Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC 58gxqWymFX3S4hHjtzrbdHN S0066-782X2022000400756 abc.20200651 10.36660/abc.20200651 Artigo Original A Sonotrombólise Promove Melhora dos Índices de Motilidade e Perfusão do Ventrículo Esquerdo após o Infarto Agudo do Miocárdio Tavares Bruno G. 1 0000-0001-9083-8269 Aguiar Miguel Osman 1 0000-0003-2449-0764 Tsutsui Jeane 1 Oliveira Mucio 1 0000-0002-3777-1947 Soeiro Alexandre de Matos 1 Nicolau José 1 Ribeiro Henrique 1 PoChiang Hsu 1 Sbano João 1 0000-0003-4505-3344 Rochitte Carlos Eduardo 1 Lopes Bernardo 1 Ramirez José 1 Kalil Roberto Filho 1 0000-0003-0201-6754 Mathias Wilson 1 Hospital das Clínicas Faculdade de Medicina Universidade de São Paulo São Paulo SP Brasil Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo , São Paulo , SP – Brasil Correspondência: Jeane Tsutsui • Universidade de São Paulo Faculdade de Medicina Hospital das Clínicas Instituto do Coração - Rua Fidalga, 618, apt. 84. CEP 05303-000, Vila Leopoldina, São Paulo, SP – Brasil E-mail: jeane.tsutsui@incor.usp.br

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa: Tsutsui J, Sbano J, Ramirez J, Kalil Filho R, Mathias W; Obtenção de dados: Tavares BG, Aguiar MO, Oliveira M, Soeiro AM, Nicolau J, Ribeiro H, PoChiang H; Análise e interpretação dos dados: Tavares BG, Sbano J, Rochitte CE, Lopes B, Mathias W; Obtenção de financiamento: Mathias W; Redação do manuscrito: Tavares BG, Tsutsui J, Soeiro AM, Mathias W; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Tsutsui J, Nicolau J, Ribeiro H, Ramirez J, Kalil Filho R, Mathias W.

Potencial conflito de interesse

Não há conflito com o presente artigo

 29 04 2022 04 2022 118 4 756 765 18 07 2020 22 02 2021 24 03 2021 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Resumo Fundamento

Demonstrou-se recentemente que a aplicação de ultrassom de alta energia com microbolhas, técnica conhecida como sonotrombólise, causa a dissolução de trombos intravasculares e aumenta a taxa de recanalização angiográfica no infarto agudo do miocárdio com supradesnivelamento do segmento ST (IAM-CSST).

 Objetivo

Avaliar o efeito da sonotrombólise nos índices de motilidade e perfusão miocárdicas em pacientes com IAM-CSST, utilizando a ecocardiografia com perfusão miocárdica em tempo real (EPMTR).

 Método

Uma centena de pacientes com IAM-CSST foram randomizados em dois grupos: Terapia (50 pacientes tratados com sonotrombólise e angioplastia coronária primária) e Controle (50 pacientes tratados com angioplastia coronária primária). Os pacientes realizaram EPMTR para analisar a fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE), o índice de escore de motilidade segmentar (IEMS) e o número de segmentos com defeito de perfusão miocárdica, 72 horas após o IAM-CSST e com 6 meses de acompanhamento. Foi considerado significativo p < 0,05.

 Resultados

Pacientes tratados com sonotrombólise apresentaram FEVE mais alta que o grupo Controle em 72 horas (50 ± 10% vs. 44 ± 10%; p = 0,006), e essa melhora foi mantida em seis meses (53 ± 10% vs. 48 ± 12%; p = 0,008). O IEMS foi similar nos grupos Terapia e Controle em 72 horas (1,62 ± 0,39 vs. 1,75 ± 0,40; p = 0,09), mas tornou-se menor no grupo Terapia em 6 meses (1,46 ± 0,36 vs. 1,64 ± 0,44; p = 0,02). O número de segmentos com defeito de perfusão não foi diferente entre os grupos em 72 horas (5,92 ± 3,47 vs. 6,94 ± 3,39; p = 0,15), mas ficou menor no grupo Terapia em 6 meses (4,64 ± 3,31 vs. 6,57 ± 4,29; p = 0,01).

 Conclusão

A sonotrombólise em pacientes com IAM-CSST resulta na melhora dos índices de motilidade e perfusão ventricular ao longo do tempo.

 Infarto do Miocárdio Sonotrombólise Microbolhas Meios de Contraste Função Ventricular Esquerda Embolia Pulmonar Introdução

No Brasil, as doenças cardiovasculares são responsáveis por aproximadamente 28% de todos os óbitos anuais, metade deles por síndromes coronarianas agudas. 1 As terapias disponíveis atualmente para recanalização no infarto agudo do miocárdio incluem fibrinólise farmacológica e intervenção coronária percutânea, as quais têm melhorado o prognóstico de pacientes. Infelizmente, no Brasil, tais técnicas estão disponíveis apenas para cerca de 40% da população. Ainda assim, quando o paciente é submetido a uma destas terapias de eleição, a ocorrência de no-reflow (morte celular extensa na área infartada) está presente em aproximadamente 60% dos pacientes tratados. 2

A restauração da patência da artéria coronária, o mais rapidamente possível, é determinante e tem consequências importantes nos resultados de melhora da qualidade e quantidade de vida e da redução de internações hospitalares e dos custos ao sistema de saúde. 3 - 6

A sonotrombólise é uma terapia inovadora, que consiste na infusão endovenosa contínua de microbolhas, associada à aplicação intermitentemente de ultrassom de alta energia, o que resulta em ruptura das microbolhas e na lise de trombo intravascular. 7 - 9 Uma potencial aplicação da sonotrombólise, demonstrada em estudos experimentais, é destinada à recanalização de artéria coronária no contexto de infarto agudo do miocárdio (IAM). 9 Apesar da ampla base de estudos em animais, poucas análises tentaram demonstrar a sua eficácia em seres humanos. Uma primeira tentativa ocorreu pelo uso isolado do ultrassom na recanalização de artérias epicárdicas em pacientes com IAM, no estudo PLUS, sem sucesso. 10 Uma experiência inicial em número restrito de pacientes, também por feita por Slikkerveer e colaboradores no IAM, demonstrou exequibilidade e ausência de complicações. 11 Nosso grupo demonstrou, de forma pioneira e em 30 pacientes com infarto agudo do miocárdio e supradesnivelamento do segmento ST (IAM-CSST), que a sonotrombólise é uma terapia segura e resulta em aumento da recanalização angiográfica e melhora da microcirculação coronariana. 12 Mais recentemente, realizamos o estudo Microvascular Recovery with Ultrasound in Acute Myocardial Infarction (MRUSMI), 13 desenhado para investigar os efeitos clínicos da aplicação de ultrassom diagnóstico, com alto índice mecânico associado a microbolhas, em 100 pacientes com IAM-CSST randomizados em grupo controle e que receberam terapia com sonotrombólise. Nesse estudo, publicado recentemente, demonstrou-se que os pacientes tratados com o procedimento antes e imediatamente após a angioplastia coronária primária apresentaram maior taxa de recanalização coronária pré-angioplastia e menor tamanho de infarto, o que foi constatado através de ressonância magnética.

A Ecocardiografia com Perfusão Miocárdica em Tempo Real (EPMTR) é uma técnica que permite a análise simultânea da motilidade segmentar e da perfusão do ventrículo esquerdo, e tem sido utilizada para diagnóstico e avaliação de prognóstico de pacientes com doença arterial coronariana. 14 - 17 Como os efeitos da sonotrombólise nos índices de motilidade e perfusão a longo prazo ainda não foram estudados, propomos avaliar seu efeito nos índices de motilidade e número de segmentos com defeito de perfusão miocárdica passados 72 horas e seis meses do tratamento de pacientes IAM-CSST, utilizando a EPMTR.

 Método Protocolo de estudo

Os 100 pacientes desse estudo fazem parte do ensaio Recuperação Microvascular com Ultrassom no Infarto Agudo do Miocárdio ( Microvascular Recovery with Ultrasound in Acute Myocardial Infarction – MRUSMI; Clinical Trials.gov # NCT02410330), que foi desenhado para investigar se a aplicação de impulsos de alto índice mecânico (IM) de um transdutor de ultrassom diagnóstico durante a infusão de microbolhas comercialmente disponíveis em pacientes com IAM-CSST aumentaria precocemente as taxas de patência epicárdica e o fluxo microvascular. 13 Trata-se de um ensaio clínico randomizado e prospectivo. Os critérios de exclusão do estudo foram: infarto agudo do miocárdio prévio, cardiomiopatia conhecida, doença valvar significativa, uso de terapia fibrinolítica antes da chegada ao departamento de emergência, alergia ao contraste ecocardiográfico Definity ® e dor precordial maior que 12 horas na chegada.

Entre maio de 2014 e julho de 2018, 3.479 pacientes com IAM-CSST chegaram ao Departamento de Emergência da nossa instituição. Destes, 303 indivíduos apresentavam critérios de inclusão para o protocolo de estudo e 100 pacientes chegaram quando o ultrassom diagnóstico de emergência podia ser aplicado antes e após a intervenção coronária percutânea (período das 7h às 19h, de segunda a sexta-feira), conforme demonstrado na Figura 1 . Os 100 pacientes com IAM-CSST foram randomizados de forma aleatória através de site específico (www.random.org, plano de randomização #4544). O procedimento foi simples, mantido sob os cuidados exclusivos da enfermeira-coordenadora do estudo e desconhecido de todos os participantes até o momento de aceite do paciente em participar do mesmo.

– Fluxograma do estudo MRUSMI (Microvascular Recovery with Ultrasound in Acute Myocardial Infarction).

Todos os pacientes receberam tratamento medicamentoso de acordo com o protocolo da instituição e com as diretrizes de tratamento de IAM-CSST. 6 Os pacientes do grupo Terapia (n = 50) receberam ultrassom diagnóstico com múltiplos impulsos de alto IM guiados por imagem (1,8 MHz; índice mecânico 1,1-1,3; duração de pulso de 3 useg), aplicados nas janelas apicais 4, 2 e 3 câmaras. O frame rate foi de 25 Hz. O ultrassom foi realizado com infusão de microbolhas comercialmente disponíveis (5% Definity ® ) a 1,5 ml/min. Os impulsos de alto IM foram aplicados durante breves intervalos, repetidamente, após imagens de baixo IM detectarem microbolhas na microvasculatura miocárdica. Os intervalos entre os impulsos de alto IM variaram de 5 a 15 segundos, dependendo do tempo necessário para o repreenchimento miocárdico pelo contraste. Os pacientes do grupo controle (n = 50) realizaram ecocardiograma com imagens diagnósticas, usando um transdutor de ultrassom diagnóstico de 1,8 MHz com imagens de baixo IM (0,18) e frame rate de 25 Hz limitados, não mais que 3, e impulsos diagnósticos de alto IM para avaliar a motilidade regional de parede e a perfusão microvascular antes e após a intervenção coronária percutânea. O ultrassom foi realizado com infusão de microbolhas comercialmente disponíveis (5% Definity ® ) a 1,5 ml/min.

Para fins de avaliação do índice de escore de motilidade segmentar (IEMS) e número de segmentos com defeito de perfusão miocárdica ao longo do tempo, todos os pacientes realizaram EPMTR 72 horas após a randomização e em seis meses de acompanhamento ( Figura 2 ). A Figura 3 ilustra exemplo de imagem do ventrículo esquerdo em 2 câmaras com defeito de perfusão apical antes da aplicação da sonotrombólise. Com 15 minutos de procedimento, houve desaparecimento do defeito de perfusão miocárdica.

– Protocolo de estudo. Os pacientes avaliados participaram do ensaio MRUSMI (Microvascular Recovery with Ultrasound in Acute Myocardial Infarction), randomizados para receber tratamento com sonotrombólise associada a angioplastia coronária primária (grupo terapia) ou tratamento convencional com angioplastia coronária primária (grupo controle). Os pacientes de ambos os grupos realizaram Ecocardiografia com Perfusão Miocárdica em Tempo Real (EPMTR) 72 horas e 6 meses após a randomização, para avaliação de volumes ventriculares, função sistólica e perfusão miocárdicas. IM: índice mecânico; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; VDF: volume diastólico final; VSF: volume sistólico final; IEMS: índice de escore de motilidade segmentar.

– Imagem de perfusão miocárdica em tempo real demonstrando defeito de perfusão em região apical do ventrículo esquerdo em paciente com infarto agudo do miocárdio e supradesnivelamento do segmento ST antes do início da sonotrombólise (imagem à esquerda, seta). Após 15 minutos da sonotrombólise, houve desaparecimento do defeito de perfusão miocárdica. O paciente apresentou recanalização angiográfica com a sonotrombólise.

Esse estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (CAPPesq), sob o protocolo n o 0578/11. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinque de 1975, atualizada no ano de 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.

 Ecocardiografia com Perfusão Miocárdica em Tempo Real (EPMTR)

O estudo ecocardiográfico foi realizado com equipamento IE 33 (Philips Medical Systems, Bothell, WA, USA), equipados com transdutores transtorácicos de banda larga com 2-5 MHz e software de perfusão miocárdica. O foco foi fixado ao nível da valva mitral em todos os estudos. O ventrículo esquerdo foi avaliado em três planos ecocardiográficos padrões: apicais quatro, duas e três câmaras, definindo-se 17 segmentos, de acordo com as recomendações do Cardiac Imaging Committe of the Concil on Clinical Cardiology of the American Heart Association . 18 Todos os ecocardiogramas foram analisados em software específico Q-Station 3.2.2. (Philips Medical Systems, Bothell, WA, USA) após o adequado armazenamento digital. Para a análise da perfusão miocárdica, foram adquiridas imagens ecocardiográficas através de software específico de imagem com perfusão miocárdica em tempo real. As imagens foram ajustadas antes da injeção do contraste para minimizar os artefatos, em decorrência da mobilidade cardíaca. Uma sequência de pulsos ultrassônicos, com utilização de IM elevado e maior que 1,0 ( Flash ), foram disparados manualmente no pico de intensidade do contraste para destruir microbolhas dentro do miocárdio. Na sequência, foram analisadas as imagens com baixo índice mecânico (0,1) pelo período de, ao menos, 15 ciclos cardíacos consecutivos para permitir o posterior repreenchimento miocárdico. O paciente avaliado apresentou recanalização angiográfica. Para medir a intensidade de sinal pela EPMTR, sequências representativas de imagens precedendo e seguindo a imagem de flash foram digitalmente capturadas, armazenadas em disco óptico e posteriormente analisadas. Imagens diagnósticas de baixo IM com contraste ultrassonográfico foram utilizadas para avaliar a perfusão microvascular, motilidade regional de parede e fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) 72 horas após a randomização e em seis meses de acompanhamento ( Figura 2 ).

 Avaliação da motilidade segmentar e perfusão miocárdicas

As imagens contrastadas foram usadas para calcular medidas da FEVE, volume diastólico final e volume sistólico final pelo método biplanar de Simpson, de acordo com as diretrizes da Sociedade Americana de Ecocardiografia. 19 O índice de escore de motilidade segmentar (IEMS) foi avaliado por meio de análise do espessamento da parede de cada segmento miocárdico em todas as três janelas apicais realçadas por contraste, e foi calculado através da somatória do valor dado a cada segmento (1 = contratilidade normal, 2 = hipocinesia, 3 = acinesia e 4 = discinesia), dividida pelo número total de segmentos analisados. A análise da perfusão miocárdica foi realizada usando um sistema de escore, sendo considerado o índice 1 para repreenchimento do contraste no miocárdio em 4 segundos da aplicação do impulso de alto IM, o escore 2 (ligeira redução) quando o repreenchimento completo na área de risco demorou mais que 4 segundos após o impulso de alto IM, e o escore 3, definido como praticamente sem repreenchimento de contraste miocárdio durante 10 segundos após o impulso de alto IM. Um escore de 3 foi considerado obstrução microvascular. 16 Para análises comparativas entre os grupos terapia e controle, foram avaliados o número de segmentos miocárdicos com escore 2 ou 3 no período de 72 horas após o tratamento e em seis meses de acompanhamento.

Todas as avaliações de FEVE, motilidade de parede e perfusão microvascular foram feitas por um revisor ecocardiografista experiente e independente (WMJ), de forma cega ao tratamento atribuído no momento das mensurações. O profissional não tinha conhecimento da sequência de randomização, que foi aberta somente após o término das análises da FEVE, motilidade de parede e perfusão microvascular. Em estudo publicado anteriormente, houve validação da variabilidade intraobservador para medidas do volume diastólico final (correlação intraclasse de 0,949; p < 0,001), volume sistólico final (correlação intraclasse de 0,987; p < 0,001) e FEVE (correlação intraclasse de 0,817; p < 0,001). 13

Análise estatística

O cálculo amostral foi realizado com base em dados do estudo-piloto 12 e amostra de 100 pacientes, considerando 20% de possíveis perdas, visando alcançar significância estatística com p < 0,05 e poder de 80% através de premissas comparativas entre os grupos terapia e controle na resolução do segmento ST de 80% vs. 50%, aumento da patência angiográfica precoce, em pelo menos 50% vs. 20% e redução de 30% na área de infarto pela ressonância magnética.

As variáveis categóricas foram apresentadas em tabelas, descrevendo suas frequências absolutas (n) e relativas (%). O teste de qui-quadrado ou teste exato de Fisher foram usados para avaliar sua associação. As variáveis contínuas foram apresentadas em tabelas descrevendo suas médias e desvio-padrão. O teste de Kolmogorov-Smirnov avaliou se a distribuição era normal. Nos dois grupos de pacientes randomizados, mudanças no IEMS, número de segmentos com defeito de perfusão e FEVE entre os momentos 72 horas e 6 meses foram comparados através de uso de teste t não pareado. As comparações entre os momentos 6 meses e 72 horas, nos grupos terapia e controle, foram realizadas pelo teste t Student pareado. Todas as análises foram realizadas com o auxílio de SPSS 17.0 para Windows. Foi considerado estatisticamente significativo p < 0,05.

 Resultados

A média etária dos pacientes randomizados foi de 59 anos e não houve diferença em relação ao sexo nos grupos estudados. Também não houve diferença na prevalência de diabetes, hipertensão arterial, dislipidemia e tabagismo ( Tabela 1 ). A distribuição do território arterial do IAM-CSST foi semelhante nos grupos controle e terapia ( Tabela 2 ).

– Características clínicas dos pacientes dos grupos Controle e Terapia
Variáveis Total Grupos p
Controle Terapia
Idade (anos) 59,06 + 10,39 59,04 + 11,01 59,08 + 9,85 0,985 (1)
Altura (cm) 167,70 + 8,47 169,04 + 8,30 166,36 + 8,51 0,114 (1)
Peso (Kg) 75,49 + 16,23 76,61 + 16,32 74,40 + 16,24 0,501 (1)
ASC (m 2 ) 1,84 + 0,22 1,87 + 0,22 1,82 + 0,22 0,313 (1)
Sexo masculino 72 (72,0%) 40 (80,0%) 32 (64,0%) 0,075 (2)
ICP prévia 8 (8,0%) 3 (6,0%) 5 (10,0%) 0,715 (3)
Tabagismo 44 (44,0%) 20 (40,0%) 24 (48,0%) 0,20 (2)
Dislipidemia 35 (35,0%) 15 (30,0%) 20 (40,0%) 0,295 (2)
Diabetes 32 (32,0%) 11 (22,0%) 21 (42,0%) 0,032 (2)
Hipertensão 56 (56,0%) 28 (56,0%) 28 (56,0%) 1,000 (2)
Medicação em uso
Ácido acetilsalicílico 98 (98,0%) 50 (100,0%) 48 (96,0%) 0,495 (3)
Estatina 33 (33,0%) 14 (28,0%) 19 (38,0%) 0,288 (2)
Nitrato 52 (52,0%) 25 (50,0%) 27 (54,0%) 0,689 (2)
Betabloqueador 19 (19,0%) 5 (10,0%) 14 (28,0%) 0,022 (2)
Bloqueador de canal de cálcio 9 (9,0%) 4 (8,0%) 5 (10,0%) 1,000 (3)
IECA 20 (20,0%) 9 (18,0%) 11 (22,0%) 0,617 (2)

Variáveis expressas como média ± desvio-padrão ou número (%). (1) Teste t Student não pareado; (2) teste de qui-quadrado; (3) teste exato de Fisher. ASC: área de superfície corporal; ICP: intervenção coronária percutânea; IECA: inibidor de enzima de conversão de angiotensina.

– Distribuição de território arterial do infarto agudo do miocárdio com supradesnivelamento do segmento ST
Variáveis Grupo controle Grupo terapia Valor de p
ADA 26 (52%) 26 (52%) 0,83 (1)
ACD 14 (28%) 17 (34%)
ACX 10 (20%) 7 (14%)

Variáveis expressas como número (%). (1) Teste de qui-quadrado. ADA: artéria coronária descendente anterior; ACD: artéria coronária direita; ACX: artéria coronária circunflexa.

A Tabela 3 demonstra os valores de volumes ventriculares e FEVE da população total e dos grupos controle e terapia, nos momentos 72 horas e após 6 meses da randomização. O grupo que recebeu sonotrombólise (grupo terapia) apresentou menores volumes diastólico e sistólico final e maior FEVE que o grupo controle, 72 horas após o IAM-CSST. Todos os pacientes realizaram EPMTR no acompanhamento, sendo que essa diferença foi mantida em 6 meses de acompanhamento.

– Volumes e fração de ejeção obtidos pela ecocardiografia com perfusão miocárdica em tempo real 72 horas e 6 meses após a randomização
Variáveis Total Grupos p (entre grupos controle e terapia)
Controle Terapia
72 horas
VDF (mL) 108 ± 35 114 ± 40 102 ± 29 0,096 (1)
VSF (mL) 59 ± 30 66 ± 34 53±23 0,022 (1)
FEVE (%) 47 ± 11 44 ± 11 50±10 0,006 (1)
IEMS 1,68 ± 0,39 1,75 ± 0,40 1,62 ± 0,39 0,09 (1)
#Segmentos com defeito de perfusão 6,42 ± 3,49 5,92 ± 3,47 6,94 ± 3,39 0,15 (1)
6 meses
VDF (mL) 122 ± 47 136 ± 52* 109 ± 36 0,003 (1)
VSF (mL) 66 ± 39 76 ± 45* 55 ± 29 0,006 (1)
FEVE (%) 50 ± 12 47 ± 12* 53 ± 10* 0,008 (1)
IEMS 1,52 ± 0,37 1,64 ± 0,44* 1,46 ± 0,36* 0,02 (1)
#Segmentos com defeito de perfusão 5,86 ± 3,84 6,57 ± 4,29 4,64 ± 3,31* 0,01 (1)

Variáveis expressas como média ± desvio-padrão. (1) Teste t Student não pareado entre grupos controle e terapia. *p < 0,05 pelo teste t Student pareado (comparação dos parâmetros entre 6 meses e 72 horas). VDF: volume diastólico final; VSF: volume sistólico final; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; IEMS: índice de escore de motilidade segmentar.

Não houve diferença significativa entre os grupos terapia e controle em relação ao IEMS no momento 72 horas (1,62 ± 0,39 vs. 1,75 ± 0,40; p = 0,09). No entanto, após 6 meses de acompanhamento, o grupo Terapia evoluiu com menor IEMS que o grupo controle (1,46 ± 0,36 vs. 1,64 ± 0,44; p = 0,02), como demonstrado na Figura 4 . O menor valor de IEMS demonstra melhora da função ventricular esquerda. Em relação à perfusão miocárdica obtida pela EPMTR, não foi observada diferença entre o número de segmentos com defeito de perfusão entre os grupos terapia e controle 72 horas após o IAM-CSST (5,92 ± 3,47 vs. 6,94 ± 3,39; p = 0,15). Entretanto, após 6 meses de acompanhamento, o grupo terapia apresentou menor número de segmentos com defeito de perfusão que o grupo controle (4,64 ± 3,31 vs. 6,57 ± 4,29; p = 0,01), como demonstrado na Figura 5 . No período médio de 17 meses, 8 pacientes (16%) morreram no grupo controle e 8 pacientes (16%) no grupo terapia.

– Índice de escore de motilidade segmentar nos grupos controle e terapia, avaliados pela ecocardiografia com perfusão miocárdica em tempo real 72 horas e 6 meses após a randomização. * Teste T Student não pareado

– Número de segmentos com defeito de perfusão nos grupos Controle e Terapia, avaliados pela ecocardiografia com perfusão miocárdica em tempo real 72 horas e 6 meses após a randomização.

Discussão

Este é o primeiro estudo em humanos que avaliou o efeito da sonotrombólise na função e perfusão ventricular esquerda em acompanhamento de 6 meses após o IAM-CSST. Utilizando a EPMTR, demonstramos que os pacientes com IAM-CSST e tratados com essa nova terapia apresentaram melhora ao longo do tempo do IEMS e do número de segmentos com defeito de perfusão miocárdica. Os resultados do estudo MRUSMI demonstraram que os tempos porta-balão não foram diferentes entre os grupos controle e terapia (78 ± 32 min vs. 77 ± 26 min, respectivamente; p = 0,42). A recanalização do vaso culpado no primeiro angiograma, antes da angioplastia primária, foi observada em 24/50 (48%) pacientes do grupo Terapia, em comparação com 10/50 (20%) do grupo Controle (p < 0,001). O grupo Terapia apresentou menor tamanho de infarto pela ressonância magnética, realizada 72 horas após o IAM-CSST, que o grupo Controle (29 ± 22 gramas vs. 40 ± 20 gramas; p = 0.026). 13

Tais efeitos benéficos foram evidentes a nível microvascular, a melhora do fluxo capilar foi observada imediatamente após a intervenção coronária percutânea. Até então, não havia sido avaliado o comportamento do IEMS e o número de segmentos com defeito de perfusão miocárdica ao longo do tempo. Nossos resultados confirmam que a recanalização precoce e a melhora da microcirculação coronária obtidas com a sonotrombólise possuem benefícios adicionais aos pacientes com IAM-CSST, quando comparadas aos pacientes que receberam tratamento convencional com angioplastia primária.

O ultrassom transtorácico com alta energia tem sido estudado como um tratamento adjuvante aos fibrinolíticos na abordagem de trombos arteriais, bem como um método isolado no tratamento de trombos vasculares. 20 , 21 Um mecanismo proposto de como o ultrassom dissolve o trombo é induzir a cavitação, 22 , 23 que é a geração ultrassônica dos corpos de gases que expandem, retraem e leva a forças de cisalhamento, que perturbam o meio e possuem o potencial de romper trombos. Estudos que se utilizam de sistemas baseados em cateteres, capazes de liberar ultrassom na artéria coronária, provaram-se capazes de dissolver trombos sem o uso de um agente fibrinolítico. Esse tipo de sistema, de baixa frequência ultrassônica (45 KHz) e alta energia liberadas através da ponta de um cateter de 1,6 milímetros, demonstrou recanalizar com sucesso a artéria descendente anterior de doentes que sofreram um infarto agudo do miocárdio de parede anterior. 24 A fim de superar as limitações do ultrassom nas síndromes coronarianas agudas, estudos experimentais têm demonstrado que a associação da administração de microbolhas sob o efeito do ultrassom pode acelerar a dissolução de trombos. Microbolhas de gás são pequenas microesferas, que apresentam propriedades acústicas específicas e tornam-se muito úteis como agentes de contraste ultrassonográfico para o diagnóstico por imagem. Ao agirem como núcleos de cavitação, as microbolhas reduzem o limiar de pico de pressão negativa necessário para induzir a mesma. Dessa forma, a destruição de microbolhas mediada por ultrassom pode acelerar ainda mais a dissolução de trombos. Em modelos animais de trombose da artéria ilíaca, o ultrassom transcutâneo de baixa frequência, associado a microbolhas injetadas via intravenosa, produziram taxas de recanalização de mais de 90%, sem a necessidade de um agente trombolítico. 25 Em um estudo pré-clínico em 45 porcos, demonstrou-se que, durante uma infusão intravenosa contínua de microbolhas que contém perfluorocarbonos, a energia ultrassônica emitida por um transdutor de ultrassom diagnóstico é capaz de restaurar o fluxo da microcirculação e melhorar as taxas de recanalização de artérias coronárias. 26 Um ensaio clínico randomizado (PLUS – Perfusion by Thrombolytic and Ultrasound ) que procurou avaliar o valor adicional do ultrassom terapêutico, sem microbolhas e apenas em pacientes com infarto agudo do miocárdio, foi interrompido. 10 Recomendaram a interrupção do estudo em julho de 2003 por causa da baixa probabilidade de diferenças significativas no grau de fluxo coronário pelo escore de TIMI ( Trombolysis in Myocardial Infarction ) ou pela resolução do segmento ST com o tratamento pelo ultrassom. Hoje, sabemos que a causa do insucesso deste estudo foi possivelmente a falta da associação do ultrassom intermitente com as microbolhas. Sem a presença dessas, não há cavitação inercial tissular e liberação de óxido nítrico suficientes, a fim de promover sonotrombólise e redução do no-reflow de forma eficaz. 10 Mathias et al., 12 em 2016, publicaram estudo-piloto da avaliação de 30 pacientes, em que foi demonstrada a segurança e a exequibilidade da aplicação de ultrassom com alto IM e infusão contínua de microbolhas para recanalização precoce e melhora da microcirculação coronária em pacientes com IAM-CSST. 12 Tais achados foram confirmados no estudo MRUSMI, ampliando a população para 100 pacientes. 13 Os impulsos de alto IM, utilizados para melhorar a recanalização epicárdica e microvascular no atual estudo, são parte de um recurso-padrão em sistema ultrassonográfico e normalmente usado para avaliar a perfusão miocárdica e a motilidade regional de parede. 14 - 17 Os impulsos de alto IM causam cavitação nas microbolhas (aumento e colapso) durante o período de insonação, que finalmente as rompem. 9 Tal crescimento e colapso causam tensão de cisalhamento em regiões próximas às microbolhas, que, no caso de um trombo, resulta em dissolução.

Os motivos pelos quais a sonotrombólise pode resultar em melhora do IEMS e de perfusão miocárdica em 6 meses pode estar associada a vários fatores, ainda não conhecidos totalmente. O principal fator parece ser a recanalização precoce das artérias coronárias, antes da realização da intervenção percutânea, observada no estudo MRUSMI (48% no grupo Terapia vs. 20% no grupo Controle). Uma menor área de infarto, também pela ressonância foi observada em 72 horas no grupo Terapia. Outro possível efeito poderia estar relacionado à indução de liberação de óxido nítrico. 27 Novos estudos multicêntricos são necessários para esclarecer os mecanismos fisiopatológicos e comprovar os benefícios da sonotrombólise em pacientes com síndromes coronarianas agudas. Vale ressaltar o potencial dessa nova opção terapêutica para o tratamento de condições trombóticas agudas. 28 , 29

Limitações do estudo

Como o presente estudo foi uma subanálise do ensaio MRUSMI, os demais dados relacionados aos resultados angiográficos, e os dados eletrocardiográficos e relacionados aos biomarcadores cardíacos foram previamente relatados. Nossos resultados foram limitados aos achados da EPMTR, com foco na análise do IEMS e no número de segmentos com defeito de perfusão miocárdica. Entretanto, enfatizamos o ineditismo dos achados e a importância desses efeitos em 6 meses de acompanhamento dos pacientes com IAM-CSST tratados com sonotrombólise. Trata-se de um estudo unicêntrico, realizado com um pequeno número de pacientes e que deve ser ampliado para avaliações multicêntricas, a fim de comprovar os achados dessa iniciativa pioneira. Outro ponto que poderia ser levantado como limitação do estudo é a subjetividade da análise da motilidade segmentar e da perfusão miocárdica. Entretanto, ressaltamos a ampla aplicação de tais índices na rotina da prática ecocardiográfica, e que os pesquisadores envolvidos no estudo apresentam grande experiência na técnica de EPMTR. 30 - 32

Conclusão

A sonotrombólise é uma nova abordagem terapêutica no tratamento de pacientes com IAM-CSST, que resulta em melhora do índice de motilidade de parede do ventrículo esquerdo e redução do defeito de perfusão ao longo do tempo.

 Referências 1. World Healthy Organization. (WHO). Brazil NCD 2018 WHO. Noncommunicable diseases country profiles [Internet]. Geneva: WHO; 2021 [citado 28 abril 2021]. Disponível em: https://www.who.int/nmh/countries/bra_en.pdf?ua=1 . World Healthy Organization. (WHO) Brazil NCD 2018 WHO. Noncommunicable diseases country profiles Internet Geneva WHO 2021 citado 28 abril 2021 https://www.who.int/nmh/countries/bra_en.pdf?ua=1 2. Cesar LA, Ferreira JF, Armaganijan D, Gowdak LH, Mansur AP, Bodanese LC, et al. Diretriz de doença coronária estável. Arq Bras Cardiol. 2014 ;103(2 Supl 2):1-59. Cesar LA Ferreira JF Armaganijan D Gowdak LH Mansur AP Bodanese LC et al Diretriz de doença coronária estável Arq Bras Cardiol 2014 103 2 Supl 2 1 59 3. Piegas LS, Timerman A, Feitosa GS, Nicolau JC, Mattos LAP, Andrade MD, et al. V Diretriz da Sociedade Brasileira de Cardiologia sobre tratamento do infarto agudo do miocárdio com supradesnível do segmento ST. Arq Bras Cardiol. 2015 ;105(2 Suppl 1):1-105. Piegas LS Timerman A Feitosa GS Nicolau JC Mattos LAP Andrade MD et al V Diretriz da Sociedade Brasileira de Cardiologia sobre tratamento do infarto agudo do miocárdio com supradesnível do segmento ST Arq Bras Cardiol 2015 105 2 Suppl 1 1 105 4. ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Randomized trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both of neither among 17.187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2. Lancet. 1988 ;2(8607):349-60. ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group Randomized trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both of neither among 17.187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2 Lancet 1988 2 8607 349 360 5. Zijlstra F, Boer MJ, Hoorntje JC, Reiffers S, Reiber JH, Suryapranata H, et al. A comparison of immediate coronary angioplasty with intravenous streptokinase in acute myocardial infarction. N Engl J Med. 1993 ;328(10):680-4. Zijlstra F Boer MJ Hoorntje JC Reiffers S Reiber JH Suryapranata H et al A comparison of immediate coronary angioplasty with intravenous streptokinase in acute myocardial infarction N Engl J Med 1993 328 10 680 684 6. O’Gara PT, Kushner FG, Ascheim DD, Casey Jr DE, Chung MK, Lemos JA, et al. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of ST-elevation myocardial infarction: executive summary: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. 2013;127(4):529-55. O’Gara PT Kushner FG Ascheim DD Casey DE Jr Chung MK Lemos JA et al 2013 ACCF/AHA guideline for the management of ST-elevation myocardial infarction: executive summary: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines Circulation 2013 127 4 529 555 7. Xie F, Lof J, Everbach C, He A, Bennett RM, Matsunaga T, et al. Treatment of acute intravascular thrombi with diagnostic ultrasound and intravenous microbubbles. JACC Cardiovasc Imaging. 2009 ;2(4):511-8. Xie F Lof J Everbach C He A Bennett RM Matsunaga T et al Treatment of acute intravascular thrombi with diagnostic ultrasound and intravenous microbubbles JACC Cardiovasc Imaging 2009 2 4 511 518 8. Xie F, Slikkerverr J, Gao S, Lof J, Kamp O, Unger E, et al. Coronary and microvascular thrombolysis with guided diagnostic ultrasound and microbubbles in acute ST segment elevation myocardial infarction. J Am Soc Echocardiogr. 2011 ;24(12):1400-8. Xie F Slikkerverr J Gao S Lof J Kamp O Unger E et al Coronary and microvascular thrombolysis with guided diagnostic ultrasound and microbubbles in acute ST segment elevation myocardial infarction J Am Soc Echocardiogr 2011 24 12 1400 1408 9. Xie F, Gao S, Wu J, Lof J, Radio S, Vignon F, et al. Diagnostic ultrasound induced inertial cavitation to non-invasively restore coronary and microvascular flow in acute myocardial infarction. PloS One. 2013 ;8(7):e69780. Xie F Gao S Wu J Lof J Radio S Vignon F et al Diagnostic ultrasound induced inertial cavitation to non-invasively restore coronary and microvascular flow in acute myocardial infarction PloS One 2013 8 7 e69780 10. Hudson M, Greenbaum A, Brenton L, Gibson CM, Siegel R, Reeves LR, et al. Adjunctive transcutaneous ultrasound with thrombolysis: results of the PLUS (perfusion by thrombolytic and Ultrasound) Trial. JACC Cardiovasc Interv. 2010 ;3(3):352-9. Hudson M Greenbaum A Brenton L Gibson CM Siegel R Reeves LR et al Adjunctive transcutaneous ultrasound with thrombolysis: results of the PLUS (perfusion by thrombolytic and Ultrasound) Trial JACC Cardiovasc Interv 2010 3 3 352 359 11. Slikkerveer J, Kleijn S, Appelman Y, Porter TR, Veen G, Rossum AC, et al. Ultrasound enhanced prehospital thrombolysis using microbubbles infusion in patients with acute ST elevation myocardial infarction: pilot of the sonolysis study. Ultrasound Med Biol. 2012 ;38(2):247-52. Slikkerveer J Kleijn S Appelman Y Porter TR Veen G Rossum AC et al Ultrasound enhanced prehospital thrombolysis using microbubbles infusion in patients with acute ST elevation myocardial infarction: pilot of the sonolysis study Ultrasound Med Biol 2012 38 2 247 252 12. Mathias Jr W, Tsutsui JM, Tavares BG, Xie F, Aguiar MOD, Garcia DR, et al. Diagnostic ultrasound impulses improve microvascular flow in patients with STEMI receiving intravenous microbubbles. J Am Coll Cardiol. 2016 ;67(21):2506-15. Mathias W Jr Tsutsui JM Tavares BG Xie F Aguiar MOD Garcia DR et al Diagnostic ultrasound impulses improve microvascular flow in patients with STEMI receiving intravenous microbubbles J Am Coll Cardiol 2016 67 21 2506 2515 13. Mathias Jr W, Tsutsui JM, Tavares BG, Fava AM, Aguiar MOD, Borges BC, et al. Sonothrombolysis in ST segment elevation myocardial infarction treated with primary percutaneous coronary intervention. J Am Coll Cardiol. 2019 ;73(22):2832-42. Mathias W Jr Tsutsui JM Tavares BG Fava AM Aguiar MOD Borges BC et al Sonothrombolysis in ST segment elevation myocardial infarction treated with primary percutaneous coronary intervention J Am Coll Cardiol 2019 73 22 2832 2842 14. Qian L, Xie F, Xu D, Porter TR. Prognostic value of resting myocardial contrast echocardiography: a meta-analysis. Echo Res Pract. 2020 ;7(3):19-28. Qian L Xie F Xu D Porter TR Prognostic value of resting myocardial contrast echocardiography: a meta-analysis Echo Res Pract 2020 7 3 19 28 15. Mattoso AA, Tsutsui JM, Kowatsch I, Cruz VYL, Sbano JCN, Ribeiro HB, et al. Prognostic value of dobutamine stress myocardial perfusion echocardiography in patients with known or suspected coronary artery disease and normal left ventricular function. PLoS One. 2017 ;12(2):e0172280. Mattoso AA Tsutsui JM Kowatsch I Cruz VYL Sbano JCN Ribeiro HB et al Prognostic value of dobutamine stress myocardial perfusion echocardiography in patients with known or suspected coronary artery disease and normal left ventricular function PLoS One 2017 12 2 e0172280 16. Porter TR, Mulvagh SL, Abdelmoneim SS, Becher H, Belcik JT, Bierig M, et al. Clinical applications of ultrasonic enhancing agents in echocardiography: 2018 American Society of Echocardiography Guidelines Update. J Am Soc Echocardiogr. 2018;31(3):241-74. Porter TR Mulvagh SL Abdelmoneim SS Becher H Belcik JT Bierig M et al Clinical applications of ultrasonic enhancing agents in echocardiography: 2018 American Society of Echocardiography Guidelines Update J Am Soc Echocardiogr 2018 31 3 241 274 17. Fine NM, Greenway SC, Mulvagh SL, Huang R, Maxon SA, Hepinstall M, et al. Feasibility of real-time myocardial contrast echocardiography to detect cardiac allograft vasculopathy in pediatric heart transplant recipients. J Am Soc Echocardiogr. 2021 ;34(5):503-10. Fine NM Greenway SC Mulvagh SL Huang R Maxon SA Hepinstall M et al Feasibility of real-time myocardial contrast echocardiography to detect cardiac allograft vasculopathy in pediatric heart transplant recipients J Am Soc Echocardiogr 2021 34 5 503 510 18. Cerqueira MD, Weissman NJ, Dilsizian V, Jacobs AK, Kaul S, Laskey WK, et al. Standardized myocardial segmentation and nomenclature for tomographic imaging of the heart: a statement for healthcare professionals from the Cardiac Imaging Committee of the Council on Clinical Cardiology of the American Heart Association. Circulation. 2002 ;105(4):539-42. Cerqueira MD Weissman NJ Dilsizian V Jacobs AK Kaul S Laskey WK et al Standardized myocardial segmentation and nomenclature for tomographic imaging of the heart: a statement for healthcare professionals from the Cardiac Imaging Committee of the Council on Clinical Cardiology of the American Heart Association Circulation 2002 105 4 539 542 19. Lang RM, Badano LP, Mor-Avi V, Afilalo J, Armstrong A, Ernande L, et al. Recommendations for Cardiac Chamber Quantification by Echocardiography in Adults: an update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. J Am Soc Echocardiogr. 2015 ;28(1):1-39. Lang RM Badano LP Mor-Avi V Afilalo J Armstrong A Ernande L et al Recommendations for Cardiac Chamber Quantification by Echocardiography in Adults: an update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging J Am Soc Echocardiogr 2015 28 1 1 39 20. Suchkova VN, Baggs RB, Francis CW. Effect of 40 KHz ultrasound on acute thrombotic ischemia in a rabbit femoral artery thrombosis model: enhancement of thrombolysis and improvement in capillary muscle perfusion. Circulation. 2000 ;101(19):2296-301. Suchkova VN Baggs RB Francis CW Effect of 40 KHz ultrasound on acute thrombotic ischemia in a rabbit femoral artery thrombosis model: enhancement of thrombolysis and improvement in capillary muscle perfusion Circulation 2000 101 19 2296 2301 21. Siegel RJ, Atar S, Fishbein MC, Brasch AV, Peterson TM, Nagai T, et al. Noninvasive transcutaneous low frequency ultrasound enhances thrombolysis in peripheral and coronary arteries. Echocardiography. 2001 ;18(3):247-57. Siegel RJ Atar S Fishbein MC Brasch AV Peterson TM Nagai T et al Noninvasive transcutaneous low frequency ultrasound enhances thrombolysis in peripheral and coronary arteries Echocardiography 2001 18 3 247 257 22. Everbach EC, Francis CW. Cavitational mechanisms in ultrasound-accelerated thrombolysis at 1 MHz. Ultrasound Med Biol. 2000 ;26(7):1.153-60. Everbach EC Francis CW Cavitational mechanisms in ultrasound-accelerated thrombolysis at 1 MHz Ultrasound Med Biol 2000 26 7 1.153 1.160 23. Prokop AF, Soltani A, Roy RA. Cavitational mechanisms in ultrasound-accelerated fibrinolysis. Ultrasound Med Biol. 2007 ;33(6):924-33. Prokop AF Soltani A Roy RA Cavitational mechanisms in ultrasound-accelerated fibrinolysis Ultrasound Med Biol 2007 33 6 924 933 24. Rosenschein U, Roth A, Rassin T, Basan S, Laniado S, Miller HI. Analysis of coronary ultrasound thrombolysis endpoints in acute myocardial infarction (ACUTE trial). Results of the feasibility phase. Circulation. 1997 ;95(6):1411-6. Rosenschein U Roth A Rassin T Basan S Laniado S Miller HI Analysis of coronary ultrasound thrombolysis endpoints in acute myocardial infarction (ACUTE trial). Results of the feasibility phase Circulation 1997 95 6 1411 1416 25. Birnbaum Y, Luo H, Nagai T, Fishbein MC, Peterson TM, Li S, et al. Noninvasive in vivo clot dissolution without a thrombolytic drug: recanalization of thrombosed iliofemoral arteries by transcutaneous ultrasound combined with intravenous infusion of microbubbles. Circulation. 1998 ;97(2):130-4. Birnbaum Y Luo H Nagai T Fishbein MC Peterson TM Li S et al Noninvasive in vivo clot dissolution without a thrombolytic drug: recanalization of thrombosed iliofemoral arteries by transcutaneous ultrasound combined with intravenous infusion of microbubbles Circulation 1998 97 2 130 134 26. Xie F, Lof JMS, Matsunaga T, Zutshi R, Porter TR. Diagnostic ultrasound combined with glycoprotein IIb/IIIa-targeted microbubbles improves microvascular recovery after acute coronary thrombotic occlusions. Circulation. 2009 ;119(10):1378-85. Xie F Lof JMS Matsunaga T Zutshi R Porter TR Diagnostic ultrasound combined with glycoprotein IIb/IIIa-targeted microbubbles improves microvascular recovery after acute coronary thrombotic occlusions Circulation 2009 119 10 1378 1385 27. Siegel RJ, Suchkova VN, Miyamoto T, Luo H, Baggs RB, Neuman Y, et al. Ultrasound energy improves myocardial perfusion in the presence of coronary occlusion. J Am Coll Cardiol. 2004 ;44(7):1454-8. Siegel RJ Suchkova VN Miyamoto T Luo H Baggs RB Neuman Y et al Ultrasound energy improves myocardial perfusion in the presence of coronary occlusion J Am Coll Cardiol 2004 44 7 1454 1458 28. Mathias Jr W, Arrieta SR, Tavares GMP, Sbano JCN, Tsutsui JM, Kutty S, et al. Successful recanalization of thrombotic occlusion in pulmonary artery stent using sonothrombolysis. CASE (Phila). 2019 ;3(1):14-7. Mathias W Jr Arrieta SR Tavares GMP Sbano JCN Tsutsui JM Kutty S et al Successful recanalization of thrombotic occlusion in pulmonary artery stent using sonothrombolysis CASE (Phila) 2019 3 1 14 17 29. Chen Z, Xue T, Huang H, Xu J, Shankar S, Yu H, et al. Efficacy and safety of sonothombolysis versus non-sonothombolysis in patients with acute ischemic stroke: a meta-analysis of randomized controlled trials. PLoS One. 2019 ;14(1):e0210516. Chen Z Xue T Huang H Xu J Shankar S Yu H et al Efficacy and safety of sonothombolysis versus non-sonothombolysis in patients with acute ischemic stroke: a meta-analysis of randomized controlled trials PLoS One 2019 14 1 e0210516 30. Aguiar MOD, Tavares BG, Tsutsui JM, Fava AM, Borges BC, Oliveira Jr MT, et al. Sonothrombolysis improves myocardial dynamics and microvascular obstruction preventing left ventricular remodeling in patients with ST elevation myocardial infarction. Circ Cardiovasc Imaging. 2020 ;13(4):e009536. Aguiar MOD Tavares BG Tsutsui JM Fava AM Borges BC Oliveira MT Jr et al Sonothrombolysis improves myocardial dynamics and microvascular obstruction preventing left ventricular remodeling in patients with ST elevation myocardial infarction Circ Cardiovasc Imaging 2020 13 4 e009536 31. Uenishi EK, Caldas MA, Tsutsui JM, Abduch MCD, Sbano JCN, Kalil Filho R, et al. Evaluation of cardiac masses by real-time perfusion imaging echocardiography. Cardiovasc Ultrasound. 2015 May 2;13:23. Uenishi EK Caldas MA Tsutsui JM Abduch MCD Sbano JCN Kalil R Filho et al Evaluation of cardiac masses by real-time perfusion imaging echocardiography Cardiovasc Ultrasound 2015 05 2 13 23 32. Aldrighi JM, Tsutsui JM, Kowastch I, Ribeiro AL, Scapinelli A, Tamanaha S, et al. Effects of insulin resistance on myocardial blood flow and arterial peripheral circulation in patients with polycystic ovary syndrome. Echocardiography. 2015 ;32(8):1277-84. Aldrighi JM Tsutsui JM Kowastch I Ribeiro AL Scapinelli A Tamanaha S et al Effects of insulin resistance on myocardial blood flow and arterial peripheral circulation in patients with polycystic ovary syndrome Echocardiography 2015 32 8 1277 1284

Vinculação acadêmica

Este artigo é parte de dissertação de mestrado de Bruno Garcia Tavares pela Universidade de São Paulo.

Fontes de financiamento: Este estudo foi apoiado pela FAPESP (Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo) na forma de projeto temático e pela Lantheus Medical Imaging, Bothell, USA.

 Original Article Sonothrombolysis Promotes Improvement in Left Ventricular Wall Motion and Perfusion Scores after Acute Myocardial Infarction Tavares Bruno G. 1 0000-0001-9083-8269 Aguiar Miguel Osman 1 0000-0003-2449-0764 Tsutsui Jeane 1 Oliveira Mucio 1 0000-0002-3777-1947 Soeiro Alexandre de Matos 1 Nicolau José 1 Ribeiro Henrique 1 PoChiang Hsu 1 Sbano João 1 0000-0003-4505-3344 Rochitte Carlos Eduardo 1 Lopes Bernardo 1 Ramirez José 1 Kalil Roberto Filho 1 0000-0003-0201-6754 Mathias Wilson 1 Brazil Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP – Brazil Mailing Address: Jeane Tsutsui • Universidade de São Paulo Faculdade de Medicina Hospital das Clínicas Instituto do Coração - Rua Fidalga, 618, apt. 84. Postal Code 05303-000, Vila Leopoldina, São Paulo, SP – Brasil E-mail: jeane.tsutsui@incor.usp.br

Author Contributions

Conception and design of the research: Tsutsui J, Sbano J, Ramirez J, Kalil Filho R, Mathias W; Acquisition of data: Tavares BG, Aguiar MO, Oliveira M, Soeiro AM, Nicolau J, Ribeiro H, PoChiang H; Analysis and interpretation of the data: Tavares BG, Sbano J, Rochitte CE, Lopes B, Mathias W; Obtaining financing: Mathias W; Writing of the manuscript: Tavares BG, Tsutsui J, Soeiro AM, Mathias W; Critical revision of the manuscript for intellectual contente: Tsutsui J, Nicolau J, Ribeiro H, Ramirez J, Kalil Filho R, Mathias W.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 Abstract Background

It has recently been demonstrated that the application of high-energy ultrasound and microbubbles, in a technique known as sonothrombolysis, dissolves intravascular thrombi and increases the angiographic recanalization rate in patients with ST-segment–elevation myocardial infarction (STEMI).

 Objective

To evaluate the effects of sonothrombolysis on left ventricular wall motion and myocardial perfusion in patients with STEMI, using real-time myocardial perfusion echocardiography (RTMPE).

 Methods

One hundred patients with STEMI were randomized into the following 2 groups: therapy (50 patients treated with sonothrombolysis and primary coronary angioplasty) and control (50 patients treated with primary coronary angioplasty). The patients underwent RTMPE for analysis of left ventricular ejection fraction (LVEF), wall motion score index (WMSI), and number of segments with myocardial perfusion defects 72 hours after STEMI and at 6 months of follow-up. P < 0.05 was considered statistically significant.

 Results

Patients treated with sonothrombolysis had higher LVEF than the control group at 72 hours (50% ± 10% versus 44% ± 10%; p = 0.006), and this difference was maintained at 6 months of follow-up (53% ± 10% versus 48% ± 12%; p = 0.008). The WMSI was similar in the therapy and control groups at 72 hours (1.62 ± 0.39 versus 1.75 ± 0.40; p = 0.09), but it was lower in the therapy group at 6 months (1.46 ± 0.36 versus 1.64 ± 0.44; p = 0.02). The number of segments with perfusion defects on RTMPE was similar in therapy and control group at 72 hours (5.92 ± 3.47 versus 6.94 ± 3.39; p = 0.15), but it was lower in the therapy group at 6 months (4.64 ± 3.31 versus 6.57 ± 4.29; p = 0.01).

 Conclusion

Sonothrombolysis in patients with STEMI resulted in improved wall motion and ventricular perfusion scores over time.

 Myocardial Infarction Sonothrombolysis Microbubbles Contrast Media Ventricular Function Left Pulmonary Embolism Introduction

In Brazil, cardiovascular diseases are responsible for approximately 28% of all deaths annually, half of which are due to acute coronary syndromes. 1 The therapies that are currently available for recanalization in acute myocardial infarction (AMI) include pharmacological fibrinolysis and percutaneous coronary intervention, which show improved prognosis of patients with AMI. Unfortunately, in Brazil, these techniques are only available to approximately 40% of the population. Nevertheless, if the patient is treated by one of these choice therapies, the phenomenon of no-reflow (extensive cellular death in the infarcted area) occurs in approximately 60% of patients treated. 2

Restoring the patency of the coronary artery as quickly as possible is decisive, and it has important consequences in the results of improved quality of life and longevity, reduced hospitalization, and reduced costs to the health system. 3 - 6

Sonothrombolysis is an innovative therapy, which consists of continuous intravenous infusion of microbubbles associated with intermittent application of high-energy ultrasound, resulting in rupture of the microbubbles and lysis of the intravascular thrombus. 7 - 9 A potential application of sonothrombolysis that has been demonstrated in experimental studies is recanalization of the coronary artery in the context of AMI. 9 In spite of a wide array of studies in animals, few studies have attempted to demonstrate the efficacy of sonothrombolysis in human beings. An initial attempt took place with the use of ultrasound alone in the recanalization of epicardial arteries in patients with AMI, which was unsuccessfully tested in the Perfusion by Thrombolytic and Ultrasound (PLUS) trial. 10 In an initial experience in a restricted number of patients, Slikkerveer et al. also demonstrated its feasibility and absence of complications in patients with AMI. 11 In a groundbreaking manner, our group has demonstrated, in 30 patients with ST-segment–elevation myocardial infarction (STEMI), that sonothrombolysis is a safe therapy and that it results in increased angiographic recanalization and improved coronary microcirculation. 12 More recently, we carried out the Microvascular Recovery with Ultrasound in Acute Myocardial Infarction (MRUSMI) trial, designed to investigate the clinical effects of the application of diagnostic ultrasound with a high mechanical index (MI), associated with microbubbles in 100 patients with STEMI, who were randomized into a control group and a therapy group of patients who received sonothrombolysis. This recently published study 13 demonstrated that the patients who were treated with sonothrombolysis before and immediately after primary coronary angioplasty showed greater pre-angioplasty coronary recanalization rate and reduced infarct size, as demonstrated by magnetic resonance.

Real-time myocardial perfusion echocardiography (RTMPE) is a technique that allows for simultaneous analysis of left ventricular wall motion and perfusion, which has been used for diagnosis and prognostic evaluation of patients with coronary artery disease. 14 - 17 As the effects of sonothrombolysis on long-term wall motion and perfusion scores have not yet been studied, we proposed an evaluation of the effect of sonothrombolysis on scores that measure wall motion and number of segments with myocardial perfusion defects 72 hours and 6 months after treatment of patients with STEMI, using RTMPE.

 Methods Study Protocol

The 100 patients in this study are part of the MRUSMI trial (ClinicalTrials.gov # NCT02410330), which was designed to investigate whether the application of high-MI impulses, from a diagnostic ultrasound transducer, during the infusion of commercially available microbubbles, in patients with STEMI, would increase early epicardial patency rates and microvascular flow. 13 This is a randomized, prospective clinical trial. Exclusion criteria for the study were prior AMI, known cardiomyopathy, significant valve disease, use of fibrinolytic therapy before arrival at the emergency department, allergy to Definity® echocardiographic contrast, and chest pain lasting more than 12 hours upon arrival.

From May 2014 to July 2018, 3479 patients with STEMI arrived at the emergency department of our institution. Of these, 303 met the inclusion criteria for the study protocol, and 100 arrived at a time when it was possible to apply the emergency diagnostic ultrasound before and after percutaneous coronary intervention (7:00 am to 7:00 pm, Monday through Friday), as shown in Figure 1 . The 100 patients with STEMI were randomized, using a randomization website (www.random.org, randomization plan # 4544). Simple randomization was used. It was kept under the exclusive care of the nurse who coordinated the study, and it was unknown to all participants until the moment the patients accepted to participate in the study.

– Flowchart of the Microvascular Recovery with Ultrasound in Acute Myocardial Infarction (MRUSMI) trial. AMI: acute myocardial infarction; NSTEMI: non–ST-segment–elevation myocardial infarction; STEMI: ST-segment–elevation myocardial infarction.

All patients received medical treatment in accordance with the institutional protocol, which follows STEMI treatment guidelines. 6 Patients in the therapy group (n = 50) received diagnostic ultrasound with multiple image-guided, high-MI impulses (1.8 MHz; MI 1.1 to 1.3; 3 µsec pulse duration) applied in the apical 4-, 2-, and 3-chamber views. The frame rate was 25 Hz. The ultrasound was performed with an infusion of commercially available microbubbles (5% Definity®) at 1.5 ml/min. The high-MI pulses were applied repeatedly during brief intervals, after low-MI images had detected microbubbles in the myocardial microvasculature. The intervals between high-MI impulses ranged from 5 to 15 seconds, depending on the time required for myocardial contrast replenishment. The patients in the control group (n = 50) underwent echocardiography with diagnostic images using a 1.8-MHz diagnostic ultrasound transducer with low-MI (0.18) images, frame rate of 25 Hz, and limited (no more than 3), high-MI diagnostic impulses to evaluate regional wall motion and microvascular perfusion before and after percutaneous coronary intervention. Ultrasound was performed with an infusion of commercially available microbubbles (5% Definity®) at 1.5 ml/min.

In order to evaluate wall motion score index (WMSI) and the number of segments with myocardial perfusion defects over time, all patients underwent RTMPE 72 hours after randomization and at 6 months of follow-up ( Figure 2 ). Figure 3 illustrates an example of an image of the left ventricle in 2- chamber view with apical perfusion defect before the application of sonothrombolysis. After 15 minutes of sonothrombolysis, the myocardial perfusion defect disappeared.

– Study protocol. The evaluated patients participated in the Microvascular Recovery with Ultrasound in Acute Myocardial Infarction (MRUSMI) trial, randomized to receive treatment with sonothrombolysis associated with primary coronary angioplasty (therapy group) or conventional treatment with primary coronary angioplasty (control group). Patients in both groups underwent real-time myocardial perfusion echocardiography (RTMPE) 72 hours and 6 months after randomization, for evaluation of ventricular volumes, systolic function, and myocardial perfusion. EDV: end-diastolic volume; ESV: end-systolic volume; LVEF: left ventricular ejection fraction; MI: mechanical index; WMSI: wall motion score index.

– Real-time myocardial perfusion imaging demonstrating perfusion defect in the apical region of the left ventricle of a patient with ST-segment–elevation myocardial infarction before initiating sonothrombolysis (left image, arrow). After 15 minutes of sonothrombolysis, the myocardial perfusion defects disappeared. The patient showed angiographic recanalization with sonothrombolysis. LV: left ventricle.

This study was approved by the Research Ethics Committee of the Faculty of Medicine of the University of São Paulo (CAPPesq, acronym in Portuguese), under protocol number 0578/11. All procedures involved in this study are in accordance with the Declaration of Helsinki of 1975, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.

 Real-time myocardial perfusion echocardiography (RTMPE)

Echocardiography study was conducted with IE 33 equipment (Philips Medical Systems, Bothell, WA, USA), equipped with wide-band, 2-to-5–MHz, transthoracic transducers and myocardial perfusion software. In all studies, focus was set at the level of the mitral valve. The left ventricle was evaluated in 3 standard echocardiographic planes, namely, apical 4-, 2-, and 3-chamber views, defining 17 segments, as recommended by the Cardiac Imaging Committee of the Council on Clinical Cardiology of the American Heart Association. 18 All echocardiograms were analyzed on Q-Station 3.2.2 specific software (Philips Medical Systems, Bothell, WA, USA) after appropriate digital storage. For analysis of myocardial perfusion, echocardiography images were acquired with specific imaging software with real-time myocardial perfusion. The images were adjusted before injection of contrast to minimize the artifacts due to cardiac mobility. A sequence of ultrasound pulses, with the use of elevated MI, greater than 1.0 (flash), were manually fired at the peak of contrast intensity to destroy microbubbles within the myocardium. Then, images with low MI (0.1) were analyzed for at least 15 consecutive cardiac cycles to allow for subsequent myocardial replenishment. The patient showed angiographic recanalization. To measure signal strength via RTMPE, representative sequences of images preceding and following the flash image were digitally captured, stored on an optical disk, and analyzed at a later moment. Diagnostic low-MI images with ultrasound contrast were used to assess microvascular perfusion, regional wall motion, and left ventricular ejection fraction (LVEF), 72 hours after randomization and at 6 months of follow-up ( Figure 2 ).

 Evaluation of myocardial wall motion and perfusion

The contrasted images were used to calculate measurements of LVEF, end-diastolic volume, and end-systolic volume, using Simpson’s biplane method, in accordance with the guidelines of the American Society of Echocardiography. 19 The WMSI was evaluated by analyzing the wall thickening of each myocardial segment in all 3 apical windows, highlighted by contrast. This score was calculated by summing the values attributed to each segment (1 = normal kinesia, 2 = hypokinesia, 3 = akinesia, and 4 = dyskinesia), divided by the total number of segments analyzed. Analysis of myocardial perfusion was carried out using a scoring system, where myocardial contrast replenishment within 4 seconds of application of high-MI impulse was assigned a value of 1; when complete replenishment in the risk area took more than 4 seconds after the application of high-MI impulse, a value of 2 (mild reduction) was assigned; and, when there was practically no myocardial contrast replenishment for 10 seconds after the high-MI impulse, a value of 3 was assigned. A score of 3 was considered microvascular obstruction. 16 For comparative analysis between the therapy and control groups, the number of myocardial segments with scores of 2 or 3 was evaluated at 72 hours after treatment and at 6 months of follow-up.

All evaluations of LVEF, wall motion, and microvascular perfusion were carried out by an experienced, independent echocardiographic reviewer (WMJ), who was blinded to the treatment given at the moment of the measurements. The reviewer knew nothing about the randomization sequence, which was opened only after the conclusion of analyses of LVEF, wall motion, and microvascular perfusion. In a previously published study, intraobserver variability was validated for measurements of end-diastolic volume (intraclass correlation of 0.949; p < 0.001), end-systolic volume (intraclass correlation of 0.987; p < 0.001), and LVEF (intraclass correlation of 0.817; p < 0.001). 13

Statistical Analysis

The sample calculation was based on data from the pilot study. 12 A sample size of 100 patients was calculated, including 20% possible losses, to achieve statistical significance of p < 0.05 and power of 80%, using comparative assumptions between the therapy and control groups, ST-segment resolution of 80% versus 50%, an increase in early angiographic patency of at least 50% versus 20%, and a 30% reduction in the infarcted area on magnetic resonance imaging.

Categorical variables were shown in tables describing their absolute (n) and relative (%) frequency, and chi-square test or Fisher’s exact test was used to evaluate their association. Continuous variables were shown in tables describing their means and standard deviation. The Kolmogorov-Smirnov test evaluated whether distribution was normal. In both groups of randomized patients, changes in WMSI, number of segments with perfusion defects, and LVEF between 72 hours and 6 months were compared using the unpaired t test. Comparisons between 6 months and 72 hours, in the therapy and control groups, were made by paired Student t test. All analyses were carried out with the assistance of SPSS 17.0 for Windows. P < 0.05 was considered statistically significant.

 Results

Average age of randomized patients was 59 years, and there were no differences in relation to sex between the study groups. There were also no differences regarding prevalence of diabetes, high blood pressure, dyslipidemia, and tobacco use ( Table 1 ). The distribution of the STEMI arterial territory was similar in the control and therapy groups ( Table 2 ).

– Clinical characteristics of patients in the control and therapy groups
Variables Total Groups p
Control Therapy
Age (years) 59.06 + 10.39 59.04 + 11.01 59.08 + 9.85 0.985 (1)
Height (cm) 167.70 + 8.47 169.04 + 8.30 166.36 + 8.51 0.114 (1)
Weight (kg) 75.49 + 16.23 76.61 + 16.32 74.40 + 16.24 0.501 (1)
BSA (m2) 1.84 + 0.22 1.87 + 0.22 1.82 + 0.22 0.313 (1)
Male sex 72 (72.0%) 40 (80.0%) 32 (64.0%) 0.075 (2)
Prior PCI 8 (8.0%) 3 (6.0%) 5 (10.0%) 0.715 (3)
Tobacco use 44 (44.0%) 20 (40.0%) 24 (48.0%) 0.20 (2)
Dyslipidemia 35 (35.0%) 15 (30.0%) 20 (40.0%) 0.295 (2)
Diabetes 32 (32.0%) 11 (22.0%) 21 (42.0%) 0.032 (2)
Hypertension 56 (56.0%) 28 (56.0%) 28 (56.0%) 1.000 (2)
Medication use
Aspirin 98 (98.0%) 50 (100.0%) 48 (96.0%) 0.495 (3)
Statins 33 (33.0%) 14 (28.0%) 19 (38.0%) 0.288 (2)
Nitrate 52 (52.0%) 25 (50.0%) 27 (54.0%) 0.689 (2)
Betablocker 19 (19.0%) 5 (10.0%) 14 (28.0%) 0.022 (2)
Calcium channel blocker 9 (9.0%) 4 (8.0%) 5 (10.0%) 1.000 (3)
ACEI 20 (20.0%) 9 (18.0%) 11 (22.0%) 0.617 (2)

Variables expressed as mean ± standard deviation or number (%). (1) Unpaired Student’s t test; (2) Chi-square test; (3) Fisher’s exact test. ACEI: angiotensin-converting enzyme inhibitors; BSA: body surface area; PCI: percutaneous coronary intervention.

– Distribution of the ST-segment–elevation myocardial infarction arterial territory
Variables Control group Therapy group p value
ADA 26 (52%) 26 (52%) 0.83 (1)
RCA 14 (28%) 17 (34%)
CXA 10 (20%) 7 (14%)

Variables expressed as number (%). (1) Chi-square test. ADA; anterior descending coronary artery; CXA: circumflex artery; RCA: right coronary artery.

Table 3 shows the values of ventricular volumes and LVEF in the total population and in the control and therapy groups, at 72 hours and 6 months after randomization. The group that received sonothrombolysis (therapy group) had lower end-diastolic and end-systolic volumes and higher LVEF than the control group 72 hours after STEMI. All patients underwent RTMPE at follow-up, and this difference was maintained at 6 months of follow-up.

– Volumes and ejection fraction obtained by real-time myocardial perfusion echocardiography at 72 hours and 6 months after randomization
Variables Total Groups p (between control and therapy groups)
Control Therapy
72 hours
EDV (mL) 108 ± 35 114 ± 40 102 ± 29 0.096 (1)
ESV (mL) 59 ± 30 66 ± 34 53±23 0.022 (1)
LVEF (%) 47 ± 11 44 ± 11 50±10 0.006 (1)
WMSI 1.68 ± 0.39 1.75 ± 0.40 1.62 ± 0.39 0.09 (1)
Number of segments with perfusion defects 6.42 ± 3.49 5.92 ± 3.47 6.94 ± 3.39 0.15 (1)
6 months
EDV (mL) 122 ± 47 136 ± 52* 109 ± 36 0.003 (1)
ESV (mL) 66 ± 39 76 ± 45* 55 ± 29 0.006 (1)
LVEF (%) 50 ± 12 47 ± 12* 53 ± 10* 0.008 (1)
WMSI 1.52 ± 0.37 1.64 ± 0.44* 1.46 ± 0.36* 0.02 (1)
Number of segments with perfusion defects 5.86 ± 3.84 6.57 ± 4.29 4.64 ± 3.31* 0.01 (1)

Variables expressed as mean ± standard deviation. (1) Unpaired Student’s t test between control and therapy groups. *p < 0.05 on paired Student’s t test (comparison of parameters between 6 months and 72 hours). EDV: end-diastolic volume; ESV: end-systolic volume; LVEF: left ventricular ejection fraction; WMSI: wall motion score index.

There were no significant differences between the therapy and control groups in relation to WMSI at 72 hours (1.62 ± 0.39 versus 1.75 ± 0.40; p = 0.09), but, after 6 months of follow-up, the therapy group evolved with lower WMSI than the control group (1.46 ± 0.36 versus 1.64 ± 0.44; p = 0.02), as shown in Figure 4 . The decreased WMSI values demonstrate improved left ventricular function. In relation to myocardial perfusion obtained by RTMPE, no differences were observed between the number of segments with perfusion defects between the therapy and control groups 72 hours after STEMI (5.92 ± 3.47 versus 6.94 ± 3.39; p = 0.15), but, at 6 months of follow-up, the therapy group showed a lower number of segments with perfusion defects than the control group (4.64 ± 3.31 versus 6.57 ± 4.29; p = 0.01), as shown in Figure 5 . In the mean period of 17 months, 8 patients (16%) died in the control group, and 8 patients (16%) died in the therapy group.

– Wall motion score index in the control and therapy groups evaluated by real-time myocardial perfusion echocardiography 72 hours and 6 months after randomization. * Unpaired Student’s t test

– Number of segments with perfusion defects in the control and therapy groups evaluated by real-time myocardial perfusion echocardiography 72 hours and 6 months after randomization.

Discussion

This is the first study in human beings to evaluate the effects of sonothrombolysis on left ventricular function and perfusion at 6 months of follow-up after STEMI. Using RTMPE, we have demonstrated that patients with STEMI treated with this novel therapy showed improvements over time with respect to WMSI and the number of segments with myocardial perfusion defects. The results of the MRUSMI trial demonstrated that door-to-balloon times were not different between the control and therapy groups (78 ± 32 minutes versus 77 ± 26 minutes, respectively; p = 0.42). Recanalization of the culprit vessel at first angiography before primary angioplasty was observed in 24/50 (48%) patients of the therapy group in comparison with 10/50 (20%) in the control group (p < 0.001). On magnetic resonance conducted 72 hours after STEMI, the therapy group showed lower infarct size than the control group (29 ± 22 grams versus 40 ± 20 grams; p = 0.026). 13

These beneficial effects were evident on the microvascular level, with improved capillary flow observed immediately after percutaneous coronary intervention. Prior to this, the behavior of the WMSI and the number of segments with myocardial perfusion defects over time had not been evaluated. Our results confirm that the early recanalization and improved coronary microcirculation obtained with sonothrombolysis have additional benefits for patients with STEMI, when compared to patients who received conventional treatment with primary angioplasty.

High-energy transthoracic ultrasound has been studied as an adjunctive treatment to fibrinolytic drugs in the approach to arterial thrombi and as an isolated method for treating vascular thrombi. 20 , 21 A proposed mechanism for explaining how ultrasound dissolves thrombi is by inducing cavitation. 22 , 23 Cavitation is the ultrasonic generation of gas bodies that expand and retract. This leads to shear forces that disrupt the environment, with the potential to rupture thrombi. Studies using catheter-based systems capable of releasing ultrasound into the coronary artery have proven that they were able to dissolve thrombi without the use of a fibrinolytic agent. This type of high-energy, low-frequency ultrasonic system, with 45 kHz, delivered through the tip of a 1.6-mm catheter has been shown to successfully recanalize the anterior descending artery of patients who had AMI of the anterior wall. 24 In order to overcome the limitations of ultrasound in acute coronary syndromes, experimental studies have demonstrated that the association of administration of microbubbles under the effect of ultrasound can accelerate thrombi dissolution. Gas microbubbles are small microspheres that have specific acoustic properties that make them highly useful as ultrasound contrast agents for diagnostic imaging. Because they act as cavitation nuclei, microbubbles reduce the peak negative pressure threshold required to induce cavitation. In this manner, the destruction of microbubbles mediated by ultrasound may further accelerate thrombi dissolution. In animal models of thrombosed iliofemoral arteries, low-frequency transcutaneous ultrasound associated with intravenously injected microbubbles produced recanalization rates above 90%, without requiring a thrombolytic agent. 25 In a preclinical study of 45 pigs, it was demonstrated that, during a continuous intravenous infusion of microbubbles containing perfluorocarbon gas, the ultrasonic energy emitted by a diagnostic ultrasound transducer was able to restore microcirculation flow and improve coronary artery recanalization rates. 26 The randomized clinical PLUS trial, which attempted to evaluate the additional value of therapeutic ultrasound alone, without microbubbles, in patients with AMI, was interrupted. 10 Interruption of the study was recommended in July 2003 due to the low likelihood of significant differences in coronary flow grade on the Trombolysis in Myocardial Infarction score or ST-segment resolution with treatment by ultrasound. We now know that a possible cause of the study’s failure was the fact that it did not associate intermittent ultrasound with microbubbles. Without the latter, there is not enough tissue inertial cavitation and release of nitric oxide to promote sonothrombolysis and reduce no-reflow effectively. 10 Mathias et al., 12 in 2016, published a pilot study evaluating 30 patients, demonstrating the safety and feasibility of the application of high-MI ultrasound and continuous infusion of microbubbles for early recanalization and improved coronary microcirculation in patients with STEMI. 12 These findings were confirmed in the MRUSMI trial, increasing the population to 100 patients. 13 The high-MI impulses used to improve epicardial and microvascular recanalization in this study are part of a standard resource in an ultrasound system that is normally used to evaluate myocardial perfusion and regional wall motion. 14 - 17 These high-MI impulses cause cavitation in microbubbles (increase and collapse) during the period of insonation that finally ruptures them. 9 This growth and collapse cause shear tension in regions close to the microbubbles, which, in the case of a thrombus, results in its dissolution.

The reasons as to why sonothrombolysis can result in improved WMSI and myocardial perfusion in 6 months can be associated with several factors that are not yet fully known. The main factor seems to be the early recanalization of the coronary arteries, before performing percutaneous coronary intervention, as observed in the MRUSMI trial (48% in the therapy group versus 20% in the control group). Moreover, a smaller infarcted area was observed on magnetic resonance at 72 hours in the therapy group. Another possible effect could be related to the induction of nitric oxide release. 27 Future multicenter studies are needed to clarify the pathophysiological mechanisms and to prove the benefits of sonothrombolysis in patients with acute coronary syndromes. It is worth underscoring the potential of this new therapeutic option for treating acute thrombotic conditions. 28 , 29

Study limitations

Given that this study was a sub-analysis of the MRUSMI trial, the remaining data pertaining to results related to angiography, electrocardiography, and cardiac biomarkers have been previously reported. Our results were limited to the findings of RTMPE, with a focus on analysis of WMSI and the number of segments with myocardial perfusion defects. That notwithstanding, we emphasize the novelty of these findings, as well as the importance of these effects at 6 months of follow-up in patients with STEMI who were treated by sonothrombolysis. This is a single-center study, with a small number of patients, and it should be extended to multicenter evaluations in order to confirm the findings of this pioneering study. Another point that could be raised as a study limitation is regarding the fact that analysis of wall motion and myocardial perfusion may be considered to be subjective; however, we highlight the widespread application of these scores in routine echocardiography practice, as well as the fact that the researchers involved in this study have ample experience with the technique of RTMPE. 30 - 32

Conclusion

Sonothrombolysis is a new therapeutic approach for treating patients with STEMI that results in improved left ventricular wall motion score and reduced perfusion defects over time.

Study Association

This article is part of the thesis of master submitted by Bruno Garcia Tavares, from Universidade de São Paulo.

Sources of Funding: This study was supported by grants as a Thematic Project by FAPESP (Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo) and Lantheus Medical Imaging, Bothell, USA.