Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC DtmLzJHhBGCyjsbNXddCNQz S0066-782X2022005001215 S0066-782X2022000500885 abc.20201384 10.36660/abc.20201384 Artigo Original Esquistossomose e o Coração - Em Nome das Doenças Tropicais Negligenciadas e Outras Doenças Infecciosas que Afetam o Coração (Projeto NET-Heart) 0000-0002-3749-4281 Posada-Martínez Edith Liliana 1 0000-0001-8472-9509 Gonzalez-Barrera Luis Gerardo 2 Liblik Kiera 3 0000-0002-6635-6224 Gomez-Mesa Juan Esteban 4 Saldarriaga Clara 5 6 0000-0002-5824-8485 Farina Juan Maria 7 Parodi Josefina 8 Zhou Zier 3 Martinez-Selles Manuel 9 Baranchuk Adrian 3 Ignacio Chavez National Institute for Cardiology Juan Badiano México Ignacio Chavez National Institute for Cardiology – Echocardiography, Juan Badiano – México Medical Society National Medical Center Mexico City México Medical Society of 20 of November National Medical Center – Cardiology, Mexico City – México Queen’s University Kingston Ontario Canadá Queen’s University, Kingston, Ontario – Canadá Valle del Lili Foundation Internal Medicine Department Valle del Cauca Colômbia Valle del Lili Foundation Internal Medicine Department, Valle del Cauca – Colômbia Cardiovascular Clinic Santa Maria Medellin Colômbia Cardiovascular Clinic Santa Maria - Cardiology and Heart Failure, Medellin – Colômbia University of Antioquia Medellin Colômbia University of Antioquia, Medellin – Colômbia Clinica Olivos Buenos Aires Argentina Clinica Olivos – Cardiology, Buenos Aires – Argentina Cardiovascular Institute of Buenos Aires Buenos Aires Argentina Cardiovascular Institute of Buenos Aires, Buenos Aires – Argentina Gregorio Maranon General University Hospital Cardiology Service Madrid Espanha Gregorio Maranon General University Hospital Cardiology Service, Madrid – Espanha Correspondência: Adrian Baranchuk • Queen’s University - Kingston Health Science Center K7L 2V7 Email: barancha@kgh.kari.net

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Posada-Martínez EL, Gonzalez-Barrera LG, Liblik K, Gomez-Mesa JE, Saldarriaga C, Farina JM, Parodi J, Zhou Z, Martinez-Selles M, Baranchuk A; Obtenção de dados e Redação do manuscrito: Posada-Martínez EL, Gonzalez-Barrera LG, Baranchuk A; Análise e interpretação dos dados: Posada-Martínez EL, Gonzalez-Barrera LG, Gomez-Mesa JE, Saldarriaga C, Farina JM, Parodi J, Zhou Z, Martinez-Selles M, Baranchuk A.

Potencial conflito de interesse

Não há conflito com o presente artigo

 07 02 2022 05 2022 118 5 885 893 13 01 2021 12 05 2021 16 06 2021 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Resumo Fundamento

A esquistossomose é uma doença tropical negligenciada que pode levar a complicações cardiovasculares. No entanto, o envolvimento cardiovascular na esquistossomose ainda precisa ser totalmente elucidado, devido ao número limitado de casos e ausência de evidência confiável, uma vez que a doença ocorre tipicamente em locais sem infraestrutura adequada para uma coleta de dados robusta.

 Objetivo

Esta revisão sistemática teve como objetivo avaliar as implicações cardiovasculares da esquistossomose, incluindo no diagnóstico e tratamento, e propor um algoritmo para rastrear as manifestações cardiovasculares.

 Métodos

Foi realizada uma revisão sistemática nos bancos de dados MEDLINE/PubMed e LILACS, com busca por artigos sobre o comprometimento cardiovascular na esquistossomose.

 Resultados

Trinta e três artigos foram considerados para esta revisão: seis artigos de revisão, uma revisão sistemática, um ensaio clínico, 14 estudos observacionais, sete relatos de casos, e quatro séries de casos. O comprometimento cardiovascular inclui um amplo espectro de condições clínicas, tais como isquemia do miocárdio, disfunção ventricular, miocardite, hipertensão arterial pulmonar, e pericardite.

 Conclusões

As complicações cardíacas da esquistossomose podem causar incapacidade em longo prazo e morte. O monitoramento clínico, exame físico, eletrocardiograma precoce, e ecocardiograma devem ser considerados como medidas chave para detectar o envolvimento cardiovascular. Dada a ausência de um tratamento eficaz das complicações, são necessários saneamento e educação nas áreas endêmicas para a eliminação desse problema de saúde mundial.

 Esquistossomose Doenças Cardiovasculares Medicina Tropical Introdução

A esquistossomose é uma doença tropical negligenciada (DTN) causada por platelmintos, que são trematódeos do gênero Schistosoma. A doença é endêmica de regiões rurais com má infraestrutura de saúde, e acesso limitado à água potável ou métodos de saneamento da água. A esquistossomose foi incluída no plano de combate às DTNs da Organização Mundial da Saúde (OMS) de 2008-2015.1

Segundo a OMS, aproximadamente 240 milhões de pessoas são afetadas pela esquistossomose no mundo, com mais de 90% dos casos registrados na África.1 A esquistossomose é transmitida pela penetração de larvas de Schistosoma (cercárias), presentes em água doce, na pele. Uma vez que as larvas penetram na pele, elas invadem o sistema venoso e se espalham por órgãos tais como coração, pulmões, fígado e intestinos. O Schistosoma mansoni é a principal espécie que infecta os humanos, e pode levar a eventos cardiovasculares fatais. Em relatos de casos publicados, miocardite, pericardite, e isquemia do miocárdio foram documentados na fase aguda da doença.2,3 Esses desfechos cardiovasculares são pouco compreendidos, devido ao número limitado de casos e ausência de registros.4 Pacientes com complicações cardiovasculares agudas podem ainda se apresentarem assintomáticos, contribuindo para deficiências na coleta de dados. A complicação mais importante da esquistossomose é a hipertensão arterial pulmonar (HAP).5-7 Sinais e sintomas de pacientes com HAP associada à esquistossomose não são diferentes daqueles causados por HAP com outras etiologias.

Estima-se que a esquistossomose seja a principal causa de HAP em países endêmicos. Apesar disso, o diagnóstico é limitado a regiões com acesso a equipamentos médicos adequados e, atualmente, não existem medicamentos específicos para a HAP associada à esquistossomose. O agente farmacológico mais utilizado é o praziquantel (PZQ), que presumivelmente previne a progressão da doença por reversão do remodelamento vascular.

Esta revisão sistemática é parte do projeto “NET-Heart” (Neglected Tropical Diseases and Other Infectious Diseases Affecting the Heart, ou Doenças tropicais Negligenciadas e Outras Doenças Infecciosas que Afetam o Coração), uma iniciativa da seção “Líderes Emergentes” da Sociedade Interamericana de Cardiologia (SIAC).8-10 O objetivo deste estudo foi expandir o conhecimento do impacto da DTN sobre a saúde cardiovascular. O objetivo desta revisão foi apresentar uma visão geral do envolvimento cardiovascular na esquistossomose e propor um algoritmo para o diagnóstico.

 Métodos

Uma revisão sistemática da literatura foi conduzida seguindo-se o delineamento do projeto NET-Heart.8,11Foi realizada uma busca nos bancos de dados MEDLINE/PubMed e LILACS por qualquer associação entre esquistossomose e envolvimento cardiovascular, sem restrição de data. Foram analisados somente estudos em inglês, envolvendo humanos. Artigos sem o texto completo disponível foram excluídos. As palavras chaves utilizadas, de acordo com a terminologia MESH foram: “esquistossomose, “coração”, “cardíaco”, “pericárdio”, “pericardite”, e “doença cardiovascular”. Os artigos foram rastreados por dois investigadores independentes (ELPM e LGGB). A concordância entre observadores, calculada pelo coeficiente Kappa, foi de 0,93. Discrepâncias foram resolvidas por consenso. Uma busca manual foi também realizada a partir das referências dos artigos selecionados. A busca resultou em 110 artigos, dos quais 33 artigos foram incluídos nesta revisão sistemática: seis artigos de revisão, uma revisão sistemática, um ensaio clínico, 14 estudos observacionais, sete relatos de casos, e quatro séries de casos (Figura 1). A Tabela 1 (material suplementar) resume os estudos considerados nesta revisão.

– <italic>Fluxograma da metodologia PRISMA.</italic>

– Sintomas e sinais de hipertensão arterial pulmonar associada à esquistossomose
Sintomas Sinais
Hipertensão arterial pulmonar
Dispneia Disfonia
Fraqueza Hemoptise
Angina Impulso paraesternal esquerdo
Síncope Componente pulmonar acentuado do segundo som cardíaco
Tosse Terceira bulha cardíaca no ventrículo esquerdo
Náusea e vômito Sopro sistólico paraesternal da regurgitação tricúspide
Sopro diastólico da regurgitação pulmonar
Insuficiência cardíaca direita
Dispneia Pletora jugular
Dor abdominal Ascite
Edema de membros Hepatomegalia
Fadiga Edema periférico

Dados adaptados de Galie et al. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS). Eur Heart J. 2016;37(1):67-119.

Resultados Epidemiologia

A esquistossomose é uma doença parasitária crônica causada por platelmintos do gênero Schistosoma. Entre os indivíduos infectados, aproximadamente 120 milhões de pessoas são sintomáticas, e 20 milhões apresentam formas graves da doença, incluindo a forma hepatoesplênica e a forma urinária.12

A esquistossomose é considerada endêmica na América do Sul, Caribe, sudeste asiático, e África (Figura 2). A África é a área mais afetada, com mais de 90% das 41 mortes e 1,7 milhões de anos de vida ajustados por incapacidade atribuídos a essa doença anualmente. Ainda, a expansão do turismo internacional a países endêmicos tem resultado em um aumento crescente de infecções entre os trabalhadores. Em termos de envolvimento cardiovascular, a esquistossomose é uma das principais causas de HAP em todo o mundo, contribuindo para 30,8% de todos os casos de HAP nas áreas endêmicas.13

– <italic>Espécies de Schistosoma e sua distribuição geográfica; imagem adaptada da Organização Mundial da Saúde.<sup>1</sup></italic>

Patofisiologia e envolvimento cardiovascular

Existem cinco principais espécies de Schistosoma que infectam os humanos. S. mansoni, S. haematobium, e S. japonicum causam a maioria das infecções no homem.13 O ciclo de vida do Schistosoma está apresentado na Figura 3.

– <italic>Ciclo de vida do Schistosoma.</italic>

A HAP causada pela esquistossomose está particularmente associada com a forma hepatoesplênica da infecção pelo S. mansoni.14 Os ovos de Schistosoma podem passar para o fígado através dos vasos colaterais portossistêmicos e se depositarem nos pulmões. Os ovos induzem resposta imune predominantemente de células T helper do tipo 2, resultando na formação de granuloma. Foi demonstrado que as interleucinas (IL-3 e IL-4) estimulam a liberação do fator de transformação de crescimento beta, levando à remodelação e lesões angiomatosas e plexiformes.13 Ainda, espécies cujos ovos encontram-se no plexo venoso vesical podem alcançar diretamente os pulmões.15-17

A fisiopatologia da HAP associada à esquistossomose pode ser resumida a seguir: obstrução mecânica da circulação pulmonar pelos ovos; inflamação que leva à disfunção das células endoteliais; e hipertensão portal devido à fibrose periportal, levando à sobrecarga pulmonar e consequente disfunção das células endoteliais.5

A esquistossomose aguda, conhecida como febre de Katayama, pode ter efeitos cardiovasculares, tais como miocardite, isquemia do miocárdio assintomática, e pericardite.2,18As espécies com envolvimento cardíaco na fase aguda são S. haematobium, S. mansoni, e S. japonjicum. A miocardite e a pericardite durante a esquistossomose aguda podem estar relacionadas a uma resposta alérgica induzida pelo Schistosoma, em que os eosinófilos têm um papel essencial.19-21 O mecanismo da isquemia do miocárdio como uma consequência da esquistossomose não foi descrito, e é raramente relatado;2,3 pode ocorrer como consequência da compressão da artéria coronária esquerda causada pela dilatação da artéria pulmonar. Dilatação grave da artéria pulmonar pode resultar em ruptura, causando tamponamento cardíaco.17

 Sintomas

A HAP induzida por esquistossomose é uma condição que pode ser assintomática. No entanto, nos estágios posteriores da doença, os pacientes podem apresentar sintomas de insuficiência cardíaca direita, tais como dispneia, edema bilateral de membros inferiores, e taquicardia. Sinais e sintomas de HAP na esquistossomose estão descritos na Tabela 1.

Os sintomas são inespecíficos, e principalmente associados à disfunção ventricular direita. No início dos sintomas, os pacientes podem relatar que os sintomas foram induzidos por exercício. Na progressão da doença, os pacientes podem desenvolver insuficiência cardíaca direita avançada, com sintomas de congestão venosa sistêmica.17,22 Disfonia pode ser notada, a qual é causada por compressão do nervo laríngeo recorrente. Angina foi relatada em casos que evoluíram para isquemia do miocárdio.17 Outros sinais clínicos de HAP associada à esquistossomose incluem hepatomegalia, ascite, edema periférico, e pressão venosa jugular elevada.17

Na esquistossomose aguda que envolve o coração, os pacientes com miocardite podem exibir dor torácica. Esses pacientes podem ser assintomáticos, com o diagnóstico feito com base em testes laboratoriais. Ainda, há um relato de um paciente que apresentou perfusão miocárdica tardia do septo, com realce do realce subendocárdico dois meses após a fase aguda, sem sinais clínicos de isquemia.2

 Testes diagnósticos

O diagnóstico de esquistossomose requer uma anamnese precisa e orientada, exames físicos, testes laboratoriais, e estudos de imagens. Em áreas endêmicas, deve-se suspeitar de esquistossomose em pacientes com manifestações de HAP. Em países não endêmicos, na presença de sintomas cardiovasculares, uma viagem recente a áreas endêmicas deve ser considerada.

A identificação do parasita é uma parte importante do diagnóstico. No entanto, o exame microscópico de ovos na urina (S. haematobium) ou nas fezes (S. japonicum, S. mansoni) nem sempre é possível se o parasita se encontra no período pré-patente.23 Ainda, os testes sorológicos disponíveis são limitados, uma vez que não discriminam ente infecção ativa e exposição prévia.12,24 Finalmente, testes baseados em PCR foram desenvolvidos para a detecção de DNA de Schistosoma nas fezes, soro, e plasma durante todas as fases da doença.25

Em relação ao envolvimento cardíaco, pacientes com HAP podem apresentar aumento do átrio direito, hipertrofia ventricular direita, e bloqueio do ramo direito no eletrocardiograma.19,26 Além disso, o exame de raio-X mostra típicas artérias pulmonares direita e esquerda proeminentes nesses pacientes.27

Na esquistossomose aguda, o ecocardiograma ajuda a identificar miocardite, pericardite, ou isquemia miocárdica.2,28,29 Em pacientes com HAP, o exame pode revelar aumento do ventrículo direito, com desvio do septo interventricular para a esquerda, regurgitação tricúspide, hipertrofia da parede livre do ventrículo esquerdo, e aumento na pressão ventricular direita. Ainda, o ecocardiograma permite avaliar diferentes parâmetros da função ventricular direita, tais como excursão sistólica do plano do anel tricúspide ou variação fracional da área. Não existe sinal patognomônico de HAP induzida por esquistossomose, de modo que o diagnóstico diferencial deve incluir todas as outras causas de hipertensão pulmonar.5

Em pacientes com miocardite aguda, o ECG mostra principalmente distúrbios de repolarização.30 Em um estudo com 1500 soldados americanos que contraíram esquistossomose aguda durante a segunda guerra mundial, anomalias de onda T (99%) e segmentos ST (52%) foram as anomalias mais comuns. Contudo, essas mudanças foram atribuídas a efeitos colaterais de medicamentos usados no tratamento à esquistossomose utilizados na ocasião. Alterações no ECG incluindo elevação no segmento ST e depressão do segmento PR, foram apresentadas na fase aguda de até 60% dos casos.31,32

O ecocardiograma é o método de imagem de escolha para a avaliação da função cardíaca. Em pacientes com miocardite, o exame pode mostrar disfunção sistólica do ventrículo esquerdo com pressão alta de enchimento.33 Efusão pericárdica pode estar presente em até 60% dos casos com pericardite, e anormalidades na motilidade da parede em repouso podem estar presentes na isquemia miocárdica.31,34A ressonância magnética cardíaca (RMC) é o padrão outro para avaliação do volume e da função ventricular, e permite uma caracterização tecidual diferenciada. Assim, a RMC deve ser considerada como uma ferramenta útil em pacientes com lesão miocárdica ou envolvimento do pericárdio.35

Um algoritmo diagnóstico para a detecção precoce do envolvimento cardiovascular como uma complicação da esquistossomose pode ser visto na Figura 4.

– <italic>Algoritmo de diagnóstico proposto para o diagnóstico de envolvimento cardíaco na esquistossomose; ECG: eletrocardiograma; VE: ventrículo esquerdo; RM: ressonância magnética; HAP: hipertensão arterial pulmonar; VD: ventrículo direito.</italic>

Tratamento

A Tabela 2 descreve os principais agentes farmacológicos usados no manejo da esquistossomose. O medicamento de escolha para a doença é o PZQ, e derivado da pirazinoisoquinolona, com boa eficácia contra todas as espécies de Schistosoma patogênico ao homem, e taxa de cura de 80%.36 A principal desvantagem é o fato de que o PZQ não pode ser usado na quimioprofilaxia, uma vez que a droga é eficaz somente contra larvas maduras.17,37 Deve-se salientar que, quando prescrito durante a fase aguda da doença, o PZQ não previne o avanço para a fase crônica. O medicamento ainda está associado com exacerbação de sinais e sintomas em aproximadamente 50% dos casos, induzindo um tipo de resposta alérgica à destruição causada pelo parasita. Em alguns casos, essa exacerbação de sintomas pode ser fatal, causando encefalite, miocardite, e eventos pulmonares secundários à vasculite.17,38 O tratamento principal durante a fase aguda da doença baseia-se em corticosteroides, que atenuam a toxicidade cardíaca dos eosinófilos, complexos imunes, reações de hipersensibilidade a toxinas dos parasitas, e antígenos de superfície. Na suspeita de miocardite, o uso de PZQ deve ser adiado até recuperação cardíaca, e o manejo irá variar de acordo com dados clínicos e hemodinâmicos do paciente.17 Em dois casos de miocardite secundária à esquistossomose, inibidores de enzima conversora de angiotensina (IECA), e betabloqueadores foram efetivos na recuperação cardíaca.2 Nos pacientes cuja condição piora apesar do manejo clínico adequado, podem ser necessários suporte circulatório mecânico, dispositivo de assistência ventricular, ou oxigenação por membrana extracorpórea como ponte para o transplante ou recuperação. Ainda, em casos de doenças do pericárdio, o tratamento deve consistir em terapia com esteroides para suprimir a inflamação secundária à infecção.3

– Tratamento da esquistossomose
Medicamento Dose Considerações especiais Fase da doença
Corticosteroides* (prednisona) Adulto: 1,5-2,0 mg/kg por dia por três semanas Crianças: 0,05-2,0 mg/kg por dia, três doses por dia vira oral Reduz em 50% os níveis plasmáticos de PZQ Elimina infecção bacteriana e Strongyloides Uso durante os dois primeiros meses após o contato com água
Praziquantel S haematobium, S mansoni, 40 mg/kg por dia, uma ou duas doses por dia via oral; S japonicum, 60 mg/kg por dia, duas ou três doses por dia via oral Requer uma resposta específica do hospedeiro efetiva contra o Schistosoma. Cuidado na realização de tarefas que requerem alerta durante os dois primeiros dois dias de tratamento Ao longo do curso da doença
Oxamniquina Contra S mansoni, 20 mg/kg por dia por dois ou três dias via oral Efetiva contra cercaria invasiva, esquistossômulo maduro, te larvas maduras Fase precoce da doença
Artemether S haematobium, S mansoni, S japonicum, profilaxia: 6 mg/kg cada 2-4 semanas por mês Efetiva contra cercaria invasiva, esquistossômulo maduro, te larvas maduras Pode ser usada como um quimioprofilático em áreas endêmicas para indivíduos com risco elevado de infecção
Tratamento de hipertensão arterial pulmonar associada à esquistossomose
Inibidores da fosfodiesterase tipo 5 Sildenafila, tadalafila, vardenafila
antagonistas do receptor da endotelina-1 Ambrisentana, bosentana, macitentan

* Tratamento associado para prevenir ou tratar complicações agudas

A quimioterapia no tratamento da esquistossomose tem taxa de cura entre 40% e 80%, e depende do agente quimioterápico usado, espécies de parasita, e estado nutricional do hospedeiro.17,39

Dados sobre a eficácia do tratamento da HAP na esquistossomose são escassos. Estudos experimentais mostraram que a terapia contra a esquistossomose reduz o remodelamento vascular pulmonar e, consequentemente, hipertensão pulmonar. No entanto. a terapia pode não ser benéfica na hipertensão pulmonar crônica, onde estudos sugerem que o remodelamento pulmonar e a HAP podem persistir mesmo após a desparasitação e desaparecimento dos ovos.5

Em uma pequena coorte de 12 pacientes com HAP secundária à esquistossomose, foi demonstrada melhora na classe funcional, no débito cardíaco, e na distância no teste de caminhada de seis minutos com o uso de inibidores da fosfodiesterase tipo 5 ou antagonistas do receptor da endotelina-1.40 Por outro lado, o manejo cirúrgico das varizes esofágicas, como a anastomose portossistêmica intra-hepática transjugular, pode aumentar a carga sobre o ventrículo direito, aumentando o risco de desvio de ovos do sistema portal.5

Apesar das similaridades com HAP idiopática, estudos indicam que pacientes com HAP secundária à esquistossomose apresentam um perfil hemodinâmico menos grave e taxas de sobrevida significativamente maiores.41-43

 Discussão

A esquistossomose é uma das DTNs mais prevalentes, que impacta de maneira desproporcional indivíduos marginalizados em regiões endêmicas. Prevalência aumentada da doença tem sido atribuída, em parte, ao aumento do turismo e visitas às regiões afetadas. A esquistossomose é uma questão de saúde púbica global, que requer melhoria em sua detecção e manejo.

O comprometimento cardiovascular da esquistossomose depende da fase da doença. Foi relatado que, na esquistossomose aguda, o paciente pode apresentar miocardite, pericardite, ou isquemia do miocárdio silenciosa, acompanhando uma reação clássica de hipersensibilidade. A HAP é a complicação mais importante da esquistossomose crônica, e um dado interessante é que os achados histopatológicos relatados na vasculatura pulmonar na HAP relacionada à esquistossomose são similares à HAP idiopática. Contudo, uma meta-análise recente mostrou um perfil hemodinâmico e uma taxa de sobrevida de cinco anos significativamente melhores em pacientes com HAP relacionada à esquistossomose em comparação à HAP idiopática.41,43

Existe uma lacuna considerável em termos de diagnóstico e tratamento da esquistossomose, uma vez que não existe um método considerado padrão ouro.12,24 História de residência ou viagem a uma área endêmica deveria levantar suspeita clínica.

Na doença aguda, o diagnóstico de um comprometimento cardíaco é um desafio, dadad sua apresentação heterogênea. A miocardite pode estar presente sem dor torácica, e somente com anormalidades de repolarização inespecíficas no ECG e altos níveis de troponina. Pericardite e isquemia miocárdica podem ser completamente assintomáticas e detectadas somente por achados eletrocardiográficos anormais. No algoritmo de diagnóstico, o ecocardiograma é sugerido como uma ferramenta chave na evolução desses pacientes. A RMC é proposta como uma ferramenta complementar, uma vez que o método possibilita a caracterização tecidual, e é preciso para a quantificação da função ventricular (Figura 4). Porém, a RMC pode não ser disponível em áreas endêmicas onde os recursos de saúde são limitados.

Em todos os pacientes com HAP, a exposição prévia deve ser investigada, e o exame microscópico de ovos na urina e fezes, teste sorológico, ou PCR devem ser realizados para estabelecer o diagnóstico dos pacientes com risco de esquistossomose.44 Um ecocardiograma para o diagnóstico e acompanhamento desses pacientes é essencial.

O tratamento depende do comprometimento cardíaco e a fase da doença do paciente. O envolvimento cardíaco na fase aguda deve ser tratado com corticosteroides para atenuar a resposta inflamatória. O uso de medicamentos cardíacos, tais como IECA e betabloqueadores, é empírico. Há ausência de evidência científica que oriente um tratamento definitivo desses pacientes. Na HAP, não existe um tratamento específico para a esquistossomose. Hoje, as opções limitam-se para os medicamentos para HAP idiopática.

 Conclusões

As complicações da esquistossomose impactam predominantemente indivíduos com acesso limitado à saúde. O tratamento é variável, e depende do comprometimento cardíaco, espécie de Schistosoma, e fase da doença. A maneira mais efetiva de se reduzir o impacto global da doença é pela prevenção, com foco na identificação de grupos em risco, melhoria do acesso à água potável, e do saneamento em áreas endêmicas.

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Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Aprovação ética e consentimento informado

Este artigo não contém estudos com humanos ou animais realizados por nenhum dos autores.

Material suplementar

Para informação adicional, por favor, clique aqui.

Fontes de financiamento: O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

 Original Article Schistosomiasis & Heart - On Behalf of the Neglected Tropical Diseases and other Infectious Diseases affecting the Heart (the NET-Heart Project) 0000-0002-3749-4281 Posada-Martínez Edith Liliana 1 0000-0001-8472-9509 Gonzalez-Barrera Luis Gerardo 2 Liblik Kiera 3 0000-0002-6635-6224 Gomez-Mesa Juan Esteban 4 Saldarriaga Clara 5 6 0000-0002-5824-8485 Farina Juan Maria 7 Parodi Josefina 8 Zhou Zier 3 Martinez-Selles Manuel 9 Baranchuk Adrian 3 Mexico Ignacio Chavez National Institute for Cardiology – Echocardiography, Juan Badiano – Mexico Mexico Medical Society of 20 of November National Medical Center – Cardiology, Mexico City – Mexico Canada Queen’s University, Kingston, Ontario – Canada Colombia Valle del Lili Foundation Internal Medicine Department, Valle del Cauca – Colombia Colombia Cardiovascular Clinic Santa Maria - Cardiology and Heart Failure, Medellin – Colombia Colombia University of Antioquia, Medellin – Colombia Argentina Clinica Olivos – Cardiology, Buenos Aires – Argentina Argentina Cardiovascular Institute of Buenos Aires, Buenos Aires – Argentina Spain Gregorio Maranon General University Hospital Cardiology Service, Madrid – Spain Mailing Address: Adrian Baranchuk • Queen’s University - Kingston Health Science Center K7L 2V7 Email: barancha@kgh.kari.net

Author Contributions

Conception and design of the research and Critical revision of the manuscript for intellectual content: Posada-Martínez EL, Gonzalez-Barrera LG, Liblik K, Gomez-Mesa JE, Saldarriaga C, Farina JM, Parodi J, Zhou Z, Martinez-Selles M, Baranchuk A; Acquisition of data and Writing of the manuscript: Posada-Martínez EL, Gonzalez-Barrera LG, Baranchuk A; Analysis and interpretation of the data: Posada-Martínez EL, Gonzalez-Barrera LG, Gomez-Mesa JE, Saldarriaga C, Farina JM, Parodi J, Zhou Z, Martinez-Selles M, Baranchuk A.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 Abstract Background

Schistosomiasis is a Neglected Tropical Disease which may lead to cardiovascular (CV) complications. However, the CV involvement in schistosomiasis has yet to be fully elucidated due to the limited number of cases and lack of reliable evidence, as schistosomiasis typically occurs in locations without adequate infrastructure for robust data collection.

 Objective

This systematic review aims to assess cardiovascular implications of schistosomiasis, including in the diagnosis and treatment, and propose an algorithm for screening of CV manifestations.

 Methods

A systematic review was performed in the MEDLINE/PubMed and LILACS databases of articles on the CV involvement in schistosomiasis.

 Results

Thirty-three records were considered for this review: six review articles, one systematic review, one clinical trial, 14 observational studies, seven case reports, and four cases series. CV involvement includes a wide spectrum of clinical conditions, such as myocardial ischemia, ventricular dysfunction, myocarditis, pulmonary arterial hypertension, and pericarditis.

 Conclusions

Cardiac complications of schistosomiasis may cause long-term disability and death. Clinical monitoring, physical examination, early electrocardiogram, and echocardiogram should be considered as key measures to detect CV involvement. Due to the lack of effective treatment of complications, sanitation and education in endemic areas are necessary for the elimination of this global health problem.

 Schistosomiasis Cardiovascular Diseases Tropical Medicine Introduction

Schistosomiasis is a Neglected Tropical Disease (NTD) caused by blood flukes, which are trematode worms of the genus Schistosoma. It is endemic to rural regions with weak health infrastructure and limited access to potable water or water sanitation methods. Accordingly, schistosomiasis was added to the World Health Organization´s (WHO) 2008-2015 Global Plan to Combat NTD.1

According to the WHO, approximately 240 million people are affected by schistosomiasis globally, with more than 90% of cases occurring in Africa.1 Schistosomiasis is transmitted through penetration of Schistosoma cercariae, which are found in fresh water, into the skin. Once the larvae penetrate the skin, they invade the venous system and spread to organs such as the heart, lungs, liver, and intestines. Schistosoma mansoni is the main specie that infects humans and may lead to potentially life-threatening cardiovascular (CV) events. In published case reports, myocarditis, pericarditis, and myocardial ischemia have been documented in the acute phase of the disease.2,3 These CV outcomes are poorly understood due to a limited number of cases and lack of reporting.4 Patients with acute CV complications may also be asymptomatic at presentation, contributing to deficiencies in data collection. The most relevant CV complication of schistosomiasis is pulmonary arterial hypertension (PAH).5-7 Signs and symptoms of patients with schistosomiasis-associated PAH do not differ from those documented from other etiologies.

Schistosomiasis is estimated to be the main cause of PAH in endemic countries. Despite this, diagnosis is limited to regions with access to adequate medical equipment, and there are currently no specific medications for PAH associated with schistosomiasis. The most used pharmacologic agent is praziquantel (PZQ), which presumably prevents further progression of the disease by reversing vascular remodeling.

This systematic review is part of the “NET-Heart Project” (Neglected Tropical Diseases and Other Infectious Diseases Affecting the Heart), an initiative of the “Emerging Leaders” section of the Interamerican Society of Cardiology (IASC).8-10 The purpose of this study was to expand the knowledge on the impact of NTD on CV health. The aim of this review was to provide an overview of the CV involvement in schistosomiasis and to propose an algorithm for diagnosis.

 Methods

A systematic review of the literature was conducted following the design of the NET-Heart Project.8,11 MEDLINE/PubMed and LILACS were searched using any association of schistosomiasis with CV involvement, with no date restrictions. Only human studies, available in English were used. Papers were excluded if the full text was not available. The keywords used according to the MESH terminology were: “schistosomiasis”, “heart”, “cardiac”, “pericardium”, “pericarditis”, and “cardiovascular disease”. Articles were screened by two independent investigators (ELPM and LGGB). Interobserver agreement, assessed by Kappa statistics, was 0.93. Discrepancies were solved by consensus. An additional search was manually conducted from the reference lists of the selected articles.

The search yielded 110 articles, of which 33 articles were included in this systematic review: six review articles, one systematic review, one clinical trial, 14 observational studies, seven case reports, and four cases series (Figure 1). Table 1 (supplementary material) summarizes the studies considered for this review.

– <italic>Flowchart of PRISMA Methodology.</italic>

– Symptoms and signs of schistosomiasis-associated pulmonary arterial hypertension
Symptoms Signs
Pulmonary Arterial Hypertension
Shortness of breath Hoarseness
Weakness Hemoptysis
Angina Left parasternal lift
Syncope Accentuated pulmonary component of the second heart sound
Cough Right ventricular third heart sound
Nausea and vomiting Parasternal systolic murmur of tricuspid regurgitation
Diastolic murmur of pulmonary regurgitation
Right Heart Failure
Dyspnea Jugular plethora
Abdominal pain Ascites
Limb edema Hepatomegaly
Fatigue Peripheral edema

Data adapted from Galie et al. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS). Eur Heart J. 2016;37(1):67-119.

Results Epidemiology

Schistosomiasis is a chronic parasitic disease caused by blood flukes of the genus Schistosoma. Among those infected with schistosomes, approximately 120 million are symptomatic and 20 million have severe forms of the disease including the hepatosplenic and urinary forms.12

Schistosomiasis is considered endemic to South America, the Caribbean, Southeast Asia, and Africa (Figure 2). Africa is the most affected area, with more than 90% of the 41,000 deaths and 1.7 million disability-adjusted life years attributed to this disease annually. Moreover, the growth of international tourism to endemic countries has resulted in increasing number of infections in travelers. In terms of CV involvement, schistosomiasis is one of the most common causes of PAH worldwide, accounting for 30.8% of all cases of PAH in endemic areas.13

– <italic>Geographical distribution of Schistosoma species; image adapted from World Health Organization<sup>1</sup></italic>

Pathophysiology and Cardiovascular Involvement

There are five major Schistosoma species which infect humans. S. mansoni, S. haematobium, and S. japonicum cause most human infections.13 The life cycle of Schistosoma is shown in Figure 3.

– <italic>Life cycle of Schistosoma.</italic>

PAH due to schistosomiasis is particularly associated with the hepatosplenic form of S. mansoni infection.14 Schistosomiasis eggs may bypass the liver through portosystemic collateral vessels and be deposited into the lungs. The eggs cause T-helper type-2 cell-predominant immune response resulting in granuloma formation. It has been demonstrated that interleukins (IL-4 and IL-3) stimulate the release of transforming growth factor-β leading to remodeling and angiomatous and plexiform lesions.13Alternatively, species whose eggs are in vesical plexus can reach the lungs directly.15-17

The pathophysiology of schistosomiasis-associated PAH can be summarized as the following: mechanical obstruction of the pulmonary circulation by worm eggs; inflammation leading to endothelial cell dysfunction; and portal hypertension due to liver periportal fibrosis leading to pulmonary overflow and then endothelial cell dysfunction.5

Acute schistosomiasis, known as Katayama fever, may have CV effects, causing myocarditis, asymptomatic myocardial ischemia, and pericarditis.2,18 The species identified to have cardiac involvement in the acute phase are S. haematobium, S. mansoni, and S. japonjicum. Myocarditis and pericarditis during acute schistosomiasis may be related to an allergic response induced by Schistosoma, where eosinophils play an essential role.19-21 The mechanism of myocardial ischemia as a consequence of schistosomiasis has not been described, and is rarely reported.2,3 It may occur secondary to compression of the left main coronary artery due to pulmonary artery dilatation. Severe dilatation of the pulmonary artery can also result in rupture, causing cardiac tamponade.17

 Symptoms

PAH induced by schistosomiasis may be asymptomatic. However, in later stages of the disease, patients can present symptoms of right heart failure such as shortness of breath, bilateral edema in the lower extremities, and tachycardia. Signs and symptoms of PAH in schistosomiasis are described in Table 1.

Symptoms are non-specific, and mainly associated to right ventricular dysfunction. At onset, patients may report that their symptoms are exercise-induced. As the disease progresses, patients may develop advanced right heart failure with symptoms of systemic venous congestion.17,22 A hoarse voice has been noted, which is caused by compression of the recurrent laryngeal nerve. Angina has been reported in cases that have progressed to myocardial ischemia.17 Other clinical signs of schistosomiasis-associated PAH include hepatomegaly, ascites, peripheral edema, and elevated jugular venous pressure.17

In acute schistosomiasis involving the heart, patients with myocarditis may exhibit chest pain. These patients may be asymptomatic, with diagnosis made based on laboratory tests. Also, there is a report of a patient who had delayed myocardial perfusion of the septum with subendocardial enhancement two months after the acute phase, without clinical signs of ischemia.2

 Diagnostic Tests

The diagnosis of schistosomiasis requires an accurate and guided anamnesis, physical examination, laboratory tests, and imaging studies. In endemic areas, schistosomiasis must be highly suspected in patients with manifestations of PAH. In non-endemic countries, a recent trip to endemic areas should be considered if CV symptoms occur.

The identification of the parasite is an important part of diagnosis; however, the microscopic examination of eggs in urine (S. haematobium) or faeces (S. japonicum, S. Mansoni) is not always possible if the parasite is in the prepatent period.23 Additionally, available serological tests are limited, as they do not discriminate between active infection and past exposure.12,24 Finally, PCR-based assays have been developed for the detection of Schistosome DNA in feces, sera, and plasma during all phases of the disease.25

Regarding cardiac involvement, patients with PAH may show right atrial enlargement, right ventricular hypertrophy, and right bundle branch block on electrocardiogram (ECG).19,26 Additionally, X-ray typically shows prominent left and right pulmonary arteries. The echocardiogram is a key tool in the evaluation of these patients.27

In acute schistosomiasis, the echocardiogram helps to identify myocarditis, pericarditis, or myocardial ischemia.2,28,29 In patients with PAH, it may reveal right ventricular enlargement with septal bowing, tricuspid regurgitation, hypertrophy of the right ventricular free wall, and an increased right ventricular pressure. In addition, the echocardiogram allows to evaluate different parameters of the right ventricular function, such tricuspid annular plane systolic excursion or fractional area change. There is no pathognomonic sign of schistosomiasis-induced PAH, so the differential diagnosis should include all other causes of pulmonary hypertension.5

In patients with acute myocarditis, the ECG show mainly repolarization abnormalities.30 In a study with 1,500 American soldiers who contracted acute schistosomiasis during World War II, the anomalies of T-waves (99%) and ST segments (52%) were the most common abnormalities. However, these changes were attributed to the side-effects of anti-schistosomiasis drugs used at that moment. ECG changes including widespread ST elevation and PR depression has been demonstrated in the acute phase of up to 60% of cases.31,32

The echocardiogram is the first line image method for the evaluation of the cardiac function. In patients with myocarditis, it could show systolic dysfunction of the left ventricle with high filling pressures.33 Pericardial effusion can be present in up to 60% cases with pericarditis and wall motion abnormalities at rest may be present in myocardial ischemia.31,34 Cardiac magnetic resonance (CMR) is the gold standard for the evaluation of ventricular function and volume, and allows a unique tissue characterization; therefore, CMR should be consider as an useful tool in patients with myocardial injury or pericardium involvement.35

A diagnostic algorithm for early detection of cardiovascular involvement as a complication of schistosomiasis can be seen in Figure 4.

– <italic>Diagnostic algorithm proposed for diagnosis of cardiac involvement in Schistosomiasis; LV: left ventricular; MRI: magnetic resonance imaging; ECG: electrocardiogram; RBBB: right bundle branch block; PAH: pulmonary arterial hypertension; RV: right ventricular.</italic>

Treatment

Table 2 describes the principal agents used in the management of schistosomiasis. The drug of choice for schistosomiasis is PZQ, a derivative of pyrazinoisoquinoline, with good efficacy against all species of human pathogenic schistosomes and a cure rate of 80%.36The main drawback is that PZQ cannot be used for chemoprophylaxis as it is only effective against mature worms.17,37 It should be noted that when prescribed during the acute phase of the disease, PZQ generally does not prevent the advancement to chronic phase. It is also associated with exacerbation of signs and symptoms in approximately 50% of cases, by inducing a type of allergic response to parasitic destruction. In some cases, this exacerbation of symptoms can be life-threatening causing encephalitis, myocarditis, and pulmonary events secondary to vasculitis.17,38

– Treatment for schistosomiasis
Specific treatment of Schistosomiasis
Drug Dose Special considerations Phase of the disease
Corticosteroids* (prednisone) Adult: 1.5-2.0 mg/kg per day by mouth for 3 weeks. Pediatric: 0.05-2.0 mg/kg per day, three doses a day by mouth Decreases plasma levels of PZQ by 50%. Ruling out bacterial infection and strongyloidiaisis Use within the first two months after contact with water.
Praziquantel S haematobium, S mansoni, 40 mg/kg per day, one or two doses a day by mouth; S japonicum, 60 mg/kg per day, two or three doses a day by mouth. Requires an effective host-specific response against the schistosome. Caution when performing tasks that require alertness on the first two days of treatment Throughout the course of the disease
Oxamniquine S mansoni only, 20 mg/kg per day, for two to three days by mouth. It is effective against schistosomula and prevents the chronic phase Early phase of the disease
Artemether S haematobium, S mansoni, S japonicum, prophylaxis: 6 mg/kg every 2-4 weeks by mouth. It is effective against invasive cercariae, mature schistosomula, and mature adult worms It can be used as a chemoprophylactic in endemic areas for people at high risk of infection
Treatment of Schistosomiasis-associated pulmonary arterial hypertension
Phosphodiesterase-5 inhibitors Sildenafil, tadalafil, vardenafil
Endothelin receptor 1 antagonists Ambrisentan, bosentan, macitentan

* Associated treatment to avoid or treat acute complications.

The mainstay treatment during the acute phase of the disease is based on corticosteroids, which attenuate the cardiac toxicity of eosinophils, immune complexes, hypersensitivity reactions to parasite toxins, and surface antigens. If myocarditis is suspected, the use of PZQ should be postponed until cardiac recovery and management will vary according to patient’s clinical and hemodynamic data.17 In two cases of myocarditis secondary to schistosomiasis, angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors and beta-blockers were effective for cardiac recovery.2 In patients whose condition deteriorates despite optimal medical management, mechanical circulatory support, ventricular assist devices, or extracorporeal membrane oxygenation as a bridge to transplantation or recovery may be required. Similarly, in cases of pericardial disease, treatment should consist of steroidal therapy to suppress inflammation secondary to the infection.3

Antischistosomal chemotherapy has cure rates ranging from 40 to 80% and is especially dependent on the specific chemotherapeutic agent, species of parasite, and nutritional status of the host.17,39

Data on the efficacy of PAH treatment in schistosomiasis are scarce. Experimental studies showed that antischistosomal therapy reduces pulmonary vascular remodeling and, consequently, pulmonary hypertension. However, it may not be beneficial in chronic pulmonary hypertension, where studies suggest that pulmonary remodeling and PAH may persist even after complete deworming and disappearance of the eggs.5

In a small cohort of 12 patients with PAH secondary to schistosomiasis, improvements in functional class, cardiac output, and distance in the six-minute walk test were demonstrated using phosphodiesterase-5 inhibitors or endothelin receptor 1 antagonists.40 On the other hand, surgical management of oesophageal varices, like the transjugular intrahepatic portosystemic shunt, can increase the load on the right ventricle, increasing the risk of more shunting of eggs from the portal system.5

Despite the similarities with idiopathic PAH, studies support that patients with PAH secondary to schistosomiasis have a less severe hemodynamic profile and significantly better survival rates.41-43

 Discussion

Schistosomiasis is one of the most prevalent NTD, that disproportionately impacts marginalized individuals in endemic regions. Increased prevalence has been partially attributed to increase in tourism and visits to the affected regions. Schistosomiasis is a global public health issue, that requires improved detection and management.

CV involvement of schistosomiasis depends on the phase of the disease. It has been reported that in acute schistosomiasis, patient may present myocarditis, pericarditis, or silent myocardial ischemia accompanying a classic hypersensitivity reaction. PAH is the most relevant complication of chronic schistosomiasis and, interestingly, the histopathological findings reported in the pulmonary vasculature in schistosomiasis-related PAH are similar to idiopathic PAH. However, a recent meta-analysis showed significantly better hemodynamic profile and five-year survival rates in schistosomiasis-related PAH patients compared to idiopathic PAH.41,43

There is a considerable gap in terms of diagnosis and treatment of schistosomiasis as there is no gold standard test.12,24 History of living in or having traveled to an endemic area should trigger a clinical suspicion.

In the acute scenario, diagnosing cardiac involvement is a challenge due to its heterogenous presentation. Myocarditis can be present without chest pain and only with unspecific repolarization abnormalities in the ECG and high troponin levels. Similarly, pericarditis and myocardial ischemia may be completely asymptomatic and detected only by abnormal ECG findings. In the diagnostic algorithm, echocardiogram is suggested as a key tool in the course of these patients. CMR is proposed as a complementary tool as it provides tissue characterization and is accurate for quantification of ventricular function (Figure 4). However, CMR maybe not available in endemic areas where the health resources are limited.

In all patients with PAH, background exposure should be investigated, and microscopic examination of eggs in urine and feces, serological test, or PCR assay should be performed to establish the diagnosis of patients at risk for schistosomiasis.44 An echocardiogram is essential for diagnosis and follow-up in these patients.

Treatment is dependent on CV involvement and disease phase of the patient. Cardiac involvement in acute disease should be treated with corticosteroids to attenuate inflammatory response. The use of cardiac medications, such as ACE inhibitors and beta blockers is empiric. There is a lack of scientific evidence guiding definitive treatment of these patients. In PAH, there is no specific treatment for schistosomiasis; currently the options are limited to medications for idiopathic PAH.

 Conclusions

CV complications of schistosomiasis predominantly impacts those with limited access to healthcare. Treatment is variable, and depends on CV involvement, species of Schistosoma, and disease phase. The most effective way of reducing the global impact of the disease is by prevention, focusing on identifying groups at risk, and improving access to drinking and sanitation in endemic areas.

Study Association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

Ethics approval and consent to participate

This article does not contain any studies with human participants or animals performed by any of the authors.

Supplemental Materials

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Sources of Funding: There were no external funding sources for this study.