A persistência do canal arterial hemodinamicamente significativo (hsPCA) é uma causa comum de morbimortalidade que afeta mais de 40% dos bebês prematuros.¹ A hsPCA prolongado interrompe a hemodinâmica sistêmica, causando consequências clínicas negativas, como síndrome do desconforto respiratório (SDR), hemorragia pulmonar, displasia broncopulmonar (DBP), diminuição da oxigenação cerebral, transtorno do neurodesenvolvimento, hemorragia intraventricular (HIV), insuficiência renal aguda, intolerância nutricional, enterocolite necrosante (ECN), retinopatia da prematuridade (RP), sepse e tempo prolongado de internação hospitalar. Portanto, a PCA precisa ser tratada. Se houver sinais clínicos de PCA, ela deve ser tratada.^{1 , 2} Apesar de estar associada a todos esses desfechos negativos, tem-se questionado uma relação causal, uma vez que alguns estudos não mostraram redução da maioria dessas comorbidades ou suas consequências com o tratamento do canal arterial. Vale ressaltar que esses estudos não foram elaborados para definir o papel do canal arterial (CA) na predição de desfechos clínicos adversos, mas ainda existem muitas controvérsias a respeito do tratamento (farmacológico, cirúrgico, percutâneo), do momento e dos subgrupos específicos de bebês prematuros que se beneficiariam com o fechamento do CA.^{3 - 7}

Os medicamentos mais utilizados para o fechamento farmacológico são os inibidores da ciclooxigenase (COX), principalmente a indometacina e o ibuprofeno, que bloqueiam a conversão do ácido araquidônico em prostaglandinas (PG). O sucesso relatado com ibuprofeno no tratamento da hsPCA é de 70–85%.² Foram relatados efeitos colaterais negativos da terapia com ibuprofeno e indometacina, como vasoconstrição periférica, sangramento gastrointestinal e perfuração, diminuição da agregação plaquetária, hiperbilirrubinemia e insuficiência renal, embora sejam raros na prática clínica.¹

O paracetamol, um inibidor da PG sintase, também pode ser usado no tratamento de hsPCA quando os inibidores da COX são contraindicados ou ineficazes e apresentam possíveis efeitos colaterais.² O paracetamol se tornou uma alternativa cada vez mais comum ao ibuprofeno, havendo registros de estudos bem-sucedidos sobre paracetamol.⁸ O tratamento farmacológico da hsPCA continua sendo um desafio. Reduzir o surgimento de efeitos adversos e a necessidade de ligadura cirúrgica nesta área fortaleceu o propósito de identificar outros medicamentos adequados que sejam mais seguros e eficazes do que o ibuprofeno para bebês prematuros.⁹ Em estudos anteriores, que compararam a eficácia da terapia com paracetamol e ibuprofeno para hsPCA, foram utilizadas formas orais.^{1 , 2 , 10 - 15} Com base nesses estudos, uma metanálise recentemente publicada na Cochrane afirma que são necessários estudos antes de qualquer sugestão de uso rotineiro do paracetamol no tratamento da PCA em recém-nascidos. Combinando-se os resultados dos estudos incluídos, a taxa de sucesso do paracetamol para fechar uma PCA foi maior do que a do placebo e semelhante à do ibuprofeno e indometacina.¹⁶

O paracetamol parece ter sucesso para a hsPCA devido a possivelmente menos efeitos colaterais como uma opção de recuperação quando os inibidores de COX falham. No entanto, no tratamento de primeira linha da hsPCA, faltam informações sobre a taxa de sucesso do paracetamol em comparação com o ibuprofeno. Portanto, neste estudo, nosso objetivo foi comparar a eficácia e a segurança do ibuprofeno IV e do paracetamol IV para o fechamento farmacológico de PCA em bebês prematuros.

No total, 486 bebês prematuros com PN ≤1.500 g e IG ≤32 semanas foram admitidos à nossa UTIN durante o período do estudo. De acordo com os critérios de exclusão, 29 bebês prematuros foram excluídos do estudo. Dos 457 bebês prematuros restantes, 284 bebês foram diagnosticados com hsPCA. 14 bebês vieram a óbito antes do início da terapia medicamentosa. Os 270 pacientes restantes com hsPCA, incluindo 101 pacientes recebendo paracetamol IV e 169 pacientes recebendo ibuprofeno IV, foram incluídos no estudo e analisados. A IG e o PN medianos de todos os pacientes elegíveis foram 27,7 (2,2) semanas e 1006 (324) g (mediana [intervalo interquartil]), respectivamente. A taxa de hsPCA foi de 62,1% (284/457) entre os bebês prematuros. A taxa de sucesso do fechamento da PCA com o primeiro curso foi de 74,3% (75/101) no grupo de paracetamol IV e 72,8% (123/169) no grupo de ibuprofeno IV (p=0,212). A taxa de sucesso do fechamento do PCA com o segundo curso foi de 50% (13/26) no grupo de paracetamol IV e 50% (23/46) no grupo de ibuprofeno IV. A necessidade de segundo curso do tratamento foi de 27,5% (26/101) no grupo paracetamol e 27,2% (46/169) no grupo ibuprofeno (p=0,312). A taxa de sucesso do fechamento de PCA com o terceiro curso foi de 53% (7/13) no grupo paracetamol IV e 65% (15/23) no grupo ibuprofeno IV. A necessidade de terceiro curso de tratamento foi de 12,8% (13/101) no grupo paracetamol e 13,6% (23-169) no grupo ibuprofeno (p=0,191). A taxa de ligadura foi de 5,9% no grupo paracetamol e 4,7% no grupo ibuprofeno ( Figura 1 ). Não houve diferença estatística entre os grupos (p=0,303). Os resultados foram semelhantes entre os grupos paracetamol e ibuprofeno em termos de características clínicas e demográficas, desfechos clínicos, testes de função hepática e renal ( Tabelas 2 , 3 e 4 ).

Figura 1

Tabela 2

Características clínicas e demográficas	Paracetamol (n: 101, 37,4%)	Ibuprofeno (n: 169, 62,6%)	Valor de p
Idade gestacional, semanas,a	28 (2,8)	28 (2)	0,653
Peso ao nascer, g,a	1042 (426)	1020 (290)	0,329
Masculino,b	53 (52,4)	79 (47,6)	0,381
Apgar 1 minuto,a	5 (2)	5 (2)	0,112
Apgar 5 minutos,a	7 (2)	8 (1)	0,153
Esteroide pré-natal,b	71 (70,2)	119 (68,6)	0,124
Duração da VM, dias,a	3 (8)	2 (5)	0,270
Duração da VNI, dias,a	12 (16)	9 (12)	0,980
Suplementação de oxigênio, dias,a	42 (36)	30 (33)	0,388
Dia de terapia nutricional enteral completa, dias,a	17 (11)	16 (8)	0,131
Tempo de hospitalização, dias,a	76 (45)	66 (30)	0,861

VM: ventilação mecânica; VNI: ventilação não invasiva.^a Mediana (intervalo interquartil),^b n (%).

Tabela 3

Características clínicas e demográficas	Paracetamol (n: 101, 37,4%)	Ibuprofeno (n: 169, 62,6%)	Valor de p
SDR,a	84 (83,1)	131 (77,5)	0,279
HIV, grau ≥3,a	12 (11,8)	13 (7,7)	0,279
ECN, estágio ≥2,a	3 (2)	4 (2,3)	0,524
DBP,a	22 (21,7)	34 (20,1)	0,421
RP,a	15 (14,8)	24 (14,2)	0,255
SNP,a	18 (17,8)	28 (16,5)	0,867
SNT,a	35 (34,6)	44 (26)	0,454
Sangramento gastrointestinal,a	-	4 (2,3)	0,321
Hemorragia pulmonar,a	2 (2)	5 (2,9)	0,514
Mortalidade,a	17 (19,8)	19 (11,2)	0,131
2o curso do tratamento,a	26 (25,7)	46 (27,2)	0,312
3o curso do tratamento,a	13 (12,8)	23 (13,6)	0,191
Ligadura do PCA,a	6 (5,9)	8 (4,7)	0,303

^an (%). DBP: displasia broncopulmonar; SNP: sepse neonatal precoce; PCA: persistência do canal arterial; HIV: hemorragia intraventricular; SNT: sepse neonatal tardia; ECN: enterocolite necrosante; SDR: síndrome do desconforto respiratório; RP: retinopatia da prematuridade.

Tabela 4

Exames laboratoriais	Paracetamol intravenoso		Valor de p	Ibuprofeno intravenoso		Valor de p	Valor de p
	Pré-tratamento	Pós-tratamento		Pré-tratamento	Pós-tratamento
NUS, (mg/dL),a	40 (24)	44 (28)	0,352	42 (25)	42 (11-92)	0,926	0,667
Creatinina sérica (mg/dL),a	0,8 (0,5)	0,8 (0,3)	0,339	0,7 (0,4)	0,8 (0,4)	0,116	0,452
AST sérica (Unidades/L),a	28 (10)	28 (17)	0,758	28 (13)	28 (15)	0,995	0,844
ALT sérica (unidades/L),a	23 (12)	20 (13)	0,571	24 (14)	22 (12)	0,237	0,707

ALT: alanina aminotransferase; AST: aspartato amino transferase; NUS: nitrogênio ureico no sangue. *valor de p para medidas pós-tratamento entre os grupos. aMediana (intervalo interquartil).

Nossos resultados mostraram que o paracetamol IV e o ibuprofeno IV são igualmente eficazes quando usados como a opção de tratamento de primeira linha para o fechamento de PCA. Além disso, ambos os medicamentos intravenosos foram bem tolerados em termos de efeitos colaterais renais e hepáticos, e complicações gastrointestinais e pulmonares. Além disso, não houve diferença entre os grupos em relação à morbimortalidade prematura. Como a maioria (90%) dos casos de HIV e hemorragia pulmonar ocorre antes das 72 horas de vida, qualquer tratamento iniciado além desse período não deve ser capaz de reduzir sua incidência, portanto, não seria de se esperar nenhuma diferença entre os medicamentos usados em nosso estudo.²⁶

O canal arterial é uma formação anatômica vital que conecta a circulação pulmonar e sistêmica no feto. Os principais fatores que causam a permeabilidade do CA na vida intrauterina são a baixa pressão de oxigênio, PG e óxido nítrico. O aumento dos níveis de oxigênio e a diminuição da prostaglandina E2 (PGE2) imediatamente após o parto permitem o fechamento funcional do canal. A persistência do canal interrompe a hemodinâmica em bebês prematuros e contribui para a morbimortalidade relacionada à prematuridade.²⁷ Portanto, quando a hsPCA é detectada, dois fatores principais (níveis de oxigênio e PG) que propiciam a vasodilatação do canal devem ser manipulados para garantir o fechamento do canal. Indometacina, ibuprofeno e paracetamol, que inibem a síntese de PG a partir do ácido araquidônico, proporcionando vasoconstrição, são usados para o fechamento do canal. A PG sintase é a principal enzima que converte o ácido araquidônico em PG. Essa enzima possui duas atividades catalíticas, incluindo COX (-1, -2, -3) e peroxidase. A indometacina e o ibuprofeno inibem as enzimas COX-1 e -2, e o paracetamol inibe a enzima COX-3 e a peroxidase, inibindo assim a síntese de PG. Enquanto a peroxidase, a enzima-alvo do paracetamol, pode ser ativada em níveis baixos de peróxido, a COX, a enzima-alvo do ibuprofeno, é ativada em níveis mais altos de peróxido. Portanto, o paracetamol é mais eficaz do que o ibuprofeno na hipóxia.²

Considerando os efeitos colaterais da indometacina e do ibuprofeno, novos métodos de tratamento foram necessários para reduzir a necessidade de ligadura. Considerou-se o paracetamol oral eficaz no tratamento de PCA em 5 pacientes com PCA que não responderam ao ibuprofeno na primeira série de casos relatada por Hammerman et al.,²⁸ Nos primeiros estudos, o paracetamol não foi usado como medicamento de primeira linha, mas como alternativa aos casos em que os inibidores da COX eram ineficazes ou contraindicados.²⁸ Em seguida, o paracetamol foi usado como tratamento de primeira linha para o fechamento do canal arterial.^{1 , 2 , 10} Estudos anteriores foram realizados para investigar a eficácia e a segurança do ibuprofeno oral em comparação com o paracetamol oral para esclarecer se o paracetamol pode ser usado como tratamento de primeira linha para o fechamento do canal em bebês prematuros. De forma geral, em estudos anteriores, a eficácia e a confiabilidade das formas orais de medicamentos usados no tratamento de hsPCA foram avaliadas.^{1 , 29 - 34}

Nosso estudo, além de determinar a eficácia do paracetamol IV no tratamento da hsPCA, teve como objetivo compará-lo com o ibuprofeno IV. Com base em nossos achados, ao passo que as taxas de fechamento de hsPCA foram de 74,3% com paracetamol IV, essa proporção foi de 72,8% com ibuprofeno IV, e não houve diferença entre os grupos. Em muitos estudos, essa taxa ficou em aproximadamente 70–85%, semelhante aos resultados de nosso estudo. Resultados semelhantes foram encontrados em nosso estudo para efeitos colaterais, complicações e desfechos clínicos.² No entanto, verificou-se que o número de casos nos grupos de estudos anteriores variou de 10 a 80.^{1 , 2 , 10 , 11 , 35} Portanto, nossos resultados podem ser mais robustos ou mais fortes e confiáveis do que outros estudos devido ao grande número de casos.

Embora haja evidências que mostram que o paracetamol é tão eficaz quanto o ibuprofeno, há estudos que encontraram resultados conflitantes. Por exemplo, Lu et al.¹² mostraram que o paracetamol foi menos eficaz do que o ibuprofeno para o fechamento de PCA em recém-nascidos, e esse efeito foi reduzido ainda mais em bebês de muito baixo peso ao nascer (MBPN) ou extremamente baixo peso ao nascer.¹² Da mesma forma, em um estudo de Sallmon, relatou-se que em paralelo à taxa de fechamento de PCA de 27,5% observada após o tratamento com paracetamol, a taxa de fechamento total de PCA foi de apenas 21,1% após a administração de paracetamol em bebês com MBPB.³⁶ Além disso, alguns estudos relataram que o paracetamol não é tão eficaz quanto o ibuprofeno.^{37 , 38} Geralmente, o paracetamol é utilizado como opção alternativa em alguns pacientes nos quais o ibuprofeno não poderia ser utilizado, como bebês prematuros com sepse, com estado geral ruim, cujos órgãos apresentam funções inadequadas. Logicamente, o possível sucesso do paracetamol é diminuído nesses pacientes.¹⁵ Portanto, como no nosso estudo, seria mais apropriado avaliar que o paracetamol possa ser usado como primeira escolha com base nos resultados de estudos que compararam a eficácia do paracetamol e do ibuprofeno no tratamento de hsPCA. Nosso estudo mostrou que o paracetamol IV foi similarmente eficaz ao ibuprofeno IV no tratamento de HsPCA. Portanto, sugerimos que o paracetamol IV possa ser usado como o tratamento de primeira linha para hsPCA, bem como o ibuprofeno IV.

Estudos anteriores compararam a eficácia e a segurança das formas orais dos medicamentos para o tratamento de hsPCA.^{1 , 2 , 10 - 13} Além disso, existem poucos estudos sobre as formas IV. Um estudo de Roofthooft et al.¹⁴ relatou que o tratamento com paracetamol IV não é eficaz para fechamento de PCA em bebês com MBPN após falha do tratamento com ibuprofeno IV.¹⁴ Neste estudo, a terapia com paracetamol não foi recomendada para fechamento de PCA em bebês >2 semanas de idade após o nascimento. No entanto, relatou-se a eficácia do paracetamol quando usado como tratamento de primeira linha para PCA. Além disso, Valerio et al.²⁵ apontaram que o paracetamol IV é eficaz no fechamento de PCA tanto para terapia de “atenção primária” quanto de “recuperação”.²⁵ Em outro estudo que comparou o paracetamol IV e o ibuprofeno IV, afirmou-se que o paracetamol poderia se tornar o tratamento preferencial para o tratamento de PCA, principalmente devido ao seu perfil mais favorável em termos de efeitos colaterais.⁹ Nossos resultados também corroboram essas informações. Além disso, os efeitos colaterais do ibuprofeno às vezes são uma desvantagem para sua recomendação.^{10 , 12} Em alguns estudos, semelhantes aos nossos resultados, relata-se que não há diferença em termos do perfil de efeitos colaterais do paracetamol e do ibuprofeno.^{1 , 2 , 9 , 11} Além disso, corroborando os estudos anteriores, verificamos que as taxas de ligadura cirúrgica diminuíram de forma semelhante em bebês com hsPCA tratados com paracetamol ou ibuprofeno.^{1 , 2 , 11}

No entanto, ainda está sendo investigado qual medicamento será administrado da maneira mais segura e eficaz. Apesar de todos esses resultados contraditórios, uma recente metanálise publicada na Cochrane por Ohlsson e Shah¹⁶ afirmou que são necessários mais estudos antes do uso rotineiro de paracetamol para o tratamento de primeira linha de hsPCA.¹⁶ Acreditamos que os resultados de nosso estudo lançarão luz sobre essa questão. De acordo com nossos resultados, quando o paracetamol IV foi administrado como a opção de tratamento de primeira linha para o fechamento de PCA, ele foi considerado tão eficaz quanto o ibuprofeno IV sem quaisquer efeitos colaterais.

Nosso estudo teve algumas limitações devido ao seu caráter retrospectivo. Outros parâmetros, como débito urinário por hora, nível de bilirrubina dos pacientes nos grupos de tratamento, não puderam ser avaliados. Faltam dados que recomendem o tratamento de primeira linha da PCA em termos de morbidades, pois há outros fatores que devem ser considerados. Por exemplo: o único medicamento que pôde reduzir a HIV nos estudos foi a indometacina precoce. Seria mais apropriado mostrar a eficácia do paracetamol no fechamento da PCA e sugerir estudos multicêntricos randomizados que pudessem atestar sua segurança e capacidade de redução de desfechos clínicos negativos.

Quando o paracetamol foi usado como a opção de tratamento de primeira linha para o tratamento clínico de PCA, verificou-se que foi tão eficaz quanto o ibuprofeno. Além disso, não houve diferença entre os dois medicamentos em termos de morbimortalidade prematura. Estudos multicêntricos randomizados controlados sobre este assunto ajudarão a determinar o tratamento de primeira linha para hsPCA.