Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC 4MNGT4nWh85sKwrsctSvQZt S0066-782X2022000500996 abc.20210671 10.36660/abc.20210671 Carta Científica Uma Manifestação Pouco Comum de Rejeição 0000-0001-6069-6976 Resende Carlos Xavier Correia de 1 0000-0002-1028-4890 Diogo Pedro Grilo 1 0000-0003-0738-2876 Amorim Sandra 1 0000-0002-4585-1998 Pestana Gonçalo 1 Torres José Pinheiro 1 0000-0003-3829-9426 Macedo Filipe 1 Centro Hospitalar Universitário de São Joao Porto Portugal Centro Hospitalar Universitário de São Joao, Porto – Portugal Correspondência: Carlos Xavier Correia de Resende • Centro Hospitalar Universitário de São Joao - Rua Vista Alegre, 104, 3 esq frente, 4445-669, Porto – Portugal E-mail: cxresende@gmail.com

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa: Amorim S; Obtenção de dados: Resende CXC, Pestana G; Análise e interpretação dos dados: Amorim S, Torres JP; Redação do manuscrito: Resende CXC, Diogo PG; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Resende CXC, Diogo PG, Amorim S, Pestana G, Torres JP, Macedo F.

Potencial conflito de interesse

Não há conflito com o presente artigo.

 13 05 2022 05 2022 118 5 996 999 10 08 2021 18 12 2021 08 12 2021 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Insuficiência Cardíaca Transplante Cardíaco Pesquisa Rejeição de Enxertos Diagnóstico por Imagem Tratamento Farmacológico Bloqueio Cardíaco Arritmias Cardíacas Vasoespasmo Coronário Introdução

O transplante cardíaco ortotópico é o tratamento atual de escolha para pacientes selecionados com insuficiência cardíaca em estágio terminal.1 Com o aprimoramento das técnicas cirúrgicas e a eficiência dos novos tratamentos imunossupressores, a sobrevida em curto prazo melhorou acentuadamente ao longo dos anos.2 No entanto, esses pacientes ainda sofrem comorbidades importantes causadas por complicações crônicas do transplante, como rejeição, doença vascular do enxerto (DVE) e malignidade. Distúrbios do ritmo são comuns em pacientes transplantados cardíacos e, em algumas circunstâncias, podem ser a primeira manifestação clínica de rejeição.3 O vasoespasmo coronariano foi recentemente associado à rejeição aguda e DVE,4 mas os mecanismos subjacentes a esse fenômeno ainda são especulativos.

Apresentamos um caso clínico de rejeição aguda a transplante cardíaco, manifestada por vasoespasmo coronariano e distúrbio de ritmo avançado.

Apresentação do caso

Um homem de 55 anos com insuficiência cardíaca isquêmica em estágio final foi submetido a transplante cardíaco ortotópico em março de 2019. A biópsia endomiocárdica (BEM) realizada no primeiro ano de seguimento mostrou rejeição celular leve grau 1R (ISHLT) em três amostras e rejeição moderada (2R) em duas amostras, tratadas com umas doses aumentadas de corticosteroides orais. Na última consulta ambulatorial, o paciente apresentava função ventricular esquerda normal, sem rejeição humoral ou celular identificada na última BEM (realizada 4 meses antes da hospitalização). Suas amostras de sangue mostraram níveis infraterapêuticos de ciclosporina (94,2 ng/mL), levando a um aumento da dose ambulatorial. Ele também foi medicado com micofenolato de mofetil (MMF) (2g/dia), prednisolona (5mg), atorvastatina, aspirina, cotrimoxazol e antidiabéticos orais.

Um ano e cinco meses após o transplante, foi atendido em nosso serviço de emergência com alteração súbita do estado de consciência. Ele tinha um escore de 11 na Escala de Coma de Glasgow e estava hemodinamicamente estável. O exame físico, eletrocardiograma, tomografia computadorizada do crânio e ecocardiograma transtorácico (ETT) foram normais. As amostras de sangue revelaram anemia leve (10 g/dL) e níveis infraterapêuticos de ciclosporina (92 ng/mL), mas sem elevação dos marcadores inflamatórios; a toxicologia negativa para álcool ou drogas de abuso. O paciente não colaborou durante o eletroencefalograma e devido à sua acentuada agitação psicomotora e confusão foi sedado e intubado. A punção lombar foi realizada e não mostrou sinais de infecção no líquido cefalorraquidiano. A ciclosporina foi substituída por tacrolimus, considerando a possibilidade de síndrome de encefalopatia posterior reversível.

O paciente foi hospitalizado na unidade de terapia intensiva e, no segundo dia de internação, apresentou parada cardíaca súbita com retorno da circulação espontânea (RCE) após dois ciclos de suporte avançado de vida. O eletrocardiograma após RCE ( Figura 1B ) registrou supradesnivelamento do segmento ST em V2-V5. Um segundo ECG 10 minutos após o evento foi normal ( Figura 1C ). Após análise do monitoramento por telemetria, foi possível identificar bloqueio cardíaco completo antes da parada cardíaca ( Figura 1A ). No mesmo dia, um segundo episódio de bloqueio cardíaco completo foi documentado, com deterioração hemodinâmica e um marcapasso temporário foi implantado.

– A) Bloqueio atrioventricular de terceiro grau antes da parada cardíaca; B) ECG após RCE mostrando supradesnivelamento do segmento ST em V2-V5, extrassístole isolada; C) ECG normal 10 minutos após o evento.

A cineangiocoronariografia foi realizada no dia seguinte, mostrando vasoespasmo acentuadamente difuso das artérias descendente anterior e circunflexa, que se resolveu com a administração de nitrato intracoronário ( Figura 2 A e B ). Uma estenose moderada foi identificada nas artérias descendente anterior esquerda proximal e primeira diagonal. Uma biópsia endomiocárdica também foi realizada.

– A) Coronariografia mostrando vasoespasmo acentuadamente difuso das artérias descendente anterior e circunflexa. B) Resolução completa do vasoespasmo após ingestão de nitrato.

Nos dias subsequentes, um novo episódio de parada cardíaca foi precedido por taquicardia ventricular, novamente com registro de alterações transitórias de supradesnivelamento do segmento ST após RCE ( Figura 3A ). A estimulação esporádica do marcapasso temporário também foi documentada ( Figura 3B ). Diante da suspeita de episódios de vasoespasmo coronariano, foi iniciada a administração de bloqueadores de canais de cálcio (BCC) e nitrato.

– A) Alterações transitórias de ST-T; B) Estimulação esporádica de marcapasso temporário.

Os resultados da biópsia endomiocárdica mostraram rejeição celular moderada 2R (ISHLT) e rejeição humoral positiva para C4d, com posterior identificação de anticorpos anti-HLA classe II específicos do doador (HLA-DR53). O paciente foi, portanto, tratado com pulsos de metilprednisolona intravenosa e permaneceu clinicamente estável. Com a intensificação do tratamento imunossupressor, BCC e nitrato, o paciente ficou hemodinamicamente estável, sem novas alterações súbitas de ritmo ou no ECG. O diagnóstico de rejeição aguda do enxerto causando vasoespasmo coronariano e distúrbios avançados do ritmo foi considerado.

Duas semanas após o tratamento, a biópsia endomiocárdica foi repetida mostrando rejeição celular leve 1R (ISHLT) e sem sinais de rejeição humoral. Devido à resposta clínica e histológica, nenhum tratamento farmacológico adicional foi iniciado. Um cardioversor desfibrilador foi implantado sem intercorrências.

Durante a hospitalização, o paciente sofreu múltiplas infecções nosocomiais, necessitando de ventilação mecânica em duas ocasiões diferentes devido a pneumonia grave. Por causa da miopatia grave causada por hospitalização prolongada, ele recebeu alta para um centro de reabilitação e permanece estável.

 Discussão

Desde o primeiro transplante de coração humano realizado pelo Dr. Christian Barnard em dezembro de 1967,5 várias melhorias foram observadas ao longo dos anos em relação ao procedimento e principalmente ao manejo pós-operatório. A introdução da terapia de imunossupressão em 1980 foi um marco, permitindo uma melhora significativa nas taxas de sobrevida precoce.6 No entanto, a rejeição continua sendo uma das principais causas de morte após o transplante.7 Como os sintomas de rejeição geralmente são inespecíficos, uma alta suspeita clínica é fundamental para a detecção e tratamento imediatos. Nesse contexto, as BEMs seriadas continuam sendo a pedra angular para o diagnóstico de rejeição.

Os distúrbios do ritmo são comuns em pacientes transplantados cardíacos. No entanto, com a implementação mundial da abordagem bicaval que preserva o átrio direito e o nó sinusal, o número de eventos pós-operatórios de bradiarritmia com necessidade de marcapasso definitivo foi significativamente reduzido.8 A bradicardia tardia após o transplante cardíaco tem sido associada a episódios de rejeição aguda9 e DVE, e esta última possivelmente pode levar à isquemia do nó sinusal.10 Isso ressalta a importância de lembrar que, em pacientes que apresentam bradicardia ou bloqueio cardíaco tardio após o transplante, a possibilidade de rejeição aguda e DVE deve ser investigada através de ecocardiografia, BE e cinecoronariografia.11 Nessas circunstâncias, o implante de marcapasso é insuficiente para um tratamento eficaz até que a causa subjacente da bradiarritmia possa ser tratada.

O espasmo de artéria coronária (EAC) é uma doença subdiagnosticada, principalmente em pacientes transplantados cardíacos. Essa condição era considerada rara; porém, evidências recentes mostram uma prevalência significativa de EAC na cineangiocoronariografia de rotina nesses pacientes.12 Boffa et al.,13 documentaram vasoespasmo coronariano em 12 pacientes (5% da população estudada) após transplante cardíaco em um seguimento de 5 anos. Durante o seguimento, 80% dos pacientes desenvolveram estenose orgânica e 50% dos pacientes com múltiplos vasoespasmos morreram. Esses dados reforçam a hipótese de que o EAC após o transplante cardíaco pode ser um marcador de mau prognóstico e manifestação precoce da DVE.

A etiologia e fisiopatologia do EAC em pacientes transplantados cardíacos permanece especulativa, mas vários mecanismos têm sido relatados: sistema nervoso autônomo anormal, disfunção endotelial, hiperatividade da musculatura lisa coronariana e inflamação do componente perivascular.14 Uma das causas presumidas do EAC é o consumo de cocaína, devido à estimulação adrenérgica direta das artérias coronárias.15 Particularmente no contexto de episódios de EAC que se apresentam precocemente após o transplante, um histórico médico cuidadoso do doador e receptor do coração pode ajudar a excluir EAC induzido por cocaína.

Em nosso caso clínico, evidência de EAC foi observada na cinecoronariografia, supradesnivelamento transitório do segmento ST e bloqueio cardíaco paroxístico. Nossa hipótese é que mecanismos subjacentes à rejeição mediada por anticorpos podem causar EAC: anticorpos específicos do doador podem iniciar a cascata do complemento no endotélio do aloenxerto e causar lesão tecidual através de vias inflamatórias. As frações do complemento são depositadas na microvasculatura do aloenxerto resultando em um processo inflamatório caracterizado por ativação de células endoteliais, infiltração de macrófagos, upregulação de citocinas, aumento da permeabilidade vascular e trombose microvascular.2 Esse estado de disfunção endotelial, inflamação e hiperreatividade poderia precipitar episódios de EAC no contexto de rejeição aguda.

Casos clínicos de EAC apresentando arritmias malignas em pacientes transplantados cardíacos já foram relatados por Pistono et al.,16 e recentemente por M. Pagnoni et al.,17 entretanto, nesses dois casos não foram identificadas rejeição aguda celular ou humoral. Porém, a possível associação de EAC com rejeição aguda já foi considerada anteriormente em outros relatos de caso,4 , 18 os quais são consistentes com nosso caso clínico.

Conforme descrito anteriormente, o EAC pode ser uma manifestação precoce de DVE, o que não foi completamente excluído em nosso paciente, devido à baixa sensibilidade da cinecoronariografia para detecção de DVE em estágio inicial. Avanços recentes em imagens coronarianas invasivas, como ultrassonografia intravascular (USIV) e tomografia de coerência óptica (OCT, do inglês optical coherence tomography ), têm mostrado resultados promissores na detecção de DVE subangiográfica.19 Nesse contexto, a imagem intracoronária pode ter um papel significativo em pacientes cardíacos com EAC, ao excluir sinais precoces de DVE e, consequentemente, melhorar a estratificação de risco e a atenção aos pacientes.

Em nosso relato clínico, a rejeição celular e humoral se manifestou com EAC e arritmias malignas. Essas manifestações incomuns de rejeição aguda enfatizam que uma alta suspeita clínica precisa estar presente para sua pronta detecção e tratamento. Embora a etiologia do EAC ainda seja especulativa e provavelmente multifatorial, nosso caso clínico destaca a hipótese de que a hiperreatividade do endotélio e a inflamação causada pela rejeição aguda precipitaram o espasmo coronariano. Nosso caso clínico também mostra que a isquemia transitória causada pelo EAC pode precipitar distúrbios letais do ritmo. Mais estudos são necessários para entender completamente os mecanismos subjacentes ao EAC, sua relação com a rejeição do aloenxerto e o significado prognóstico.

 Referências 1. McDonagh TA, Metra M, Adamo M, Gardner RS, Baumbach A, Böhm M, et al. ESC Scientific Document Group, 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure, Eur Heart J.2021;42(36):3599-726. doi.org/10.1093/eurheartj/ehab368 McDonagh TA Metra M Adamo M Gardner RS Baumbach A Böhm M et al ESC Scientific Document Group, 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure Eur Heart J 2021 42 36 3599 3726 10.1093/eurheartj/ehab368 2. Kim NC, Youn JC, Kobashigawa JA. The past, present and future of heart transplantation. Korean Circ J.2018;48(7):565-90. https://doi.org/10.4070/kcj.2018.0189 Kim NC Youn JC Kobashigawa JA The past, present and future of heart transplantation Korean Circ J 2018 48 7 565 590 https://doi.org/10.4070/kcj.2018.0189 3. Hamon D, Taleski J, Vaseghi M, Shivkumar K, Boyle NG. Arrhythmias in the heart transplant patient. Arrhythm Electrophysiol Rev.2014;3(3):149-55. doi:10.15420/aer.2014.3.3.149. Hamon D Taleski J Vaseghi M Shivkumar K Boyle NG Arrhythmias in the heart transplant patient Arrhythm Electrophysiol Rev 2014 3 3 149 155 10.15420/aer.2014.3.3.149. 4. Bisognano JD, Lindenfeld J, Hammond E, Zisman LS. Coronary artery vasospasm causing acute myocardial infarction in a heart transplant recipient. J Heart Lung Transplant. 2005;24(3):355-8. doi:10.1016/j.healun.2003.11.405 Bisognano JD Lindenfeld J Hammond E Zisman LS Coronary artery vasospasm causing acute myocardial infarction in a heart transplant recipient J Heart Lung Transplant 2005 24 3 355 358 10.1016/j.healun.2003.11.405 5. Barnard CN. The operation. A human cardiac transplant: an interim report of a successful operation performed at Groote Schuur Hospital, Cape Town. S Afr Med J. 1967 Dec 30;41(48):1271-4. Barnard CN The operation. A human cardiac transplant: an interim report of a successful operation performed at Groote Schuur Hospital, Cape Town S Afr Med J 1967 12 30 41 48 1271 1274 6. Reitz BA, Bieber CP, Raney AA, Pennock JL, Jamieson SW, Oyer PE, et al. Orthotopic heart and combined heart and lung transplantation with cyclosporin-A immune suppression. Transplant Proc. 1981 Mar;13(1 Pt 1):393-6. PMID: 6791329 Reitz BA Bieber CP Raney AA Pennock JL Jamieson SW Oyer PE et al Orthotopic heart and combined heart and lung transplantation with cyclosporin-A immune suppression Transplant Proc 1981 03 13 1 Pt 1 393 396 PMID: 6791329 7. Lund LH, Khush KK, Cherikh WS, Goldfarb S, Kucheryavaya AY, Levvey BJ, et al., et al. The registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: thirty-fourth Adult Heart Transplantation Report - 2017; focus theme: allograft ischemic time. J Heart Lung Transplant.2017;36:1037-46. https://doi.org/10.1016/j.healun.2017.07.016 Lund LH Khush KK Cherikh WS Goldfarb S Kucheryavaya AY Levvey BJ et al., et al The registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: thirty-fourth Adult Heart Transplantation Report - 2017; focus theme: allograft ischemic time J Heart Lung Transplant 2017 36 1037 1046 https://doi.org/10.1016/j.healun.2017.07.016 8. Rivinius R, Helmschrott M, Ruhparwar A, Erbel C, Gleissner CA, Darche FF, et al. The influence of surgical technique on early posttransplant atrial fibrillation - comparison of biatrial, bicaval, and total orthotopic heart transplantation. Ther Clin Risk Manag. 2017;13:287-297. doi: 10.2147/TCRM.S126869. Rivinius R Helmschrott M Ruhparwar A Erbel C Gleissner CA Darche FF et al The influence of surgical technique on early posttransplant atrial fibrillation - comparison of biatrial, bicaval, and total orthotopic heart transplantation Ther Clin Risk Manag 2017 13 287 297 10.2147/TCRM.S126869. 9. Gullestad L, Ross H, Myers J, Hoang k, Hunt S, Stinson EB, et al. Importance of decreased heart rate in predicting transplant coronary artery disease. Clin Transplant. 1997 Dec;11(6):628-32. PMID: 9408698 Gullestad L Ross H Myers J k Hoang Hunt S Stinson EB et al Importance of decreased heart rate in predicting transplant coronary artery disease Clin Transplant 1997 12 11 6 628 632 PMID: 9408698 10. Cooper MM, Smith CR, Rose EA, Schneller SJ, Spotnitz HM. Permanent pacing following cardiac transplantation. J Thorac Cardiovasc Surg. 1992 Sep;104(3):812-6. Cooper MM Smith CR Rose EA Schneller SJ Spotnitz HM Permanent pacing following cardiac transplantation J Thorac Cardiovasc Surg 1992 09 104 3 812 816 11. Mallidi HR, Bates M. Pacemaker use following heart transplantation. Ochsner J. 2017 Spring;17(1):20-4. PMID: 28331443; Mallidi HR Bates M Pacemaker use following heart transplantation Ochsner J 2017 Spring 17 1 20 24 PMID: 28331443 12. Akgün NA, Çiftci O, Yılmaz KC, Karaçaglar E, Aydinaep A, Sezgin A, et al. Prevalence and angiographic characteristics of coronary vasospasm detected at surveillance coronary angiograms among patients with heart transplants. Exp Clin Transplant. 2018 Mar;16(Suppl 1):85-8. doi: 10.6002/ect.TOND-TDTD2017.O34. Akgün NA Çiftci O Yılmaz KC Karaçaglar E Aydinaep A Sezgin A et al Prevalence and angiographic characteristics of coronary vasospasm detected at surveillance coronary angiograms among patients with heart transplants Exp Clin Transplant 2018 03 16 Suppl 1 85 88 10.6002/ect.TOND-TDTD2017.O34. 13. Boffa GM, Livi U, Grassi G, Casarotto D, Isabella G, Cardaioli P, et al. Angiographic presentation of coronary artery spasm in heart transplant recipients. Int J Cardiol.2000;73(1):67-74. doi:10.1016/s0167-5273(99)00225-9. Boffa GM Livi U Grassi G Casarotto D Isabella G Cardaioli P et al Angiographic presentation of coronary artery spasm in heart transplant recipients Int J Cardiol 2000 73 1 67 74 10.1016/s0167-5273(99)00225-9. 14. Kobashigawa J. (ed) Clinical guide to heart transplantation. Los Angeles (CA): Springer; 2017. ISBN 978-3319437712 Kobashigawa J ed Clinical guide to heart transplantation Los Angeles (CA) Springer 2017 978-3319437712 15. Talarico GP, Crosta ML, Giannico MB, Summaria F, Calò L, Patrizi R. Cocaine and coronary artery diseases: a systematic review of the literature. J Cardiovasc Med (Hagerstown). 2017;18(5):291-4. doi:10.2459/JCM.0000000000000511 Talarico GP Crosta ML Giannico MB Summaria F Calò L Patrizi R Cocaine and coronary artery diseases: a systematic review of the literature J Cardiovasc Med (Hagerstown) 2017 18 5 291 294 10.2459/JCM.0000000000000511 16. Pistono M, Brentana L, Gnemmi M, Imparato A, Temporelli PL, Zingarelli E, et al. Early right coronary vasospasm presenting with malignant arrhythmias in a heart transplantation recipient without allograft vasculopathy. Int J Cardiol.2009;131(3):e120-e123. https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2007.07.078. Pistono M Brentana L Gnemmi M Imparato A Temporelli PL Zingarelli E et al Early right coronary vasospasm presenting with malignant arrhythmias in a heart transplantation recipient without allograft vasculopathy Int J Cardiol 2009 131 3 https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2007.07.078 17. Pagnoni M, Regamey J, Adjedj J, Rogati G, Muller O, Tozzi P. Case report - coronary vasospasm in transplanted heart: a puzzling phenomenon. BMC Cardiovasc Disord. 2019;19(1):305. doi:10.1186/s12872-019-01280-8 Pagnoni M Regamey J Adjedj J Rogati G Muller O Tozzi P Case report - coronary vasospasm in transplanted heart: a puzzling phenomenon BMC Cardiovasc Disord 2019 19 1 305 10.1186/s12872-019-01280-8 18. Hruban RH, Kasper EK, Gaudin PB, Baughman KL, Baumgarter WA, Reitz BA, et al. Severe lymphocytic endothelialitis associated with coronary artery spasm in a heart transplant recipient. J Heart Lung Transplant. 1992;11(1 Pt 1):42-7. PMID: 1540611 Hruban RH Kasper EK Gaudin PB Baughman KL Baumgarter WA Reitz BA et al Severe lymphocytic endothelialitis associated with coronary artery spasm in a heart transplant recipient J Heart Lung Transplant 1992 11 1 Pt 1 42 47 PMID: 1540611 19. Guddeti RR, Matsuo Y, Matsuzawa Y, Aoki T, Lerman LO, Kushwaha SS, et al. Clinical implications of intracoronary imaging in cardiac allograft vasculopathy. Circ Cardiovasc Imaging. 2015;8(1):e002636. doi:10.1161/CIRCIMAGING.114.002636 Guddeti RR Matsuo Y Matsuzawa Y Aoki T Lerman LO Kushwaha SS et al Clinical implications of intracoronary imaging in cardiac allograft vasculopathy Circ Cardiovasc Imaging 2015 8 1 e002636 10.1161/CIRCIMAGING.114.002636

Fontes de financiamento: O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

 Research Letter An Unusual Manifestation of Rejection 0000-0001-6069-6976 Resende Carlos Xavier Correia de 1 0000-0002-1028-4890 Diogo Pedro Grilo 1 0000-0003-0738-2876 Amorim Sandra 1 0000-0002-4585-1998 Pestana Gonçalo 1 Torres José Pinheiro 1 0000-0003-3829-9426 Macedo Filipe 1 Portugal Centro Hospitalar Universitário de São Joao, Porto – Portugal Mailing Address: Carlos Xavier Correia de Resende • Centro Hospitalar Universitário de São Joao - Rua Vista Alegre, 104, 3 esq frente, 4445-669, Porto – Portugal E-mail: cxresende@gmail.com

Author Contributions

Conception and design of the research: Amorim S; Acquisition of data: Resende CXC, Pestana G; Analysis and interpretation of the data: Amorim S, Torres JP; Writing of the manuscript: Resende CXC, Diogo PG; Critical revision of the manuscript for intellectual contente: Resende CXC, Diogo PG, Amorim S, Pestana G, Torres JP, Macedo F.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 Heart Failure, Heart Transplantation Research Graft Rejection Diagnostic Imaging Drug Therapy Heart Block Arrhythmias Cardiac Coronary Vasospasm Introduction

Orthotopic heart transplantation is the current treatment of choice for selected patients with end-stage heart failure.1 With the improvement of surgical techniques and the efficiency of new immunosuppressive treatments, short-term survival has markedly improved throughout the years.2 However, these patients still suffer from important comorbidities caused by chronic transplant complications such as rejection, coronary allograft vasculopathy (CAV) and malignancy. Rhythm disorders are common in heart transplant patients and in some circumstances, they can be the first clinical manifestation of rejection.3 Coronary vasospasm has been recently associated with acute rejection and CAV,4 but the mechanisms underlying this phenomenon are still speculative.

We present a clinical case of acute heart transplant rejection, manifested by coronary vasospasm and advanced rhythm disorder.

Case presentation

A 55-year-old male patient with end-stage ischemic heart failure underwent orthotopic heart transplantation in March 2019. The first-year follow-up endomyocardial biopsy (EMB) showed mild 1R cellular rejection (ISHLT) in 3 samples and moderate rejection (2R) in two samples, treated with increased doses of oral corticosteroids. At his last ambulatory appointment, the patient showed normal left ventricular function, with no humoral or cellular rejection identified in the last EMB (performed 4 months before admission). His blood samples showed infra-therapeutic levels of cyclosporine (94.2 ng/mL), leading to an increase in the ambulatory dose. He was also medicated with mycophenolate mofetil (MMF) (2g/day), prednisolone (5mg), atorvastatin, aspirin, cotrimoxazol and oral anti-diabetic drugs.

One year and five months after the transplantation, he was admitted to our emergency department with sudden altered state of consciousness. He showed a Glasgow Coma Score of 11 and was hemodynamically stable. On physical examination, the EKG, brain computed tomography and TTE were unremarkable. Blood samples revealed mild anemia (10 g/dL) and infra-therapeutic levels of cyclosporine (92 ng/mL), but no elevation of inflammatory markers; the toxicology was negative for alcohol or drugs of abuse. The patient did not collaborate during the electroencephalogram and due to his marked psychomotor agitation and confusion he was sedated and intubated. A lumbar puncture was performed, with no signs of infection in the cerebrospinal fluid. Cyclosporine was replaced by tacrolimus, considering the possibility of posterior reversible encephalopathy syndrome.

The patient was admitted to the intensive care unit, and suffered sudden cardiac arrest on the second day of hospitalization, with return of spontaneous circulation (ROSC) after two advanced life support cycles. The electrocardiogram after the ROSC ( Figure 1B ) documented ST-segment elevation in V2-V5. A second EKG 10 minutes after the event was normal ( Figure 1C ). After analysis of telemetry monitoring, complete heart block was identified before cardiac arrest ( Figure 1A ). On the same day, a second episode of complete heart block was documented with hemodynamic deterioration and a temporary pacemaker was implanted.

– A) Third-degree atrioventricular block before cardiac arrest; B) EKG after ROSC showing supra ST-elevation in V2-V5, isolated extra systole; C) Normal EKG 10 minutes after the event.

Coronary angiography was performed on the following day, showing markedly diffuse vasospasm in the left anterior descending and circumflex arteries, which resolved with intracoronary nitrate administration ( Figure 2A and B ). Moderate stenosis was identified in the proximal left anterior descending and first diagonal arteries. An endomyocardial biopsy was also performed.

– A) Coronary angiography showing markedly diffuse vasospasm of left anterior descending and circumflex arteries. B) Complete vasospasm resolution after nitrate intake.

On the subsequent days, a new episode of cardiac arrest was preceded by ventricular tachycardia, again with documentation of transient ST-segment elevation changes after ROSC ( Figure 3A ). Sporadic temporary pacemaker stimulation was also documented ( Figure 3B ). Given the suspicion of coronary vasospasm episodes, calcium channel blockers (CCB) and nitrate administration was initiated.

– A) Transient ST-T changes; B) Sporadic temporary pacemaker stimulation.

The endomyocardial biopsy results showed moderate 2R cellular rejection (ISHLT) and C4d positive humoral rejection with subsequent identification of donor specific anti-HLA class II antibodies (HLA-DR53). The patient was therefore treated with intravenous methylprednisolone pulses and remained clinically stable. With immunosuppressive treatment intensification, CCB and nitrate administration, the patient was hemodynamically stable with no new rhythm or EKG sudden changes. The diagnosis of acute allograft rejection causing coronary vasospasm and advanced rhythm disorders was presumed.

Two weeks after treatment, the endomyocardial biopsy was repeated, showing mild 1R cellular rejection (ISHLT) and no signs of humoral rejection. Due to the clinical and histological response, no additional pharmacological treatment was initiated. A cardioverter defibrillator was implanted, without complications.

During hospitalization, the patient suffered multiple nosocomial infections, requiring mechanical ventilation in two different occasions due to severe pneumonia. Because of the severe myopathy caused by prolonged hospitalization, he was discharged to a rehabilitation center and remains stable.

 Discussion

Since the first human heart transplantation performed by Dr. Christian Barnard in December 1967,5 several improvements have been observed throughout the years in relation to procedural and particularly postoperative management. The introduction of immunosuppression therapy in 1980 was a landmark, allowing a significant improvement in early survival rates.6 However, rejection remains one of the major causes of death after transplantation.7 Because the symptoms of rejection are often nonspecific, high clinical suspicious is paramount for prompt detection and treatment. In this context, serial EMBs remain the cornerstone for rejection diagnosis.

Rhythm disorders are common in heart transplant patients. However, with the worldwide implementation of the bicaval approach, which preserves the right atrium and the sinus node, the number of postoperative bradyarrhythmia events requiring permanent pacemaker implantation were significantly reduced.8 Bradycardia presenting late after heart transplantation has been associated with episodes of acute rejection9 and CAV, with the latter possibly leading to sinus node ischemia.10 This highlights the importance of recalling that in patients presenting with late-onset bradycardia or heart block after transplantation, the possibility of acute rejection and CAV must be investigated through echocardiography, EMB and coronary angiography.11 In these circumstances, pacemaker implantation is insufficient for an effective treatment until the underlying bradyarrhythmia cause can be treated.

Coronary artery spasm (CAS) is an underdiagnosed disease, particularly in heart transplant patients. This condition was considered to be rare; however, recent evidence shows a significant prevalence of CAS in routine coronary angiography in these patients.12 Boffa et al.13 documented coronary vasospasm in 12 patients (5% of the study population) after heart transplantation over a 5-year follow-up. During the follow-up, 80% of the patients developed organic stenosis and 50% of those with multiple vasospasms died. These data highlights the hypothesis that CAS after heart transplantation could be a marker of poor prognosis and early manifestation of CAV.

The etiology and pathophysiology of CAS in heart transplant patients remains speculative, but several mechanisms have been reported: abnormal autonomic nervous system, endothelial dysfunction, coronary smooth muscle hyperactivity, and perivascular component inflammation.14 One of the presumed causes of CAS is cocaine consumption, due to the direct adrenergic stimulation of coronary arteries.15 Particularly in the context of CAS episodes that present early after transplantation, a thorough medical history of the heart donor and recipient could help to exclude cocaine-induced CAS.

In our clinical case, evidence of CAS was seen in the coronary angiography, transient ST-segment elevation and paroxysmal heart block. We hypothesize that mechanisms underlying antibody-mediated rejection can cause CAS: donor-specific antibodies may initiate the complement cascade in the allograft endothelium and cause tissue injury via inflammatory pathways. Complement fractions are deposited in the allograft microvasculature, resulting in an inflammatory process characterized by endothelial cell activation, macrophage infiltration, cytokine upregulation, increased vascular permeability and microvascular thrombosis.2 This state of endothelial dysfunction, inflammation and hyperreactivity could precipitate CAS episodes in the context of acute rejection.

Clinical cases of CAS presenting with malignant arrhythmias in heart transplantation patients have been reported by M. Pistono et al.16 and recently by M. Pagnoni et al.17 ; however, in these two cases no cellular or humoral acute rejection were identified. Nevertheless, the possible association of CAS with acute rejection has been previously considered in other case reports,4 , 18 which are consistent with our clinical case.

As previously described, CAS could be an early manifestation of CAV, which was not completely ruled out in our patient, due the low sensitivity of coronary angiography for detecting early-stage CAV. Recent advances in invasive coronary imaging, such as intravascular ultrasound (IVUS) and optical coherence tomography (OCT) have shown promising results in detecting subangiographic CAV.19 In this context, intracoronary imaging could have a significant role in the diagnosis of CAS in heart patients by excluding early signs of CAV and, consequently, improving risk stratification and patient surveillance.

In our clinical report, cellular and humoral rejection manifested as CAS and malignant arrythmias. These unusual manifestations of acute rejection emphasizes that high clinical suspicion needs to be present for its prompt detection and treatment. Although the etiology of CAS is still speculative and probably multifactorial, our clinical case highlights the hypothesis that endothelium hyperreactivity and inflammation caused by acute rejection precipitated the coronary spasm. Our clinical case also shows that transient ischemia caused by CAS can precipitate deadly rhythm disorders. Further studies are needed to fully understand the mechanisms underlying CAS, their relationship with allograft rejection and prognostic significance.

Sources of Funding: There were no external funding sources for this study.