Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC 6rbB54gHtCXM8cLnmKCc3gL S0066-782X2022005005201 S0066-782X2022000601006 abc.20210191 10.36660/abc.20210191 Artigo Original Troponina I por Percentil 99 da Definição Universal de Infarto do Miocárdio versus Ponto de Corte de Melhor Acurácia em Síndromes Coronárias Agudas 0000-0002-9963-1608 Tapias Antonio Haddad Filho 1 0000-0002-1815-6498 Oliveira Gustavo Bernardes de Figueiredo 1 0000-0001-5606-5960 França João Italo Dias 1 Ramos Rui Fernando 1 Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia São Paulo SP Brasil Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São Paulo, SP – Brasil Correspondência: Antonio Haddad Tapias Filho • Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia - Avenida Doutor Dante Pazzanese, 500. CEP 04012-909, Vila Mariana, São Paulo, SP – Brasil E-mail: ahtfilho@hotmail.com

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa, Obtenção de dados e Redação do manuscrito: Tapias Filho AH, Oliveira G; Análise e interpretação dos dados e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Tapias Filho AH, Oliveira G, Ramos RF; Análise estatística: França JID.

Potencial conflito de interesse

Não há conflito com o presente artigo

 09 05 2022 2022 118 6 1006 1015 31 03 2021 18 08 2021 01 09 2021 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Resumo Fundamento

O diagnóstico de síndrome coronária aguda (SCA) e a estratificação de risco contemporâneos são fundamentais para o manejo apropriado e redução da mortalidade e eventos isquêmicos recorrentes, tanto na fase aguda quanto após hospitalização. A Definição Universal de Infarto do Miocárdio recomenda a detecção de curva de troponina acima do limite superior do percentil 99.

 Objetivos

Avaliar a ocorrência de óbito e infarto agudo do miocárdio (IAM) na fase precoce em pacientes sem elevação de troponina (<0,034 ng/mL), pacientes com mínima elevação [acima do percentil 99 (>0,034 ng/mL e <0,12 ng/mL)], e pacientes com maiores elevações [acima do ponto de corte para IAM pelo kit utilizado (≥0,12 ng/mL)]; e avaliar o impacto dos níveis de troponina na indicação de estratégia invasiva e revascularização miocárdica.

 Métodos

Estudo de corte transversal de pacientes com SCA com avaliação do pico da troponina I, escores de risco, análise prospectiva de desfechos clínicos até 30 dias e testes bilaterais de significância, com nível de significância adotado sendo < 0,05.

 Resultados

Foram avaliados 494 pacientes com SCA. Troponina > percentil 99 e abaixo do ponto de corte, assim como valores maiores (acima do ponto de corte), foram associados à maior incidência do desfecho composto (p<0,01) e de revascularização percutânea ou cirúrgica (p<0,01), sem diferença significante em mortalidade até 30 dias.

 Conclusões

Valores de troponina elevados acima do percentil 99 pela Definição Universal de IAM apresentam papel prognóstico e agregam informação útil ao diagnóstico clínico e escores de risco na identificação de pacientes com maior probabilidade de benefício com estratificação invasiva e procedimentos de revascularização coronária.

 Troponin I Acute Coronary Syndrome Myocardial Revascularization Introdução

As doenças cardiovasculares representam as principais causas de morte na população brasileira acima de 60 anos1 e, no contexto mundial, são importantes causas de invalidez, hospitalizações e óbito, principalmente em países com menor renda per capita.2,3

Em síndromes coronárias agudas (SCA), o eletrocardiograma (ECG) e a dosagem da troponina, realizados de forma seriada e associada ao exame clínico, são elementos essenciais para o diagnóstico e o manejo apropriados.4 Além de estabelecer o diagnóstico de infarto agudo do miocárdio (IAM) no contexto de isquemia miocárdica aguda, a dosagem da troponina é útil na estratificação de risco para estratégia invasiva.5 Além disso, o valor pico da troponina apresenta correlação com a extensão da necrose e com a fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE), importantes determinantes da mortalidade após IAM.6,7 Valores elevados de troponina também mostraram correlação com doença arterial coronariana (DAC) multiarterial e maior gravidade de estenose em pacientes com SCA sem supradesnivelamento do segmento ST (SCASSST),8,9 além de relação diretamente proporcional com taxa de desfechos clínicos.10-13 Entretanto, o nível pico de troponina parece ter menor importância relativa em pacientes submetidos a procedimentos de revascularização precoce.14

Fatores como a gravidade e a complexidade da DAC, o uso prévio de ácido acetilsalicílico e a precocidade da angiografia coronária estão associados ao pico da troponina na SCASSST.15 Na fase de estabilização clínica após SCA, troponina elevada está associada à maior mortalidade cardiovascular e por todas as causas, independente de covariáveis.16 Pacientes com troponina muito elevada apresentam DAC mais complexa e, por plausibilidade fisiopatológica, podem receber indicação de revascularização com maior frequência em comparação aos pacientes sem elevação da troponina. Por outro lado, alguns estudos não encontraram associação entre níveis altos de troponina e piores desfechos clínicos.17,18

Níveis de troponina propostos para diagnóstico em SCA

Conforme recomendações da International Federation of Clinical Chemistry e da National Academy of Clinical Biochemistry, troponina elevada é definida acima do percentil 99 para uma população considerada saudável e com coeficiente de variação (CV) intraensaio < 10%,19 embora muitos kits de troponina apresentem imprecisão analítica com base nesse percentil.20-22 Portanto, para o uso da troponina no diagnóstico de IAM, é necessária uma curva ascendente e/ou descendente do biomarcardor, com pelo menos um valor acima do percentil 99, baseado na população de referência e conforme sexo, etnia, e outros fatores.23,24 Alguns estudos ressaltam a importância de uniformizar o nível de troponina para diagnóstico de IAM em laboratórios hospitalares para aprimorar a decisão clínica, individualizar o valor para população atendida naquele hospital, além de facilitar relatórios em estudos clínicos.25,26

Desse modo, os objetivos deste estudo foram avaliar a ocorrência de desfechos clinicamente relevantes (óbito, IAM, e desfecho composto) em pacientes com SCASSST na fase precoce; comparar três grupos divididos de acordo com respectivas faixas de mensurações de troponina I: sem elevação (<0,034 ng/mL, ou seja, abaixo do percentil 99), com mínima elevação [“Definição Universal de IAM”, acima do percentil 99 (>0,034 ng/mL e <0,12 ng/mL)], e com maior elevação [“Ponto de corte de maior acurácia” estipulado no kit local (≥0,12 ng/mL); e avaliar a associação entre os três grupos e a indicação de estratégia invasiva e de procedimentos de revascularização miocárdica na fase hospitalar. A hipótese é de que o nível do percentil 99, mesmo abaixo do valor de corte do kit de troponina I esteja associado a impacto clínico e maior indicação de estratificação invasiva e revascularização miocárdica, em comparação com níveis negativos, corroborando a proposta da definição universal para diagnóstico de IAM.

 Métodos Características do estudo e aspectos éticos

Estudo observacional, transversal, com seguimento até 30 dias para avaliação prospectiva de óbito, infarto, e desfecho composto em pacientes com SCASSST admitidos em Unidade Coronária (UCO), separados em grupos conforme nível de troponina. Todos os eventos clínicos foram pré-especificados e avaliados após coleta sistemática de informações em banco de dados, além das indicações de estratificação de risco invasivo ou não invasivo, tratamentos intra-hospitalares, e testes laboratoriais de rotina. Consentimento informado foi obtido por meio de termo de consentimento livre e esclarecido. Este estudo recebeu aprovação pelo Comitê de Ética em Pesquisa local em abril de 2019. O recrutamento dos pacientes ocorreu entre maio de 2019 e janeiro de 2020.

 Critérios de inclusão

• Idade ≥ 18 anos

• Hospitalizados na UCO

• Diagnóstico de SCASSST

• O diagnóstico de IAMSSST obedeceu a dois dos seguintes critérios:

- Quadro clínico sugestivo de SCA;

- ECG demonstrando depressão do segmento ST, inversão de ondas T ou achados inespecíficos.

- Curva de troponina, ascendente e/ou descendente, com pelo menos um valor acima de 0,12 ng/mL (valor para diagnóstico de IAM no kit de troponina utilizado no Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia).

O reinfarto foi definido conforme recomendações da 4ª definição universal de IAM, sendo suspeito na presença de sinais ou sintomas de infarto, necessitando de nova dosagem de troponina. Um aumento de 20% nos níveis de troponina em pacientes já com elevação de troponina, ou um novo aumento de troponina em pacientes com exame previamente normal, confirmam o diagnóstico.

• O diagnóstico de angina instável obedeceu a dois dos seguintes critérios:

- Quadro clínico sugestivo de SCA;

- ECG demonstrando depressão do segmento ST, inversão de ondas T ou achados inespecíficos.

- Ausência de troponina com valores acima de 0,034 ng/mL (referências para diagnóstico de IAM foram a Definição Universal de IAM27e Diretriz da Sociedade Europeia de Cardiologia28).

 Critérios de exclusão

Não consentimento para participação no estudo

Pacientes transferidos para realização de estratégia invasiva após 48h de manejo do episódio inicial de SCA em outro hospital.

 Variáveis analisadas

Foram avaliados dados demográficos, fatores de risco cardiovascular e comorbidades, medicações de uso prévio, parâmetros hemodinâmicos simples não invasivos, características da angiografia coronária (nos casos indicados para estratégia invasiva) e escores de risco GRACE e CRUSADE. Os testes laboratoriais, procedimentos e tratamentos na fase hospitalar seguiram protocolos da instituição.

 Teste de troponina cardíaca

O kit usado para dosagem de troponina I foi o kit de reagente imunodiagnóstico VITROS® da Ortho Clinical Diagnostics, com valor de percentil 99 de 0,034 ng/mL, e ponto de corte para diagnóstico de IAM de 0,12 ng/mL, para sensibilidade de 95% e especificidade de 93% (Figura 1). O CV deste kit no percentil 99 foi <10%, respeitando as recomendações vigentes.20-22 As coletas de sangue foram realizadas na admissão no setor de emergência e posteriormente na UCO.

– Especificações do kit de troponina I. Fonte:TropIES_GEM1309_WW_PT_I_10.pdf. Acessado em http://www.OrthoClinicalDiagnostics.com.

Delineamento do estudo e análise estatística

Utilizamos os dados de mortalidade e IAM descritos na dissertação de mestrado (https://doi.org/10.11606/D.98.2020.tde-27122019-080250) de estudo conduzido na mesma UCO e estimamos uma diferença relativa de 50% na taxa de eventos entre os grupos com troponina negativa e troponina positiva. Adotando um poder de 90%, alfa de 5%, estimamos 273 casos como tamanho amostral mínimo para os objetivos, com testes de significância bilaterais. O nível de significância adotado foi bilateral < 0,05. As variáveis contínuas foram expressas em média e desvio padrão ou mediana com intervalo interquartil, conforme normalidade da distribuição das variáveis, a qual foi verificada pelo teste de Shapiro-Wilk. As análises de comparações entre os grupos foram efetuadas por one-way ANOVA ou por método não paramétrico (teste de Kruskal-Wallis). As variáveis categóricas foram expressas como frequências e porcentagens, e comparadas por teste do qui-quadrado ou teste exato de Fisher. A análise dos desfechos foi conduzida conforme o tempo para ocorrência do primeiro evento a partir do início da SCASSST pelo método de Kaplan-Meier com teste de log-rank para significância estatística entre as curvas de distribuição de sobrevida para os eventos (óbito, infarto, e desfecho composto). Os programas estatísticos utilizados foram o sistema R e o SPSS Statistics versão 19.0.

 Resultados Características dos pacientes e evolução clínica

Avaliamos 494 pacientes com diagnóstico de SCASSST. A tabela 1 apresenta resultados da análise descritiva dos grupos de pacientes. Pacientes com maiores níveis de troponina apresentaram maiores proporções de idosos, maior duração da dor torácica, escores de risco GRACE e CRUSADE mais elevados, menores valores de clearance de creatinina e de FEVE, e maior taxa de ocorrência de lesão renal aguda na fase hospitalar (Tabela 1).

– Características clínicas, testes diagnósticos e eventos clínicos dos pacientes divididos em três grupos segundo níveis de troponina
Variável Troponina p-valor
< 0,034 ng/mL 0,034-0,12 ng/mL > 0,12 ng/mL
População 122 (24,6%) 63 (12,7%) 309 (62,4%) -
Sexo masculino 81 (66,4%) 47 (74,6%) 215 (69,6%) 0,47
Idade 63,5 (55-70) 64 (59-71) 66 (59-74) 0,003
Peso 78,5 (69-87,1) 78 (68-87) 75 (66-85) 0,19
Tempo de sintomas 60 (10-292) 80 (15-741) 134 (30-489) 0,019
GRACE na admissão 99 (83-111) 102 (86-122) 120 (103-140) <0,001
GRACE na alta 84 (70-97) 85 (70-108) 103 (88-120) <0,001
CRUSADE 26 (19-34) 24 (19-35) 29 (19-40) 0,033
Clear. Creat. (mL/min) 77,5 (69-87) 77 (62-91) 72 (58-87) 0,024
FEVE 59 (50-62) 56 (45-63) 55 (41-60) 0,006
Antecedentes pessoais
AVCi 2 (1,6%) 0 4 (1,3%) 0,42
AVCh 1 (0,8%) 0 0 0,42
CRM 14 (11,4%) 9 (14,2%) 66 (21,3%) 0,03
Dislipidemia 84 (68,8%) 49 (77,7%) 194 (62,7%) 0,05
DAP 3 (2,4%) 4 (6,3%) 20 (6,5%) 0,20
HAS 97 (79,5%) 55 (87,3%) 258 (83,5%) 0,33
IRC 11 (9%) 12 (19%) 69 (22,3%) <0,01
IAM 60 (49,2%) 28 (44,4%) 172 (55,7%) 0,16
IC 14 (11,4%) 10 (15,8%) 45 (14,6%) 0,61
ICP 43 (35,2%) 20 (31,7%) 103 (33,3%) 0,91
Obesidade 35 (28,6%) 15 (23,8%) 75 (24,3%) 0,65
DM 63 (51,6%) 22 (34,9%) 142 (46%) 0,10
Tabagista 19 (15,5%) 14 (22,2%) 53 (17,2%) 0,71
Ex-tabagista 44 (36%) 24 (38,1%) 119 (38,5%) 0,71
Atividade física 16 (13,1%) 4 (6,3%) 29 (9,4%) 0,34
Medicações prévias
AAS 96 (78,7%) 51 (80,9%) 218 (70,6%) 0,10
Clopidogrel 38 (31,1%) 12 (19%) 89 (28,8%) 0,20
Amiodarona 1 (0,8%) 4 (6,3%) 7 (2,3%) 0,07
BCC 31 (25,4%) 15 (23,8%) 76 (24,6%) 0,98
BRA 50 (40,9%) 28 (44,5%) 109 (35,3%) 0,29
BB oral 80 (65,5%) 40 (63,5%) 208 (67,3%) 0,77
Diurético 39 (31,9%) 26 (41,3%) 112 (36,2%) 0,40
Estatina 92 (75,4%) 48 (76,2%) 218 (70,6%) 0,55
IECA 33 (27%) 18 (28,6%) 111 (35,9%) 0,14
Nitrato 44 (36%) 17 (27%) 101 (32,7%) 0,49
Varfarina 1 (0,8%) 1 (1,6%) 10 (3,2%) 0,36
ADO 53 (43,4%) 16 (25,4%) 120 (38,8%) 0,05
Insulina 22 (18%) 6 (9,5%) 49 (15,9%) 0,33
Medicações de uso hospitalar
AAS 122 (100%) 63 (100%) 309 (100%) 0,37
Clopidogrel 94 (77%) 50 (79,4%) 272 (88%) <0,01
IECA 61 (50%) 28 (44,4%) 177 (57,3%) 0,09
BRA 49 (40,1%) 24 (38,1%) 89 (28,8%) 0,05
BB oral 112 (91,8%) 55 (87,3%) 290 (93,9%) 0,15
Estatina 122 (100%) 63 (100%) 309 (100%) 0,19
Classe de Killip-Kimball 0,08
I 117 (95,9%) 60 (95,2%) 265 (85,7%)
II 5 (4,1%) 2 (3,2%) 32 (10,3%)
III 0 0 5 (1,6%)
IV 1 (0,8%) 1 (1,6%) 6 (1,9%)
Testes diagnósticos
RNM Miocárdica 4 (3,2%) 2 (3,2%) 7 (2,3%) 0,70
Angio TC coronárias 2 (1,6%) 2 (3,2%) 3 (1%) 0,25
Ecocardiograma 102 (83,6%) 51 (81%) 262 (84,8%) 0,61
Complicações
BAV 2° grau 0 1 (1,6%) 2 (0,6%) 0,46
Marcapasso 0 2 (3,2%) 4 (1,3%) 0,14
BIA 2 (1,6%) 1 (1,6%) 4 (1,3%) 1,0
Choque cardiogênico 2 (1,6%) 2 (3,2%) 10 (3,2%) 0,71
LRA 9 (7,4%) 6 (9,5%) 52 (16,8%) 0,01
Hemodiálise 1 (0,8%) 2 (3,2%) 4 (7,5%) 0,10
EAP 1 (0,8%) 0 8 (2,6%) 0,40
FA 6 (4,9%) 3 (4,7%) 20 (6,8%) 0,82
PCR 3 (2,4%) 1 (1,6%) 14 (4,5%) 0,51
Reabordagem cirúrgica 0 0 2 (0,6%) 1,0
Sepse 2 (1,6%) 3 (4,7%) 18 (5,8%) 0,18
TVS 1 (0,8%) 1 (1,6%) 7 (2,3%) 0,78
FV 3 (2,4%) 1 (1,6%) 4 (1,3%) 0,66
Sangramento no sítio de punção 7 (5,7%) 7 (11,2%) 40 (13%) 0,08

GRACE: Global Registry of Acute Coronary Events; Clear. Creat: clearance de creatinina; FEVE: Fração de ejeção do ventrículo esquerdo; AVCi: acidente vascular cerebral isquêmico; AVCh: acidente vascular cerebral hemorrágico; CRM: cirurgia de revascularização miocárdica; DAP: doença arterial periférica; HAS: hipertensão arterial sistêmica; IRC: insuficiência renal crônica; IAM: infarto agudo do miocárdio; IC: insuficiência cardíaca; ICP: Intervenção Coronária Percutânea; DM: diabetes mellitus; AAS: ácido acetilsalicílico; BCC: bloqueador de canais de cálcio; BRA: bloqueador do receptor de angiotensina II; BB: betabloqueador; IECA: inibidor da enzima conversora de angiotensina; ADO: antidiabéticos orais; RNM: ressonância nuclear magnética; AngioTC: angiotomografia de coronárias; BAV: bloqueio atrioventricular; BIA: balão intra-aórtico; LRA: lesão renal aguda; EAP: edema agudo pulmonar; FA: fibrilação atrial; PCR: parada cardiorrespiratória; TVS: taquicardia ventricular sustentada; FV: fibrilação ventricular.

Comparação das estratégias de manejo, desfechos clínicos e revascularização de acordo com os níveis de troponina

Os grupos referentes à troponina elevada tiveram menores proporções de realização de provas funcionais, estratégia invasiva e procedimentos de revascularização miocárdica. Todos os pacientes foram tratados com fármacos de benefício comprovado e recomendações por diretrizes (100% dos pacientes receberam ácido acetilsalicílico e estatinas) (Tabela 1).

A mortalidade global foi 3,4%, sem diferenças entre os grupos, mas a incidência de IAM (ou reinfarto) foi 2-4 vezes maior no grupo de maior elevação de troponina (Tabela 2). Curvas de Kaplan-Meier para sobrevida global, IAM e desfecho composto estão plotadas, respectivamente, nas Figuras 2, 3 e 4.

– Comparação de estratificação de risco adotada, procedimentos de revascularização e desfechos clínicos entre os grupos de pacientes segundo níveis de troponina
Variáveis Troponina p-valor
< 0,034ng/mL 0,034-0,12ng/mL > 0,12ng/mL
População 122 (24,6%) 63 (12,7%) 309 (62,4%) -
Cintilografia miocárdica 27 (22,1%) 8 (12,7%) 8 (2,6%) < 0,01
Angiografia coronária 105 (86%) 58 (92,1%) 298 (96,4%) < 0,01
ICP 35 (28,7%) 29 (46%) 180 (58,3%) < 0,01
CRM 36 (29,5%) 20 (31,7%) 54 (17,5%) < 0,01
Nº de enxertos coronários: < 0,01
1 0 0 3 (1%)
2 10 (8,2%) 6 (9,5%) 18 (5,8%)
3 21 (17,2%) 14 (22,3%) 25 (8,1%)
4 8 (6,5%) 0 8 (2,6%)
Nº de stents:
1 stent 25 (20,5%) 25 (39,7%) 118 (38,1%) 0,06
Mais de 1 stent 10 (8,2%) 4 (6,3%) 61 (19,7%) 0,07
Óbito 3 (2,4%) 2 (3,2%) 12 (3,9%) 0,87
IAM (ou Reinfarto) 7 (5,7%) 3 (4,8%) 50 (16,2%) <0,01

ICP: intervenção coronária percutânea; CRM: cirurgia de revascularização miocárdica; IAM: infarto agudo do miocárdio.

– Curvas de Kaplan-Meier para sobrevida conforme os níveis de troponina (teste de log-rank, p=0,407).

– Curvas de Kaplan-Meier para sobrevida livre de infarto agudo do miocárdio (ou reinfarto) conforme os níveis de troponina (teste de log-rank, p=0,002).

– Curvas de Kaplan-Meier para desfecho composto (óbito ou infarto agudo do miocárdio/reinfarto) conforme os níveis de troponina (teste de log-rank, p<0,001).

Discussão

A DAC é uma das principais causas de óbito, principalmente quando analisamos o cenário clínico de SCA.29,30 Apesar do avanço terapêutico, há elevada morbimortalidade na fase precoce e após alta hospitalar, variando de 5-10% em 30 dias após o evento agudo até 20% em seis meses.31 Nesse contexto, diretrizes recomendam a troponina como biomarcador ideal para a estratificação de risco.32,33 Pacientes com maiores valores de troponina podem apresentar taxas de 20% de IAM e óbito em 30 dias, e de 25% em seis meses de evolução.34,35 Entretanto, diagnóstico diferencial de troponina elevada é essencial e deve ser analisada em conjunto com dados clínicos e exames complementares.28

Neste estudo verificamos uma associação entre troponina minimamente elevada e maiores taxas de angiografia coronária e de procedimentos de revascularização. Isto pode ser justificado por esses pacientes apresentarem escores de risco mais elevados, o que aumenta a probabilidade de serem encaminhados para estratégia invasiva durante a hospitalização. Além disso, maiores taxas de IAM foram observadas entre os pacientes com níveis de troponina mais elevados. Este achado apresenta concordância com outros estudos nos quais foi demonstrada a associação do pico da troponina com maiores taxas de eventos adversos.10-13 Vale ressaltar a diferença considerável, em número absoluto, de IAM nos pacientes com troponina ≥0,12 ng/mL, mesmo em comparação àqueles com troponina >0,034 ng/mL.

Em termos de mortalidade, apesar de não detectarmos diferença estatisticamente significativa, houve maior número de óbitos nos grupos com troponina elevada, corroborando dados de estudos que evidenciam a relação entre o valor pico da troponina e mortalidade em SCA.10 Algumas observações podem explicar este achado. Primeiro, apesar do maior risco de óbito estimado pelo maior escore GRACE, elevação de troponina, gravidade anatômica coronária, e menor FEVE, a maioria dos pacientes dos três grupos foram encaminhados para estratificação invasiva. Assim, não houve associação linear isolada entre maior risco e maior nível de troponina, embora um maior número de pacientes com troponina elevada receberam tratamento de revascularização. Aliada aos fármacos de benefício comprovado na redução de eventos isquêmicos e óbito, essa abordagem mais “invasiva”, baseada não apenas em grandes elevações, mas também em pequenas elevações nos níveis de troponina, pode ter mitigado o desfecho composto que seria esperado pelo maior escore de risco na admissão hospitalar. Portanto, a estratégia invasiva foi relevante para a redução dos eventos cardiovasculares apesar do maior risco inicial. Isso é claramente corroborado pela redução da pontuação obtida no escore de risco GRACE entre a admissão e a alta hospitalar.

Outro dado relevante é a associação entre os dois grupos de troponina elevada, em comparação com pacientes com teste negativo quanto à revascularização miocárdica. De fato, maiores valores de troponina foram associados ao implante de múltiplos stents ou maior número de vasos tratados cirurgicamente, o que salienta a plausibilidade biológica entre o pico da troponina e a complexidade anatômica coronária.8,9

Por outro lado, embora a Definição Universal de IAM recomende a utilização do percentil 99 para diagnóstico de IAM, ainda há restrições à implementação desse critério pela variabilidade de kits e de valores de referência de troponina I entre os hospitais, podendo interferir na comparabilidade entre estudos clínicos e padronização de protocolos.25

Na comparação entre os grupos, embora o número de pacientes submetidos à angiografia coronária não ter sido diferente, a proporção foi significativamente maior conforme o nível de troponina detectado (86% vs 92% vs 96%, respectivamente; p<0,01). Como salientamos acima, a elevada proporção de diagnóstico anatômico realizado por angiografia pode ter influenciado na decisão de proceder à revascularização miocárdica percutânea ou cirúrgica, mesmo no grupo com mínima elevação da troponina, sem significância estatística em relação à mortalidade, apesar da diferença numérica de sobrevida.

Este estudo enfatiza a relevância da utilização do critério diagnóstico de IAM como proposto pela Definição Universal de IAM, especificamente em relação a três aspectos: predição de desfechos cardiovasculares maiores, indicação de estratégia invasiva e realização de procedimentos de revascularização miocárdica, ao compararmos pacientes com diferentes faixas de detecção de troponina I.

O racional da análise de pontos de corte de troponina ocorre devido à grande variabilidade entre hospitais com relação ao nível de troponina considerado para o diagnóstico de IAM, com cerca de 30% de laboratórios hospitalares seguindo as recomendações da Definição Universal de IAM.14

Neste estudo, não avaliamos o uso da troponina de alta sensibilidade, pois o objetivo não foi a avaliação da utilidade do biomarcador em protocolos de rule-in ou rule-out para IAM em sala de emergência, em casos de dor torácica, em pacientes com apresentação muito precoce. De modo oposto, porém complementar à utilidade clínica da troponina, avaliamos o papel prognóstico e a possível influência do ponto de corte na tomada de decisão quanto às estratégias de manejo de SCASSST em unidade de terapia intensiva e o potencial efeito de atenuação do risco precoce estimado por escores, mesmo em casos sem elevação de troponina, em comparação aos pacientes com “mínima” elevação, em decorrência de estratificação invasiva “agressiva” e revascularização apropriada. De fato, nossos dados reforçam a proposição da definição universal de IAM para utilizar o percentil 99 da troponina, minimizando liberações inadvertidas de casos considerados sem elevação da troponina compatível com IAM ao utilizar o ponto de maior acurácia em vez do percentil 99.

Limitações

O número de eventos observados pode ter reduzido o poder estatístico para detectar diferenças significantes em termos de mortalidade. Entretanto, o elevado índice de angiografia coronária, mesmo nos pacientes sem elevação ou com mínima elevação de troponina, e de subsequente revascularização coronária precoce pode ter reduzido o risco agudo estimado. Por isso, não se pode descartar a hipótese de que não tenha existido diferença na mortalidade pelo fato não ter sido ao acaso. Além disso, os dados foram derivados de único centro, refletindo a prática de uma instituição de ensino e pesquisa, com experiência histórica, alta disponibilidade de exames invasivos e não invasivos, indicadores de desempenho como prescrição de fármacos, stents coronários implantados (100% farmacológicos) e uso da artéria torácica interna esquerda, e volume expressivo de procedimentos de intervenção percutânea e revascularização cirúrgica. Tais aspectos poderiam explicar o baixo número de óbitos e IAM mesmo após procedimentos invasivos mais complexos, o que pode não ser aplicável a outros centros com características e infraestruturas diferentes. Ainda, esses fatores podem ter interferido na indicação de angiografia coronária na maioria dos pacientes, sem associação isolada e linear com os níveis de troponina e não necessariamente dependentes de escores de risco mais elevados. Portanto, a associação entre troponina e os desfechos, a estratificação de risco e a indicação de revascularização pode ser diferente em instituições sem disponibilidade de laboratórios de hemodinâmica ou cirurgia cardíaca. Em relação ao escopo do estudo, a grande variedade de kits de troponina I pode influenciar a tomada de decisão local e não ser concordante com nossos achados. Por fim, pela característica exploratória dos estudos observacionais, a variabilidade inerente à seleção de pacientes, e fatores de confusão não mensurados, salientamos que os resultados e conclusões devem ser considerados como indicativos, dando suporte à aplicabilidade clínica em coorte brasileira.

 Conclusões

Valores de troponina I acima do percentil 99 pela Definição Universal de IAM ou acima do ponto de corte de maior acurácia para o diagnóstico de IAM definido para o kit específico apresentam papel prognóstico em termos da ocorrência do desfecho composto de óbito e IAM até 30 dias da SCASSST. De modo mais relevante, níveis de troponina minimamente elevados agregam informação útil ao diagnóstico clínico e escores de risco na tomada de decisão, pela identificação de pacientes com maior probabilidade de benefício com estratificação invasiva e procedimentos de revascularização coronária, o que poderia explicar a atenuação do risco precoce de óbito associado à elevação desse biomarcador.

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Fontes de financiamento: O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

 Original Article Universal Definition of Myocardial Infarction 99th Percentile versus Diagnostic Cut-off Value of Troponin I for Acute Coronary Syndromes 0000-0002-9963-1608 Tapias Antonio Haddad Filho 1 0000-0002-1815-6498 Oliveira Gustavo Bernardes de Figueiredo 1 0000-0001-5606-5960 França João Italo Dias 1 Ramos Rui Fernando 1 Brazil Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São Paulo, SP – Brazil Mailing Address: Antonio Haddad Tapias Filho • Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia - Avenida Doutor Dante Pazzanese, 500. Postal Code 04012-909, Vila Mariana, São Paulo, SP – Brazil E-mail: ahtfilho@hotmail.com

Author Contributions

Conception and design of the research, Acquisition of data and Writing of the manuscript: Tapias Filho AH, Oliveira G; Analysis and interpretation of the data and Critical revision of the manuscript for intellectual contente: Tapias Filho AH, Oliveira G, Ramos RF; Statistical analysis: França JID.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 Abstract Background

Contemporary diagnosis of ACS and risk stratification are essential for appropriate management and reduction of mortality and recurrent ischemic events, in the acute phase of disease and after hospitalization. The Universal Definition of Myocardial Infarction recommends the detection of troponin levels above the 99th percentile.

 Objectives

To evaluate the occurrence of early death and acute myocardial infarction (AMI) in patients without elevation of troponin (<0.034 ng/mL), patients with mild elevation (above the 99th percentile [>0.034 ng/mL and <0.12 ng/mL)], and patients with significant elevation of troponin (above the diagnostic cutoff for AMI defined by the troponin kit (≥0.12 ng/mL)]; and to analyze the impact of troponin on the indication for invasive strategy and myocardial revascularization.

 Methods

Cross-sectional cohort study of patients with ACS with assessment of peak troponin I, risk score, prospective analysis of 30-day clinical outcomes and two-sided statistical tests, with statistical significance set at p<0.05.

 Results

A total of 494 patients with ACS were evaluated. Troponin > 99th percentile and below the cutoff point, as well as values above the cutoff, were associated with higher incidence of composite endpoint (p<0.01) and higher rates of percutaneous or surgical revascularization procedures (p<0.01), without significative difference in 30-day mortality.

 Conclusions

Troponin levels above the 99th percentile defined by the universal definition of AMI play a prognostic role and add useful information to the clinical diagnosis and risk scores by identifying those patients who would most benefit from invasive risk stratification and coronary revascularization procedures.

 Troponin I Acute Coronary Syndrome Myocardial Revascularization Introduction

Cardiovascular diseases are the main cause of death among people older than 60 years in Brazil,1 and important causes of disability, hospitalizations and death, mainly in low per capita income countries.2,3

In acute coronary syndromes (ACS), serial electrocardiography (ECG) and troponin measurements, associated with clinical examination, are essential for the correct diagnosis and appropriate management of disease.4 In the context of acute myocardial ischemia, in addition to establishing the diagnosis of acute myocardial infarction (AMI), the measurement of troponin is useful for risk stratification in invasive strategies.5 Besides, peak troponin levels are correlated with the extension of necrosis and left ventricular ejection fraction (LVEF), which are important determinants of post-AMI mortality.6,7 In addition, elevated troponin levels have been correlated with multivessel coronary artery disease (CAD) and greater severity of stenosis in patients with non-ST-elevation acute coronary syndrome (NSTE-ACS),8,9 in addition to a directly proportional relationship with rates of clinical outcomes10-13 in patients undergoing early revascularization procedures.14

Factors including severity and complexity of CAD, previous use of acetylsalicylic acid and early coronary angiography are associated with peak troponin in NSTE-ACS.15 Among patients stabilized after an ACS, increased troponin is associated with higher all-cause cardiovascular mortality, regardless of covariables.16 Individuals with very high levels of troponin have more complex CAD and, based on pathophysiological plausibility, revascularization may be more often indicated in this group as compared with patients without troponin elevation. On the other hand, some authors have not found an association between high troponin levels and worse clinical outcomes.17,18

Troponin levels proposed for the diagnosis of ACS

According to the International Federation of Clinical Chemistry and the National Academy of Clinical Biochemistry, increased troponin levels are defined as those above the 99th percentile of a healthy population, and an intra-assay coefficient of variation (CV) <10%,19 although many troponin test kits have poor accuracy based on this percentile.20-22 Therefore, for the use of troponin in the diagnosis of AMI, it is necessary an ascending or descending curve of the biomarker, including at least one value above the 99th percentile of the reference population, according to sex, ethnics and other factors.23,24 Some studies have pointed out the importance of using standard levels for the diagnosis of AMI in hospital laboratories to improve clinical decisions, to tailor diagnostic thresholds to the population seen in each institution, and facilitate reporting in clinical trials.25,26

Therefore, the present study aimed to evaluate the occurrence of clinically relevant outcomes (death, AMI, and composite endpoint) in patients at the early stage of NSTE-ACS; to compare three groups formed according to the ranges of troponin I values – without elevation (<0.034 ng/mL, i.e., below the 99th percentile), mild increase (Universal Definition of AMI, above the 99th percentile [>0.034 ng/mL and <0.12 ng/mL]), and significant increase (the most accurate diagnostic cut-off defined by local troponin kit [≥0.12 ng/mL]; and to assess the association between these groups and requirement of an invasive strategy or myocardial revascularization procedures during hospital stay. The hypothesis is that the 99th percentile value of troponin, even if lower than the cut-off point for troponin I defined by the commercial kit, is associated with clinical impact and indication for invasive stratification and myocardial revascularization, in comparison with negative levels, corroborating the values proposed by the Universal Definition of AMI.

 Methods Characteristics of the study and ethical aspects

Observational, cross-sectional study, with follow-up of up to 30 days for evaluation of death and infarction rates, and composite endpoint in patients with NSTE-ACS admitted to a coronary care unit (CCU), divided into groups according to troponin levels. All clinical events were pre-defined and assessed following a systematic collection of data from databases. Indication for invasive or non-invasive risk stratification, in-hospital treatments, and routine laboratory tests were also evaluated. All participants signed an informed consent form. The study was approved by local ethics committee in April 2019. Recruitment of patients was carried out from May 2019 to January 2020.

 Inclusion criteria

• Age ≥ 18 years

• Admission to a CCU

• Diagnosis of NSTE-ACS

• The diagnosis of NSTE-ACS was made based on two of the following criteria:

- Clinical presentation suggestive of ACS;

- ECG showing depression of the ST segment, T-wave inversion or non-specific findings;

- Ascending or descending troponin curves, including at least one value above 0.12 ng/mL (diagnostic value for AMI in the troponin I kit used at Dante Pazzanese Institute of Cardiology).

Reinfarction was defined following the recommendations of the fourth universal definition of AMI, and considered suspected in the presence of signs or symptoms of infarction, requiring another troponin measurement in this case. Diagnosis is confirmed by a 20% increase in troponin levels in patients with already elevated values, or a new increase in those with previously normal levels.

• The diagnosis of unstable angina was made based on two of the following criteria:

- Clinical presentation suggestive of ACS;

- ECG showing depression of the ST segment, T-wave inversion or non-specific findings;

- Absence of troponin levels above 0.034 ng/mL (according to troponin levels for the diagnosis of AMI proposed by the universal definition of AMI27 and the European Society of Cardiology guidelines28).

 Exclusion criteria

Absence of consent to participate in the study

Patients referred for invasive management 48 hours after the first episode of ACS.

 Variables analyzed

Demographic data, cardiovascular risk factors, comorbidities, previous use of medications, non-invasive hemodynamic parameters, coronary angiographic findings (of patients referred for invasive strategy), GRACE and CRUSADE scores were analyzed. Laboratory tests, therapeutic procedures and approaches during hospital stay were performed according to institutional protocols.

 Cardiac troponin test

The VITROS® high-sensitivity troponin I assay (Ortho Clinical Diagnostics) was used for measurements of cardiac troponin I, with a 99th percentile value of 0.034 ng/mL, diagnostic cut off point of 0.12 ng/mL for AMI, sensitivity of 95% and specificity of 93% (Figure 1). The CV of the kit at the 99th percentile was <10%, according to current recommendations.20-22 Blood collection was performed at admission to the emergency department and at the CCU.

– Specifications of the VITROS® high-sensitivity troponin I assay. Fonte:TropIES_GEM1309_WW_PT_I_10.pdf. Acessado em http://www.OrthoClinicalDiagnostics.com.

Study design and statistical analysis

We used the mortality and AMI data described on a Masters thesis of a study conducted at the same CCU (available at: https://doi.org/10.11606/D.98.2020.tde-27122019-080250), and estimated a relative difference of 50% in the rate of events between the groups with negative and positive troponin. Using a power of 90% and alpha of 5%, we estimated a minimum sample size of 273 patients for the objectives of the study. Two-sided significance tests were used, with significance level at 0.05. Continuous variables were expressed as mean and standard deviation or median and interquartile range, according to normality of distributions, which was tested using the Shapiro-Wilk test. Between-group comparisons were assessed by the one-way ANOVA or by the non-parametric Kruskal-Wallis test. Categorical variables were expressed as frequency and percentages and compared by the chi-square test or Fisher exact test. Analysis of outcomes was conducted according to the time to the first event since the onset of NSTE-ACS by the Kaplan-Meier method and the log-rank test for statistical significance between survival curves for the events (death, infarction, and composite endpoint). Statistical analysis was performed using the R system and the SPSS statistics, version 19.0.

 Results Patients’ characteristics and clinical course

A total of 494 patients with diagnosis of NSTE-ACS were evaluated. Table 1 presents the results of the descriptive analysis of the groups. The group of patients with significant increase in troponin levels had a higher proportion of older people, longer duration of chest pain, higher GRACE and CRUSADE scores, lower creatinine clearance levels, lower LVEF, and higher rates of acute kidney injury during hospitalization (Table 1).

– Clinical characteristics, diagnostic tests and clinical events of the study population divided into three groups by troponin levels
Variable Troponin p-value
< 0.034 ng/mL 0.034-0.12 ng/mL > 0.12 ng/mL
Population 122 (24.6%) 63 (12.7%) 309 (62.4%) -
Male sex 81 (66.4%) 47 (74.6%) 215 (69.6%) 0.47
Age 63.5 (55-70) 64 (59-71) 66 (59-74) 0.003
Weight 78.5 (69-87.1) 78 (68-87) 75 (66-85) 0.19
Duration of symptoms 60 (10-292) 80 (15-741) 134 (30-489) 0.019
GRACE at admission 99 (83-111) 102 (86-122) 120 (103-140) <0.001
GRACE at discharge 84 (70-97) 85 (70-108) 103 (88-120) <0.001
CRUSADE 26 (19-34) 24 (19-35) 29 (19-40) 0.033
Creat. Clear. (mL/min) 77.5 (69-87) 77 (62-91) 72 (58-87) 0.024
LVEF 59 (50-62) 56 (45-63) 55 (41-60) 0.006
Clinical history
Ischemic stroke 2 (1.6%) 0 4 (1.3%) 0.42
Hemorrhagic stroke 1 (0.8%) 0 0 0.42
CABG 14 (11.4%) 9 (14.2%) 66 (21.3%) 0.03
Dyslipidemia 84 (68.8%) 49 (77.7%) 194 (62.7%) 0.05
PAD 3 (2.4%) 4 (6.3%) 20 (6.5%) 0.20
Hypertension 97 (79.5%) 55 (87.3%) 258 (83.5%) 0.33
CRF 11 (9%) 12 (19%) 69 (22.3%) <0.01
AMI 60 (49.2%) 28 (44.4%) 172 (55.7%) 0.16
HF 14 (11.4%) 10 (15.8%) 45 (14.6%) 0.61
PCI 43 (35.2%) 20 (31.7%) 103 (33.3%) 0.91
Obesity 35 (28.6%) 15 (23.8%) 75 (24.3%) 0.65
DM 63 (51.6%) 22 (34.9%) 142 (46%) 0.10
Smoker 19 (15.5%) 14 (22.2%) 53 (17.2%) 0.71
Former smoker 44 (36%) 24 (38.1%) 119 (38.5%) 0.71
Physical activity 16 (13.1%) 4 (6.3%) 29 (9.4%) 0.34
Previous medications
ASA 96 (78.7%) 51 (80.9%) 218 (70.6%) 0.10
Clopidogrel 38 (31.1%) 12 (19%) 89 (28.8%) 0.20
Amiodarone 1 (0.8%) 4 (6.3%) 7 (2.3%) 0.07
CCB 31 (25.4%) 15 (23.8%) 76 (24.6%) 0.98
ARB 50 (40.9%) 28 (44.5%) 109 (35.3%) 0.29
Oral BB 80 (65.5%) 40 (63.5%) 208 (67.3%) 0.77
Diuretics 39 (31.9%) 26 (41.3%) 112 (36.2%) 0.40
Statin 92 (75.4%) 48 (76.2%) 218 (70.6%) 0.55
ACEi 33 (27%) 18 (28.6%) 111 (35.9%) 0.14
Nitrates 44 (36%) 17 (27%) 101 (32.7%) 0.49
Warfarin 1 (0.8%) 1 (1.6%) 10 (3.2%) 0.36
OADs 53 (43.4%) 16 (25.4%) 120 (38.8%) 0.05
Insulin 22 (18%) 6 (9.5%) 49 (15.9%) 0.33
Medications during hospitalization
ASA 122 (100%) 63 (100%) 309 (100%) 0.37
Clopidogrel 94 (77%) 50 (79.4%) 272 (88%) <0.01
ACEi 61 (50%) 28 (44.4%) 177 (57.3%) 0.09
ARB 49 (40.1%) 24 (38.1%) 89 (28.8%) 0.05
Oral BB 112 (91.8%) 55 (87.3%) 290 (93.9%) 0.15
Statin 122 (100%) 63 (100%) 309 (100%) 0.19
Killip class 0.08
I 117 (95.9%) 60 (95.2%) 265 (85.7%)
II 5 (4.1%) 2 (3.2%) 32 (10.3%)
III 0 0 5 (1.6%)
IV 1 (0.8%) 1 (1.6%) 6 (1.9%)
Diagnostic tests
Cardiac MRI 4 (3.2%) 2 (3.2%) 7 (2.3%) 0.70
CCTA 2 (1.6%) 2 (3.2%) 3 (1%) 0.25
Echocardiography 102 (83.6%) 51 (81%) 262 (84.8%) 0.61
Complications
Second degree-AVB 0 1 (1.6%) 2 (0.6%) 0.46
Pacemaker 0 2 (3.2%) 4 (1.3%) 0.14
IAB 2 (1.6%) 1 (1.6%) 4 (1.3%) 1.0
Cardiogenic shock 2 (1.6%) 2 (3.2%) 10 (3.2%) 0.71
AKI 9 (7.4%) 6 (9.5%) 52 (16.8%) 0.01
Hemodialysis 1 (0.8%) 2 (3.2%) 4 (7.5%) 0.10
APE 1 (0.8%) 0 8 (2.6%) 0.40
AF 6 (4.9%) 3 (4.7%) 20 (6.8%) 0.82
CRA 3 (2.4%) 1 (1.6%) 14 (4.5%) 0.51
Second surgical approach 0 0 2 (0.6%) 1.0
Sepsis 2 (1.6%) 3 (4.7%) 18 (5.8%) 0.18
SVT 1 (0.8%) 1 (1.6%) 7 (2.3%) 0.78
VF 3 (2.4%) 1 (1.6%) 4 (1.3%) 0.66
Punction-site bleeding 7 (5.7%) 7 (11.2%) 40 (13%) 0.08

GRACE: Global Registry of Acute Coronary Events; CC: creatinine clearance; LVEF: left ventricular ejection fraction; CABG: coronary artery bypass grafting; PAD: peripheral arterial disease; CRF: chronic renal failure; AMI: acute myocardial infarction; HF: heart failure; PCI: percutaneous coronary intervention; DM: diabetes mellitus; ASA: acetylsalicylic acid; CCB: calcium channel blockers; ARB: angiotensin II receptor blocker; BB: beta-blocker; ACEI: angiotensin converting enzyme inhibitors; OAD: oral antidiabetics; MRI: magnetic resonance imaging; CCTA: coronary computed tomography angiography; AVB: atrioventricular block; IAB: intra-aortic balloon; AKI: acute kidney injury; APE: acute pulmonary edema; AF: atrial fibrillation; CRA: cardiorespiratory arrest; SVT: sustained ventricular tachycardia; VF: ventricular fibrillation.

Comparison of management strategies, clinical outcomes, and revascularization according to troponin levels

A greater number of patients with significant increase in troponin levels underwent functional studies, invasive approach, and myocardial revascularization procedures. All patients were treated with benefit-proven medications recommended by guidelines (100% of patients received acetylsalicylic acid and statins) (Table 1).

Overall mortality was 3.4%, with no statistically significant difference between the groups, although the incidence of AMI (or reinfarction) was 2-4 times higher in the group with troponin elevation (Table 2). Kaplan–Meier plots depicting overall survival, AMI and composite endpoint are illustrated in Figures 2, 3 and 4, respectively.

– Comparison of risk stratification, revascularization procedures and clinical outcomes between the groups of patients by troponin levels
Variables Troponin p-value
< 0.034 0.034-0.12 > 0.12
Population 122 (24.6%) 63 (12.7%) 309 (62.4%) -
Myocardial scintigraphy 27 (22.1%) 8 (12.7%) 8 (2.6%) < 0.01
Coronary angiography 105 (86%) 58 (92.1%) 298 (96.4%) < 0.01
PCI 35 (28.7%) 29 (46%) 180 (58.3%) < 0.01
CABG 36 (29.5%) 20 (31.7%) 54 (17.5%) < 0.01
Number of coronary grafts: < 0.01
1 0 0 3 (1%)
2 10 (8.2%) 6 (9.5%) 18 (5.8%)
3 21 (17.2%) 14 (22.3%) 25 (8.1%)
4 8 (6.5%) 0 8 (2.6%)
Number of stents:
1 stent 25 (20.5%) 25 (39.7%) 118 (38.1%) 0.06
> 1 stent 10 (8.2%) 4 (6.3%) 61 (19.7%) 0.07
Death 3 (2.4%) 2 (3.2%) 12 (3.9%) 0.87
AMI (or reinfarction) 7 (5.7%) 3 (4.8%) 50 (16.2%) <0.01

PCI: percutaneous coronary intervention; CABG: coronary artery bypass grafting; AMI: acute myocardial infarction

– Kaplan Meier curves illustrating event-free survival after acute myocardial infarction (or reinfarction) by troponin range groups (log-rank test, p=0.002).

– Kaplan Meier curves illustrating event-free survival after acute myocardial infarction (or reinfarction) by troponin range groups (log-rank test, p=0.002).

– Kaplan-Meier curves of composite endpoint (death or acute myocardial infarction/reinfarction) by troponin range groups (log-rank test p<0.001).

Discussion

CAD is one of the main causes of death, especially in the context of ACS.29,30 Despite therapeutic advances, morbidity and mortality of CAD in the early stages of disease and after hospital discharge are high, varying from 5-10% within 30 days to 20% in six months after the acute event.31 In this context, guidelines have recommended the use of troponin as a biomarker for risk stratification.32,33 Patients with increased troponin may have a 20% rate of AMI and death in 30 days, and a 25% rate in six months of follow-up.34,35 However, differential diagnosis by increased troponin is crucial and should be analyzed together with clinical data and complementary tests.28

In the present study, we observed an association between mild elevations of troponin and higher rates of coronary angiography and revascularization procedures. This may be explained by the fact that these patients had higher risk scores, which increases the likelihood of referral for invasive procedures during hospitalization. Also, higher rates of AMI were found in patients with increased troponin. This is in agreement with previous studies showing that peak troponin values are associated with higher rates of adverse events.10-13 It is worth mentioning the considerably higher number of cases of AMI among patients with troponin levels ≥0.12 ng/mL, even as compared with those with troponin > 0.034 ng/mL.

Regarding mortality rates, although we have not detected statistically significant difference, a higher number of deaths was found among patients with elevated troponin, corroborating other studies that showed a relationship between peak troponin values and mortality in ACS.10 These data may be explained by some factors. First, despite the higher risk of death estimated by higher GRACE score, troponin elevation, severity of CAD, and lower LVEF, most patients of the three groups were referred for invasive risk stratification. Therefore, there was not a linear association between increased risk and elevated troponin, although a larger number of patients with a marked increase in troponin levels underwent revascularization. Combined with the use of medications with proven benefits in reducing ischemic events and death, this “more invasive” approach, based not only on significant elevations but also on mild elevations in troponin levels, may have mitigated the occurrence of composite events that would be expected due to high risk score at admission. Therefore, the invasive strategy was important to reduce cardiovascular events despite increased initial risk. This is clearly corroborated by the reduction in GRACE score from hospital admission to discharge.

Another important finding is the association between the two groups of patients with elevated troponin in comparison with patients with normal levels regarding myocardial revascularization. Higher troponin levels were associated with multiple stent implantation and higher number of surgically treated vessels, which reinforces the biological plausibility linking increased troponin levels with complexity of coronary anatomy.8,9

On the other hand, although the universal definition of AMI recommends the use of the 99th percentile for the diagnosis of AMI, its widespread implementation is still hampered by between-kit variability and variation of troponin I reference values between hospitals, which may influence the comparability between clinical trials and standardization of protocols.25

In the comparison between the groups, although the number of patients who underwent coronary angiography was not different, the proportion of patients was significantly higher in those with greater elevation of troponin (86% vs 92% vs 96%, respectively; p<0.01). As we pointed out, the high proportion of anatomic diagnosis made by angiography may have influenced the decision to perform percutaneous or surgical myocardial revascularization, even in patients with mild increase of troponin, with no statistical difference regarding mortality, despite numerical difference in survival.

This study emphasizes the importance of using the diagnostic criteria of AMI proposed by the universal definition of AMI, particularly with respect to three aspects – prediction of major cardiovascular outcomes, indication of invasive strategy, and performance of myocardial revascularization procedures in the comparison of groups of patients with different troponin levels.

The rationale of the analysis of troponin cutoff points is the high variability of the diagnostic value between the hospitals, with nearly 30% of hospital laboratories following the recommendations by the universal definition of AMI.14

In the present study, we did not evaluate the use of high-sensitivity troponin since our objective was not to analyze the usefulness of this biomarker in rule-in or rule-out protocols for AMI in the emergency room in cases of chest pain, in patients with very early presentation. However, we did analyze the prognostic role and the possible influence of troponin cutoff values on the decision making in the management of NSTE-ACS in intensive care unit as well as the potential effect of attenuating the early risk (estimated by scores), even in patients without troponin elevation, as compared with patients with slight elevation, by an “aggressive” invasive risk stratification and appropriate revascularization. Indeed, our data reinforce the use of the 99th percentile concentration of cardiac troponin proposed by the universal definition of AMI, avoiding unnecessary dismissal of patients without troponin elevations compatible with AMI when adopting a more accurate cutoff instead of the 99th percentile.

Limitations

The number of events observed may have reduced the statistical power to detect significant differences in terms of mortality. However, the high rate of coronary angiography, even among patients with no or minimal elevation of troponin, and subsequent early coronary revascularization may have reduced the estimated acute risk. Therefore, the hypothesis of a difference in mortality cannot be excluded, as this was not a random situation. Second, our data derived from a single center and reflected the reality of a research and education institution, with historical experience, and where invasive and non-invasive tests, indicators of performance such as drug prescription, coronary stent implantation (100% drug-eluting stents) with use of the left internal thoracic artery are highly available, and a large volume of percutaneous intervention and surgical revascularization has been performed. These factors could probably explain the low number of deaths and AMI even after highly complex invasive procedures, which may not be applied to other centers with different characteristics and infrastructures. Also, these aspects may have influenced the indication for coronary angiography in the majority of patients, without an isolated and linear association with troponin levels, and not necessarily dependent on more elevated risk scores. Thus, the association of troponin with outcomes, risk stratification and indication of revascularization may be different in institutions where hemodynamic laboratories and cardiac surgery are not available. Considering the scope of the study, the high variability of troponin I kits may influence local decisions and produce divergent results. Finally, due to the exploratory nature of observational studies, variability inherent to the selection of patients, and unmeasured confounding factors, we emphasize that the results and conclusions obtained in this study should be considered just an indication and be used as a support to their applicability in Brazilian populations.

 Conclusions

Cardiac troponin values above the 99th percentile, proposed by the universal definition of AMI, or above the most accurate diagnostic cut-off point for AMI, defined by specific kit, have prognostic value in terms of the occurrence of composite endpoint of death and AMI within 30 days after NSTE-ACS. More importantly, mild elevations of troponin add useful information to the clinical diagnosis and risk scores in the decision-making process, by identifying those patients who would most benefit from invasive risk stratification and coronary revascularization procedures, which could explain the attenuation of early mortality risk associated with the increase in this biomarker.

Sources of Funding: There were no external funding sources for this study.