Na mesma linha dos resultados de 3 anos de acompanhamento, os status clínicos desses pacientes também foram satisfatórios com baixo risco e boa tolerância ao tratamento.

 Discussão

Até onde sabemos, este é o primeiro estudo a detalhar a experiência em vida real de tratamento de HAP e HPTEC com riociguate por pelo menos 3 anos. Nessa coorte da vida real, demonstrou-se uma melhoria no TC6M e na classe funcional da OMS nos dois grupos, HAP e HPTEC.

O TC6M é uma ferramenta simples para a avaliação da capacidade funcional de exercício, que reflete a capacidade do indivíduo de desempenhar atividades de rotina. Além disso, os pacientes estão familiarizados com ela5 e ela foi o desfecho mais utilizado principalmente em ensaios clínicos de terapias de HP.17 Entre os testes ergométricos, o TC6M demonstrou ter a melhor capacidade de capturar as alterações na capacidade de exercício além de demonstrar ser um preditor independente de morbidade e mortalidade na HP.18 - 20

Nossos resultados demonstraram uma melhora significativa de 64 m após 3 anos de tratamento com riociguate, que está de acordo com os achados de melhorias em TC6M em vários estudos, em ensaios randomizados controlados11 , 12 bem como em estudos de extensão,21 , 22 de rótulo aberto23 , 24 e de vida real.25 Além disso, nossos dados apresentaram um aumento gradual da distância de TC6M, de 3 meses a 3 anos após o início do tratamento, com uma mediana final acima de 440 m, que é considerado um status de baixo risco para os pacientes.5

As diretrizes de tratamento de 2015 da Sociedade Europeia de Cardiologia ( European Society of Cardiology –ESC)/Sociedade Europeia Respiratória (European Respiratory Society – ERS) recomendam avaliações de risco regulares em pacientes de HAP, para controlar os pacientes com foco no baixo risco.5 A avaliação de risco é realizada usando-se uma abordagem multidimensional, mas há versões abreviadas, tais como o método não invasivo de registro francês, que avalia TC6M, NT-proBNP e classe funcional da OMS.17 Nesse contexto, também foram identificadas melhorias em NT-proBNP e na classe funcional da OMS em nossos pacientes tratados com riociguate. Além disso, sete pacientes alcançaram o status de baixo risco. Esses resultados enfatizam os benefícios do medicamento para alcançar os objetivos do tratamento e, talvez, reduzir a mortalidade de 1 ano estimada. Relatórios anteriores encontraram melhorias significativas nesses parâmetros11 , 12 e o alcance do escore de baixo risco17 após o tratamento com riociguate. Nossos dados provavelmente não alcançaram a significância estatística devido ao tamanho pequeno da amostra.

Nosso estudo teve algumas limitações. Primeiramente, devido ao desenho de coorte de vida real de nosso estudo, o número de pacientes em cada visita variou. Segundo, esse é um estudo retrospectivo com uma amostra reduzida. Terceiro, os resultados vêm de um centro único. Portanto, essas limitações devem ser consideradas ao se interpretar os resultados.

 Conclusão

Em nossa coorte de vida real, a maioria dos pacientes com HP tratados com riociguate demonstraram parâmetros de risco estáveis ou melhores, especialmente o TC6M, aos 3 anos de acompanhamento. Além disso, nossos dados conseguiram reproduzir os resultados de estudos fundamentais durante nosso acompanhamento.

 Agradecimentos

Gabriela Roncato foi funcionária da Bayer SA durante a redação do estudo como ex-pesquisadora do Centro de Hipertensão Pulmonar do Complexo Hospitalar Santa Casa de Porto Alegre.

 Referências 1. Simonneau G, Montani D, Celermajer DS, Denton CP, Gatzoulis MA, Krowka M, et al. Haemodynamic Definitions and Updated Clinical Classification of Pulmonary Hypertension. Eur Respir J. 2019;53(1):1801913. doi: 10.1183/13993003.01913-2018. Simonneau G Montani D Celermajer DS Denton CP Gatzoulis MA Krowka M et al Haemodynamic Definitions and Updated Clinical Classification of Pulmonary Hypertension Eur Respir J 2019 53 1 1801913 10.1183/13993003.01913-2018 2. D’Alonzo GE, Barst RJ, Ayres SM, Bergofsky EH, Brundage BH, Detre KM, et al. Survival in Patients with Primary Pulmonary Hypertension. Results from a National Prospective Registry. Ann Intern Med. 1991;115(5):343-9. doi: 10.7326/0003-4819-115-5-343. D’Alonzo GE Barst RJ Ayres SM Bergofsky EH Brundage BH Detre KM et al Survival in Patients with Primary Pulmonary Hypertension. Results from a National Prospective Registry Ann Intern Med 1991 115 5 343 349 10.7326/0003-4819-115-5-343 3. Poch D, Mandel J. Pulmonary Hypertension. Ann Intern Med. 2021;174(4):49-64. doi: 10.7326/AITC202104200. Poch D Mandel J Pulmonary Hypertension Ann Intern Med 2021 174 4 49 64 10.7326/AITC202104200 4. Benza RL, Miller DP, Barst RJ, Badesch DB, Frost AE, McGoon MD. An Evaluation of Long-term Survival from Time of Diagnosis in Pulmonary Arterial Hypertension from the REVEAL Registry. Chest. 2012;142(2):448-56. doi: 10.1378/chest.11-1460. Benza RL Miller DP Barst RJ Badesch DB Frost AE McGoon MD An Evaluation of Long-term Survival from Time of Diagnosis in Pulmonary Arterial Hypertension from the REVEAL Registry Chest 2012 142 2 448 456 10.1378/chest.11-1460 5. Galiè N, Humbert M, Vachiery JL, Gibbs S, Lang I, Torbicki A, et al. 2015 ESC/ERS Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension: The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS): Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC), International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J. 2016;37(1):67-119. doi: 10.1093/eurheartj/ehv317. Galiè N Humbert M Vachiery JL Gibbs S Lang I Torbicki A et al 2015 ESC/ERS Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension: The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS): Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC), International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT) Eur Heart J 2016 37 1 67 119 10.1093/eurheartj/ehv317 6. Humbert M, Guignabert C, Bonnet S, Dorfmüller P, Klinger JR, Nicolls MR, et al. Pathology and Pathobiology of Pulmonary Hypertension: State of the Art and Research Perspectives. Eur Respir J. 2019;53(1):1801887. doi: 10.1183/13993003.01887-2018. Humbert M Guignabert C Bonnet S Dorfmüller P Klinger JR Nicolls MR et al Pathology and Pathobiology of Pulmonary Hypertension: State of the Art and Research Perspectives Eur Respir J 2019 53 1 1801887 10.1183/13993003.01887-2018 7. Kim NH, Delcroix M, Jais X, Madani MM, Matsubara H, Mayer E, et al. Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension. Eur Respir J. 2019;53(1):1801915. doi: 10.1183/13993003.01915-2018. Kim NH Delcroix M Jais X Madani MM Matsubara H Mayer E et al Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension Eur Respir J 2019 53 1 1801915 10.1183/13993003.01915-2018 8. Grimminger F, Weimann G, Frey R, Voswinckel R, Thamm M, Bölkow D, et al. First Acute Haemodynamic Study of Soluble Guanylate Cyclase Stimulator Riociguat in Pulmonary Hypertension. Eur Respir J. 2009;33(4):785-92. doi: 10.1183/09031936.00039808. Grimminger F Weimann G Frey R Voswinckel R Thamm M Bölkow D et al First Acute Haemodynamic Study of Soluble Guanylate Cyclase Stimulator Riociguat in Pulmonary Hypertension Eur Respir J 2009 33 4 785 792 10.1183/09031936.00039808 9. Stasch JP, Pacher P, Evgenov OV. Soluble Guanylate Cyclase as an Emerging Therapeutic Target in Cardiopulmonary Disease. Circulation. 2011;123(20):2263-73. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.981738. Stasch JP Pacher P Evgenov OV Soluble Guanylate Cyclase as an Emerging Therapeutic Target in Cardiopulmonary Disease Circulation 2011 123 20 2263 2273 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.981738 10. Ghofrani HA, Humbert M, Langleben D, Schermuly R, Stasch JP, Wilkins MR, et al. Riociguat: Mode of Action and Clinical Development in Pulmonary Hypertension. Chest. 2017;151(2):468-80. doi: 10.1016/j.chest.2016.05.024. Ghofrani HA Humbert M Langleben D Schermuly R Stasch JP Wilkins MR et al Riociguat: Mode of Action and Clinical Development in Pulmonary Hypertension Chest 2017 151 2 468 480 10.1016/j.chest.2016.05.024 11. Ghofrani HA, Galiè N, Grimminger F, Grünig E, Humbert M, Jing ZC, et al. Riociguat for the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension. N Engl J Med. 2013;369(4):330-40. doi: 10.1056/NEJMoa1209655. Ghofrani HA Galiè N Grimminger F Grünig E Humbert M Jing ZC et al Riociguat for the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension N Engl J Med 2013 369 4 330 340 10.1056/NEJMoa1209655 12. Ghofrani HA, D’Armini AM, Grimminger F, Hoeper MM, Jansa P, Kim NH, et al. Riociguat for the Treatment of Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension. N Engl J Med. 2013;369(4):319-29. doi: 10.1056/NEJMoa1209657. Ghofrani HA D’Armini AM Grimminger F Hoeper MM Jansa P Kim NH et al Riociguat for the Treatment of Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension N Engl J Med 2013 369 4 319 329 10.1056/NEJMoa1209657 13. Fernandes CJCS, Ota-Arakaki JS, Campos FTAF, Corrêa RA, Gazzana MB, Jardim C, et al. Brazilian Thoracic Society Recommendations for the Diagnosis and Treatment of Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension. 2020;46(6): e20200204. doi:10.36416/1806-3756/e20200204. Fernandes CJCS Ota-Arakaki JS Campos FTAF Corrêa RA Gazzana MB Jardim C et al Brazilian Thoracic Society Recommendations for the Diagnosis and Treatment of Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension 2020 46 6 e20200204 10.36416/1806-3756/e20200204 14. Klinger JR, Chakinala MM, Langleben D, Rosenkranz S, Sitbon O. Riociguat: Clinical Research and Evolving Role in Therapy. Br J Clin Pharmacol. 2021;87(7):2645-62. doi: 10.1111/bcp.14676. Klinger JR Chakinala MM Langleben D Rosenkranz S Sitbon O Riociguat: Clinical Research and Evolving Role in Therapy Br J Clin Pharmacol 2021 87 7 2645 2662 10.1111/bcp.14676 15. ATS Committee on Proficiency Standards for Clinical Pulmonary Function Laboratories. ATS Statement: Guidelines for the Six-minute Walk Test. Am J Respir Crit Care Med. 2002;166(1):111-7. doi: 10.1164/ajrccm.166.1.at1102. ATS Committee on Proficiency Standards for Clinical Pulmonary Function Laboratories ATS Statement: Guidelines for the Six-minute Walk Test Am J Respir Crit Care Med 2002 166 1 111 117 10.1164/ajrccm.166.1.at1102 16. Winter JCF. Using the Student’s t-test with Extremely Small Sample Sizes. Practical Assessment, Research & Evaluation. 2013;18(10):1-11. doi: 10.7275/e4r6-dj05. Winter JCF Using the Student’s t-test with Extremely Small Sample Sizes Practical Assessment, Research & Evaluation 2013 18 10 1 11 10.7275/e4r6-dj05. 17. Boucly A, Weatherald J, Savale L, Jaïs X, Cottin V, Prevot G, et al. Risk Assessment, Prognosis and Guideline Implementation in Pulmonary Arterial Hypertension. Eur Respir J. 2017;50(2):1700889. doi: 10.1183/13993003.00889-2017. Boucly A Weatherald J Savale L Jaïs X Cottin V Prevot G et al Risk Assessment, Prognosis and Guideline Implementation in Pulmonary Arterial Hypertension Eur Respir J 2017 50 2 1700889 10.1183/13993003.00889-2017 18. Mainguy V, Malenfant S, Neyron AS, Bonnet S, Maltais F, Saey D, et al. Repeatability and Responsiveness of Exercise Tests in Pulmonary Arterial Hypertension. Eur Respir J. 2013;42(2):425-34. doi: 10.1183/09031936.00107012. Mainguy V Malenfant S Neyron AS Bonnet S Maltais F Saey D et al Repeatability and Responsiveness of Exercise Tests in Pulmonary Arterial Hypertension Eur Respir J 2013 42 2 425 434 10.1183/09031936.00107012 19. Deboeck G, Scoditti C, Huez S, Vachiéry JL, Lamotte M, Sharples L, et al. Exercise Testing to Predict Outcome in Idiopathic Versus Associated Pulmonary Arterial Hypertension. Eur Respir J. 2012;40(6):1410-9. doi: 10.1183/09031936.00217911. Deboeck G Scoditti C Huez S Vachiéry JL Lamotte M Sharples L et al Exercise Testing to Predict Outcome in Idiopathic Versus Associated Pulmonary Arterial Hypertension Eur Respir J 2012 40 6 1410 1419 10.1183/09031936.00217911 20. Nagel C, Prange F, Guth S, Herb J, Ehlken N, Fischer C, et al. Exercise Training Improves Exercise Capacity and Quality of Life in Patients with Inoperable or Residual Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension. PLoS One. 2012;7(7):e41603. doi: 10.1371/journal.pone.0041603. Nagel C Prange F Guth S Herb J Ehlken N Fischer C et al Exercise Training Improves Exercise Capacity and Quality of Life in Patients with Inoperable or Residual Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension PLoS One 2012 7 7 e41603 10.1371/journal.pone.0041603 21. Simonneau G, D’Armini AM, Ghofrani HA, Grimminger F, Hoeper MM, Jansa P, et al. Riociguat for the Treatment of Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension: A Long-term Extension Study (CHEST-2). Eur Respir J. 2015;45(5):1293-302. doi: 10.1183/09031936.00087114. Simonneau G D’Armini AM Ghofrani HA Grimminger F Hoeper MM Jansa P et al Riociguat for the Treatment of Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension: A Long-term Extension Study (CHEST-2) Eur Respir J 2015 45 5 1293 1302 10.1183/09031936.00087114 22. Souza R, Kawut SM. What is New About Rio? Eur Respir J. 2015;45(5):1211-3. doi: 10.1183/09031936.00032715. Souza R Kawut SM What is New About Rio? Eur Respir J 2015 45 5 1211 1213 10.1183/09031936.00032715 23. Hoeper MM, Simonneau G, Corris PA, Ghofrani HA, Klinger JR, Langleben D, et al. RESPITE: Switching to Riociguat in Pulmonary Arterial Hypertension Patients with Inadequate Response to Phosphodiesterase-5 Inhibitors. Eur Respir J. 2017;50(3):1602425. doi: 10.1183/13993003.02425-2016. Hoeper MM Simonneau G Corris PA Ghofrani HA Klinger JR Langleben D et al RESPITE: Switching to Riociguat in Pulmonary Arterial Hypertension Patients with Inadequate Response to Phosphodiesterase-5 Inhibitors Eur Respir J 2017 50 3 1602425 10.1183/13993003.02425-2016 24. Frantz RP. REPLACE and the Role of Riociguat in Pulmonary Arterial Hypertension Therapy. Lancet Respir Med. 2021;9(6):546-7. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30567-1. Frantz RP REPLACE and the Role of Riociguat in Pulmonary Arterial Hypertension Therapy Lancet Respir Med 2021 9 6 546 547 10.1016/S2213-2600(20)30567-1 25. McLaughlin VV, Jansa P, Nielsen-Kudsk JE, Halank M, Simonneau G, Grünig E, et al. Riociguat in Patients with Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension: Results from an Early Access Study. BMC Pulm Med. 2017;17(1):216. doi: 10.1186/s12890-017-0563-7. McLaughlin VV Jansa P Nielsen-Kudsk JE Halank M Simonneau G Grünig E et al Riociguat in Patients with Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension: Results from an Early Access Study BMC Pulm Med 2017 17 1 216 10.1186/s12890-017-0563-7

Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Fontes de financiamento: O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

 Original Article Soluble Guanylate Cyclase Stimulators (Riociguat) in Pulmonary Hypertension: Data from Real-Life Clinical Practice in a 3-Year Follow-Up 0000-0002-1873-2600 Spilimbergo Fernanda Brum 1 0000-0001-9114-8243 Assmann Taís Silveira 1 Bellon Marcelo 1 Hoscheidt Laís Machado 1 Caurio Cássia Ferreira Braz 1 Puchalski Márcia 1 Hochhegger Bruno 1 0000-0003-2365-4181 Roncato Gabriela 1 2 0000-0002-9539-9813 Meyer Gisela Martina Bohns 1 Brazil Centro de Hipertensão Pulmonar, Complexo Hospitalar Santa Casa de Misericórdia de Porto Alegre, Porto Alegre, RS – Brazil Brazil Bayer S.A., São Paulo, SP – Brazil Mailing Address: Gisela Martina Bohns Meyer • Centro de Hipertensão Pulmonar – Complexo Hospitalar Santa Casa de Misericórdia de Porto Alegre – Av. Independência, 75, Centro Histórico. Postal Code 90035-074, Porto Alegre, RS – Brazil E-mail: gimeyer@terra.com.br

Author Contributions

Conception and design of the research: Spilimbergo FB, Meyer GMB; Acquisition of data: Spilimbergo FB, Assmann TS, Bellon M; Analysis and interpretation of the data: Spilimbergo FB, Assmann TS, Puchalski M, Hochhegger B, Roncato G, Meyer GMB; Statistical analysis: Assmann TS; Obtaining financing: Meyer GMB; Writing of the manuscript: Spilimbergo FB, Assmann TS, Roncato G, Meyer GMB; Critical revision of the manuscript for intellectual contente: Bellon M, Hoscheidt LM, Caurio CFB, Puchalski M, Hochhegger B.

Potential Conflict of Interest

Fernanda Brum Spilimbergo - Lecture and consultation fees from: Bayer, Eli Lilly e GSK.

Marcelo Bellon - Lecture and consultation fees from: Bayer, Eli Lilly e GSK.

Gabriela Roncato - Bayer employee.

Gisela Martina Bohns Meyer - Lecture and consultation fees from: Bayer, Eli Lilly e GSK.

 Abstract Background

Pulmonary hypertension (PH) is a rare and complex disease with poor prognosis, which requires lifelong treatment.

 Objective

To describe 3-year follow-up real-life data on treatment with soluble guanylate cyclase stimulators (Riociguat) of patients with PH, measuring current risk assessment parameters.

 Methods

This study retrospectively collected clinical and epidemiological data of patients with PH of group 1 (pulmonary arterial hypertension) and group 4 (chronic thromboembolic PH). Non-invasive and invasive parameters corresponding to the risk assessment were analyzed at baseline and follow-up. Statistical analyses were performed using the SPSS 18.0 software, and p-values < 0.050 were considered statistically significant.

 Results

In total, 41 patients receiving riociguat were included in the study. Of them, 31 had already completed 3 years of treatment and were selected for the following analysis. At baseline, 70.7% of patients were in WHO functional class III or IV. After 3 years of treatment, the WHO functional class significantly improved in all patients. In addition, the median of the 6-minute walk test (6MWT) significantly increased from 394 ± 91 m at baseline to 458 ± 100 m after 3 years of follow-up (p= 0.014). The three-year survival rate was 96.7%.

 Conclusion

In our real-life cohort, most patients with PH treated with riociguat showed stable or improved risk parameters, especially in the 6MWT, at 3 years of follow-up.

 Pulmonary Arterial Hypertension Hypertension, Pulmonary Pulmonary Wedge Pressure Introduction

Pulmonary hypertension (PH) is a progressive clinical condition, characterized by the elevation of mean pulmonary arterial pressure (mPAP) to greater than 20 mmHg when at rest.1 Prior to the modern era of PH therapy, the average life expectancy after diagnosis had been 2.8 years for adults with PH.2 The development and availability of new therapies have significantly improved the quality of life and the survival of PH patients.3 , 4

PH is classified into five clinical subgroups: pulmonary arterial hypertension (PAH), PH due to left-sided heart disease, PH due to chronic lung disease, chronic thromboembolic PH (CTEPH), and PH with an unclear and/or multifactorial mechanisms.3 This categorization considers a similar clinical presentation, pathological findings, hemodynamic characteristics, and treatment strategy.5 Specifically, PAH (group 1) and CTEPH (group 4) are characterized as pre-capillary PH, with pulmonary arterial wedge pressure ≤15 mmHg and pulmonary vascular resistance (PVR) ≥3 Wood Units.1 Although CTEPH originates from a chronic pulmonary thromboembolism, PAH and CTEPH diseases present loss and obstructive remodeling of the pulmonary vascular bed, resulting in elevated pulmonary arterial pressure and PVR, progressive right heart failure, and death.6

In addition to presenting pathophysiological similarities, PAH and CTEPH also have similarities in pharmacological treatment. Pulmonary endarterectomy remains the treatment of choice for patients with surgical CTEPH; however, for those considered inoperable, scientific evidence supports the initiation of medical therapy and the consideration of balloon pulmonary angioplasty.7

The soluble guanylate cyclase stimulator (riociguat) has a dual mode of action: 1) it directly stimulates soluble guanylate cyclase independently of nitric oxide and 2) it increases the sensitivity of soluble guanylate cyclase to nitric oxide.8 , 9 As it is known that patients with PAH or CTEPH have reduced levels of nitric oxide,10 this mode of action is very important to improve the dynamics of the pulmonary vasculature. Previous studies have shown that riociguat significantly improved exercise capacity, as well as secondary endpoints, such as PVR, the World Health Organization (WHO) functional class, and N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP) in patients with PAH11 and CTEPH.12 Based on these results, riociguat was approved for the treatment of adults with PAH in monotherapy or in combination,5 and it is the only medication approved by American, European, and Brazilian regulatory agencies for the treatment of inoperable CTEPH or residual PH.13 , 14 In this context, the aim of this study was to describe real-life data on the treatment of patients with PH from group 1 (PAH) and group 4 (CTEPH) with riociguat in Brazil, measuring current risk assessment parameters.

 Methods Selection of patients

All patients with PAH and CTEPH who started the treatment with riociguat between 2010 and 2020 at the Centro de Hipertensão Pulmonar, Complexo Hospitalar Santa Casa de Porto Alegre were included and analyzed retrospectively ( Figure 1 ). This is a Reference Center for PH treatment, which participates in the main multicenter clinical studies in the area since 2005. This study was approved by the local ethics committee (number: 30199714.6.0000.5335). Diagnosis of PH was confirmed by right heart catheterization (RHC) in all patients.

– Flowchart of patients throughout the study. PAH: pulmonary arterial hypertension; CTEPH: chronic thromboembolic pulmonary hypertension.

Procedures

Demographic and clinical characteristics were collected at baseline, 3 months, 1 year, and 3 years of follow-up. These parameters included the determination of PH etiology, the WHO functional class, the 6-minute walking test (6MWT), NT-proBNP, and hemodynamic measurements.

Baseline was defined as the time of stable medication before starting treatment with riociguat. The WHO functional class was determined by the treating physician at each visit. The 6MWT was carried out according to ATS guidelines.15 RHC was performed using a Swan-Ganz catheter. Cardiac output was measured by thermodilution. Survival was established based on the electronic medical records.

 Statistical analysis

Normal distribution was checked using the Shapiro-Wilk test. The continuous variables with normal distribution are presented as mean ± standard deviation (SD). Variables with skewed distribution were log-transformed before analyses and are presented as medians (25th – 75th percentiles).16 Categorical data are shown as absolute number and percentages.

Clinical, laboratorial, and hemodynamics characteristics were compared between groups (PAH and CTEPH), using the unpaired Student’s t -test16 or χ2tests, as appropriate. Differences between baseline, 3 months, 1 year, and 3 years of follow-up were compared using the paired Student’s t -test. Correlation analyses were performed using Pearson’s correlation tests. Statistical analyses were performed using the SPSS 18.0 software (SPSS, Chicago, IL), and p-values < 0.050 were considered statistically significant.

 Results

A total of 41 patients who had been treated with riociguat were eligible for the analysis. Of these, 31 had completed 3 years of follow-up and were selected for the following analysis ( Figure 1 ).

Baseline demographic and clinical characteristics of the study population are shown in Table 1 . Of the 41 patients enrolled in this study, 24 patients were classified as PAH (group 1) and 17 patients as CTEPH (group 4). The most common PAH etiologies were idiopathic (67%). Patients were predominantly female (70.7%), with a mean age at PH diagnosis of 42.2 ± 3.5 years. Most participants showed moderate to severe disease manifestations at baseline, with 70.7% of the patients presenting WHO functional class III or IV. Overall, the median levels of NT-proBNP were 655 pg/ml, and the mean 6MWT was 386 meters. Hemodynamically, patients showed mPAP of 45.5 ± 11.7 mmHg; PVR of 9.8 ± 1.0 Wood; and a cardiac index (CI) of 2.7 ± 0.1 L/min ( Table 1 ). It is important to note that no difference was found between the PAH and CTEPH groups regarding the analyzed characteristics ( Table 1 ).

– Baseline characteristics of patients treated with riociguat
Baseline characteristics Total (n= 41) PAH (n= 24) CTEPH (n= 17) p-value*
Gender, n (% male) 12 (29.3) 7 (29.1) 5 (29.4) 0.889
Age at diagnosis, years 42.2 ± 3.5 40.0 ± 4.3 55.7 ± 15.1 0.514
BMI (kg/m2) 27.3 ± 1.5 26.7 ± 4.6 29.0 ± 1.5 0.732
PAH classification (n)
Idiopathic - 16 - -
Familiar - 1 -
Associated with connective-tissue disease - 4 -
Associated with congenital heart disease - 1 -
Associated with anorexigen or amphetamine use - 1 -
Associated with HIV - 1 -
WHO functional class, n (%)
II 12 (29.3) 7 (29.2) 5 (29.5) 0.087
III 26 (63.4) 17 (70.8) 9 (52.9)
IV 3 (7.3) 0 (0.0) 3 (17.6)
Concomitant PH medications, n (%)
Endothelin-receptor antagonist 18 14 (77.8) 4 (22.2) 0.080
Prostanoid 2 1 (50.0) 1 (50.0) 0.999
Anticoagulant 17 10 (58.8) 7 (41.2) 0.999
Diuretics 15 9 (60.0) 6 (30.0) 0.999
6-min walking distance (m) 386.1 ± 99.2 410.4 ± 72.4 346.5 ± 136.5 0.201
NT-proBNP (pg/ml) 655 (127 - 1191) 190 (90 – 1028) 793 (259 - 2554) 0.570
Systolic PAP (mmHg) 81.1 ± 3.0 79.9 ± 18.3 82.9 ± 21.3 0.487
Diastolic PAP (mmHg) 36.2 ± 1.7 38.8 ± 11.7 33.8 ± 6.6 0.121
mPAP (mmHg) 45.5 ± 11.7 55.4 ± 13.4 44.6 ± 8.4 0.410
PAWP (mmHg) 7.8 ± 0.4 7.3 ± 0.5 9.5 ± 0.3 0.131
PVR 9.8 ± 1.0 11.4 ± 0.8 9.0 ± 0.5 0.211
Cardiac index (L/min) 2.7 ± 0.1 2.7 ± 0.8 2.5 ± 0.8 0.921
Cardiac output (L/min) 4.9 ± 0.3 4.7 ± 1.3 4.9 ± 0.7 0.778

Results are presented as mean ± SD, n (%), or median (25th- 75th), as appropriate. CTEPH: chronic thromboembolic pulmonary hypertension; mPAP: mean pulmonary artery pressure; NT-proBNP: N-terminal pro-brain natriuretic peptide; BMI: body mass index; PAH: pulmonary arterial hypertension; PAP: pulmonary artery pressure; PAWP: pulmonary arterial wedge pressure; PVR: pulmonary vascular resistance; WHO: World Health Organization. *p-value computed using χ2test or unpaired Student’s t-test to compare the baseline characteristics between PAH and CTEPH groups, as appropriate.

During a 3-year patient follow-up, a functional capacity improvement was noted, as illustrated in Figure 2 . During the follow-up, the number of patients in functional class III decreased, and that of functional class II increased ( Figure 2a ). Considering only the patients who completed 3 years of follow-up (n= 31), at baseline, 61% patients were functional class III, and after 3 years of treatment with riociguat, 10% of patients continued as functional class III. In the same way, at baseline, 32% of the patients were functional class II, and after treatment, 71% of the patients were in functional class II. In particular, the number of patients in functional class I increased from 0 at baseline to 5 patients after 3 years of treatment ( Figure 2b ).

– Change of WHO functional class over time in patients with pulmonary hypertension. A) Data from all 41 patients in baseline and follow-up periods. B) Data from the 31 patients who completed 3 years of follow-up.

Clinical characteristics of the 31 patients who completed the 3 years of follow-up are described in Table 2 . Our results showed a significant improvement of 64 m after 3 years of treatment with riociguat when compared to the baseline (p= 0.014). After stratification by PH etiology, a reduction of 59 m was observed in PAH (p= 0.045) and of 70 m in CTEPH patients (p= 0.080). Moreover, as shown in Figure 3 , 6MWT significantly improved in 3 months, 1 year, and 3 years when compared to baseline results. Although the decrease in NT-proBNP levels is not statically significant, a clinically important reduction of 663 pg/ml could be observed in NT-proBNP levels after treatment with riociguat ( Table 2 and Figure 4 ). Moreover, there is a negative correlation between 6MWT and NT-proBNP levels after 3 years of follow-up (r= -0.520, p= 0.027). No significant changes were observed in RAP and CI in baseline measurements when compared to 3 years of follow-up. According to the French non-invasive risk stratification, no patient was at low risk at baseline and 7 patients achieved low risk status after 3 years of treatment. During the follow-up period, a total of one (3.2%) patient died of PH-related causes; and this death occurred in patient with functional class III at baseline.

– Changes in clinical and laboratorial measurements after 3 years of treatment with riociguat
Characteristic Baseline (n= 31) 3 years (n= 31) Δ p-value*
Systolic PAP (mmHg) 81.6 ± 16.1 78.2 ± 14.2 -3.4 0.500
Diastolic PAP (mmHg) 35.1 ± 5.2 34.2 ± 4.7 -0.9 0.618
mPAP (mmHg) 43.5 ± 9.0 39.6 ± 3.4 -3.9 0.253
PAWP (mmHg) 7.3 ± 1.8 9.6 ± 3.1 2.3 0.013
PVR 9.3 ± 3.0 7.9 ± 3.1 -1.4 0.157
Cardiac Index (L/min) 2.9 ± 0.8 2.7 ± 0.7 -0.2 0.170
Cardiac output (L/min) 5.2 ± 1.5 5.0 ± 1.5 -0.2 0.504
6-min walk distance (m) 394 ± 91 458 ± 100 64 0.014
NT-proBNP (pg/ml) 793 (145 - 1235) 130 (58 - 980) -663 0.197

Results are presented as mean ± SD or median (25th- 75th), as appropriate. mPAP: mean pulmonary artery pressure; NT-proBNP: N-terminal pro-brain natriuretic peptide; PAP: pulmonary artery pressure; PAWP: pulmonary arterial wedge pressure; PVR: pulmonary vascular resistance. *p-value computed using paired Student’s t-test compared to Baseline.

– Change of 6-min walking test (6MWT) over time in patients with pulmonary hypertension. *p-value< 0.05; +p-value< 0.10; Paired Student’s t-test compared to Baseline.

– Change of N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP) over time in patients with pulmonary hypertension.

Additionally, our center also observed the results of a sub-group of 10 patients who have completed 10-years using riociguat. In the same line of 3 years of follow-up results, the clinical status of these patients was also satisfactory, with low risk and good treatment tolerability.

 Discussion

To the best of our knowledge, this is the first study to detail the real-life experience of treating PAH and CTEPH with riociguat for at least 3 years. In this real-life cohort, we show an improvement in 6MWT and WHO functional class in both groups, PAH and CTEPH.

The 6MWT is a simple tool for the evaluation of functional exercise capacity, which reflects the capacity of the individual to perform activities of daily living. Moreover, it is familiar to patients5 and has been the most employed primary endpoint in clinical trials of PH therapies.17 Among exercise tests, the 6MWT has proven to have the best ability to capture changes in exercise capacity and has regularly proven to be an independent predictor of morbidity and mortality in PH.18 - 20

Our results showed a significant improvement of 64 m after 3 years of treatment with riociguat, which is in accordance with the findings of improvements in 6MWT of many studies, both randomized controlled trials11 , 12 as well as extension,21 , 22 open-label23 , 24 and real-life studies.25 In addition, our data presented a gradual increase in 6MWT distance, from 3 months to 3 years after the start of treatment, with a final median greater than 440m, which is considered a low-risk status for patients.5

The 2015 European Society of Cardiology (ESC)/European Respiratory Society (ERS) treatment guidelines recommend regular risk assessment in PAH patients, to manage the patients, focusing on low risk.5 This risk assessment is performed using a multidimensional approach, but there are abbreviated versions, such as the French registry non-invasive method, which evaluate 6MWT, NT-ProBNP, and WHO functional class.17 In this context, we also found improvements in NT-ProBNP and WHO functional class in our patients treated with riociguat. Moreover, seven patients achieved the low-risk status. These results emphasize the benefits of medication to the achievement of treatment goals and, perhaps, to reduce the estimated 1-year mortality. Previous reports found significant improvements in these parameters11 , 12 and in the low-risk score achievement17 after treatment with riociguat. It is likely that our data did not reach statistical significance because of the small sample size.

Our study has some limitations. First, due to the real-life cohort design of this study, the number of patients at each visit varied. Second, this is a retrospective study with a reduced sample size. Third, the results are from a single center. Therefore, these limitations should be considered when interpreting the results.

 Conclusion

In our real-life cohort, most patients with PH treated with riociguat showed stable or improved risk parameters, especially the 6MWT, at 3 years of follow-up. Moreover, our data was able to reproduce the results of pivotal studies during our follow-up.

 Acknowledgments

Gabriela Roncato was an employee of Bayer SA during the writing of the study as a former researcher at Centro de Hipertensão Pulmonar, Complexo Hospitalar Santa Casa de Porto Alegre.

Study Association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

Sources of Funding: There were no external funding sources for this study.