Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC 8PHrCBzQNC6hZTkZ3Bpnsxw S0066-782X2022000200488 abc.20201233 10.36660/abc.20201233 Artigo Original Sincronia Ventricular na Estimulação Cardíaca Parahissiana: Alternativa por Ativação Cardíaca Fisiológica (Estimulação Indireta do Feixe de His)? 0000-0001-8975-7912 Ferrari Andres Di Leoni 1 Gazzoni Guilherme Ferreira 1 0000-0001-9640-6862 Domingues Luis Manuel Ley 1 2 Willes Jessica Caroline Feltrin 1 Cabral Gustavo Chiari 1 Ferreira Flavio Vinicius Costa 1 Lodi Laura Orlandini 1 Reis Gustavo 3 Hospital São Lucas Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul Porto Alegre RS Brasil Serviço de Cardiologia. Hospital São Lucas da Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul (PUCRS), Porto Alegre, RS – Brasil Universidad Popular Autonoma del Estado de Puebla Facultad de Medicina Puebla México Universidad Popular Autonoma del Estado de Puebla - Facultad de Medicina, Puebla – México Eletrofisiologia Londrina Londrina PR Brasil Eletrofisiologia Londrina, Londrina, PR – Brasil Correspondência: Andres Di Leoni Ferrari • Hospital São Lucas da Pontificia Universidade Católica do Rio Grande do Sul – Avenida Ipiranga 6690 3o Andar - Serviço de Cardiologia. CEP 90619-900, Porto Alegre, RS – Brasil E-mail: dileoniferrari@gmail.com

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa: Di Leoni Ferrari A; Obtenção de dados: Di Leoni Ferrari A, Gazzoni GF, LM Domingues, Willes JCF, Cabral GC, Ferreira FVC, Lodi LO; Análise e interpretação dos dados: Di Leoni Ferrari A, LM Domingues; Redação do manuscrito: Di Leoni Ferrari A, LM Domingues, Reis G; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Di Leoni Ferrari A, Reis G.

Potencial conflito de interesse

Não há conflito com o presente artigo

 07 03 2022 2 2022 118 2 488 502 17 11 2020 03 02 2021 24 02 2021 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Resumo Fundamento

A estimulação cardíaca artificial (ECA) por captura direta ou indireta do feixe de His resulta em contração ventricular sincrônica (ECA fisiológica).

 Objetivos

Comparar sincronia cardíaca, características técnicas e resultados de parâmetros eletrônicos entre duas técnicas de ECA indireta do feixe de His: a não seletiva e a parahissiana.

 Métodos

Intervenção experimental (novembro de 2019 a abril de 2020) com implante de marca-passo definitivo (MPd) DDD em pacientes com fração de ejeção ventricular esquerda > 35%. Foram comparadas a sincronia cardíaca resultante mediante algoritmo de análise eletrocardiográfica da variância espacial do QRS e as características técnicas associadas a cada método entre ECA hissiana não seletiva (DDD-His) e parahissiana (DDD-Var).

 Resultados

De 51 pacientes (28 homens), 34 (66,7%) foram alocados no grupo DDD-Var e 17 (33,3%), no grupo DDD-His, com idade média de 74 e 79 anos, respectivamente. No grupo DDD-Var, a análise da variância espacial do QRS (índice de sincronia ventricular) mostrou melhora após o implante de MPd (p < 0,001). Ao ECG pós-implante, 91,2% dos pacientes do grupo DDD-Var mostraram padrão fisiológico de ECA, comprovando ativação similar à do DDD-His (88,2%; p = 0,999). O eixo do QRS estimulado também foi similar (fisiológico) para ambos os grupos. A mediana do tempo de fluoroscopia do implante foi de 7 minutos no grupo DDD-Var e de 21 minutos no DDD-His (p < 0,001), favorecendo a técnica parahissiana. A duração média do QRS aumentou nos pacientes do DDD-Var (114,7 ms pré-MPd e 128,2 ms pós-implante, p = 0,044). A detecção da onda R foi de 11,2 mV no grupo DDD-Var e de 6,0 mV no DDD-His (p = 0,001).

 Conclusão

A ECA parahissiana comprova recrutamento indireto do feixe de His, mostrando-se uma estratégia eficaz e comparável à ECA fisiológica ao resultar em contração ventricular sincrônica similar à obtida por captura hissiana não seletiva.

 Marca-Passo Artificial Estimulação Cardíaca Artificial Terapia por Estimulação Elétrica Introdução

A evolução da estimulação cardíaca artificial (ECA) demonstrou que a condução do impulso por meio da ativação muscular não fisiológica do ventrículo direito (VD), principalmente a estimulação apical (ECA “convencional”), está associada a efeitos cardíacos deletérios e repercussões negativas.1 A ECA convencional soluciona o problema elétrico e hemodinâmico ao restaurar a frequência cardíaca, porém causa alterações eletromecânicas decorrentes da dissincronia cardíaca.5 A dissincronia se manifesta eletricamente (QRS alargado com padrão de bloqueio de ramo esquerdo) e mecanicamente (remodelamento cardíaco, regurgitação mitral e disfunção sistólica).4,5

Vários estudos ratificaram a viabilidade e os resultados clínicos positivos da estimulação direta do feixe de His (direct His-bundle pacing, DHBP) quando comparada à ECA convencional.6 Atualmente, podemos considerar a indicação da DHBP para quase todos os distúrbios da condução cardíaca. A padronização dessa técnica, porém, é desafiadora. Alguns critérios ainda precisam ser refinados, tais como diferenças clínicas, se presentes, entre estimulação seletiva (selective His-bundle pacing, S-HBP) e não seletiva (nonselective His-bundle pacing, NS-HBP)9do His; os maiores limiares de captura que resultam em desgaste acelerado da bateria do gerador; e os recursos adicionais (bainhas e eletrodos específicos) necessários para o posicionamento do eletrodo ventricular em contato com o feixe de His.10,11 Além disso, observa-se uma curva de aprendizado trabalhosa, com procedimentos mais longos, taxas de sucesso entre 60 e 90% e, em parte dos casos, dificuldades e complicações quanto à programação do dispositivo.10,12

A estimulação parahissiana (paraHisian pacing, PHP), por sua vez, apresenta uma curva de aprendizado mais rápida e de menor custo em termos de materiais, mostrando-se capaz de preservar, de modo similar, a sincronia da despolarização ventricular.12,13 A técnica consiste no posicionamento do eletrodo na região mais proximal do septo interventricular (IV) do VD, adjacente ao sistema de condução. Mais reprodutível, essa técnica é uma alternativa promissora para o conceito de estimulação cardíaca fisiológica ao indiretamente e rapidamente recrutar o sistema His-Purkinje, assemelhando-se à NS-HBP.12 O objetivo deste estudo é analisar comparativamente a sincronia cardíaca obtida através de duas técnicas que envolvem uma abordagem indireta do sistema de condução para ECA fisiológica: a NS-HBP e a PHP.

 Metodologia

Trata-se de um estudo de intervenção experimental realizado na Unidade de Estimulação Cardíaca e Ambulatório de Marca-Passos do Hospital São Lucas, da Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul (PUCRS), em Porto Alegre, Brasil. Foram selecionados pacientes submetidos a implante de marca-passo definitivo (MPd) de dupla câmara DDD conforme as diretrizes vigentes,14 que possuíam fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) preservada (> 50%) ou intermediária (36 a 49%).15 Todos os procedimentos de implante foram realizados pelo mesmo operador principal (ADLF). Todos os participantes assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido. Excluíram-se pacientes com indicação de implante de cardiodesfibrilador, cardiodesfibrilador ou MPd multissítio ou MPd de câmara única e aqueles com dados incompletos para análise.

Os pacientes foram divididos em dois grupos: DDD-Var (implante de eletrodo VD parahissiano – PHP) e DDD-His (eletrodo VD em posição comprovada de captura do feixe de His não seletiva – NS-HBP), sendo o último guiado por mapeamento eletrofisiológico convencional.

A técnica de posicionamento do eletrodo do VD em posição proximal do septo IV para PHP seguiu metodologia previamente descrita.5,16 Brevemente, o eletrodo ventricular (cabos bipolares convencionais, de fixação ativa, de todos os fabricantes do mercado) foi montado em estilete guia manualmente moldado com curvatura ampla no terço distal, seguido de curvatura mais acentuada na porção final, com direcionamento posterior (Figura 1).5,12

– <italic>Esquerda: estilete guia manualmente moldado para direcionamento e implante de eletrodo do ventrículo direito (VD) no 1/3 proximal do septo interventricular para a estimulação parahissiana. Centro: Operador (ADLF) mostrando comparação do formato obtido pela moldagem da guia com a curvatura de uma das bainhas pré-moldada disponível no Brasil (C315His Medtronic™). Direita: fluoroscopia oblíqua esquerda mostrando a posição final do eletrodo do VD. Nota-se angulação da ponta, perpendicular à coluna. Adaptado de Ortega et al. e Júnior et al.<sup>12,19</sup></italic>

Guiado por anatomia radiológica, em projeção póstero-anterior, o eletrodo foi avançado para a artéria pulmonar e, com o fio guia totalmente inserido, foi tracionado para a via de saída do VD. Nessa projeção, o septo IV é dividido em três zonas:19 a superior (1/3 cranial do VD, entre o abaulamento da artéria pulmonar e o teto da valva tricúspide), a intermediária e a inferior (1/3 inferior do septo do VD). Em seguida, o posicionamento septal foi confirmado por incidência radioscópica em posição oblíqua anterior esquerda (entre 30 e 45 graus). Nessa incidência, o eletrodo está apontando perpendicularmente à coluna, em uma direção oposta à parede livre do VD12,19,20(Figura 1).

Para confirmar a PHP (grupo DDD-Var), buscou-se o complexo QRS estimulado mais estreito (até 130 ms e sempre < 150 ms) através do mapeamento do septo IV pelo eletrodo ventricular21 previamente à liberação do screw-in. Simultaneamente, em tempo real (intraoperatório), sob estimulação VVI decrementando desde amplitude = 5 V e largura de pulso = 1 ms, o sistema de análise da variância espacial do QRS – dispositivo Synchromax® (Exo S.A. Argentina) – mostrava o índice imediato de sincronia (IimeS). O sítio de PHP com o melhor índice era escolhido para a fixação definitiva do cabo do VD.

O IimeS resulta do processamento gráfico e matemático do sinal promediado da variância cruzada das derivações DII (septo IV direito) e V6 (parede lateral do VE). Para essa análise, o dispositivo Synchromax® utiliza a medida do fluxo de corrente elétrica (volume e sentido) e a análise de concordância das deflexões intrinsecoides dos QRS (Figura 2A).12,22,23 Valores de IimeS < 0,40 são considerados normais (sincrônico); valores de IimeS > 0,41 e < 0,69 são considerados dissincronia moderada; e valores de IimeS > 0,7 são considerados dissincronia severa (Figura 2B).11,19,21

– <italic>Correlação da variância espacial do QRS e valores normais para um paciente com condução intraventricular intacta (derivações II e V<sub>6</sub>). Esquerda: traçados de eletrocardiograma. Centro: segmentos QRS sobrepostos (II<sup>qrs</sup> e V<sub>6</sub><sup>qrs</sup>). Direita: análise de correlação cruzada das derivações II e V<sub>6</sub>. Os picos dos complexos QRS coincidem, e o sinal de correlação cruzada mostra o seu máximo no tempo 0 (Cor<sub>S</sub> = 0). Cor<sub>S</sub>: deslocamento de correlação cruzada (ms); Cor<sub>W</sub>: largura de correlação cruzada (ms); Cor<sub>A</sub>: amplitude de correlação cruzada (mV); A<sub>II</sub>: área sob a derivação II; AV<sub>6</sub>: área sob a derivação V<sub>6</sub>. Adaptado de Bonomini et al.<sup>22</sup></italic>

– <italic>Curvas com diferentes morfologias obtidas com o Synchromax<sup>TM</sup> de acordo com o índice imediato de sincronia obtido em tempo real a partir do local de estimulação cardíaca artificial. Traços azuis: análise de variância do QRS da derivação II. Traços vermelhos: análise da variância espacial do QRS da derivação V<sub>6.</sub> BRD: Bloqueio de ramo direito; BRE: Bloqueio de ramo esquerdo; TRC: Terapia de Ressincronização Cardíaca; BDAS: Bloqueio Divisional ânterossuperior esquerdo; VD: ventrículo direito.</italic>

A abordagem e a captura do feixe de His (grupo DDD-His) foram feitas através de duas vias. Uma através da introdução femoral de cateter quadripolar para mapeamento eletrofisiológico e registro do potencial elétrico de His. A outra ocorreu através da introdução pela veia cefálica ou subclávia de bainhas defectíveis (C315-His, Medtronic, EUA) para o posicionamento do eletrodo de fixação ativa lumenless SelectSecure 3830 (Medtronic, EUA) em topografia de His, indicada pelo cateter de eletrofisiologia. Em seguida, confirmou-se a captura do feixe de His seletiva (S-HBP) ou não seletiva (NS-HBP).24 Simultaneamente e de forma não invasiva, durante o intraoperatorio, mediante estimulação VVI e decrementando a partir de energia de 5 V de amplitude x 1 ms de largura de pulso, realizou-se análise de variância espacial do QRS mediante dispositivo Synchromax® (Exo S.A. Argentina) determinando em tempo real o IimeS, sob as mesmas características metodológicas descritas acima na estimulação PHP. Os melhores valores da NS-HBP foram selecionados para estudo.

Além do IimeS (Synchromax®), foram registrados, para ambos os grupos, o tempo de fluoroscopia (Rx) dedicado ao procedimento e eletrocardiograma (ECG) de superfície intraprocedimento e previamente à alta. A ativação endocárdica local do VD confirmou-se através dos seguintes parâmetros eletrônicos: medição da amplitude da onda R, teste de limiar de captura unipolar e bipolar por estimulação decremental em modo VVI e impedância unipolar e bipolar. Os melhores valores foram selecionados para análise.

A análise dos ECG era “cegada” ao tipo de metodologia e às características (pré e pós) do implante e do paciente. Para a determinação do eixo elétrico dos QRS do ECG pós-implante, considerou-se fisiológica a presença de ativação ventricular da direita para esquerda (QRS positivo nas derivações D1 e AVL) e de cima para baixo (QRS positivo em DII, DIII e AVF), assim como transição (onda R ≥ S) até V3-V4 nas derivações precordiais.25 A presença de todos os três critérios categoriza um eixo fisiológico, a presença de dois critérios categoriza um eixo possivelmente fisiológico e a observação de somente um ou nenhum critério categoriza o eixo cardíaco como não fisiológico.

No grupo DDD-Var, para confirmar PHP sincrônica semelhante à NS-HBP e descartar estimulação muscular ventricular, utilizamos o modelo eletrocardiográfico proposto por Burri et al (Figura 3) verificando-se a combinação de ausência de plateau em D1, ausência de entalhe na derivação V1 e duração da ativação elétrica até o pico da onda R (RWPT) em V6 < 100 ms.26 A presença dos três parâmetros indica ECA fisiológica semelhante à NS-HBP e descarta ativação ventricular puramente miocárdica. A presença de dois desses critérios indica ECA provavelmente fisiológica, enquanto a presença de apenas um critério indica ECA provavelmente não fisiológica. Quando todos os elementos estavam ausentes, considerou-se apenas captura do miocárdio (ECA miocárdica).

– <italic>Modelo eletrocardiográfico proposto por Burri et al.<sup>26</sup> pela combinação de a) ausência de plateau em D1; b) ausência de entalhe (notch) na derivação V1; c) duração da ativação elétrica até o pico da onda R (RWPT) em V6 < 100 ms.<sup>28–30</sup> Os três parâmetros presentes (a, b, c) indicam estimulação cardíaca artificial (ECA) fisiológica semelhante à NS-HBP e descartam ativação ventricular puramente miocárdica. A presença de dois critérios determina ECA provavelmente fisiológica, enquanto a presença de apenas um critério indica ECA provavelmente não fisiológica. A ausência de todos os elementos denota captura puramente do miocárdio inespecífico (ECA miocárdica).<sup>28</sup></italic>

Para todos os pacientes, apenas na análise qualitativa, acompanhou-se a evolução clínica aguda (até a alta hospitalar) com interesse em complicações de causa cardiovascular, especialmente as relacionadas ao implante de MPd.

 Análise estatística

As variáveis categóricas foram analisadas pelo teste exato de Fisher ou teste do qui-quadrado com correção de Yates, conforme distribuição das frequências nas diferentes categorias, e foram descritas por frequências e percentuais. A análise comparativa entre as variáveis categóricas, antes e depois do procedimento, foram associadas pelo teste de McNemar. As variáveis quantitativas com distribuição simétrica foram comparadas pelo teste t de Student para amostras independentes entre grupos; dentro dos grupos, foram comparadas pelo teste t de Student para amostras emparelhadas. As variáveis com distribuição assimétrica foram comparadas pelo teste de Mann-Whitney entre os grupos e pelo teste de Wilcoxon dentro dos grupos. A simetria das variáveis quantitativas foi analisada pelo teste de Kolmogorov-Smirnov e descrita pela média e pelo desvio padrão; em caso de distribuição assimétrica, foi descrita pela mediana e pelos valores mínimo e máximo. Foi considerado um nível de significância de 5% para as comparações estabelecidas. O software SPSS, versão 20.0, foi utilizado para a análise estatística.

 Resultados

No período de novembro de 2019 a abril de 2020, foram incluídos 51 pacientes no estudo, dos quais 34 (66.7%) foram alocados no grupo DDD-Var e 17 (33.3%), no grupo DDD-His. A idade média foi de 74 anos para o primeiro grupo e de 79 anos para o segundo, sendo a maioria homens (n = 28). A etiologia mais prevalente para o implante de MPd foi o bloqueio atrioventricular total no grupo DDD-Var e a disfunção do nó sinusal (DNS) no grupo DDD-His. A FEVE era preservada (> 50%) em 40 pacientes (78.4%) e intermediária (36 a 49%) em 11 (21.6%) pacientes. A comparação dos grupos é apresentada na Tabela 1.

– Comparação das características dos grupos
DDD-Var n = 34 DDD-His n = 17 Valor de p
Sexo masculino; n (%) 21 (61,8) 7 (41,2) 0,274
Idade em anos; média ± DP 74,0±8,9 79,0±7,9 0,063
Doença de base; n (%) 0,004
BAVT 17 (50,0)a 3 (17,6)b
BAV 2º grau 9 (26,5)a 3 (17,6)a
DNS 8 (23,5)a 11 (64,7)b
Fração de ejeção preservada (> 50%); n (%) 27 (90,0) 13 (86,7) 0,999

BAV: bloqueio atrioventricular; BAVT: bloqueio atrioventricular total; DNS: disfunção do nó sinusal; DP: desvio padrão. Variáveis categóricas associadas pelo teste exato de Fisher ou teste do qui-quadrado com correção de Yates. Variáveis quantitativas associadas pelo teste t de Student para amostras independentes. a,b: letras diferentes indicam percentuais estatisticamente diferentes.

Sincronia cardíaca

Na amostra total, a análise da variância espacial do QRS (Synchromax®) mostrou significância estatística (p < 0,001) do IimeS na comparação do pré e do pós-operatório. Dos 20 pacientes sincrônicos no pré-operatório, 19 (95,0%) permaneceram sincrônicos no pós-operatório. Dos 31 indivíduos restantes, cinco (9.8%) eram intermediários (IimeS = 0,41-0,69), e 26 (51%) eram não sincrônicos (IimeS > 0,7). Após o implante, 30 (96,8%) tornaram-se sincrônicos, e apenas um (3.2%) permaneceu intermediário.

Detalhadamente, dentro do grupo DDD-Var, também houve variação significativa na categoria de IimeS (p < 0,001) entre o pré e o pós-implante. De 26 pacientes não sincrônicos, 25 (96,2%) tornaram-se sincrônicos e apenas um (3,8%), intermediário. Ainda, dos oito pacientes sincrônicos no pré-operatório, todos permaneceram sincrônicos pela medição do IimeS no pós-operatório. No grupo DDD-His, dos 12 indivíduos sincrônicos, 11 (91,7%) permaneceram sincrônicos, tendo apenas um paciente sido catalogado como não sincrônico no pós-operatório. Dos cinco pacientes restantes (não sincrônicos ou intermediários), todos (100%) foram convertidos para sincrônicos no pós-operatório (Tabela 2).

– Comparação dos resultados pré e pós-implante do marca-passo definitivo
DDD-Var DDD-His Valor de p
Índice de sincronia cardíaca n = 34 n = 17
Pré-implante * ; n (%) 0,001
Sincrônicos 8 (23,5)a 12 (70,6)b
Intermediários 3 (8,8)a 2 (11,8)a
Não sincrônicos 23 (67,6)a 3 (17,6)b
Pós-implante; n (%) 0,560
Sincrônicos 33 (97,1) 16 (94,1)
Intermediários 1 (2,9) -
Não sincrônicos - 1 (5,9)
Valor do IimeS
Pré-implante*; mediana (mínimo-máximo) 1,00 (0,12-1,00) 0,21 (0,06-1,00) 0,001
Pós-implante; mediana (mínimo-máximo) 0,18 (0,11-0,70) 0,18 (0,11-0,72) 0,461
% variação†; mediana (mínimo-máximo) -74 (-89-192) 0 (-77-243) < 0,001
ECG pós-implante n = 34 n = 17
Eixo; n (%) 0,074
Fisiológico 26 (76,5) 8 (47,1)
Possivelmente fisiológico 8 (23,5) 9 (52,9)
ECA n = 34 n = 17
Categoria (%) 0,915
Fisiológica 15 (44,1) 6 (35,3)
Provavelmente fisiológica 16 (47,1) 9 (52,9)
Provavelmente não fisiológica 3 (8,8) 2 (11,8)
Critério ausente de ECA fisiológica, n (%) n = 19 n = 11
RWPT ≥ 100 ms 5 (26,3) 6 (54,5) 0,238
Plateau em D1 12 (63,2) 4 (36,4) 0,299
Notch em V1 5 (27,8) 3 (27,3) 0,999

Sincrônicos: índice de sincronia cardíaca (IimeS) ≤ 0,40; intermediários: IimeS = 0,41-0,70; não sincrônicos: IimeS ≥ 0,71. Variáveis categóricas associadas pelo teste exato de Fisher ou teste do qui-quadrado com correção de Yates. Variáveis quantitativas com distribuição assimétrica associadas pelo teste de Mann-Whitney. †% variação = ([valor pós/pré valor pré]/valor pré)*100. a,b: letras diferentes indicam percentuais estatisticamente diferentes. ECA: estimulação cardíaca artificial; ECG: eletrocardiograma; RWPT: pico da onda R. tempo de ativação até pico da onda R do QRS (ms). No “Critério ausente de ECA Fisiológica” um eventual paciente poderia mostrar mais de um critério.

A Tabela 2 também descreve as diferenças estatisticamente significativas entre os grupos no pré-operatório. O DDD-Var aglomerava mais pacientes não sincrônicos (67,6% versus 17,6% no DDD-His) e menos pacientes sincrônicos (23,5% versus 70,6% no DDD-His). No pós-operatório, os grupos se assemelharam, uma vez que foi obtida sincronia em ambos os grupos (97,1% no grupo DDD-Var e 94,1% no DDD-His; p = 0,560) (Figura 4). Os valores do IimeS também foram significativamente diferentes entre os grupos no pré-operatório (1,00 no DDD-Var e 0,21 no DDD-His, p = 0,001) e similares no pós-operatório (0,18 no DDD-Var e 0,18 no DDD-His, p = 0,461) (Figura 5), o que confirma a obtenção de ECA fisiológica com ambos os métodos, assemelhando a PHP à NS-HBP. O grupo DDD-Var teve redução mediana de 74% do IimeS (versus redução mediana de 0% no grupo DDD-His, p < 0,001), sinalizando a magnitude da correção da sincronia. Analisando cada grupo separadamente e comparando os dados de sincronia entre o pré e o pós-operatório, o DDD-Var demonstrou variação significativa (de 1,00 no pré para 0,18 no pós; p < 0,001) e, conforme o esperado, não houve diferença significativa de variação no DDD-His (mediana de 0,21 no pré para 0,18 no pós-operatório; p = 0,453).

– <italic>Frequência de distribuição das categorias de sincronia cardíaca pré e pós-operatória entre os grupos.</italic>

– <italic>Comparação do índice imediato de sincronia elétrica cardíaca entre os grupos.</italic>

Eixo elétrico fisiológico

A Figura 6 demonstra que o eixo elétrico do QRS pós-implante é similar para ambos os grupos (p = 0,074). Corroborando a aproximação entre os métodos quanto ao recrutamento do sistema de condução de His-Purkinje, não houve diferença (p = 0,915) na comparação do eixo resultante como possivelmente fisiológico (47,1% no DDD-Var e 52,9% no DDD-His) ou fisiológico (44,1% no DDD-Var e 35,3% no DDD-His).

– <italic>Gráfico comparativo do eixo do eletrocardiograma entre os grupos.</italic>

Estimulação cardíaca fisiológica: critérios de captura do sistema de condução

Como registrado na Tabela 2, ao analisarmos os critérios que sugerem captura comprovada do sistema de condução (descartando captura puramente miocárdica), 91,2% dos pacientes do grupo DDD-Var apresentaram padrão fisiológico no pós-operatório (Figura 7), enquanto 88,2% (p = 0,999) apresentaram no grupo DDD-His. O parâmetro RWPT ≥ 100 ms foi o critério que mais frequentemente descartou a possibilidade de ECA fisiológica no grupo DDD-His; no grupo DDD-Var, foi a presença de plateau em D1. A ECA foi catalogada como não fisiológica em três indivíduos do DDD-Var e em dois indivíduos do DDD-His.

– <italic>Gráfico comparativo da sincronia cardiaca (Iimes) obtida com ambos métodos de estimulação cardíaca artificial</italic>

Duração do complexo QRS

A Tabela 3 mostra que a duração média do QRS (ms) foi significativamente maior (Figura 8) no grupo DDD-Var do que no DDD-His tanto no pré (114,7 ms versus 87,1 ms, p = 0,001) quanto no pós-implante (128,2 ms versus 102,1 ms, p < 0,001). A mediana do QRS variou em 11% no grupo DDD-Var e em 20% no grupo DDD-His (p = 0,436). Quando comparada a média resultante após o implante, a duração do QRS aumentou significativamente em ambos os grupos (114,7 versus 128,2 ms no DDD-Var, p = 0,044; e 87,1 versus 102,1 ms no DDD-His, p = 0,003).

– Comparação entre as técnicas indiretas de abordagem do feixe de His e as características pós-implante
DDD-Var DDD-HIS Valor de p
n = 34 n = 17
QRS (ms)
Pré-implante; média ± DP 114,7±27,6 87,1±21,6 0,001
Pós-implante; média ± DP 128,2±16,2 102,1±14,0 < 0,001
% variação; mediana (mínimo-máximo) 11 (-35 a 138) 20 (-14 a 66) 0,436
Tempo de Rx; mediana (mínimo-máximo) 7 (3 a 27) 21 (9 a 52) < 0,001
Limiar ventricular Uni/Bi; mediana (mínimo-máximo) 0,6 (0,4 a 2,0) 0,9 (0,3 a 3,4) 0,074
Impedância ventricular Uni/Bi; média ± DP 754,8±262,2 654,9±234,1 0,190
Ondas R ventricular Uni/Bi; média ± DP 11,2±5,7 6,0±3,8 0,001
Complicações relacionadas ao implante do MPd - 1 -

Variáveis categóricas associadas pelo teste exato de Fisher. Variáveis quantitativas com distribuição simétrica associadas pelo teste t de Student para amostras independentes e assimétrica pelo teste de Mann-Whitney. DP: desvio padrão; MPd: marca-passo definitivo; Rx: fluoroscopia; Uni/Bipolar: estimulação unipolar ou bipolar - parâmetro mais favorável

– <italic>Diferenças de duração do complexo QRS pré e pós-implante entre os grupos.</italic>

Tempo de uso de Rx e parâmetros eletrônicos pós-implante

A mediana de tempo de Rx foi significativamente menor no grupo DDD-Var (7 minutos) do que no DDD-His (21 minutos) (p < 0,001), conforme a Figura 9. Os parâmetros de estimulação apresentaram medianas e distribuições aproximadas entre os grupos (Tabela 3). O limiar para o DDD-Var foi de 0,6 V, enquanto para o DDD-His foi de 0,9 V (p = 0,074). Os valores de impedâncias ventriculares foram de 754,8 ohms para o DDD-Var e de e 654,9 ohms para o DDD-His (p = 0,19). Entretanto, a média de amplitude das ondas R (Figura 10) favoreceu significativamente o grupo DDD-Var (11,2 mV) em contraste ao DDD-His (6,0 mV) (p = 0,001).

– <italic>Comparativo das médias de uso de fluoroscopia (Rx) entre os grupos.</italic>

– D<italic>iferença da amplitude detectada nas ondas R entre os dois grupos.</italic>

Acompanhamento pós-operatório (complicações agudas)

Apenas um paciente (grupo DDD-His) apresentou complicação relacionada ao MPd: pré-síncope por perda de captura por aumento de limiar do eletrodo VD.

 Discussão

A captura e ativação do feixe de His é atualmente considerada o padrão-ouro da ECA fisiológica.8,14,24,29 A terminologia de ECA parahissiana foi cunhada desde os primeiros resultados das tentativas de recrutar artificialmente o sistema eletrofisiológico intrínseco para reproduzir a contração cardíaca nativa.28 Este estudo mostra que a PHP se aproxima da captura não seletiva do feixe de His (NS-HBP) em termos de ativação homogênea ventricular (sincronia cardíaca) resultante da condução elétrica que determina a contração ventricular. Essa sincronia obtida pela técnica de PHP, confirmada por estritos critérios eletrocardiográficos e refinada pela análise da variância espacial do QRS (Synchromax®), torna a PHP uma alternativa viável, eficaz, reprodutível e de menor custo em comparação à NS-HBP.

Sincronia cardíaca determinada pela variância espacial do QRS (IimeS)

A rápida e sincronizada transmissão do estímulo elétrico por meio da rede especializada His-Purkinje é altamente eficiente para o coração, preservando o acoplamento normal entre a condução elétrica e a contração ventricular. Zanon et al.28 ressaltam que a ativação ventricular obtida pela PHP pode ser aceita como resultante do recrutamento do feixe de His30 e demonstram que a PHP pode ativar fisiologicamente o VE, de forma semelhante à intrínseca, se conduzida por meio de um sistema His-Purkinje íntegro. Os autores avaliaram a contração do VE através da estimulação de zonas distintas do septo IV e registraram que, durante a ECA da região parahissiana (PHP), a sequência de ativação e contração resultante foi similar à nativa. A normalização (ou quase normalização) da condução intraventricular com PHP pode ser explicada através de alguns conceitos anatômicos e fisiológicos do sistema de condução e das particularidades dos seus ramos direito e esquerdo. Ao contrário do ramo direito, que não estimula o septo IV até o momento que atinge o músculo papilar anterior do VD, o ramo esquerdo tem conexões precoces com o septo IV que permitem a transmissão dos impulsos do ramo esquerdo para o septo e vice-versa. Além de explicar o porquê de a ativação septal começar no lado esquerdo, isso também explica sua expressão eletrocardiográfica (ondas Q em DI e V6 e R em V1). Quando a PHP é realizada, o estímulo artificial, de maior intensidade e maior input elétrico (voltagem) do que o próprio impulso fisiológico, pode passar e avançar pelas vias normais, caso não estejam danificadas. Ainda, mas menos provável, pode “pular por cima” ou transpor um eventual bloqueio e, assim, avançar, seguindo pelo sistema eletrofisiológico e pseudonormalizando a condução. A outra possibilidade, mais provável, é que o estímulo inicialmente ative o miocárdio na cúspide do septo e, na medida em que desce pela superfície septal, se espalhe normalmente pelo sistema His-Purkinje. Isso explica o alargamento inicial do QRS estimulado, expressando ativação inicial do miocárdio septal (simulando uma onda delta) e, em seguida, o rápido desenvolvimento do QRS, similar ao nativo, indicando a ativação do sistema específico e capturando o VE através das divisões da rede de Purkinje.31

A correlação entre ECA PHP, ativação homogênea, sincronia cardíaca e análise da variância espacial do QRS pelo IimeS também foi demonstrada por Bonomini et al.22,32 Segundo os autores (desenvolvedores do método Synchromax®, EXO S.A., Buenos Aires, Argentina), através de análise conjugada de variáveis como direção do impulso elétrico (da base para o ápice ou vice-versa), duração do QRS, volume e simetria ponto a ponto das curvas obtidas entre as derivações DII e V6, é possível determinar, por meio de processamento matemático instantâneo, o tempo máximo de ativação e o registro de atrasos na propagação elétrica parietal de cada câmara ventricular22(Figura 2A). Por meio da variância espacial do QRS, o IimeS é elaborado com valores de 0,0 a 1,0, em que 00 é sincronia perfeita e 1,00, dissincronia completa12(Figura 2B). A derivação DII do ECG de superfície representa a atividade do septo IV em termos do sentido e da velocidade de condução do estímulo elétrico. Da mesma forma, a derivação V6 representa a ativação da parede livre do VE. Na ausência de distúrbios de condução, a DII é positiva e apresenta duração preservada, mostrando ativação e tempo de condução fisiológicos da base do septo IV até o ápice cardíaco. Por outro lado, espera-se que a V6, ao representar o VE, seja positiva e apresente duração e volume espacial semelhantes à D2, pois segue o mesmo padrão de ativação. Graficamente, se há sincronia, observa-se sobreposição ideal das curvas resultantes (DII e V6 serão idênticas e homogêneas). A única explicação para esse efeito de curvas de ativação ventricular simultâneas e simétricas seria o recrutamento do sistema de condução intrínseco e contração ventricular coordenada e homogênea (sincronia).

Um estudo randomizado, cruzado e duplo-cego33mostrou que a PHP preserva a FEVE e a sincronia mecânica quando comparada à estimulação septal miocárdica do VD em pacientes com bloqueio atrioventricular de alto grau, QRS estreito e FEVE < 0,40. Kronborg et al. concluem que, nesses pacientes selecionados, não é esperado remodelamento ventricular significativo ou IC decorrentes da PHP.33 No mesmo contexto, outro estudo randomizado comparou 6 meses de PHP com 6 meses de estimulação apical do VD em 16 pacientes com fibrilação atrial crônica e ablação do nó AV. Os pacientes submetidos a PHP apresentaram redução da dissincronia IV, melhora na classe funcional, aumento significativo de rendimento no teste de caminhada de 6 minutos e diminuição das regurgitações mitral e tricúspide.34

 Técnica parahissiana PHP e NS-HBP: resultados similares de sincronia

A natureza desenhou o sistema de condução cardíaco para ativar os ventrículos do endocárdio para o epicárdio, da base para o ápice e da direita para a esquerda, considerado o “eixo fisiológico”.13 A presença de contração simultânea, homogênea, coordenada e simétrica demonstra sincronia. Nossos resultados confirmam que a captura comprovada do feixe de His (grupo DDD-His) resulta em contração ventricular sincrônica, idêntica à obtida durante o ritmo intrínseco, reforçando o papel da ECA do feixe de His como o padrão-ouro. A análise da variância espacial do QRS ratificou, da mesma forma, a presença de sincronia ventricular pela demonstração de IimeS < 0,4 para todos os pacientes do grupo DDD-His, exceto um (IimeS > 0,7). Nesse paciente, houve um microdeslocamento do eletrodo da posição do His, que passou a capturar o miocárdio septal adjacente – uma complicação possível dessa técnica.10 Quando há ativação miocárdica, similarmente ao que ocorre na ECA “convencional” do VD, tanto apical quanto puramente muscular septal, a condução elétrica se faz através do tecido inespecífico (captura miocárdica), fora da rede especializada de His-Purkinje.2,28 Essa modalidade indesejada de ECA apresenta um padrão ECG característico,26 e o resultado mecânico é uma perda da eficácia da contratilidade ventricular. Conforme exposto anteriormente, a magnitude da dissincronia é demonstrada analiticamente pelo IimeS na faixa próxima do valor 1.

O ponto primordial dos nossos resultados está na demonstração de que todos os pacientes do grupo DDD-Var que partiram de parâmetros de dissincronia (IimeS > 0,7 a 1), após o estabelecimento de PHP, recuperaram a ativação (sincronia) homogênea dos ventrículos (92,1% com IimeS < 0,4; o restante, IimeS = 0,4 a 0,69. Variação mediana do IimeS no grupo DDD-Var = -74). Todavia, reforçando ainda mais as semelhanças entre a ECA PHP e a NS-HBP, o sentido da ativação elétrica ventricular produzida na totalidade dos casos para ambos os grupos se enquadrou nas categorias de eixo fisiológico, na verificação integral dos critérios de Mala et al.25 e eixo provavelmente fisiológico, na falta de um dos critérios.

 Duração dos QRS estimulados

O funcionamento adequado da “bomba cardíaca” depende de um sistema eletromecânico bastante coordenado (síncrono). Anormalidades de condução, como a provocada pela estimulação puramente miocárdica ventricular, causam dissincronia, que pode ter consequências deletérias (miocardiopatia associada à ECA).3,4,35 A PHP utilizada neste estudo, apesar de ter corrigido a dissincronia em praticamente todos os pacientes, o fez à custa de um alargamento significativo do QRS (Figura 8). Mesmo assim, nenhum caso superou o valor crítico de 150 ms.19,28 Um estudo conduzido por Zhang et al.9 que objetivou avaliar o efeito agudo da ECA seletiva do feixe de His (S-HBP), da NS-HBP e da estimulação muscular do septo IV direito na sincronia elétrica e mecânica do VE, mostrou que tanto a S-HBP quanto a NS-HBP poderiam restaurar a contração elétrica fisiológica e a sincronia mecânica ventricular. Ratifica-se que a estimulação do feixe de His, em qualquer das suas modalidades, pode manter a ativação ventricular nativa através do sistema de condução intrínseca, o que é comprovadamente mais fisiológico e caracterizado por melhores indicadores de sincronia cardíaca do que pacientes com ECA puramente muscular.9 Contudo, em vários estudos, a duração do QRS no ECG de 12 derivações tem sido usada como um marcador indireto de sincronia elétrica, e a prolongação do QRS, intrínseco ou estimulado, foi associada a risco aumentado de insuficiência cardíaca.8,36 Em nosso estudo, houve diferença a favor do DDD-His quando comparado ao DDD-Var (PHP) em relação à menor duração do QRS estimulado; porém, em ambas as técnicas, percebeu-se alargamento significativo e na mesma magnitude quando comparado ao QRS intrínseco. Esse resultado também esteve presente no estudo de Zhang et al.9 durante a ECA de baixa voltagem com NS-HBP, em que, apesar de ter demonstrado melhor sincronia elétrica e mecânica do que a estimulação septal muscular, o QRS estimulado era mais largo do que o QRS intrínseco.

Todavia, nossos achados destacam que a magnitude da variação do QRS pré e pós-procedimento entre os grupos não foi significativa (p = 0,436), ressaltando que a NS-HBP (grupo DDD-His) comprovadamente capturava o sistema elétrico nativo. A explicação seria que o estímulo próximo ao feixe de His e não diretamente sobre ele (ECA fisiológica indireta) produz complexos QRS fusionados. Observou-se alargamento inicial (onda pseudodelta) atribuível à captura concomitante do tecido muscular perihissiano, resultando em duas frentes despolarizantes que se fusionam. Uma frente recruta o sistema intrínseco e ativa o VE pelo ramo esquerdo nativo, e a outra trafega brevemente pelo miocárdio do septo IV adjacente ao His até encontrar e ativar o sistema de condução pelo lado direito, similarmente ao observado nas síndromes de pré-excitação com vias acessórias parahissianas.31 Contudo, embora a presença de dissincronia mecânica seja frequente em pacientes com complexos QRS largos, a largura do QRS por si só não parece ser um marcador eficiente de diagnóstico de dissincronia.12,13,22 O eixo de ativação e a dispersão morfológica da despolarização ventricular seriam características mais marcantes, como mostrado por Bonomini et al.22 Essa importante mudança de paradigma foi confirmada em uma publicação comparando o método de variância espacial do QRS com a ecocardiografia. O ECG com análise de variância teria sensibilidade superior e relevante valor preditivo negativo para a detecção de dissincronia mecânica quando comparado somente à duração do QRS do ECG convencional32 sugerindo que importa mais a “coordenação” do que a duração do QRS.

 Estimulação cardíaca fisiológica com ambas as técnicas?

Publicações recentes26,27,37 permitem discernir, no ECG, as diferenças entre ativação puramente miocárdica e a captura direta ou indireta do sistema de condução intrínseco (Figura 3). A análise desses critérios, como neste estudo, reduziria o risco de incorretamente identificar a captura do miocárdio inespecífico como PHP, o que, em alguns casos, está associada a resultados clínicos semelhantes à ECA convencional do VD.26,28 Quando a condução elétrica trafega pelo tecido muscular não especializado, ativa o septo IV de forma anômala e leva ao atraso acentuado da ativação da parede lateral do VE, ocasionando alteração morfométrica e deformação do QRS. Pela aplicação exaustiva desses princípios eletrocardiográficos,26,27 não houve diferença significativa (p = 0,999) entre os grupos estudados. De interesse, no grupo DDD-Var, a ausência de entalhe na derivação V1 e o tempo entre o estímulo (espícula) até o RWPT em V6 < 100 ms foram as duas características mais marcantes ao conceito de ECA fisiológica, assemelhando a ECA PHP à NS-HBP. Em contrapartida, no DDD-His, talvez corroborando a manifestação de NS-HBP, o achado que mais afastou o diagnóstico de ECA fisiológica foi RWPT > 100 ms. Contudo, isso é explicado pelo tempo de propagação do estímulo até a penetração e captura do feixe de His. O método de análise da variância espacial do QRS (Synchromax®) corrobora de forma coerente essa sincronia, comparável ao NS-HBP e determinando um IimeS < 0,4 com sobreposição das curvas de ativação.

 Segurança e eficácia da PHP

Devido às características da curva de aprendizado relacionada à técnica da ECA do feixe de His, preferiu-se aplicar essa estratégia em pacientes com DNS e condução atrioventricular preservada. Os pacientes com bloqueios intra e infra-His apresentam desafios adicionais à essa técnica e, muitas vezes, precisam que a estimulação do VD seja garantida por um segundo eletrodo de backup (maior consumo de recursos e maior risco de complicações).

O posicionamento do eletrodo VD nas regiões proximais do septo IV na busca de ativação parahissiana é mais simples e de fácil reprodutibilidade, exequível em qualquer serviço que realize implantes de MPd com o auxílio da anatomia radiológica.19 Nossos resultados confirmam que a PHP é viável e especialmente segura para pacientes dependentes da ECA, grupo no qual a estimulação por captura do His pode ser mais desafiadora.10 Ainda, a PHP possui o benefício de apresentar uma curva de aprendizado mais breve e um tempo de exposição à Rx durante o procedimento significativamente menor (Figura 9).

Observa-se, também, que a programação do MPd e a solução de problemas intraoperatórios relacionados à ECA direta do His (HBP) podem ser um obstáculo.37 Em contrapartida, para o grupo de pacientes DDD-Var, foram registrados parâmetros eletrônicos favoráveis, como ondas R de amplitude significativamente melhor (Figura 10). É possível vislumbrar que a PHP, realizada com eficácia e segurança, supera algumas clássicas inconveniências da ECA fisiológica quando comparada à HBP. Hanifin et al.37 sugerem que os operadores que praticam HBP necessitam de um treinamento específico para a resolução de adversidades tanto durante o procedimento quanto durante os ajustes de programação do dispositivo. Naturalmente, esse cenário aumenta o consumo de recursos de saúde.37

Durante a HBP, a baixa amplitude da onda R pode ser uma realidade indesejada e, dessa forma, predispor a problemas de detecção da atividade elétrica intrínseca, acarretando disfunção do MPd e conflitos de programação.37 Observa-se, também, que a captura direta do feixe de His habitualmente requer maior energia de saída (voltagem) e, consequentemente, resulta em drenagem precoce da bateria do gerador.10 Em nosso estudo, foi feita procura exaustiva por parâmetros adequados de ECA, o que pode ter interferido no aumento do tempo de Rx nesse grupo.

 Revisão da classificação da estimulação cardíaca fisiológica direta e indireta

Nosso estudo é pioneiro em comparar a sincronia eletromecânica do VE através do processamento instantâneo da variância espacial do QRS entre pacientes submetidos a NS-HBP e aqueles submetidos a ECA PHP. Considerando que a ausência de diferença não significa estritamente a equivalência, propomos, a partir dos nossos achados, reclassificar a ECA fisiológica com base no grau de envolvimento (captura) direto ou indireto do sistema His-Purkinje. Dessa forma, a ECA fisiológica direta integraria a captura rigorosa sob mapeamento do sistema elétrico intrínseco, com demonstração do recrutamento do feixe de His (S-HBP – His direto seletivo) ou um de seus ramos (estimulação do ramo esquerdo – técnica deep-septal). A ECA fisiológica indireta seria representada pela NS-HBP e pela PHP, sob comprovação de ativação ventricular rápida e homogênea (sincrônica), apresentando, no entanto, captura breve, parcial e variável do miocárdio perihissiano (configurando onda pseudodelta no ECG). Apropriadamente, a ECA fisiológica indireta contemplaria a variante anatômica intrasseptal do His (tipo II),24,37,40,41 que produz NS-HBP em quase todos os casos e pode estar presente em mais de 30% das apresentações anatômicas.

Por fim, a estimulação direta do feixe de His é o padrão-ouro para preservar o padrão de ativação fisiológica. As formas indiretas não seletivas e a PHP são variantes que, analogamente, como comprovado neste estudo, preservam a sincronia ventricular contrátil, evitando os potenciais efeitos deletérios da ECA convencional.9,12

Conforme apresentado, a ECA fisiológica indireta do tipo PHP é capaz de recrutar precocemente o sistema de condução intrínseco.31 Estamos diante de uma modalidade de ECA interessante e promissora, e o uso de ferramentas como a análise de sincronia pela variância espacial do QRS (IimeS, Synchromax®) torna o método mais facilmente reprodutível e eficaz.

 Limitações

Este estudo contemplou uma série relativamente pequena de pacientes com indicações heterogêneas de ECA, muito embora os testes para a análise de sincronia tenham sido realizados com sobre-estimulação e captura ventricular uniforme (modo VVI). Além disso, é um estudo unicêntrico com limitações na análise retrospectiva dos dados. Ainda, deve-se considerar que, apesar das específicas condições metodológicas, a conferência de sincronia foi por método indireto, não tendo sido consideradas outras variáveis que possam alterar a condução elétrica cardíaca. Por fim, o efeito real da manutenção da sincronia, evitando a miocardiopatia pela ECA, só poderia ser avaliado através de seguimento de longo prazo, o que não era o objetivo deste estudo. Seu foco e fortaleza estão na comparação de estratégias de ECA fisiológica durante o processo perioperatório de implante.

 Conclusão

Este trabalhoevidencia a manutenção da sincronia cardíaca com a PHP similar à NS-HBP, agrupando-as em uma nova classificação: ECA fisiológica indireta. Embora essa estratégia seja promissora e atraente, apresentando-se como uma alternativa válida e comparável quando realizada com rigor metodológico, tanto o emprego da análise eletrocardiográfica da variância espacial do QRS quanto a comprovação indireta de captura do sistema de condução, como neste estudo, precisam ser validados, como qualquer nova tecnologia ou procedimento, com novos estudos e um número maior de pacientes.

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Fontes de financiamento: O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

 Original Article Ventricular Synchrony in Para-Hisian Cardiac Pacing as an Alternative for Physiological Cardiac Activation (Indirect Recruitment of the His Bundle?) 0000-0001-8975-7912 Ferrari Andres Di Leoni 1 Gazzoni Guilherme Ferreira 1 0000-0001-9640-6862 Domingues Luis Manuel Ley 1 2 Willes Jessica Caroline Feltrin 1 Cabral Gustavo Chiari 1 Ferreira Flavio Vinicius Costa 1 Lodi Laura Orlandini 1 Reis Gustavo 3 Brazil Serviço de Cardiologia. Hospital São Lucas da Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul (PUCRS), Porto Alegre, RS – Brazil Mexico Universidad Popular Autonoma del Estado de Puebla - Facultad de Medicina, Puebla – Mexico Brazil Eletrofisiologia Londrina, Londrina, PR – Brazil Mailing Address: Andres Di Leoni Ferrari • Hospital São Lucas da Pontificia Universidade Católica do Rio Grande do Sul - Serviço de Cardiologia - 3o. Andar - Avenida Ipiranga, 6690. Postal Code 90619-900, Porto Alegre, RS - Brazil E-mail: dileoniferrari@gmail.com

Author Contributions

Conception and design of the research: Di Leoni Ferrari A; Acquisition of data: Di Leoni Ferrari A, Gazzoni GF, Domínguez LM, Willes JCF, Cabral GC, Ferreira FVC, Lodi LO; Analysis and interpretation of the data: Di Leoni Ferrari A, Domínguez LM; Writing of the manuscript: Di Leoni Ferrari A, Domínguez LM, Reis G; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Di Leoni Ferrari A, Reis G.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 Abstract Background

Artificial cardiac pacing by direct or indirect His bundle capture results in synchronous ventricular contraction (physiological pacing).

 Objectives

To compare cardiac synchronization, technical characteristics, and electronic parameters between two techniques of indirect His-bundle pacing: non-selective (NS-HBP) vs para-Hisian pacing (PHP).

 Methods

The experimental intervention (between November 2019 and April 2020) consisted of implanting a DDD pacemaker in patients who had left ventricular ejection fraction (LVEF) > 35%. The resulting cardiac synchronization was compared using an electrocardiographic algorithm that analyzed QRS variation and the technical characteristics of non-selective Hisian pacing (DDD-His) and para-Hisian pacing (DDD-Var).

 Results

Of 51 total patients (men: 28), 66.7% (34) were allocated to the DDD-Var group and 33.3% (17) to the DDD-His group. The mean ages in each group were 74 and 79 years, respectively. In the DDD-Var group, QRS variation (ventricular synchrony) improved after implantation (p < 0.001). In post-implantation ECG, 91.2% of the DDD-Var group presented a physiological pacing pattern, which was similar to the DDD-His group (88.2%; p = 0.999). The paced QRS axis was also similar (physiological) for both groups. Intraoperative fluoroscopy time (XRay) during implantation was lower for the para-Hisian technique (median 7 min in the DDD-Var group vs 21 min in the DDD-His group, p < 0.001). The mean QRS duration increased in the DDD-Var group (114.7 ms pre-implantation vs 128.2 ms post-implantation, p = 0.044). The mean post-implantation R-wave amplitude was 11.2 mV in the DDD-Var group vs 6.0 mV in the DDD-His group, p = 0.001.

 Conclusion

Para-Hisian pacing appears to indirectly recruit the His bundle, which would make this an effective and comparable strategy for physiological pacing, resulting in synchronous ventricular contraction similar to that of non-selective Hisian pacing.

 Artificial Pacemaker Artificial Cardiac Pacing Electric Stimulation Therapy Introduction

The evolution of artificial cardiac pacing has shown that impulse conduction through non-physiological muscle activation of the right ventricle (RV), especially apical pacing (“conventional” pacing), is associated with deleterious cardiac effects and negative clinical repercussions.1 Although conventional pacing resolves the electrical and hemodynamic problem by restoring heart rate, it comes at the expense of electromechanical changes resulting from “cardiac dyssynchrony”.5 Dyssynchrony manifests electrically (a wide QRS with left bundle branch block pattern) and mechanically (cardiac remodeling, mitral regurgitation and systolic dysfunction).4,5

Several studies have confirmed the feasibility and positive clinical results of direct His-bundle pacing compared to conventional pacing.6 Currently, direct His-bundle pacing can be considered for almost all cardiac conduction disorders. Standardizing this technique, however, is challenging. Some criteria must still be refined, such as the clinical differences, if any, between selective (S-HBP) and non-selective His-bundle pacing (NS-HBP),9 higher capture thresholds, which result in accelerated generator battery depletion; and the additional resources (specific leads and sheaths) required for positioning the ventricular lead in contact with the His bundle.10,11 There is also quite long learning curve, with procedures of increased duration, success rates between 60% and 90% and, in some cases, programming difficulties.10,12 Para-Hisian pacing (PHP), which has a shorter learning curve and a lower cost in terms of materials, can also preserve the synchrony of ventricular depolarization.12,13 The technique consists of placing the ventricular lead in the uppermost proximal region of the right side of the interventricular (IV) septum, adjacent to the conduction system. Being more reproducible, this technique is a promising alternative to physiological cardiac pacing by indirectly and rapidly recruiting the His-Purkinje system, similar to NS-HBP.12 The aim of this study was to perform a comparative analysis of the cardiac synchronization obtained through the NS-HBP and PHP techniques, indirectly capture the conduction system for physiological pacing.

 Methodology

This experimental intervention study was conducted at the Cardiac Pacing Unit and Pacemaker Outpatient Clinic, Hospital São Lucas, Pontifical Catholic University of Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil. The sample was selected from patients undergoing implantation of a permanent dual-chamber pacemaker (DDD pacing mode) according to current guidelines14 who had mid-range (36-49%) or preserved left ventricular ejection fraction (LVEF) (>50%).15 All implant procedures were performed by the same main operator (ADLF). All participants provided written informed consent prior to inclusion. Patients indicated for implantation of a cardiac defibrillator, cardiac resynchronization therapy (CRT) candidates, a single-chamber pacemaker, and those with incomplete data were excluded.

The patients were divided into two groups: DDD-Var (RV lead implantation for PHP) and DDD-His (RV electrode positioned for NS-HBP), guided by conventional electrophysiological mapping.

The technique for positioning the RV lead in a uppermost position to the IV septum for PHP followed previously described methodology.5,16 Briefly summarized, the ventricular lead (conventional bipolar cables with active fixation – from any manufacturer) was mounted to a manually customized stylet with a wide curvature in the distal third followed by a more accentuated posterior curvature in the proximal portion (Figure 1).5,12

– <italic>Left: a hand-shaped stylet guiding the positioning of the RV lead in the uupermost proximal third of the interventricular septum for para-Hisian pacing. Center: Operator (ADLF) showing a comparison of the shape obtained by molding the guide wire with the curvature of one of the pre-molded sheaths available in Brazil (C315His Medtronic™). Right: fluoroscopy (left oblique projection) showing the final position of the lead in the right ventricle. Note the angulation of the tip, which is perpendicular to the spine. Adapted from<sup>12,19</sup></italic>

Guided by radiological anatomy (posteroanterior view), the lead was advanced to the pulmonary artery and, with the guide wire fully inserted, it was pulled into the RV outflow tract. In this view, the interventricular septum is divided into 3 zones:19 the cranial third of the RV (between the prominence of the pulmonary artery and the roof of the tricuspid valve), the medial third, and the lower lower third. Septal positioning was then confirmed by radioscopy of the left anterior oblique view (30 to 45 degrees). In this view, the the lead is oriented pointing perpendicularly to the spine, in a direction opposite the RV free wall12,19,20(Figure 1).

To confirm that PHP capture had occurred in the DDD-Var group, the narrowest QRS complex was sought (≤ 130 ms; always < 150 ms) by mapping the IV septum with a ventricular lead21 prior to releasing the screw-in. Simultaneously, in real (intraoperative) time, under VVI pacing decreasing from an amplitude of 5 V and a pulse width of 1 ms, QRS variation analysis with the Synchromax® system (EXO, Buenos Aires, Argentina) determined the immediate Synchrony Index (imeSI). The PHP site with the best index was chosen for definitive fixation of the RV lead.

The imeSI is a result of graphic and mathematical processing of the signal averaged by the cross-variation of the DII (right interventricular septum) and V6 (lateral wall of the left ventricle [LV]) leads. For this analysis, Synchromax® uses the measurement of the flow of electric current (volume and direction) and the agreement analysis of the intrinsicoid deflection of the QRS (Figure 2A).12,22,23 ImeSI values < 0.40, > 0.41, and < 0.69, > 0.7 indicate synchrony, moderate dyssynchrony, and severe dyssynchrony, respectively (Figure 2B).11,19,21

– <italic>Correlation of QRS variation and normal values for a patient with intact intraventricular conduction (leads II and V6). Left: Conventional ECG traces. Center: overlapping QRS segments (D2 QRS and V6 QRS). Right: Cross-correlation analysis of leads II and V6. The QRS peaks coincide and the maximum cross-correlation signal is at time zero (CorS = 0). CorS: cross-correlation offset (ms). CorW: cross-correlation width (ms), CorA: cross-correlation amplitude (mV), AII: area under lead D2, aV6: area under lead V6. Adapted from Bonomini et al.<sup>22</sup></italic>

– <italic>Curves obtained with Synchromax<sup>TM</sup> according to the immediate synchrony index performed in real time from the pacing site in relation to cardiac synchrony obtained from the RV pacing site. Blue lines: QRS variation analysis from lead II. Red dashes: QRS variation analysis for lead V<sub>6</sub>.CRT: cardiac resynchronization therapy; LAH: left anterior hemiblock; RV: right ventricle. LBBB: Left bundle branch block. RBB: Right bundle block</italic>

For His-bundle capture (DDD-His group): a) a quadripolar catheter is introduced via the femoral artery to perform electrophysiological mapping and record His-bundle potentials; b) a dedicated sheath (C315-His, Medtronic, Minneapolis, MN, USA) is introduced via the cephalic or subclavian vein to position the lumenless SelectSecure MRI SureScan Model 3830 lead (Medtronic) into the His topography, which is indicated by the electrophysiology catheter. Selective (S-HBP) or non-selective (NS-HBP) His-bundle capture was then confirmed.24 Intraoperatively, while VVI pacing decreased from a 5 V pulse amplitude and a 1 ms pulse width, noninvasive QRS spatial variance analysis (Synchromax®, EXO, Buenos Aires, Argentina), determined the imeSI in real time through the same methodology described above (PHP pacing). The best NS-HBP values were selected for analysis.

In addition to the imeSI, intraoperative fluoroscopy time (Xray) and surface electrocardiogram (ECG) during the procedure and prior to discharge were recorded for both groups. Local endocardial activation of the RV was confirmed through R wave amplitude measurement, while the unipolar and bipolar capture threshold and impedance were determined through a decremental pacing test in VVI mode. The best values were selected for analysis.

ECG analysis was blinded to operators during the course of the methodology and to the pre- and postoperative characteristics of the implantation and the patient. To determine the electrical axis of the QRS complex in the postoperative ECG, physiological pacing considered the presence of ventricular activation from right to left (QRS [+] in leads D1 and aVL) and from top to bottom (QRS [+] in DII, DIII, and aVF), as well as a transition (R wave > S wave) to V3-V4 in the precordial leads.25 The presence of all three criteria was considered a “physiological” axis, the presence of two criteria was considered “probably physiological”, while the presence of only one or none was considered “non-physiological”.

In the DDD-Var cases, to confirm that synchronous PHP was correlated with NS-HBP (which ruled out pure myocardial ventricular pacing), we used the electrocardiographic model of Burri et al.,26 (Figure 3) verifying an absence of plateau and notching in leads D1 and V1, respectively, as well as an R wave peak time (RWPT) < 100 ms in V6.26 The presence of these three parameters indicated “physiological” pacing similar to NS-HBP and rules out purely ventricular activation. The pacing can be considered “probably physiological” when 2 of these criteria are present, “probably non-physiological” pacing when 1 is present, and merely myocardial pacing when none are present.

– <italic>Electrocardiographic model proposed by Burri et al.<sup>26</sup> including a combination of: a) absence of plateau in D1; b) absence of notching in lead V1; c) R-wave peak time in V6 < 100 ms.<sup>28–30</sup> The presence of a, b, and c indicates “physiological” pacing in NS-HBP and rule out purely myocardial activation. The presence of 2 of criteria indicates “probably physiological” pacing, while the presence of only one criterion indicates “probably not physiological” pacing. The absence of all criteria indicates purely nonspecific myocardial capture (myocardial pacing).<sup>28</sup></italic>

For qualitative analysis, the acute clinical course (until hospital discharge) of all patients was followed regarding cardiovascular complications, especially those related to pacemaker implantation.

Statistical analysis

Categorical variables were analyzed using Fisher’s exact test or the chi-square test with Yates correction, depending on the frequency distribution in different categories, and were described as frequencies and percentages. The McNemar test was used for pre- and postoperative comparisons of categorical variables. Symmetrically distributed quantitative variables were compared between groups using Student’s t-test for independent samples and within groups using Student’s t-test for paired samples. Asymmetrically distributed variables were compared within groups using the Mann-Whitney test and the Wilcoxon test. The Kolmogorov-Smirnov test was used to analyze quantitative variables, which were described as mean and standard deviation if symmetrically distributed or by the median, minimum, and maximum value if asymmetrically distributed. A 5% significance level was used for the comparisons. Microsoft Excel was used to compile the data, which was subsequently analyzed in SPSS v. 20.0.

 Results

Between November 2019 and April 2020, 51 patients, the majority (28) being men, were included in the sample: 34 in the DDD-Var group and 17 in the DDD-His group, whose mean ages were 74 and 79 years, respectively. The most prevalent etiology for pacemaker implantation was complete atrioventricular block in the DDD-Var group and sinus node dysfunction in the DDD-His group. LVEF was preserved (> 50%) in 40 patients and intermediate (36%-49%) in 11 patients. The groups are compared in Table 1.

– Comparison of group characteristics
DDD-Var n=34 DDD-His n=17 p
Male, n(%) 21 (61.8) 7 (41.2) 0.274
Age in years, mean ± SD 74.0±8.9 79.0±7.9 0.063
Underlying disease, n(%) 0.004
Complete AVB 17 (50.0) a 3 (17.6) b
Second-degree AVB 9 (26.5) a 3 (17.6) a
Sinus node dysfunction 8 (23.5) a 11 (64.7) b
Preserved ejection fraction (>50%), n(%) 27 (90.0) 13 (86.7) 0.999

SD: standard deviation. Associations between categorical variables were tested with Fisher's exact test or the chi-square test with Yates correction, while associations between quantitative variables were tested with Student's t-test for independent samples. a, b: different letters indicate significantly different percentages.

Cardiac synchronization

QRS analysis (Synchromax®) revealed a significant difference (p<0.001) in imeSI pre- and postoperatively. Of the 20 patients who were synchronous in the preoperative period, 19 (95.0%) remained synchronous in the postoperative period. Most of the remaining 31 patients were dyssynchronous (26, imeSI >0.7; 5 imeSI 0.41-0.69). Of these, 30 (96.8%) became synchronous after implantation, with only 1 maintaining an intermediate imeSI.

There was also a significant variation in imeSI (p<0.001) between pre- and post-implantation the DDD-Var group. Of 26 dyssynchronous patients, 25 (96.2%) became synchronous and only 1 (3.8%) remained intermediate. According to the imeSI, all 8 synchronous patients in the preoperative period remained synchronous after implantation. In the DDD-His group, 11 of the 12 individuals (91.7%) who were synchronous remained synchronous, with 1 was classified as dyssynchronous in the postoperative period. All 5 remaining patients (dyssynchronous or moderately dyssynchronous) became synchronous after implantation (Table 2).

– Comparison of results before and after permanent pacemaker implantation
DDD-Var DDD-His p
Synchrony index n=34 n=17
Preintervention * ; n(%) 0.001
Synchronous 8 (23.5)a 12 (70.6)b
Intermediate 3 (8.8)a 2 (11.8)a
Asynchronous 23 (67.6)a 3 (17.6)b
Postintervention; n(%) 0.560
Synchronous 33 (97.1) 16 (94.1)
Intermediate 1 (2.9) -
Asynchronous - 1 (5.9)
imeSI value
Pre*; median (min-max) 1.00 (0.12 to 1.00) 0.21 (0.06 to 1.00) 0.001
Post; median (min-max) 0.18 (0.11 to 0.70) 0.18 (0.11 to 0.72) 0.461
%variation**; median (min-max) -74 (-89 to 192) 0 (-77 to 243) <0.001
Post-implantation ECG n=34 n=17
Axis; n(%) 0.074
Physiological 26 (76.5) 8 (47.1)
Probably physiological 8 (23.5) 9 (52.9)
Pacing n=34 n=17
Category (%) 0.915
Physiological 15 (44.1) 6 (35.3)
Probably physiological 16 (47.1) 9 (52.9)
Probably not physiological 3 (8.8) 2 (11.8)
Missing physiological pacing criterion; n(%) n=19 n=11
RWPT ≥100 ms 5 (26.3) 6 (54.5) 0.238
Plateau in lead D1 12 (63.2) 4 (36.4) 0.299
Notching in lead V1 5 (27.8) 3 (27.3) 0.999

AVB: atrioventricular block; ECG; electrocardiogram; imeSI: immediate synchrony index; RWPT: R-wave peak time. Synchronous: imeSI ≤ 0.40; intermediate: imeSI 0.41-0.70; asynchronous: imeSI ≥ 0.71. Associations between categorical variables were tested with Fisher's exact test or the chi-square test with Yates correction, while associations between quantitative variables with asymmetric distribution were tested with the Mann Whitney test. **% variation=([post value - pre value]/pre value*100); a,b: different letters indicate significantly different percentages.

Table 2 also describes significant differences between groups in the preoperative period: the DDD-Var group had more dyssynchronous patients (67.6% vs. 17.6% in the DDD-His group) and fewer synchronous patients (23.5% vs. 70.6% in the DDD-His group). Postoperatively, the groups were similar, since overall synchrony was achieved in both groups (97.1% in the DDD-Var group vs 94.1% in the DDD-His group; p = 0.560)(Figure 4). The imeSI differed significantly between the groups preoperatively (1.00 vs 0.21, p=0.001) but not postoperatively (0.18 vs 0.18, p = 0.461)(Figure 5), confirming that both PHP and NS-HBP achieved physiological pacing. The median imeSI reduction in the DDD-Var group was 74% (vs a median of 0% in the DDD-His group, p<0.001), indicating the magnitude of the correction. Analyzing each group separately and comparing the synchrony data between the pre- and postoperative periods, the DDD-Var group varied significantly (median 1.00 vs. 0.18 in the pre- and postoperative periods, respectively; p < 0.001) and, as expected, there was no significant difference in the DDD-His group (median 0.21 vs 0.18 in the pre- and postoperative periods, respectively; p = 0.453).

– <italic>Distribution frequency of pre- and postoperative cardiac synchronization categories between the para-Hisian pacing (DDD-Var) and non-selective His pacing (DDD-His) groups.</italic>

– <italic>Comparison of the immediate synchrony index between the para-Hisian pacing (DDD-Var) and non-selective His pacing (DDD-His) groups.</italic>

Physiological axis

Figure 6 shows the similar post-implantation QRS electrical axes in both groups (p=0.074). Corroborating the methods’ similarity in His-Purkinje conduction system recruitment, there was no difference (p=0.915) between the “probably physiological” (47.1% DDD-Var vs. 52.9% DDD-His) and “physiological” (44.1% vs. 35.3%, respectively) results.

– <italic>Comparison of the ECG axis between the para-Hisian pacing (DDD-Var) and non-selective His pacing (DDD-His) groups.</italic>

Physiological Pacing - Criteria for Conduction System Capture

As shown in Table 2, regarding the criteria for conduction system capture (excluding purely myocardial capture), 91.2% and 88.2% of the DDD-Var and DDD-His groups had a physiological pattern in the postoperative period (p = 0.999) (Figure 7). The criteria that most frequently confounded physiological pacing were an R wave peak time (RWPT) ≥ 100 ms in the DDD-His group and a plateau in D1 in the DDD-Var group. Pacing was classified as “non-physiological” in 3 DDD-Var patients and 2 DDD-His patients.

– <italic>Comparative chart of cardiac synchrony (Iimes) obtained with both methods of artificial cardiac stimulation.</italic>

QRS complex duration

Table 3 shows that the mean QRS duration (ms) was significantly higher (Figure 8) in the DDD-Var group than the DDD-His group, in both the pre-implantation (114.7 vs 87.1 ms, p = 0.001) and post-implantation periods (128.2 vs 102.1 ms, p < 0.001). The QRS varied by a median of 11% in the DDD-Var group and 20% in the DDD-His group (p=0.436). Compared to the post-implantation mean, QRS duration significantly increased in both groups (DDD-Var: 114.7 vs 128.2 ms, p = 0.044; DDD-His group: 87.1 vs 102.1 ms, p = 0.003).

– Comparison of indirect techniques of His bundle capture and post-implantation characteristics
DDD-Var DDD-His p
n=34 n=17
QRS ms
Preintervention; mean±SD 114.7±27.6 87.1±21.6 0.001
Postintervention; mean±SD 128.2±16.2 102.1±14.0 <0.001
%variation; median (min-max) 11 (-35 to 138) 20 (-14 to 66) 0.436
Fluoroscopy time; median (min-max) 7 (3-27) 21 (9-52) <0.001
Uni/Bi ventricular threshold; median (min-max) 0.6 (0.4-2.0) 0.9 (0.3-3.4) 0.074
Uni/Bi ventricular Impedance; mean ± SD 754.8±262.2 654.9±234.1 0.190
Uni/Bi ventricular R waves; mean ± SD 11.2±5.7 6.0±3.8 0.001
Complications related to pacemaker implantation - 1 -

Associations between categorical variables were tested with Fisher's exact test; associations between quantitative variables with symmetric distribution were tested with Student's t-test for independent samples; variables with asymmetric distribution were tested with the Mann-Whitney test.

– <italic>Pre- and post-implantation differences in QRS complex duration between the para-Hisian pacing (DDD-Var) and non-selective His pacing (DDD-His) groups.</italic>

Fluoroscopy time and post-implantation electronic parameters

As shown in Figure 9, the median fluoroscopy time was significantly shorter in the DDD-Var group (7 vs 21 min, p < 0.001). The medians and distributions of pacing parameters were similar between groups (Table 3): the mean ventricular threshold was 0.6 V vs 0.9 V in the DDD-Var and DDD-His groups, respectively (p=0.074), while the mean ventricular impedance was 754.8 ohms vs 654.9 ohms in the DDD-Var and DDD-His groups, respectively (p=0.19). However, the mean R wave amplitude (Figure 10) was significantly better in the DDD-Var group than the DDD-His group (11.2 mV vs 6.0 mV, p = 0.001).

– <italic>Comparison of mean intraoperative XRay time between the para-Hisian pacing (DDD-Var) and non-selective His pacing (DDD-His) groups.</italic>

– <italic>Difference in R wave amplitude between the para-Hisian pacing (DDD-Var) and non-selective His pacing (DDD-His) groups.</italic>

Postoperative follow-up (acute complications)

Only one patient (DDD-His group) had a pacemaker-related complication (near-syncope due to acute RV pacing threshold).

 Discussion

His-bundle capture and activation is now the gold standard for physiological pacing.8,14,24,29 The term PHP was coined after the first attempts to artificially recruit intrinsic electrophysiological activity to reproduce native cardiac contraction.28 This study shows that PHP is non-inferior and quite similarly approximates to NS-HBP in terms of homogeneous ventricular activation (cardiac synchronization), which results from the electrical conduction that determines ventricular contraction. The synchronization obtained through the PHP technique, confirmed by strict ECG criteria and refined by QRS spatial analysis (Synchromax®), makes PHP a viable, effective, reproducible, and lower cost alternative to NS-HBP.

Cardiac synchronization determined by Spatial variance analysis of the QRS (imeSI)

The rapid and synchronized transmission of electrical stimuli through the specialized His-Purkinje network is highly efficient for the heart, preserving the normal coupling between electrical conduction and ventricular contraction. Zanon et al.28 point out that the ventricular activation obtained by PHP is acceptable since it results from recruitment of the His bundle,30 demonstrating that PHP can physiologically activate the LV like natural conduction does through a healthy His-Purkinje system. These authors evaluated LV contraction by pacing distinct zones of the interventricular septum, reporting that during pacing of the para-Hisian region (PHP), the resulting activation and contraction sequence was similar to the natural sequence. The normalization (or near normalization) of intraventricular conduction with PHP can be explained due to certain concepts related to the anatomy and physiology of the conduction system and the particularities of its right and left branches. Unlike the right branch, which does not stimulate the IV septum until it reaches the RV anterior papillary muscle, the connections between the left branch and the IV septum allow the transmission of impulses from the left branch to the septum and vice versa. This explains why both septal activation and its ECG expression begin on the left side (Q waves in D1 and V6 and R waves in V1). When PHP pacing is performed, it could be that the artificial stimulus, which is of greater intensity and greater electrical input (voltage) than the physiological impulse, advances through the normal pathways if they are not damaged or, less likely, “skips” or overcomes blockages, continuing forward through the electrophysiological system, achieving pseudonormalized conduction. The other, more likely, possibility is that the stimulus initially activates the myocardium in the septal cusp and, as it travels down the septal surface, spreads normally throughout the His-Purkinje system. This explains the initial widening of the paced QRS, expressing initial activation of the septal myocardium (simulating a delta wave) followed by the rapid development of a QRS complex similar to natural waves, which indicates activation of the specific system and LV capture through the Purkinje network.31

As in our study, Bonomini et al.22,32 found a correlation between PHP, homogeneous activation, cardiac synchronization, and QRS spatial variance analysis (imeSI). According to Bonomini et al., developers of Synchromax® (EXO, Buenos Aires, Argentina), through analysis of variables such as the direction of the electrical impulse (from base to apex or vice versa), QRS duration, and the volume and point-to-point symmetry of the curves obtained between leads D2 and V6, the maximum activation time and the delays in electrical propagation in each ventricular chamber can be determined through mathematical processing22(Figure 2A). The imeSI is produced through QRS spatial variance algorithm analysis, with values from 0.0 to 1.0 (00 being perfect synchrony and 1.00 being complete dyssynchrony)12(Figure 2B). The D2 lead represents the activity of the interventricular septum, including the direction and velocity of conduction of the electrical stimulus. Likewise, the V6 lead represents activation of the LV free wall. In the absence of conduction disturbances, the D2 lead is positive and has preserved duration, showing physiological activation and conduction time from the base of the IV septum to the apex of the heart. On the other hand, it is expected that V6, when representing the LV, is positive and has a duration and spatial volume similar to D2, since it follows the same activation pattern. Graphically, if there is synchronization, the resulting curves will ideally overlap (D2 and V6 will be identical and homogeneous). The only explanation for these simultaneous and symmetrical ventricular activation curves would be the recruitment of the intrinsic conduction system and coordinated and homogeneous ventricular contraction (synchrony).

A randomized, double-blind, cross-over study33 showed that PHP preserves LVEF and mechanical synchrony similarly to RV myocardial septal pacing in patients with high-grade atrioventricular block, narrow QRS, and LVEF < 0.40. Kronborg et al. concluded that in these selected patients, significant ventricular remodeling or heart failure due to PHP is not expected.33 In the same way, another randomized study compared 6 months of PHP with 6 months of RV apical pacing in 16 patients with chronic atrial fibrillation and atrioventricular node ablation. Patients undergoing PHP had reduced IV dyssynchrony, improved functional class, significantly improved 6-minute walk test performance, and decreased mitral and tricuspid regurgitation.34

 PHP and NS-HBP: similar cardiac synchrony results

Nature designed the cardiac conduction system to activate the ventricles from the endocardium to the epicardium, from the base to the apex, and from right to left. This order is considered the “physiological axis”.13 Simultaneous, homogeneous, coordinated, and symmetrical contraction denotes “synchrony.” Our results confirm that His-bundle capture (DDD-His group) results in synchronous ventricular contraction identical to the intrinsic rhythm, which reinforces His-bundle pacing as the gold standard. Likewise, QRS variation analysis confirmed ventricular synchrony with an imeSI < 0.4 for all DDD-His patients except one (imeSI > 0.7), which was due to microdisplacement of the lead from the His position, resulting in capture of the adjacent septal myocardium – one possible complication of this technique.10 When myocardial activation occurs, as in “conventional pacing” of the RV (ie, apical and septal muscle alone), electrical conduction takes place through nonspecific tissue (myocardial capture) and outside the specialized His-Purkinje system.2,28 This unwanted pacing modality has a characteristic ECG pattern,26 and the mechanical result is a loss of efficacy in ventricular contractility. As previously described, the magnitude of dyssynchrony is analytically demonstrated by imeSI as it approaches a value of 1.

Our most important result is that all patients in the DDD-Var group, who began in dyssynchrony (imeSI > 0.7 to 1), recovered homogeneous activation (synchrony) of the ventricles after PHP (92.1% with an imeSI < 0.4; the remainder with an imeSI from 0.4 to 0.69; the median imeSI variation in the DDD-Var group was -0.74). Further reinforcing the similarity of PHP and NS-HBP, according to the criteria of Mala et al.,25 the ventricular activation in both groups was in the “physiological” or “probably physiological” axis.

 Paced QRS duration

Proper cardiac functioning depends on a highly coordinated (synchronized) electromechanical system. Conduction abnormalities, such as those caused by purely myocardial pacing, lead to dyssynchrony, which can have deleterious effects (pacing-associated cardiomyopathy, or artificially induzed myocardial dyssynchrony).3,4,35 The PHP applied in this study, despite correcting the dyssynchrony in practically all patients, does so at the expense of a significant widening of the QRS complex (Figure 8). Nevertheless, no case exceeded the critical value of 150 ms.19,28 Zhang et al.9 assessed the acute effect of S-HBP, NS-HBP, and myocardial pacing of the right IV septum on the electrical and mechanical synchronization of the LV, finding that both S-HBP and NS-HBP could restore physiological contraction and mechanical synchrony. This confirms that any modality of HBP can maintain native ventricular activation through the intrinsic conduction system, which is demonstrably more physiological and characterized by better indicators of cardiac synchronization than patients with purely myocardial pacing.9 However, in several studies, QRS duration on 12-lead ECG has been used as an indirect marker of electrical synchrony, while prolonged intrinsic or paced QRS duration has been associated with an increased risk of heart failure.8,36 In our study, DDD-His was superior to DDD-Var (PHP) in terms of shorter duration of the paced QRS, but in both techniques, a significant widening was noticed which was of the same magnitude. This result was also present in the study conducted by Zhang et al.9 during low-output pacing with NS-HBP, in which, despite demonstrating better electrical and mechanical synchrony than myocardial septal pacing, the paced QRS duration was wider than the intrinsic QRS duration.

However, we found that the magnitude of QRS variation before and after the procedure between the groups was not significant (p = 0.436), and that NS-HBP (DDD-His group) clearly captured the native conduction system. This could be explained by the fact that when pacing near but not directly on the His bundle (indirect physiological pacing), fused QRS complexes are produced. An initial enlargement (pseudo-delta wave) is observed, attributable to the concomitant capture of muscle tissue near the His bundle, resulting in 2 depolarization fronts that merge. One front recruits the intrinsic system and activates the LV through the native left branch, while the other briefly travels through the adjacent interventricular septum to the His bundle until it finds and activates the conduction system through the right side, similar to what is observed in pre-excitation syndromes with accessory para-Hisian pathways.31 However, although mechanical dyssynchrony is a frequent finding in patients with wide QRS complexes, QRS width alone does not appear to be an efficient marker for diagnosing dyssynchrony.12,13,22 The activation axis and the morphological dispersion of ventricular depolarization would be more striking features, as shown by Bonomini et al.22 This important paradigm shift was confirmed in a study that compared QRS compared QRS spatial variance analysis method with echocardiography and found that ECG analysis through spatial variance has better sensitivity and negative predictive value to detect mechanical dyssynchrony than QRS duration or conventional ECG alone.32 In our study, DDD-His performed better compared to DDD-Var (PHP) in terms of paced QRS duration. However, in both techniques, despite the noticed QRS widening, synchrony was achieved in the same magnitude suggesting that QRS coordination (synchrony) is more important than QRS duration.

 Physiological pacing with both techniques?

Recent publications26,27,37 have described how to distinguish between purely myocardial activation and direct or indirect capture of the intrinsic conduction system in ECG (Figure 3). Analysis of these criteria (performed in the present study) would reduce the risk of incorrectly identifying nonspecific myocardial capture as PHP which, in some cases, is associated with clinical results similar to conventional RV pacing.26,28 When electrical impulses are conducted through non-specialized muscle tissue, the IV septum is abnormally activated, which leads to a marked delay in LV lateral wall activation, causing morphometric changes and QRS distortion. After exhaustive application of these electrocardiographic principles26,27 we found no significant difference (p = 0.999) between the groups. Of note, in the DDD-Var group, the absence of notching in the V1 lead and a time < 100 ms between the stimulus (spike) and RWPT in V6 were the most striking characteristics of physiological pacing, being similar in both PHP and NS-HBP. On the other hand, in the DDD-His group, perhaps corroborating the NS-HBP results, the variable most associated with non-physiological pacing was RWPT > 100 ms. However, this can be explained by the interval from the stimulus until penetration and capture of the His bundle. The QRS variation analysis method (Synchromax®) consistently supports this synchrony, which is comparable to NS-HBP, with an imeSI < 0.4 with overlapping activation curves.

 Safety and efficacy of PHP

Due previously described nuances of the His-bundle pacing technique, we preferred to apply this strategy to patients with sinus node dysfunction and intact atrioventricular conduction. Patients with intra- and infra-His blocks present additional challenges to this approach and often require guaranteed RV pacing by a second backup lead (greater resource consumption and greater risk of complications).

Positioning the RV lead in the uppermost proximal regions of the interventricular septum is simpler, more easily reproduces para-Hisian activation, and is feasible for any service that performs pacemaker implants with radiological anatomy.19 Our results confirm that PHP is viable and especially safe for pacing-dependent patients, in whom pacing by His capture can be more challenging.10 Furthermore, PHP has a shorter learning curve and a significantly shorter exposure to intraoperative fluoroscopy (Figure 9).

It should also be pointed out that pacemaker programming and resolving intraoperative problems related to direct HBP can be an obstacle.37 On the other hand, favorable electronic parameters, such as R waves of significantly better amplitude, were found in the DDD-Var group (Figure 10). Thus, PHP efficaciously and safely overcomes some of the classic inconveniences of physiological pacing compared to HBP. Hanifin et al.37 suggest that operators who perform HBP need specific training to resolve adversities both intra-procedurally and during programming adjustments. This scenario naturally increases the consumption of health resources.37

Low R wave amplitude, an unwanted occurrence during HBP, can lead to problems with intrinsic electrical activity detection, resulting in pacemaker dysfunction and programming conflicts.37 It should also be pointed out that direct Hisian capture usually requires higher output energy (voltage), which results in shorter generator battery life.10 In our study, an exhaustive search for adequate pacing parameters may have resulted in a higher fluoroscopy time for this group.

 Review of physiological pacing classification: direct vs. indirect

This pioneering study compared LV electromechanical synchrony through instantaneous processing of QRS spatial variance in patients undergoing NS-HBP or PHP. Bearing in mind that a lack of difference does not strictly indicate equivalence, based on our findings we propose a reclassification of physiological pacing based on the degree of “direct” or “indirect” involvement (capture) of the His-Purkinje system. Direct physiological pacing would combine “rigorous capture” through mapping of the intrinsic electrical system, demonstrating recruitment of the His bundle (S-HBP) or one of its branches (left branch pacing - deep septal technique). Indirect physiological pacing would be represented by NS-HBP and PHP, with proof of rapid and homogeneous (synchronous) ventricular activation. However, it would involve brief, partial, and variable capture of the Hisian region of the myocardium (resulting in a pseudo-delta on the ECG). Indirect physiological pacing would include the type II intraseptal anatomical variant of His,24,37,40,41 which can include more than 30% of cases and almost always produces NS-HBP.

Finally, must be recognized that direct pacing of the bundel of His is the gold gold standard for preserving a physiological activation pattern. Non-selective indirect forms and PHP are variants that, as shown in this study, could preserve ventricular contractile synchrony, avoiding the potential deleterious effects of “conventional pacing”.9,12

PHP-type indirect physiological pacing can recruit the intrinsic conduction system.31 This interesting and promising pacing modality, when combined with tools such as QRS spatial variance analysis (imeSI - Synchromax®), makes the method more easily reproducible and effective.

 Limitations

This study’s main limitations were that it included a relatively small series of patients with heterogeneous indications for pacemaker implantation, even though the synchrony analysis was performed with overstimulation and uniform ventricular capture (VVI mode). Moreover, it was a single-center study with limited retrospective data analysis. It should also be considered that, despite the specific methodological conditions, synchrony was assessed by an indirect method, not considering other variables that can alter cardiac electrical conduction. Finally, although the long-term effects of maintaining synchronization by avoiding cardiomyopathy through pacing could be determined with longer follow-up, this was not the objective of the present study. The focus and strength of this study lies in its comparison of physiological pacing strategies during the perioperative implantation process.

 Conclusion

We found that both PHP and NS-HBP can result in similar cardiac synchronization, which places both in a new classification: indirect physiological pacing. Although this strategy is promising and attractive, a valid and comparable alternative when carried out with methodological rigor, both the electrocardiographic analysis of QRS spatial variance and indirect evidence of conduction system capture must be validated, as any new technology or procedure, in new studies with a larger number of patients.

Study Association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

Ethics approval and consent to participate

This study was approved by the Ethics Committee of the Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul under the protocol number 11/05664. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.

Sources of Funding: There were no external funding sources for this study.