Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC C8CL8wvRXg9bs3R5Pbcpkcv S0066-782X2022000200422 abc.20201003 10.36660/abc.20201003 Artigo Original Perfil Clínico, Laboratorial e de Métodos de Imagem na Amiloidose Sistêmica em um Centro de Referência Cardiológico Brasileiro 0000-0002-9323-8805 Fernandes Fábio 1 0000-0002-9524-0255 Alencar Aristóteles Comte de Neto 1 0000-0002-6721-7779 Bueno Bruno Vaz Kerges 1 Cafezeiro Caio Rebouças Fonseca 1 Rissato João Henrique 1 Szor Roberta Shcolnik 3 0000-0001-7700-9343 Carvalho Mariana Lombardi Peres de 1 Mathias Wilson Júnior 1 Lino Angelina Maria Martins 2 Castelli Jussara Bianchi 1 Souza Evandro de Oliveira 2 0000-0003-2437-2485 Ramires Félix José Alvarez 1 Hotta Viviane Tiemi 1 0000-0003-3757-9901 Soares José Júnior 1 0000-0002-2366-3371 Tavares Caio de Assis Moura 1 Krieger José Eduardo 1 Rochitte Carlos Eduardo 1 Dabarian André 1 Hajjar Ludhmila Abrahão 1 Kalil Roberto Filho 1 0000-0002-8838-199X Mady Charles 1 Hospital das Clínicas Faculdade de Medicina Universidade de São Paulo São Paulo SP Brasil Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP – Brasil Hospital das Clínicas Faculdade de Medicina Universidade de São Paulo São Paulo SP Brasil Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP – Brasil Universidade de São Paulo Instituto do Câncer de São Paulo Octavio Frias de Oliveira São Paulo SP Brasil Universidade de São Paulo - Instituto do Câncer de São Paulo Octavio Frias de Oliveira, São Paulo, SP – Brasil Correspondência: Fábio Fernandes • Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo - Av. Dr. Enéas Carvalho de Aguiar, 44 - Cerqueira César. CEP 05403-900, São Paulo, SP – Brasil E-mail: fabio.fernandes@incor.usp.br

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa: Fernandes F, Comte Neto A, Castelli JB, Tavares CAM, Kalil Filho R, Mady C; Obtenção de dados: Fernandes F, Comte Neto A, Bueno BVK, Cafezeiro CRF, Rissato JH, Szor RS, Lino AMM, Soares Júnior J, Dabarian A, Mathias Júnior W, Krieger JE, Tavares CAM, Ramires F, Hotta VT, Rochitte CE, Hajjar LA; Análise e interpretação dos dados: Fernandes F, Comte Neto A, Mady C; Análise estatística: Bueno BVK, Cafezeiro CRF, Carvalho MLP; Redação do manuscrito: Fernandes F, Comte Neto A, Szor RS, Soares Júnior J, Mathias Júnior W, Ramires F, Mady C; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Fernandes F, Comte Neto A, Szor RS, Mady C.

Potencial conflito de interesse

Não há conflito com o presente artigo

 07 03 2022 2 2022 118 2 422 432 09 09 2020 19 02 2021 24 03 2021 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Resumo Fundamento

Amiloidose sistêmica é uma doença com manifestações clínicas diversas. O diagnóstico envolve suspeita clínica, aliada a métodos complementares.

 Objetivo

Descrever o perfil clínico, laboratorial, eletrocardiográfico e de imagem no acometimento cardíaco da amiloidose sistêmica.

 Métodos

Estudo de uma amostra de conveniência, analisando dados clínicos, laboratoriais, eletrocardiográficos, ecocardiográficos, medicina nuclear e ressonância magnética. Considerou-se significância estatística quando p < 0,05.

 Resultados

Avaliaram-se 105 pacientes (com mediana de idade de 66 anos), sendo 62 homens, dos quais 83 indivíduos apresentavam amiloidose por transtirretina (ATTR) e 22 amiloidose por cadeia leve (AL). Na ATTR, 68,7% eram de caráter hereditário (ATTRh) e 31,3% do tipo selvagem (ATTRw). As mutações mais prevalentes foram Val142Ile (45,6%) e Val50Met (40,3%). O tempo de início dos sintomas ao diagnóstico foi 0,54 e 2,15 anos nas formas AL e ATTR (p < 0,001), respectivamente. O acometimento cardíaco foi observado em 77,9% dos ATTR e 90,9% dos AL. Observaram-se alterações de condução atrioventricular em 20% e intraventricular em 27,6% dos pacientes, sendo 33,7 % na ATTR e 4,5% das AL (p = 0,006). A forma ATTRw apresentou mais arritmias atriais que os ATTRh (61,5% x 22,8%; p = 0,001). Ao ecocardiograma a mediana da espessura do septo na ATTRw x ATTRh x AL foi de 15 mm x 12 mm x 11 mm (p = 0,193). Observou-se BNP elevado em 89,5% dos indivíduos (mediana 249 ng/mL, IQR 597,7) e elevação da troponina em 43,2%.

 Conclusão

Foi possível caracterizar, em nosso meio, o acometimento cardíaco na amiloidose sistêmica, em seus diferentes subtipos, através da história clínica e dos métodos diagnósticos descritos.

 Amiloidose Cadeias Leves de Imunoglobulina Insuficiência Cardíaca Cardiomiopatia Hipertrófica Diagnóstico por Imagem Introdução

A amiloidose refere-se a um conjunto de doenças raras, no qual fragmentos de proteínas, dobrados em configuração altamente estável (folhas com pregueado do tipo “beta”), depositam-se de forma patogênica no espaço extracelular de órgãos e tecidos como fibrilas insolúveis. Conforme o tipo de polímeros de subunidades (monômeros) e proteína depositada, temos diferentes subtipos de doença.

O acometimento cardíaco é frequente, manifestando-se com espessamento e desarranjo estrutural, podendo ocasionar disfunção diastólica e sistólica, síndrome de insuficiência cardíaca (IC), distúrbios de condução e arritmias atriais e ventriculares com elevada morbimortalidade. Entre todas as formas de amiloidose conhecidas (36 até o momento), a maioria dos casos de amiloidose cardíaca deve-se ao depósito duas proteínas: cadeias leves (AL) ou transtirretina (ATTR).1-3

A forma sistêmica mais comum é causada por depósitos de cadeias leves, que se referem aos clones dessas cadeias e associados a anticorpos formados por clones de plasmócitos na medula óssea (amiloidose AL). Por sua vez, a transtirretina é uma proteína produzida no fígado, sendo carreadora de tiroxina e retinol. Sua forma monomérica é mais propensa a dobrar erroneamente e depositar-se nos tecidos, gerando amiloidose.

Há dois subtipos principais de amiloidose por transtirretina (ATTR): a ATTR selvagem (ATTR wild type, ou ATTRw), definida até recentemente como “senil”, na qual fragmentos de uma proteína produzida normalmente acumulam-se nos tecidos ao longo de anos; e a ATTR mutante (ATTR hereditária ou ATTRh), na qual indivíduos são portadores de mutações patológicas no gene da transtirretina, que predispõe ao depósito acelerado dessas proteínas. Existem mais de 120 mutações descritas até o momento.1,3

No entanto, estabelecer o diagnóstico de amiloidose cardíaca é difícil e requer alto índice de suspeita clínica. Nesse contexto, os exames de imagem, principalmente o ecocardiograma, a cintilografia e a ressonância magnética cardíaca, têm contribuído cada vez mais para o reconhecimento do depósito amiloide.

O diagnóstico correto se faz necessário, pois o tratamento habitual para insuficiência cardíaca nem sempre pode ser aplicado na cardiopatia amiloidótica. O prognóstico é diferente das demais etiologias; a evolução e o tratamento são diferentes das demais cardiomiopatias hipertróficas, principalmente pelas possibilidades terapêuticas específicas atuais, que podem modificar a história natural da doença. Além disso, convém ressaltar que o diagnóstico de amiloidose AL é uma emergência cardiológica.

De modo geral, estudos demonstram que o diagnóstico da doença sistêmica é tardio; o tempo entre o início dos sintomas até o estabelecimento do diagnóstico é de dois anos na forma AL e de até quatro anos na ATTR. Cerca de 32% dos pacientes foram atendidos por até cinco diferentes médicos para chegar ao diagnóstico, com 39% apresentando neuropatia limitante, o que comprometia o tratamento da doença.4,5 No entanto, não existem dados específicos sobre o tempo de início dos sintomas cardiovasculares e o diagnóstico da doença na população brasileira.

 Objetivo

Descrever o perfil clínico, laboratorial, eletrocardiográfico e de métodos de imagem em um grupo de pacientes com amiloidose sistêmica encaminhados a um centro de referência cardiológico, para uma melhor compreensão das características da doença no Brasil, propiciando a criação de novas estratégias de manejo.

 Métodos Desenho e população de estudo

O estudo incluiu pacientes acompanhados em nosso serviço, com diagnóstico confirmado de amiloidose sistêmica com miocardiopatia, e indivíduos oriundos de outras unidades de saúde e diferentes especialidades (neurologia, hematologia, nefrologia e gastrenterologia) para avaliação de acometimento cardíaco (cardiomiopatia amiloidótica) de doença já confirmada em outros órgãos e sistemas. No seguimento ambulatorial, os pacientes foram submetidos à pesquisa de amiloidose, conforme fluxograma internacional atualmente adotado (Figura 1),6 através de eletrocardiograma, ecocardiograma, cintilografia óssea com PYP-99mTc, ressonância magnética cardíaca, eletroforese de proteínas com imunofixação, dosagem de cadeias leves livres séricas e pesquisa genética de mutações da transtirretina. Também foi realizado o rastreamento por genotipagem dos familiares dos pacientes com amiloidose hereditária. Os dados foram coletados no período de janeiro de 2018 até maio de 2020.

– <italic>Fluxograma de diagnóstico da amiloidose cardíaca (adaptado de referência 8). BMO: biopsia de medula óssea; TTRw: amiloidose por transtirretina, forma selvagem; TTRh: amiloidose por transtirretina, forma hereditária; ECG: etrocardiograma.</italic>

Critérios de inclusão e exclusão

Incluíram-se na presente amostra pacientes com fenótipo clínico, laboratorial e de imagem com suspeita de amiloidose. Os indivíduos foram encaminhados para avaliação ou acompanhados em nosso serviço.

Excluíram-se do estudo pacientes sem comprovação de amiloidose pelos métodos descritos, pacientes que aguardavam exames diagnósticos comprobatórios e indivíduos com outras formas de cardiopatias, como hipertensivas, isquêmicas, chagásicas, além de portadores de doença valvar (estenose aórtica) concomitante.

 Critérios diagnósticos

Os casos de amiloidose por transtirretina foram definidos pela ausência de componente monoclonal, identificado por eletroforese com imunofixação de proteínas séricas e urinárias, dosagem e relação normal das cadeias leves livres séricas (kappa e lambda) e presença de captação miocárdica graus II ou III de Perugini na cintilografia miocárdica com pirofosfato marcado com tecnécio 99 metaestável (PYP-99mTc).7 Nos casos de forma AL, o diagnóstico de amiloidose foi confirmado histologicamente através de biopsia de gordura abdominal, medula óssea, gengiva ou miocárdio. Inicialmente, houve comprovação do componente monoclonal por um dos métodos descritos acima, além de captação miocárdica ausente ou grau I na cintilografia.

 Métodos de imagem

Os estudos ecocardiográficos foram realizados com o uso do equipamento VividTME95, da GE Healthcare (Waukesha, Wisconsin). As avaliações foram feitas em modo bidimensional e tridimensional em tempo real, com a análise de fluxos cardíacos por dopplerecocardiografia, análise com doppler tecidual, análise por técnica de speckle tracking da deformação miocárdica (strain) longitudinal global bidimensional do ventrículo esquerdo e análise da deformação miocárdica (strain) do ventrículo direito. As imagens foram adquiridas em projeções paraesternais longitudinais de câmaras esquerdas, transversal e apical de 2, 3 e 4 câmaras, de acordo com padronização da Sociedade Americana de Ecocardiografia. As aquisições das imagens tridimensionais em tempo real foram obtidas em apneia expiratória, com observação do ciclo cardíaco a partir do registro eletrocardiográfico.

As cintilografias miocárdicas com PYP-99mTc foram realizadas através da captação de imagens após 1 e 3 horas da injeção do traçador, mediante o uso de um colimador de baixa energia e alta resolução (LEHR). Utilizaram-se projeção estática anterior (1 hora e 3 horas, respectivamente) e projeções estáticas anterior, lateral esquerda e oblíqua anterior esquerda (3 horas). Quando houve captação na área cardíaca, realizaram-se imagens SPECT de tórax, com tempo de 3 horas de injeção, para melhor identificar os limites cardíacos e evitar que o pool interferisse na interpretação das imagens. Isso acarretaria resultados falso-positivos. Utilizaram-se dois critérios de interpretação das imagens: visual e análise semiquantitativa. O critério visual baseou-se na escala de Perugini, na qual foi feita uma análise qualitativa nas imagens de 3 horas, comparando o grau de concentração cardíaca do traçador com o de captação óssea do gradil costal. No grau 2, a concentração é semelhante em ambos os pontos avaliados; no grau 3, a captação cardíaca é maior do que a observada nos arcos costais. Ambas estão fortemente associadas ao diagnóstico de amiloidose cardíaca por transtirretina. Na ausência de captação (grau 0), considerou-se que não havia depósito amiloide cardíaco; na captação cardíaca discreta, menor que nas costelas (grau 1), considerou-se a possibilidade de depósito amiloide por cadeias leves (AL) ou fase inicial de depósito por transtirretina. Foram realizadas análises semiquantitativas do grau de captação do radiotraçador, comparando-se as regiões de interesse (ROIs) da área cardíaca e da área em espelho no hemitórax direito na imagem anterior. Considerou-se seriamente o sugestivo de amiloidose por transtirretina e valores de relação coração/lado contralateral ≥ 1,5 nas imagens de 1 hora e ≥ 1,3 nas imagens de 3 horas. Os critérios utilizados estão em conformidade com o protocolo da American Society of Nuclear Cardiology e a diretriz de cintilografia com marcadores ósseos da Sociedade Brasileira de Medicina Nuclear.8,9

As ressonâncias magnéticas cardíacas foram realizadas em aparelhos de 1,5 Tesla (Achieva, Philips Medical Systems, Best, The Netherlands Signa CV/I; GE Medical Systems Wakeusha, WI; e Avanto; Siemens Medical Solutions, Erlangen, Germany), com as imagens sendo captadas nos eixos curto e longo em apneia e em sequências de pulso sincronizadas com o eletrocardiograma. A primeira sequência foi um gradiente-eco em estado de equilíbrio (steady-state free precession – SSFP) para avaliar a morfologia e as funções ventriculares esquerda e direita. A segunda sequência foi um gradiente-eco segmentado com pulso de inversão-recuperação para obter o RTM, 10 a 20 minutos após a administração intravenosa de 0,2 mmol/kg de bolo de contraste à base de gadolínio (Dotarem®, ácido gadotérico – Gd-DOTA, Guerbet Aulnay-Sous-Bois – França). Para as imagens de cine com uso da sequência SSFP, os parâmetros foram: tempo de repetição, 3,4 ms; tempo de eco, 2,0 ms; ângulo de deflexão, 45º; matriz, 256x160; fases cardíacas,20 cortes por segmento, 8 a 16 para obter resolução temporal de 55 ms ou menos; espessura do corte, 8 mm; intervalo entre os cortes, 2 mm; e campo de visão, 36 a 40 cm. Para a sequência de pulso do RTM, os seguintes parâmetros foram usados nos eixos curto e longo: tempo de repetição, 7,3 ms; tempo de eco, 3,2 ms; ângulo de deflexão, 25º; matriz, 256 x 196; espessura do corte, 8 mm; intervalo entre os cortes, 2 mm; campo de visão, 36 a 40 cm; tempo de inversão, 200 ms a 300 ms; largura da banda receptora, 32,5 kHz; cada aquisição RR; e número de excitações, 2. Os cortes no eixo curto foram prescritos da base ao ápice (em geral 8 a 12 cinecortes/coração) e perpendicular ao eixo longo ventricular, cobrindo todo o ventrículo esquerdo. Importante notar que as localizações dos cortes foram exatamente as mesmas para as duas sequências de pulso, permitindo comparar função e morfologia, com a caracterização tecidual fornecida por RTM.

 Variáveis analisadas

No presente estudo, foram avaliados os critérios idade, sexo, tempo entre o início de sintomas até a confirmação do diagnóstico, sistema inicialmente acometido (cardiológico, neurológico, ambos ou outros), alterações no eletrocardiograma e/ou Holter de 24 horas (ritmo cardíaco, baixa voltagem, sobrecargas de câmaras, distúrbios de condução atrioventricular ou intraventricular e arritmias evidenciadas), dados do ecocardiograma transtorácico (espessura de septo interventricular, fração de ejeção do ventrículo esquerdo pelo método de Simpson, padrão de diástole, alteração (ou não) valvar e discinesias poupando o ápice do ventrículo (padrão de apical sparing)), dados de ressonância magnética cardíaca, dados de cintilografia através de pirofosfato marcado com 99mTc (grau de captação do marcador e razão de captação da região cardíaca com a região torácica direita após uma e três horas), valores de BNP ou NT-pro-BNP, detecção de elevação ou não de troponina sérica, presença ou não de componentes monoclonais em imunofixação de proteínas séricas e urinárias, dosagens de cadeias leves livres séricas e a relação entre as mesmas.

Foram considerados os seguintes sintomas cardiovasculares: palpitações, dor torácica, hipotensão sintomática, hipotensão ortostática, síncope, dispneia aos esforços e ortopneia associada a edema de membros inferiores. A insuficiência cardíaca foi definida quando constatadas a turgência jugular patológica, o refluxo hepatojugular, a dispneia paroxística noturna, a estertoração pulmonar, a presença de terceira bulha, o edema de membros inferiores bilateral e dispneia aos esforços.

 Análise estatística

O tamanho da amostra empregada no estudo foi definido por conveniência. As variáveis contínuas com distribuição normal foram descritas através de média e desvio-padrão, as variáveis contínuas sem distribuição normal foram descritas através de mediana e intervalo interquartil.

Para comparar as variáveis quantitativas idade, tempo de doença clínica, espessura do septo no ecocardiograma, fração de ejeção do ventrículo esquerdo, valores de captação na cintilografia com PYP-99mTc e níveis séricos de BNP e NT-pro-BNP, utilizou-se o teste de Mann-Whitney. Asseveramos a normalidade das variáveis quantitativas de desfecho principal através do teste de Kolmogorov-Smirnov (KS) e concluímos que não existe distribuição de normalidade assegurada.

Para a análise da dependência estatística e da distribuição de frequências das variáveis qualitativas sexo, alterações no ECG e Holter de 24 horas, presença (ou não) de picos monoclonais nas imunofixações, alterações valvares na espessura de septo e na diástole ao ecocardiograma, presença (ou não) de realce tardio na ressonância e elevação (ou não) de troponina, aplicou-se o teste de Qui-quadrado.

Para comparar a proporção de respostas entre as duas variáveis, empregou-se o teste de Igualdade de Duas Proporções. A comparação entre os grupos AL, ATTRh e ATTRw para as variáveis quantitativas foi realizada através do teste de Kruskal-Wallis.

Os softwares estatísticos utilizados para as análises foram o SPSS versão 20 (IBM Corp., Armonk, NY) e o Minitab 16 (Minitab, LLC). Todos os testes foram considerados significantes estatisticamente quando p < 0,05.

O projeto foi aprovado pela Comissão Científica e de Ética do Instituto do Coração do Hospital das Clínicas, da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (InCor/HC-FMUSP); e pela Comissão de Ética para a Análise de Projetos de Pesquisa (CAPPesq), da Diretoria Clínica do Hospital das Clínicas da Universidade de São Paulo (CAAE no 27437019.5.0000.0068).

 Resultados Perfil epidemiológico

Foram avaliados 105 pacientes, com mediana de idade de 66 anos, sendo 64 anos na forma ATTR e 66 anos na forma AL. Avaliando-se os subtipos da amiloidose por transtirretina, a mediana de idade na forma ATTRh foi de 56 anos, enquanto na ATTRw foi de 79 anos.

Em nosso estudo, 62 pacientes (59%) eram do sexo masculino, sendo que 54 indivíduos apresentavam forma ATTR (34 ATTRh e 20 ATTRw) e 8 apresentavam forma AL. Entre as 43 pacientes do sexo feminino, 29 tinham forma ATTR (23 ATTRh e 6 ATTRw) e 14 tinham forma AL.

 Tipos de amiloidose

O subtipo de amiloidose mais prevalente foi a secundária à mutação da transtirretina (ATTR), sendo que a forma hereditária (ATTRh) foi a mais comum. Observaram-se cinco mutações diferentes, sendo a Val142Ile (substituição do aminoácido valina na posição 142 pela isoleucina) a mais frequente, seguida pela Val50Met (substituição do aminoácido valina na posição 50 pela metionina), como observado na Figura 2.

– <italic>Distribuições das mutações encontradas na ATTRh. Val50Met: substituição da valina pela metionina na posição 50; Thr80Ala: substituição da treonina pela alanina na posição 80; Ala39Asp: troca alanina pelo aspartato na posição 39; Phe84Leu: substituição da fenilalanina pela leucina na posição 84.</italic>

Tempo até o diagnóstico

O tempo entre início dos sintomas até o diagnóstico foi, em média, de 0,54 ± 1,94 anos na forma AL e de 2,15 ± 2,43 anos na ATTR (p < 0,001). No subtipo ATTRh, o tempo médio foi de 16 meses e na ATTRw foi de 37 meses (p < 0,049).

 Apresentação clínica

Na primeira consulta, a apresentação clínica constituiu-se principalmente de sintomas cardiológicos, isoladamente ou associados a sintomas neurológicos (polineuropatia periférica, alterações de hábito gastrintestinal, síndrome do túnel do carpo, alterações vesicais), independente da forma de amiloidose (Tabela 1).

– Apresentação clínica nos diferentes subtipos de amiloidose
Sistemas acometidos AL ATTR Total
N % N % N %
Assintomático 3 15,80% 14 18,70% 17 18,10%
Cardiovascular 15 78,90% 41 54,70% 56 59,60%
Neurológico 1 5,30% 15 20,00% 16 17,00%
Misto 0 0,00% 5 6,70% 5 5,30%

Total de pacientes: 105; sem dados de sintomas iniciais: 11; P: 0,189; AL: amiloidose de cadeias leves; ATTR: amiloidose por transtirretina.

Observou-se que 31% dos nossos pacientes apresentavam associação de neuropatia dolorosa, distúrbios de marcha, síndrome do túnel do carpo bilateral ou disautonomia a hipertrofia ventricular e/ou ICFEp.

Em nosso estudo, 17 pacientes eram assintomáticos, o que ocorreu devido ao rastreio de familiares de probandos com ATTRh. O sintoma mais prevalente foi a dispneia isolada (38%) ou associada a sintomas como incontinência urinária, polineuropatia, tontura, disautonomia e síncope (16%). Em 5% dos casos, o primeiro sintoma foram palpitações, em geral relacionadas a diagnóstico posterior de arritmia cardíaca.

 Biomarcadores

Observou-se elevação dos níveis séricos de BNP em 94 pacientes (89,5%, mediana 249 ng/mL, IQR 597,7) sendo maior nos pacientes com ATTR que nos indivíduos com a forma AL. Os níveis séricos de troponina apurados estavam acima do limite superior da normalidade em 43,2% dos pacientes estudados.

A eletroforese de proteínas séricas ou urinárias evidenciou picos monoclonais em somente três pacientes com ATTR, sendo considerada uma gamopatia de valor incerto, após serem submetidos à avaliação hematológica e à biopsia de medula óssea.

 Eletrocardiograma de 12 derivações (ECG) e Holter de 24 horas

Mais da metade dos pacientes apresentaram algum tipo de alteração eletrocardiográfica. Observou-se que 1/5 dos pacientes apresentavam ritmo diferente do sinusal ao ECG, sendo a fibrilação atrial (FA) o mais encontrado. Os demais ritmos observados foram o flutter atrial, o ritmo ectópico atrial e o ritmo de marcapasso (Tabelas 2 e 3).

– Alterações eletrocardiográficas nos diferentes tipos de amiloidose
Achados ECG alterado BAV BIV Arritmia atrial Arritmia ventricular Fibrilação atrial
Total 72 (68,6%) 21(20%) 29 (27,6%) 36 (34,3%) 11 (10,5%) 16 (15,2%)
AL 14 (66,7%) 2 (9,1%) 1 (4,5%) 7 (31,8%) 3 (13,6%) 2 (9,1%)
ATTR 58 (80,6%) 19(22,9%) 28(33,7%) 29 (34,9%) 8 (9,6%) 14 (16,9%)
p 0,180 0,150 0,006 0,784 0,586 0,719

AL: amiloidose de cadeias leves; ATTR: amiloidose por transtirretina; ECG: eletrocardiograma; BAV: bloqueio atrioventricular; BIV: bloqueio intraventricular. Método: teste de Qui-quadrado.

– Alterações eletrocardiográficas nos subtipos ATTR
Achados ECG alterado n (%) BAVs n (%) BIVs n (%) Arritmia atrial n (%) Arritmia ventricular n (%) Fibrilação atrial n (%)
ATTR 58 (80,6) 19 (22,9) 28 (33,7) 29 (34,9) 8 (9,6) 14 (16,9)
ATTRh 36 (76,6) 11 (19,3) 17 (29,8) 13 (22,8) 4 (7) 4 (7)
ATTRw 22 (88) 8 (30,8) 11 (42,3) 16 (61,5) 4 (15,4) 10 (38,5)
p 0,244 0,249 0,265 0,001 0,231 0,003

ECG: eletrocardiograma; BAV: bloqueio atrioventricular; BIV: bloqueio intraventricular; ATTR: amiloidose por transtirretina; ATTRh: amiloidose por transtirretina, forma hereditária; ATTRw: amiloidose por transtirretina, forma selvagem. Método: teste de Qui-quadrado.

Além das arritmias sustentadas persistentes, também foi constatada, em Holter, a presença de extrassistolia atrial e taquicardia atrial paroxística em 12 pacientes, e extrassistolia ventricular, ritmo idioventricular acelerado e taquicardia ventricular não sustentada em 14 indivíduos, com sobreposição de arritmia em alguns deles.

Foram encontrados distúrbios de condução em quase metade dos pacientes. A alteração de condução atrioventricular mais comumente encontrada foi o bloqueio de primeiro grau, enquanto 5 pacientes necessitaram de implante de marcapasso cardíaco. Avaliando a condução intraventricular (bloqueios de ramos e bloqueios divisionais), observou-se que a presença de distúrbio de condução foi muito mais frequente na forma de amiloidose ATTR quando comparada a forma AL (Tabelas 2 e 3). Em 20 pacientes (19,1%), observou-se baixa voltagem (amplitude de QRS < 5 mm nas derivações clássicas ou < 10 mm nas precordiais); e 21 indivíduos (20%) possuíam padrão de pseudoinfarto ao ECG (definido como presença de ondas Q patológicas em pelo menos duas derivações contíguas no eletrocardiograma, sem doença coronariana obstrutiva).

 Ecocardiograma

A fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) foi maior em valores absolutos nos pacientes com a forma AL do que na forma TTR, porém sem diferença estatística significativa entre os tipos (Tabela 4).

– Parâmetros ecocardiográficos nos subtipos amiloidose
Parâmetros ATTRh Mediana (IQR) ATTRw Mediana (IQR) AL Mediana (IQR) p
Septo (mm) 12 (7,3) 15 (6,5) 11 (4,0) 0,193
Parede posterior (mm) 11 (5,8) 12 (4,5) 11 (2,0) 0,531
Diâmetro diastólico (mm) 45 (5,5) 49,5 (13) 44 (8,0) 0,012
Diâmetro sistólico (mm) 30 (6,0) 32 (14) 29 (7,0) 0,055
FEVE (%) 60,5 (26) 58,5 (19,3) 62 (16) 0,230
Diâmetro AE (mm) 42 (9,0) 45 (7,8) 38,5 (9,3) 0,001
PSAP (mmHg) 32 (11,5) 34 (15) 33 (10,8) 0,813

IQR: intervalo interquartil; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; PSAP: pressão sistólica de artéria pulmonar; ATTRh: amiloidose por transtirretina forma hereditária; ATTRw: amiloidose por transtirretina forma selvagem; AL: amiloidose de cadeias leves. Análises pelo teste de Mann-Whitney.

Metade dos pacientes apresentavam espessamento do septo interventricular, sendo que o padrão de hipertrofia assimétrica e simétrica foram igualmente encontrados. Quando analisado por subtipo de amiloidose, observaram-se mais casos de hipertrofia assimétrica na forma ATTR quando comparada a AL, sem significância estatística.

Tanto as medidas do diâmetro diastólico do ventrículo esquerdo quanto as de diâmetro do átrio esquerdo foram maiores nos pacientes com ATTRw, quando comparadas a ATTRh e AL, apresentando significância estatística (Tabela 4). Não houve diferença quanto a espessura do septo interventricular, diâmetro sistólico do ventrículo esquerdo ou pressão sistólica da artéria pulmonar (PSAP).

Nos pacientes analisados com o método de strain (n = 22), 81,8% apresentaram padrão de preservação apical (apical sparing). Cerca de 53% dos casos manifestaram sintomas de insuficiência cardíaca com fração de ejeção do ventrículo esquerda preservada. Dos 16 pacientes que apresentavam sintomas exclusivamente neurológicos no início da avaliação, cinco apresentavam hipertrofia ventricular ao ecocardiograma.

 Ressonância magnética

Dos 105 pacientes do estudo, 58 foram submetidos a avaliação por ressonância magnética, dos quais 24 (41%) apresentavam hipertrofia ventricular esquerda, 17 com a forma ATTR e 7 com a forma AL. Na forma ATTR, 10 eram ATTRh e 7 ATTRw. A presença de realce tardio de padrão não isquêmico foi observada em 38 pacientes (68%), independentemente da existência de hipertrofia ventricular. A quantificação do volume extracelular e do mapa T1 não foi realizada de rotina, não sendo possível elaborar uma análise.

 Medicina nuclear

A cintilografia com PYP-99mTc foi realizada em 66 pacientes. Em 40 indivíduos (60%), ela foi considerada positiva, pelos critérios previamente descritos. Observou-se que, na análise após 3 horas, o grau de captação foi significativamente maior nos pacientes com ATTR (mediana 1,54; IQR 0,42) do que nos com forma AL (mediana 1,18; IQR 0,02) (p = 0,028). Na ATTRw, a mediana da captação foi de 1,6 (IQR 0,29), maior do que na ATTRh, com mediana de 1,27 (IQR 0,6), porém não sendo estatisticamente significante (p = 0,044). Em 12 pacientes com forma ATTRh, não houve nenhuma ou somente discreta captação, e em 3 indivíduos o exame foi considerado indeterminado, por haver padrão discordante entre a análise visual e a semiquantitativa.

Levando-se em consideração todas as variáveis cardíacas avaliadas, apenas 18 indivíduos não apresentavam nenhuma alteração, sendo dois pacientes com forma AL e 16 pacientes com ATTRh. Nesse estrato, a maioria dos avaliados era familiar a casos considerados índices.

 Discussão

Em nossa casuística, analisamos dados adquiridos nos últimos 2 anos e caracterizamos 105 pacientes com amiloidose. Nesses indivíduos, o comprometimento cardíaco esteve presente em 83% dos casos, mesmo nas formas hereditárias que não acometem o coração como foco principal (Val50Met, por exemplo), corroborando para os dados que mostram este órgão como alvo da doença. Conforme levantamento dos dados da literatura, trata-se do estudo brasileiro com a maior casuística de pacientes cardiológicos até o momento.

A maior casuística nacional publicada, de Cruz et al., incluiu 160 pacientes. No entanto, apresentava predomínio de acometimento neurológico, com 35,2% de acometidos cardiológicos na amostra.10

Em nosso centro, a forma ATTRh foi a mais frequente, seguida pela selvagem (ATTRw) e AL.11 Nossa casuística difere da literatura mundial, em que a forma mais comum é a AL. O achado pode ser justificado pelo fato do nosso centro estar inserido em um hospital de referência cardiológica,12 enquanto os pacientes com a forma AL são referenciados para acompanhamento hematológico em outro instituto, dentro de um mesmo complexo hospitalar.

Entre todas as mutações descritas na ATTRh até o momento, a Val142Ile é a mais frequente nos Estados Unidos, encontrada em 3 a 4% dos indivíduos afro-americanos. Habitualmente, apresenta-se com sintomas de insuficiência cardíaca hipertrofia ventricular ao redor da sétima década de vida.13 No estudo, essa também foi a mutação mais prevalente, provavelmente por sermos um serviço de referência cardiológica, e demonstrou ser mais frequente do que a forma tardia da Val50Met.

Atualmente, entre os casos de ATTR, sabe-se que a forma selvagem é a mais prevalente no mundo, comumente subdiagnosticada.12 Acreditamos que, apesar dos avanços no diagnóstico da ATTR em nosso serviço, ainda há certa quantidade de casos ocultos, como os pacientes diagnosticados com estenose aórtica ou cardiomiopatia hipertrófica. Dois pacientes com mutação Val 142Ile estavam na coorte de pacientes com diagnóstico de cardiomiopatia hipertrófica (CMH), um deles com mutação homozigótica.

No Brasil e no mundo, a mutação Val50Met é a mais prevalente.14,15 Por vezes, com padrão etário bimodal em alguns países, apresenta fenótipo sobretudo neurológico quando acomete indivíduos mais jovens a partir dos 30 anos; e padrão misto neurológico e cardiológico no segundo pico de idade, a partir dos 50 anos.14 Por sermos um serviço terciário, o padrão observado nos pacientes com essa mutação, a segunda mais frequente em nosso estudo, foi o de acometimento misto a partir dos 50 anos.

A terceira mutação mais observada foi a Thr80Ala, descrita em pacientes ingleses e irlandeses com início dos sintomas ao redor dos 60 anos, fenótipo predominantemente cardíaco e de nervos autonômicos, com menor acometimento de neuropatia periférica e de pior prognóstico quando comparado à Val50Met.16

Em boa parte dos casos, a forma selvagem ocorre mais tardiamente que a hereditária. Em nosso estudo, a idade média da ATTRw foi 22 anos maior que hereditária, denotando pacientes mais idosos com mais comorbidades. Concluíram-se precocemente outras etiologias para sintomas cardiovasculares ou alterações estruturais ou eletrofisiológicas apresentadas, sem se cogitar a amiloidose como possibilidade etiológica.

O tempo entre o início dos sintomas e o diagnóstico foi mais prolongado na ATTR quando comparado à forma AL, possivelmente por esta última ter apresentação clínica mais exuberante, uma vez que as imunoglobulinas apresentam toxicidade direta ao tecido cardíaco.5 Comparando os subtipos, a ATTRw apresentou um tempo maior de doença até o diagnóstico que a ATTRh. Isso pode ser justificado pelo fato de a forma hereditária ocorrer em pacientes mais jovens, e eventualmente com índice na família já diagnosticado, gerando o rastreio familiar.

Nos pacientes com queixa clínica de insuficiência cardíaca, pouco mais da metade apresentou padrão de ICFEp, uma entidade frequente na prática clínica, especialmente nos indivíduos idosos, e que habitualmente é considerada apenas como disfunção diastólica relacionada à idade e a comorbidades associadas. Tal fator deve ser um dos sinais de alerta ao pensarmos na doença, principalmente quando associado a níveis elevados de biomarcadores.

Outros sinais e sintomas que devem levantar a suspeita diagnóstica são polineuropatia sensitivo-motora (neuropatia dolorosa, distúrbios de marcha e síndrome do túnel do carpo bilateral) ou disautonomia em pacientes com hipertrofia ventricular e/ou ICFEp, visto que 31% dos pacientes apresentavam tal associação, achado já descrito na literatura.13

Os biomarcadores BNP e troponina são importantes para demonstrar e quantificar a agressão miocárdica nos pacientes com amiloidose. Além disso, esses exames laboratoriais também são utilizados na avaliação prognóstica, tendo sido observados em parte dos nossos pacientes, denotando tanto a gravidade da doença quanto seu caráter de agressão contínua em atividade. Nossos dados corroboram dados da literatura, que identificam BNP, NT-proBNP e troponina como exames de potencial diagnóstico e prognóstico em casos suspeitos ou confirmados de amiloidose. A troponina alterada, sem quadro agudo isquêmico, inflamatório ou de outras doenças como fibrilação atrial e doença renal crônica, associado a sintomas de insuficiência cardíaca ou polineuropatia, deve ser um sinal de alerta para a amiloidose sistêmica.10,12

De modo geral, as alterações eletrocardiográficas são tardias, quando já existe um grande comprometimento cardíaco; no entanto, quando presentes, auxiliam no diagnóstico. O ECG sugere o diagnóstico quando se observam concomitantemente sinais de sobrecarga atrial esquerda, bloqueio atrioventricular de primeiro grau, padrão de pseudoárea inativa anterosseptal, perda de forças septais e baixa voltagem, especialmente quando esta é discordante da hipertrofia miocárdica encontrada no ecocardiograma ou ressonância cardíaca.17

O ECG e o Holter de 24 horas evidenciaram distúrbios de condução atrioventricular e intraventriculares em quase metade dos pacientes (Tabelas 2 e 3), seguidos de baixa voltagem e área inativa. Em nosso estudo, observamos maior incidência de alterações eletrocardiográficas do que em outro estudo brasileiro, no qual 56% dos pacientes apresentavam tal achado, provavelmente pelo maior número de pacientes com mutação de apresentação fenotípica predominantemente neurológica (Val50Met na forma precoce). Contudo, a incidência de distúrbios de condução assemelhou-se nos pacientes acometidos em ambos os trabalhos.18

Por tratar-se de doença de depósito infiltrativa e de caráter inflamatório, os distúrbios de condução são comumente encontrados. Dados da literatura sugerem que os bloqueios atrioventriculares estão entre as alterações mais frequentes, ocorrendo em 38% dos pacientes.20 Entretanto, em nosso estudo, não identificamos essa prevalência, possivelmente por termos incluído na análise formas mais precoces. Além disso, rastreamos ativamente portadores de mutação assintomáticos, familiares de pacientes com diagnóstico confirmado e mutações diferentes, incluídas nos diferentes estudos. Ao compararmos com outro estudo brasileiro, de Queiroz et al., feito com 51 pacientes, os dados foram mais semelhantes aos que encontramos: cerca de 13,7% dos indivíduos apresentavam bloqueios atrioventriculares e 19,6% bloqueios intraventriculares.20

A fibrilação atrial possui uma prevalência que cresce de forma exponencial com a idade, que os estudos epidemiológicos indicam ser de 3,7% a 4,2% nos indivíduos com idade entre 60 e 70 anos, e em torno de 7% a 8% em pacientes de 75 anos.20,21 Dessa forma, era esperado que a incidência de fibrilação nos pacientes com amiloidose cardíaca de forma selvagem em nossa corte fosse maior que na forma hereditária, pois havia diferença de idade no momento do diagnóstico da doença nos dois grupos. No entanto, ficou evidente a prevalência muito maior que os dados mundiais de população geral, pois 7% dos pacientes com forma ATTRh e 38,5% dos pacientes com a forma ATTRw apresentavam arritmia. Ainda assim, nossa prevalência foi menor do que a encontrada na corte de Donnellan et al.,22 que observou fibrilação atrial em 69% dos pacientes com amiloidose cardíaca por transtirretina. Tais achados sugerem que a fibrilação pode ser um marcador da doença, principalmente quando nos deparamos com pacientes sem causa aparente ou que justifiquem a arritmia.

Assim como na fibrilação atrial, as ectopias supraventriculares frequentes (definidas como > 30 ectopias por hora) e as taquicardias atriais são mais prevalentes com o aumento da idade, dado também evidenciado em nossa coorte, na qual 61,5% dos pacientes com a forma ATTRw apresentavam alguma dessas arritmias, isoladamente ou concomitantes.

Menos observadas do que as arritmias atriais nesta população, as arritmias ventriculares também são encontradas, com espectro que varia desde ectopias raras (definidas como < 10 ectopias por hora) até episódios de taquicardia ventricular, habitualmente não sustentada. Em um trabalho, foi observada em 17% dos pacientes arritmia ventricular complexa com amiloidose ATTR, e em 27% dos pacientes amiloidose AL. Em nosso estudo, também observamos maior incidência percentual de arritmia ventricular na forma AL (13,6%) frente à ATTR (9,6%), sem significância estatística e ambas com menor prevalência que o referido estudo.23 Dessa forma, a amiloidose também deve ser considerada como diagnóstico diferencial em pacientes com arritmias cardíacas sem causa aparente.

Os exames de imagem contribuem para o reconhecimento da infiltração amiloide cardíaca, pois avaliam a presença e a gravidade da hipertrofia ventricular e da disfunção sistólica e diastólica.24-26 No entanto, as alterações morfológicas e funcionais mais típicas são observadas em estágios mais avançados da doença e correlacionam-se com a quantidade de depósitos amiloide sistêmico e com piora nos sinais e sintomas clínicos.27,28

Entre os achados ecocardiográficos em nossa casuística, observamos que os pacientes com ATTRw apresentavam-se com maior grau de disfunção diastólica que o ATTRh, o que pode ser justificado pelo maior tempo de doença e pela maior prevalência de sintomas.

Quando comparamos as formas de amiloidose cardíaca, é descrito que pacientes com forma ATTRw caracterizam-se por maior hipertrofia ventricular esquerda, menor fração de ejeção e o strain longitudinal é menor nas formas ATTRw e AL do que nas formas ATTRh.2 Em nossa casuística, não encontramos diferenças significativas entre os tipos no que diz respeito à hipertrofia ou função. Os pacientes com ATTRw e maior tempo de doença apresentavam maiores diâmetros diastólicos do ventrículo esquerdo e de átrio esquerdo (p = 0,012 e p = 0,001 respectivamente).

Técnicas mais avançadas do ECO, como o strain e o strain rate derivados do speckle tracking, podem auxiliar na avaliação de movimentos cardíacos de torção e facilitar a diferenciação entre amiloidose cardíaca e miocardiopatia hipertrófica, porém ainda não são realizadas rotineiramente na prática clínica.24 O achado sugere a necessidade de complementação diagnóstica com outros métodos de imagem, tais como RMC e cintilografia óssea.

A RMC é outro método de avaliação por imagem que fornece informações sobre a função e a morfologia cardíaca em pacientes com amiloidose.25,26 O realce tardio de padrão mais específico é o subendocárdico difuso e circunferencial do ventrículo esquerdo.29,30 Em nosso trabalho, obtivemos informações sobre a presença de realce tardio. No entanto, devido à falta de padronização, não foi possível realizar a avaliação segmentar. Todavia, dos 55 pacientes com essa informação, 71% apresentavam presença de realce tardio de padrão não isquêmico.

O padrão assimétrico de hipertrofia miocárdica nos pacientes com amiloidose ATTR difere dos indivíduos com forma AL, geralmente simétrico. Em estudo de 263 pacientes com amiloidose ATTR, confirmada pela cintilografia com PYP-99mTc, comparados com 50 indivíduos com a forma AL, observou-se na forma ATTR a presença de hipertrofia assimétrica em 79% dos casos, simétrica em 18% e ausente em 3% dos casos. O padrão de realce tardio foi 29% subendocárdico e 71% transmural.27 Em nossa casuística, observamos menor incidência de assimetria na hipertrofia na forma ATTR e maior incidência do que a esperada na forma AL.

Em 2016, Gillmore et al. demonstraram que a cintilografia miocárdica com PYP-99mTc permite o diagnóstico confiável de amiloidose ATTR, sem a necessidade de confirmação histológica (biopsia cardíaca) nos pacientes que não apresentam picos monoclonais.31 Em nossa coorte, os dados sobre a cintilografia cardíaca foram limitados, devido à heterogeneidade de protocolo inerente à implementação do método. Mesmo assim, pudemos observar que, conforme o trabalho de Gilmore, a forma AL apresenta captação com 3 horas, algo significativamente menor do que na ATTR. Atualmente, é o método validado com melhor sensibilidade e especificidade para amiloidose por transtirretina, quando afastadas as gamopatias monoclonais.32

Como já descrito por outros autores, observamos a amiloidose como um grande mimetizador de outras formas de doenças cardíacas. Ela se manifesta tanto na forma de insuficiência cardíaca, com fração de ejeção reduzida (quadros mais avançados) preservada (ICFEp), na forma de cardiomiopatia hipertrófica (simétrica ou assimétrica), quanto na forma de arritmias atriais, ventriculares e distúrbios do sistema de condução, simulando outras doenças e dificultando seu diagnóstico.11,12

Observaram-se dados importantes, como o achado de que a mutação mais prevalente e associada ao acometimento cardiológico em nosso meio foi a Val142Ile, a despeito do esperado pela colonização portuguesa, na qual predomina a Val50Met como maior tempo para o diagnostico da forma ATTRw em nosso meio. Devemos ressaltar também a importância do reconhecimento dos sinais de alerta, como a dosagem dos biomarcadores para detectar o acometimento cardíaco na amiloidose; a presença de polineuropatia em pacientes com ICFEp e/ou cardiomiopatia hipertrófica; a gama de alterações eletrocardiográficas possíveis e a alta prevalência de arritmias nessa população (sobretudo a fibrilação atrial, com todas as suas implicações). Além disso, observamos a importância dos métodos de imagens, como marcadores de acometimento cardíaco através do strain longitudinal global do ventrículo esquerdo, captação após 3 horas na cintilografia com pirofosfato e presença do realce tardio na RMC.

Limitações

Esse registro foi um estudo unicêntrico retrospectivo de uma amostra de conveniência, realizado em um serviço de referência cardiológico, com parte dos pacientes encaminhados de outros serviços, no qual nem sempre todos apresentavam a mesma padronização para a realização de alguns exames.

 Conclusões

A amiloidose é uma doença de apresentação fenotípica heterogênea, cujo diagnóstico precoce exige alto índice de suspeição clínica, com longo tempo entre início dos sintomas e sua constatação. Os biomarcadores, o eletrocardiograma e os métodos de imagens são fundamentais na investigação, sobretudo quando associados à história clínica sugestiva, como a polineuropatia concomitante à insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada e a pesquisa genética específica.

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Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Fontes de financiamento: O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

 Original Article Clinical, Laboratory, and Imaging Profile in Patients with Systemic Amyloidosis in a Brazilian Cardiology Referral Center 0000-0002-9323-8805 Fernandes Fábio 1 0000-0002-9524-0255 Alencar Aristóteles Comte de Neto 1 0000-0002-6721-7779 Bueno Bruno Vaz Kerges 1 Cafezeiro Caio Rebouças Fonseca 1 Rissato João Henrique 1 Szor Roberta Shcolnik 3 0000-0001-7700-9343 Carvalho Mariana Lombardi Peres de 1 Mathias Wilson Júnior 1 Lino Angelina Maria Martins 2 Castelli Jussara Bianchi 1 Souza Evandro de Oliveira 2 0000-0003-2437-2485 Ramires Félix José Alvarez 1 Hotta Viviane Tiemi 1 0000-0003-3757-9901 Soares José Júnior 1 0000-0002-2366-3371 Tavares Caio de Assis Moura 1 Krieger José Eduardo 1 Rochitte Carlos Eduardo 1 Dabarian André 1 Hajjar Ludhmila Abrahão 1 Kalil Roberto Filho 1 0000-0002-8838-199X 1 Brazil Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP – Brazil Brazil Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP – Brazil Brazil Universidade de São Paulo - Instituto do Câncer de São Paulo Octavio Frias de Oliveira, São Paulo, SP – Brazil Mailing Address: Fábio Fernandes • Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo - Av. Dr. Enéas Carvalho de Aguiar, 44 - Cerqueira César. Postal Code 05403-900, São Paulo, SP – Brazil E-mail: fabio.fernandes@incor.usp.br

Author Contributions

Conception and design of the research: Fernandes F, Comte Neto A, Castelli JB, Carvalho MLP, Tavares CAM, Kalil Filho R, Mady C; Acquisition of data: Fernandes F, Comte Neto A, Bueno BVK, Cafezeiro CRF, Rissato JH, Szor RS, Lino AMM, Soares Júnior J, Dabarian A, Mathias Júnior W, Krieger JE, Tavares CAM, Ramires F, Hotta VT, Rochitte CE, Hajjar LA; Analysis and interpretation of the data: Fernandes F, Comte Neto A, Mady C; Statistical analysis: Bueno BVK, Cafezeiro CRF, Mathias Júnior W, Carvalho MLP; Writing of the manuscript: Fernandes F, Comte Neto A, Szor RS, Soares Júnior J, Mathias Júnior W, Ramires F, Mady C; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Fernandes F, Comte Neto A, Szor RS, Mady C.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 Abstract Background

Systemic amyloidosis is a disease with heterogeneous clinical manifestations. Diagnosis depends on clinical suspicion combined with specific complementary methods.

 Objective

To describe the clinical, laboratory, electrocardiographic, and imaging profile in patients with systemic amyloidosis with cardiac involvement.

 Methods

This study was conducted with a convenience sample, analyzing clinical, laboratory, electrocardiographic, echocardiographic, nuclear medicine, and magnetic resonance data. Statistical significance was set at p < 0.05.

 Results

A total of 105 patients were evaluated (median age of 66 years), 62 of whom were male. Of all patients, 83 had transthyretin (ATTR) amyloidosis, and 22 had light chain (AL) amyloidosis. With respect to ATTR cases, 68.7% were the hereditary form (ATTRh), and 31.3% were wild type (ATTRw). The most prevalent mutations were Val142Ile (45.6%) and Val50Met (40.3%). Time from onset of symptoms to diagnosis was 0.54 and 2.15 years, in the AL and ATTR forms, respectively (p < 0.001). Cardiac involvement was observed in 77.9% of patients with ATTR and in 90.9% of those with AL. Alterations were observed in atrioventricular and intraventricular conduction in 20% and 27.6% of patients, respectively, with 33.7% in ATTR and 4.5% in AL (p = 0.006). In the ATTRw form, there were more atrial arrhythmias than in ATTRh (61.5% versus 22.8%; p = 0.001). On echocardiogram, median septum thickness in ATTRw, ATTRh, and AL was 15 mm, 12 mm, and 11 mm, respectively (p = 0.193). Elevated BNP was observed in 89.5% of patients (median 249, ICR 597.7), and elevated troponin was observed in 43.2%.

 Conclusion

In this setting, it was possible to characterize cardiac involvement in systemic amyloidosis in its different subtypes by means of clinical history and the diagnostic methods described.

 Amyloidosis Immunoglobulin Light Chains Heart Failure Prealbumin Hypertrophic Cardiomyopathy Diagnosis, Imaging Introduction

Amyloidosis refers to a set of rare diseases where protein fragments, folded in highly stable aggregates (beta-pleated sheets), are pathogenically deposited in the extracellular space of organs and tissues, in the form of insoluble fibrils. Depending on the type of subunit polymers (monomers) of protein deposits, there are different disease subtypes.

Cardiac involvement is frequent; it manifests with thickening and structural breakdown, and it can cause diastolic and systolic dysfunction, heart failure, conduction disorders, and atrial and ventricular arrhythmias, with high morbidity and mortality. Of all known forms of amyloidosis (36 to date), the majority of cases of cardiac amyloidosis are due to deposition of 2 proteins: light chains (AL) or transthyretin (ATTR).1-3

The most common systemic form is caused by deposits of light chains, which refer to clones of these chains associated with antibodies formed by plasma cell clones in bone marrow (AL amyloidosis). Transthyretin, on the other hand, is a protein produced in the liver, and it carries thyroxine and retinol. Its monomeric form is more prone to misfolding and depositing in tissues, thus generating amyloidosis.

There are 2 main subtypes of ATTR amyloidosis: wild-type amyloidosis (ATTRw), formerly known as “senile,” where, over the years, fragments of a normally produced protein accumulate in the tissues; and mutant or hereditary ATTR (ATTRh), were patients carry pathological mutations in the transthyretin gene that predispose them to accelerated deposition of these proteins, with more than 120 mutations described to date.1,3

Establishing diagnosis of cardiac amyloidosis is difficult, and it requires a high degree of clinical suspicion. In this context, imaging exams, especially echocardiography, scintigraphy, and cardiac magnetic resonance, have increasingly contributed to the recognition of amyloid deposits.

Correct diagnosis is necessary, because the usual treatment for heart failure cannot always be applied in amyloidotic cardiomyopathy; prognosis is different depending on the etiology; the evolution and treatment are different from the other hypertrophic cardiomyopathies, and there are currently specific therapeutic possibilities, which can modify the natural history of the disease. Moreover, it is important to note that diagnosis of AL amyloidosis constitutes a cardiac emergency.

Studies have shown that diagnosis of this systemic disease generally occurs in a delayed fashion, with the time from onset of symptoms until establishment of diagnosis taking 2 years in the AL form and up to 4 years in the ATTR form. Approximately 32% of patients were attended by up to 5 different doctors before receiving diagnosis, and 39% already presented limiting neuropathy that compromised treatment of the disease.4,5 There are, however, no specific data regarding time of onset of cardiovascular symptoms and disease diagnosis in the Brazilian population.

 Objective

To describe clinical, laboratory, electrocardiographic, and imaging profile of a group of patients with systemic amyloidosis referred to a cardiology referral center, in order to better understand the characteristics of the disease in Brazil, promoting the creation of new management strategies.

 Methods Design and Study Population

This study included patients followed up at our service, who had confirmed diagnosis of systemic amyloidosis with cardiomyopathy, and individuals referred from other health units of different specialties (neurology, hematology, nephrology, and gastroenterology) for evaluation of cardiac involvement (amyloidotic cardiomyopathy), after the disease had already been confirmed in other organs and systems. During outpatient follow-up, patients underwent investigation of amyloidosis, in accordance with the current, adopted, international flowchart (Figure 1),6 carrying out electrocardiogram (ECG), echocardiogram, bone scintigraphy with PYP-99mTc, cardiac magnetic resonance, protein electrophoresis with immunofixation, free light chain assay, and genetic investigation for transthyretin mutations. Genotype screening of family members of patients with hereditary amyloidosis was carried out.

– <italic>Flowchart for diagnosis of cardiac amyloidosis (adapted from reference 8). AL: light chain amyloidosis; ATTR: transthyretin amyloidosis; ATTRh: transthyretin amyloidosis, hereditary form; ATTRw: transthyretin amyloidosis, wild type; ECG: electrocardiogram.</italic>

Data were collected during the period from January 2018 to May 2020.

 Inclusion and Exclusion Criteria

This sample included patients with clinical, laboratory, and imaging phenotype, with suspicion of amyloidosis, who were referred for evaluation or followed up at our service.

The following were excluded: patients without proven amyloidosis, using the methods described; patients awaiting supporting diagnostic tests; and patients with other forms of heart disease, such as hypertensive, ischemic, Chagas, or concomitant valve disease (aortic stenosis).

 Diagnostic Criteria

Cases of transthyretin amyloidosis were defined by the absence of monoclonal component identified by electrophoresis with immunofixation of serum and urinary proteins, with normal serum free light chain assay and ratios (kappa and lambda), as well as the presence of Perugini grade II or III myocardial uptake on myocardial scintigraphy using pyrophosphate labeled with metastable technetium-99 (PYP-99mTc).7 In cases of the AL form, diagnosis of amyloidosis was confirmed histologically by biopsy of abdominal fat, bone marrow, gingiva, or myocardium, once the monoclonal component was initially proven by one of the methods described above, in addition to absent myocardial uptake or grade I on scintigraphy.

 Imaging Methods

Echocardiography was performed using GE Healthcare Vivid E95 equipment (Waukesha, Wisconsin, USA), with evaluations in 2- and 3-dimensional mode in real time, with analysis of cardiac flows by Doppler echocardiography, tissue Doppler analysis, 2-dimensional speckle tracking analysis of left ventricular global longitudinal strain, and right ventricular strain analysis.

Images were acquired in parasternal longitudinal projections of left chambers, transverse, and apical 2-, 3-, and 4-chamber views, in accordance with the standards of the American Society of Echocardiography. Real-time 3-dimensional images were acquired during expiratory apnea with observation of the cardiac cycle based on the ECG record.

Myocardial scintigraphy with PYP-99mTc was conducted with images obtained 1 and 3 hours after tracer injection, using a low-energy, high-resolution collimator. Anterior projection (1 hour and 3 hours) and static anterior, left lateral and left anterior oblique projections (3 hours) were used. When there was uptake in the cardiac area, SPECT images of the chest were performed, 3 hours after injection, in order to better identify the cardiac limits and prevent the “pool” from interfering with image interpretation, which would result in false positive results. Two image interpretation criteria were used, namely, visual and semi-quantitative analysis. The visual criterion was based on the Perugini scale, performing qualitative analysis of the 3-hour images by comparing the degree of cardiac concentration of the tracer with the degree of bone uptake in the ribcage. In grade 2, concentration is similar in both points evaluated, whereas, in grade 3, cardiac uptake is greater than the uptake observed in the ribs; both grades are strongly associated with the diagnosis of cardiac transthyretin amyloidosis. In the absence of uptake (grade 0), it was considered that there was no cardiac amyloid deposition; in the event of mild cardiac uptake that was lower than in the ribs (grade 1), the possibilities of amyloid deposition of light chains (AL) or initial phase of transthyretin deposition were considered. Semi-quantitative analyses of the degree of radiotracer uptake were performed, comparing the regions of interest in the cardiac area and the mirror area in the right hemithorax, in the previous image. Heart-to-contralateral ratio values of ≥ 1.5 on 1-hour images and ≥ 1.3 on 3-hour images were considered strongly suggestive of transthyretin amyloidosis. The criteria used are in accordance with the protocol of the American Society of Nuclear Cardiology and the guidelines for scintigraphy with bone markers of the Brazilian Society of Nuclear Medicine.8,9

Cardiac magnetic resonance was carried out using 1.5 Tesla devices (Achieva, Philips Medical Systems, Best, The Netherlands Signa CV/I; GE Medical Systems, Waukesha, WI, USA; and Avanto, Siemens Medical Solutions, Erlangen, Germany), with images obtained in short and long axes during apnea, with pulse sequences synchronized with the ECG. The first gradient-echo sequence was a steady-state free precession to evaluate left and right ventricular morphology and functions. The second sequence was a segmented gradient-echo with an inversion-recovery pulse to obtain delayed myocardial enhancement 10 to 20 minutes after intravenous administration of 0.2 mmol/kg of gadolinium-based contrast agent (Dotarem®, gadoteric acid, Gd-DOTA, Guerbet Aulnay-Sous-Bois, France). For cine imaging, using steady-state free precession sequences, the following parameters were applied: repetition time, 3.4 ms; echo time, 2.0 ms; deflection angle, 45º; matrix, 256 × 160; cardiac phases,20 views per segment, 8 to 16 to obtain temporal resolution of 55 ms or less; slice thickness, 8 mm; interslice gap, 2 mm; and field of view, 36 to 40 cm. With respect to pulse sequence of delayed myocardial enhancement, the following parameters were applied in the short and long axes: repetition time, 7.3 ms; echo time, 3.2 ms; deflection angle, 25º; matrix, 256 × 196; slice thickness, 8 mm; interslice gap, 2 mm; field of view, 36 to 40 cm; inversion time, 200 ms to 300 ms; receiving bandwidth, 32.5 kHz; every RR acquisition and number of excitations, 2. Short-axis views were set from the base to the apex (in general 8 to 12 cine-slices/heart) perpendicular to the long ventricular axis, covering the entire left ventricle. It is important to note that slice locations were the exact same for both pulse sequences, making it possible to compare function and morphology with the tissue characterization provided by delayed myocardial enhancement.

 Variables Analyzed

This study evaluated the following: age; sex; time from onset of symptoms to confirmation of diagnosis; initially affected system (cardiological, neurological, both, or others); ECG and/or 24-hour Holter alterations (heart rate, low voltage, chamber overloads, atrioventricular or intraventricular conduction disorders, arrhythmias); transthoracic echocardiogram data (interventricular septum thickness, left ventricular ejection fraction measured by Simpson’s method, diastole pattern, presence or absence of valve alteration, apical sparing pattern); cardiac magnetic resonance data; data from scintigraphy with PYP-99mTc (degree of marker uptake and ratio of uptake between the cardiac region and the right thoracic region after 1 and 3 hours); BNP or NT-pro-BNP values; elevated serum troponin; presence or absence of monoclonal components in immunofixation of serum and urinary proteins; serum free light chain assay; and the ratio between the former 2 variables.

The following cardiovascular symptoms were considered: palpitations, chest pain, symptomatic hypotension, orthostatic hypotension, syncope, dyspnea on exertion, and orthopnea associated with lower limb edema; heart failure was defined when the following were observed: pathological jugular turgescence, hepatic-jugular reflux, paroxysmal nocturnal dyspnea, pulmonary rales, third heart sound, bilateral lower limb edema, and dyspnea on exertion.

 Statistical analysis

The sample size used in this study was by convenience sampling. Continuous variables with normal distribution were described as mean and standard deviation, and continuous variables without normal distribution were described only as median and interquartile range.

The Mann-Whitney test was used for comparison between the quantitative variables of age, duration of clinical disease, septum thickness on echocardiogram, left ventricular ejection fraction, uptake values on scintigraphy with PYP-99mTc, and serum levels of BNP and NT-pro-BNP. We tested the normality of the quantitative main outcome variables using the Kolmogorov-Smirnov test, and we concluded that there was no guaranteed distribution of normality.

The chi-square test was applied for analysis of statistical dependence and frequency distribution of the qualitative variables of sex; ECG and 24-hour Holter alterations; presence or absence of monoclonal peaks on immunofixation; alterations in valves, septum thickness, and diastole on echocardiogram; presence or absence of late enhancement on resonance; and troponin elevation.

In order to compare the proportion of responses between 2 variables, the two-proportion equality test was used, and the comparison between the AL, ATTRh, and ATTRw groups for quantitative variables was performed using the Kruskal-Wallis test.

The statistical software SPSS, version 20 (IBM Corp., Armonk, NY, USA) and Minitab 16 (Minitab, LLC) were used for analyses. All tests were considered statistically significant if a p value < 0.05 was found.

The project received approval from the Scientific and Ethics Committee of the Heart Institute of the Hospital das Clínicas of the Faculty of Medicine of the University of São Paulo (InCor, HC-FMUSP) and the Ethics Committee for Analysis of Research Projects (CAPPesq), of the Clinical Board of the Hospital das Clínicas of the University of São Paulo (CAAE number 27437019.5.0000.0068.)

 Results Epidemiological Profile

This study evaluated 105 patients, with median age of 66 years. Median age was 64 years in patients with the ATTR form and 66 years in those with the AL form. When evaluating subtypes of transthyretin amyloidosis, median age in the ATTRh form was 56 years, while it was 79 years in the ATTRw form.

In our study, 62 patients (59%) were male, and 54 of them had the ATTR form (34 ATTRh and 20 ATTRw), while 8 had the AL form. Of the 43 female patients, 29 had the ATTR form (23 ATTRh and 6 ATTRw), and 14 had the AL form.

 Types of amyloidosis

The most prevalent subtype of amyloidosis was secondary to transthyretin mutation, with the hereditary form (ATTRh) being the most common. Five different mutations were observed; Val142Ile (replacement of the amino acid valine at position 142 by isoleucine) was the most frequent, followed by Val50Met (replacement of the amino acid valine at position 50 by methionine) (Figure 2).

– <italic>Distribution of mutations found in ATTRh. Ala39Asp: substitution of alanine by aspartate at position 39; Phe84Leu: substitution of phenylalanine by leucine at position 84; Thr80Al: substitution of threonine by alanine at position 80; Val142Ile: substitution of valine by isoleucine at position 142; Val50Met: substitution of valine by methionine at position 50.</italic>

Time to diagnosis

Average time from onset of symptoms to diagnosis was 0.54 ± 1.94 years in the AL form and 2.15 ± 2.43 years in the ATTR form (p < 0.001). In the ATTRh subtype, average time was 16 months, and, in ATTRw, it was 37 months (p < 0.049).

 Clinical Presentation

Clinical presentation at the first consultation consisted mainly of cardiological symptoms, either alone or associated with neurological symptoms (peripheral polyneuropathy, altered gastrointestinal habits, carpal tunnel syndrome, bladder alterations), regardless of the form of amyloidosis (Table 1)

– Clinical presentation in different subtypes of amyloidosis
Systems affected AL ATTR Total
N % N % N %
Asymptomatic 3 15.80% 14 18.70% 17 18.10%
Cardiovascular 15 78.90% 41 54.70% 56 59.60%
Neurological 1 5.30% 15 20.00% 16 17.00%
Mixed 0 0.00% 5 6.70% 5 5.30%

Total number of patients: 105; missing initial data: 11; p = 0.189; AL: light chain amyloidosis; ATTR: transthyretin amyloidosis

It was observed that 31% of our patients had an association of painful neuropathy, gait disturbances, bilateral carpal tunnel syndrome, or autonomic dysfunction with ventricular hypertrophy and/or heart failure with preserved ejection fraction.

In our study, 17 patients were asymptomatic. This occurred due to screening of family members of probands with ATTRh. The most prevalent symptom was dyspnea alone (38%) or dyspnea associated with other symptoms (urinary incontinence, polyneuropathy, dizziness, autonomic dysfunction, syncope) in 16%. In 5% of cases, the first symptom was palpitations, which was generally related to subsequent diagnosis of cardiac arrhythmia.

 Biomarkers

Increased serum BNP levels were observed in 94 patients (89.5%) (median 249 ng/ml, IQR 597.7), and the increase was greater in patients with ATTR than in those with AL.

Serum troponin levels were above the upper limit of normal in 43.2% of the patients studied.

Electrophoresis of serum or urinary proteins showed monoclonal peaks in only 3 patients with ATTR, which were considered as gammopathy of uncertain value, after they were subjected to hematological evaluation and bone marrow biopsy.

 Twelve-lead Electrocardiogram and 24-hour Holter

More than half of the patients showed some type of ECG abnormality. It was observed that one fifth of the patients had non-sinus rhythm on ECG, atrial fibrillation being the most commonly found. The other rhythms observed were atrial flutter, atrial ectopic rhythm, and pacemaker rhythm (Tables 2 and 3).

– ECG alterations in different types of amyloidosis
Findings Altered ECG AVB IVB Atrial arrhythmia Ventricular arrhythmia Atrial fibrillation
Total 72 (68.6%) 21 (20%) 29 (27.6%) 36 (34.3%) 11 (10.5%) 16 (15.2%)
AL 14 (66.7%) 2 (9.1%) 1 (4.5%) 7 (31.8%) 3 (13.6%) 2 (9.1%)
ATTR 58 (80.6%) 19 (22.9%) 28 (33.7%) 29 (34.9%) 8 (9.6%) 14 (16.9%)
p 0.180 0.150 0.006 0.784 0.586 0.719

AL: light chain amyloidosis; ATTR: transthyretin amyloidosis; AVB: atrioventricular block; ECG: electrocardiogram; IVB: intraventricular block. Test method: chi-square.

– ECG alterations in subtypes of ATTR
Findings Altered ECG n (%) AVB n (%) IVB n (%) Atrial arrhythmia n (%) Ventricular arrhythmia n (%) Atrial fibrillation n (%)
ATTR 58 (80.6) 19 (22.9) 28 (33.7) 29 (34.9) 8 (9.6) 14 (16.9)
ATTRh 36 (76.6) 11 (19.3) 17 (29.8) 13 (22.8) 4 (7) 4 (7)
ATTRw 22 (88) 8 (30.8) 11 (42.3) 16 (61.5) 4 (15.4) 10 (38.5)
p 0.244 0.249 0.265 0.001 0.231 0.003

ATTR: transthyretin amyloidosis; ATTRh: transthyretin amyloidosis, hereditary form; ATTRw: transthyretin amyloidosis, wild type; AVB: atrioventricular block; ECG: electrocardiogram; IVB: intraventricular block. Test method: chi-square.

In addition to sustained arrhythmias, atrial extrasystole and paroxysmal atrial tachycardia were also observed on Holter in 12 patients, and ventricular extrasystole, accelerated idioventricular rhythm, and nonsustained ventricular tachycardia were observed in 14 patients, with overlapping arrhythmia in some.

Conduction disorders were found in almost half of the patients. The most commonly found alteration in atrioventricular conduction was first-degree block, and 5 patients required cardiac pacemaker implantation. When evaluating intraventricular conduction (bundle-branch blocks and divisional blocks), it was observed that conduction disorder was much more frequent in the ATTR form of amyloidosis than in the AL form (Tables 2 and 3). In 20 patients (19.1%), low voltage was observed (QRS amplitude < 5 mm in the limb leads or < 10 mm in the precordial leads), and 21 (20%) had a pseudo-infarct pattern on ECG (defined as the presence of pathological Q waves in at least two contiguous ECG leads, without obstructive coronary disease).

 Echocardiogram

Absolute values of left ventricular ejection fraction were higher in patients with the AL form than in those with the ATTR form, but the difference between the types was not statistically significant (Table 4).

– Echocardiographic parameters in subtypes of amyloidosis
Parameters ATTRh Median (IQR) ATTRw Median (IQR) AL Median (IQR) p
Septum (mm) 12 (7.3) 15 (6.5) 11 (4.0) 0.193
Posterior wall (mm) 11 (5.8) 12 (4.5) 11 (2.0) 0.531
Diastolic diameter (mm) 45 (5.5) 49.5 (13) 44 (8.0) 0.012
Systolic diameter (mm) 30 (6.0) 32 (14) 29 (7.0) 0.055
LVEF (%) 60.5 (26) 58.5 (19.3) 62 (16) 0.230
Left atrial diameter (mm) 42 (9.0) 45 (7.8) 38.5 (9.3) 0.001
PASP (mmHg) 32 (11.5) 34 (15) 33 (10.8) 0.813

AL: light chain amyloidosis; ATTRh: transthyretin amyloidosis, hereditary form; ATTRw: transthyretin amyloidosis, wild type; IQR: interquartile range; LVEF: left ventricular ejection fraction; PASP: pulmonary artery systolic pressure. Analyses by Mann-Whitney test.

Half of the patients showed thickening of the interventricular septum, and the pattern of asymmetric and symmetrical hypertrophy was found equally. When analyzing by amyloidosis subtype, more cases of asymmetric hypertrophy were observed in the ATTR form than in the AL form, but the difference was not statistically significant.

Both left ventricular diastolic diameter and left atrial diameter measurements were greater in patients with ATTRw than in those with ATTRh and AL, and the difference was statistically significant (Table 4). There was no difference regarding interventricular septum thickness, left ventricular systolic diameter, or pulmonary artery systolic pressure.

In the patients who underwent strain analysis (n = 22), apical sparing pattern was observed in 81.8%.

Approximately 53% of cases manifested symptoms of heart failure with preserved left ventricular ejection fraction.

Of the 16 patients who had exclusively neurological symptoms at the beginning of evaluation, 5 showed ventricular hypertrophy on echocardiogram.

 Magnetic Resonance

Of the 105 patients, 58 underwent magnetic resonance, and 24 (41%) presented left ventricular hypertrophy, with 17 cases in the ATTR form and 7 in the AL form. In the ATTR form, 10 were ATTRh, and 7 were ATTRw. The presence of late enhancement in a non-ischemic pattern was observed in 38 of these patients (68%), regardless of the presence of ventricular hypertrophy. Quantification of extracellular volume and T1 mapping were not carried out on a routine basis, it not being possible to conduct an analysis.

 Nuclear Medicine

Scintigraphy with PYP-99mTc was performed in 66 patients. It was considered positive in 40 of them (60%), in accordance with the previously described criteria. It was observed that, in analysis after 3 hours, degree of uptake was significantly higher in patients with the ATTR form (median 1.54, IQR 0.42) than in those with the AL form (median 1.18, IQR 0.02) (p = 0.028). In the ATTRw subtype, median uptake was 1.6 (IQR 0.29), which was higher than in ATTRh, with median of 1.27 (IQR 0.6); however, this was not statistically significant (p = 0.044). In 12 patients with the ATTRh form, there was no uptake or only mild uptake, and, in 3 patients, the exam was considered inconclusive, because there was a discordant pattern between visual and semi-quantitative analyses.

Taking all of the evaluated cardiac variables into consideration, only 18 patients showed no alterations, namely, 2 patients with the AL form and 16 with the ATTRh form; the majority of these patients were evaluated because they were family members of index cases.

 Discussion

In our sample, we analyzed data acquired during the last 2 years, and we characterized 105 patients with amyloidosis. Cardiac involvement was present in 83% of these cases, even in the hereditary forms that do not affect the heart as a main point of focus (Val50Met, for example), corroborating data that demonstrate that the heart is a target organ of the disease.

According to a review of data in the literature, this is the Brazilian study with the largest sample of cardiology patients to date.

The largest published sample in Brazil, by Cruz et al., included 160 patients, but involvement was predominantly neurological, with 35.2% of the sample having cardiac involvement.10

In our center, the ATTRh form was the most common, followed by the wild type (ATTRw) and AL.11 Our sample differs from the international literature, where the most common form is AL. This finding may be explained by the fact that our center is located in a cardiology referral hospital,12 while patients with the AL form are referred for hematological follow-up in another institute within the same hospital complex.

Of all the mutations described in ATTRh to date, Val142Ile is the most common in the United States, where it is found in 3% to 4% of people who are African-American. It usually presents with symptoms of heart failure and ventricular hypertrophy around the seventh decade of life.13 In our study, this was also the most prevalent mutation, probably due to the fact that we are a cardiology referral service, demonstrating that it is more common than the late form of Val50Met.

Regarding cases of ATTR, it is currently known that the wild form is the most prevalent in the world, and it is commonly underdiagnosed.12 We believe that, despite advances in diagnosis of ATTR in our service, there are still a certain number of hidden cases, for instance, among patients diagnosed with aortic stenosis or hypertrophic cardiomyopathy. Two patients with the Val142Ile mutation were in the cohort of patients diagnosed with hypertrophic cardiomyopathy, and 1 of them had a homozygous mutation.

In Brazil and worldwide, the Val50Met mutation is the most prevalent.14,15 It sometimes has a bimodal pattern in some countries, and it presents a primarily neurological pattern when it affects younger patients, from 30 years of age, and a mixed neurological and cardiac pattern during the second peak in age, from 50 years of age.14 As we are a tertiary service, the pattern that we observed in patients with this mutation, the second most frequent in our study, was that of mixed involvement, from age 50 years.

The third most frequently observed mutation was Thr80Ala, which has been described in British and Irish patients, with onset of symptoms at around 60 years of age, showing predominantly cardiac and autonomic nerve phenotype, with less involvement of peripheral neuropathy and worse prognosis when compared to Val50Met.16

It is known that the wild form generally occurs later than the hereditary form. In our study, the mean age of ATTRw was 22 years greater than the hereditary form, denoting more elderly patients with more comorbidities, where, in general, other etiologies for cardiovascular symptoms or structural or electrophysiological alterations that are present are concluded in an early manner, without considering amyloidosis as an etiological possibility.

Time from symptom onset to diagnosis was longer in the ATTR form than in the AL form, possibly because the latter has a more pronounced clinical presentation, given that immunoglobulins present direct toxicity to cardiac tissue.5 When comparing the ATTR subtypes, ATTRw had a longer duration of disease until diagnosis than ATTRh, which can be explained by the fact that the hereditary form occurs in younger patients, and sometimes there has already been a diagnosed index case, which leads to family screening.

In patients with clinical complaints of heart failure, a little over half presented a pattern of heart failure with preserved ejection fraction, which is a frequent entity in clinical practice, especially in elderly patients, and it is usually considered only as a diastolic disorder related to age and associated comorbidities. This should be a warning sign for considering the disease, especially when it is associated with elevated levels of biomarkers.

Other signs and symptoms that should lead to diagnostic suspicion are the presence of sensory-motor polyneuropathy (painful neuropathy, gait disturbances, and bilateral carpal tunnel syndrome) or autonomic dysfunction in patients with ventricular hypertrophy and/or heart failure with preserved ejection fraction, given that 31% of our patients presented this association, which is a finding that has been previously described in the literature.13

The biomarkers BNP and troponin are important for demonstrating and quantifying myocardial aggression in patients with amyloidosis. Moreover, these laboratory tests are also used for prognostic assessment of these patients, and they have been observed in part of our patients, denoting both the severity of the disease and the character of its continuous active aggression. Our data corroborate the literature, which identifies BNP, NT-pro-BNP, and troponin as potential diagnostic and prognostic tests in suspected or confirmed cases of amyloidosis. When associated with symptoms of heart failure or polyneuropathy, altered troponin should be considered a warning sign for systemic amyloidosis in the absence of an acute ischemic or inflammatory condition or of other diseases such as atrial fibrillation and chronic kidney disease.10,12

ECG alterations usually occur late, once there is already severe cardiac impairment, but, when present, they assist in diagnosis. ECG suggests diagnosis when signs of left atrial overload, first-degree atrioventricular block, pseudo-inactive anteroseptal area pattern, diminished septal strength, and low voltage are concomitantly observed, especially when this is discordant with the myocardial hypertrophy found on the echocardiogram or cardiac resonance.17

ECG and 24-hour Holter showed evidence of atrioventricular and intraventricular conduction disorders in nearly half of patients (Tables 2 and 3), followed by low voltage and inactive area. In our study, we observed a higher incidence of ECG alterations than in another Brazilian study, where 56% of patients presented these findings, probably due to the fact that there were more patients with a mutation whose phenotypic presentation is predominantly neurological (Val50Met, early form). Nevertheless, in both studies, the incidence of conduction disorders was similar in affected patients.18

As it is a deposition, infiltrative, and also inflammatory disease, conduction disorders are commonly found. The data in the literature suggest that atrioventricular blocks are among the most frequent alterations, occurring in 38% of patients.20 Nevertheless, in our study, we did not identify this prevalence, possibly due to the fact that we included patients with earlier forms, by actively screening asymptomatic carriers of mutations, family members of patients with confirmed diagnosis, and due to different mutations included in different studies. In comparison with another Brazilian study, by Queiroz et al., with 51 patients, their data were more similar to the data we found, with approximately 13.7% of patients with atrioventricular blocks and 19.6% with intraventricular blocks.20

The prevalence of atrial fibrillation grows exponentially with age; there are epidemiological studies indicating that it is 3.7% to 4.2% in those between the ages of 60 and 70 years and around 7% to 8% at 75 years of age.20,21 It was, therefore, expected that, in our sample, the incidence of fibrillation in patients with wild-type cardiac amyloidosis would be higher than in the hereditary form, given the difference in age at the time of disease diagnosis in both groups. Indeed, prevalence was much higher than the global population data, as 7% of patients with the ATTRh form and 38.5% of patients with the ATTRw form had this arrhythmia. Even so, our prevalence was lower than that found in the sample of Donnellan et al.,22 who observed atrial fibrillation in 69% of patients with transthyretin cardiac amyloidosis. These findings suggest that fibrillation can be a marker of the disease, especially in patients with no apparent cause that would explain this arrhythmia.

In the same manner as atrial fibrillation, frequent supraventricular ectopic beats (defined as > 30 ectopics per hour) and atrial tachycardias are more prevalent with increasing age; this was also shown in our sample, where 61.5% of patients with the ATTRw form had one or more of these forms of arrhythmias, alone or concomitantly.

While they are less observed than atrial arrhythmias in this population, ventricular arrhythmias are also found, with a spectrum ranging from rare ectopic beats (defined as < 10 ectopics per hour) to episodes of ventricular tachycardia, which are nonsustained. In one study, complex ventricular arrhythmia was observed in 17% of patients with ATTR amyloidosis and in 27% of those with AL amyloidosis. In our study, we also observed a higher percentage incidence of ventricular arrhythmia in the AL form (13.6%) than in the ATTR form (9.6%), but the difference was not statistically significant, and both had a lower prevalence than in the aforementioned study.23 Accordingly, amyloidosis should also be considered as a differential diagnosis in patients who have cardiac arrhythmias without an apparent cause.

Imaging exams contribute to the recognition of cardiac amyloid infiltration, as they assess the presence and severity of ventricular hypertrophy, as well as systolic and diastolic dysfunction.24-26 Nonetheless, the most typical morphological and functional alterations are observed at a more advanced stage of the disease, and they are correlated with the amount of systemic amyloid deposition and worsening of clinical signs and symptoms.27,28

Regarding the echocardiography findings in our sample, we observed that patients with ATTRw had a higher degree of diastolic dysfunction than those with ATTRh, which can be explained by the longer disease duration and the higher prevalence of symptoms.

When comparing forms of cardiac amyloidosis, it has been reported that patients with the ATTRw form are characterized by greater left ventricular hypertrophy, lower ejection fraction, and lower longitudinal strain in the ATTRw and AL forms than in the ATTRh form.2 In our sample, we did not find significant differences between types in terms of hypertrophy or function. Patients with ATTRw with longer disease duration had larger left ventricular and left atrial diastolic diameters (p = 0.012 and 0.001 respectively).

More advanced echocardiography techniques, such as strain and strain rate derived from speckle tracking, can assist in assessment of torsional motion of the heart and facilitate in differentiation between cardiac amyloidosis and hypertrophic cardiomyopathy, but they are not routinely applied in clinical practice.24 This finding suggests that there is a need for diagnostic complementation with other imaging methods, such as cardiac magnetic resonance and bone scintigraphy.

Cardiac magnetic resonance is another method of imaging evaluation that provides information about cardiac function and morphology in patients with amyloidosis.25,26 The most specific delayed enhancement pattern is diffuse, circumferential left ventricular subendocardial enhancement.29,30 In our study, we obtained information regarding the presence of delayed enhancement; however, due to the lack of standardization, it was not possible to conduct segmental evaluation. Nonetheless, of the 55 patients with this information, 71% had late enhancement in a non-ischemic pattern.

The asymmetric pattern of myocardial hypertrophy in patients with ATTR amyloidosis differs from that in patients with the AL form, which is generally symmetrical. In a study of 263 patients with ATTR amyloidosis confirmed by scintigraphy with PYP-99mTc and compared with 50 patients with the AL form, the presence of asymmetric hypertrophy was observed in 79% of cases in the ATTR form; it was symmetric in 18% and absent in 3%. The delayed enhancement pattern was 29% subendocardial and 71% transmural.27 In our sample, we observed a lower incidence of asymmetric hypertrophy in the ATTR form, as well as a greater incidence than expected in the AL form.

In 2016, Gillmore et al. demonstrated that myocardial scintigraphy with PYP-99mTc allows for reliable diagnosis of ATTR amyloidosis without the need for histological confirmation, or be it, without requiring cardiac biopsy, in patients without monoclonal peaks.31 In our sample, data on cardiac scintigraphy were limited due to the heterogeneity of the protocol inherent in the implementation of the method. Even so, it was possible for us to observe that, as in Gilmore’s work, the AL form presented uptake at 3 hours that was significantly lower than the ATTR form. This is currently the validated method with best sensitivity and specificity for transthyretin amyloidosis, once monoclonal gammopathies have been ruled out.32

As previously described by other authors, we observed cardiac amyloidosis as a great mimicker of other forms of heart disease, manifesting in various manners, including the following: heart failure, with both reduced (more advanced conditions) and preserved ejection fraction; hypertrophic cardiomyopathy (both symmetric and asymmetric); atrial and ventricular arrhythmias; and conduction system disorders, thus simulating other diseases and making it difficult to diagnose.11,12

It was possible to observe important data, such as the finding that the most prevalent mutation associated with cardiac involvement in Brazil was Val142Ile, in spite of what might have been expected given that Brazil was colonized by Portugal, where Val50Met predominates, as well as the longer time to diagnosis of the ATTRw form in Brazil. This study also underscores the importance of recognizing warning signs to detect cardiac involvement in amyloidosis, such as biomarker levels; the presence of polyneuropathy in patients with heart failure with preserved ejection fraction and/or hypertrophic cardiomyopathy; the range of possible ECG changes; and the high prevalence of arrhythmias in this population (especially atrial fibrillation, with all its implications). Moreover, we observed the importance of imaging methods as markers of cardiac involvement by means of left ventricular global longitudinal strain, uptake after 3 hours in scintigraphy with pyrophosphate, and presence of late enhancement in cardiac magnetic resonance.

Limitations

This was a retrospective single-center study, with a convenience sample, conducted in a cardiology referral center. Some of the patients were forwarded from other services, which did not always have the same standards for performing some exams.

 Conclusions

Amyloidosis is a disease with a heterogeneous phenotypic presentation. Early diagnosis requires a high degree of clinical suspicion, and there is a long interval between onset of symptoms and diagnosis. Biomarkers, ECG, and imaging methods are fundamental to investigation, especially when they are associated with suggestive clinical history, such as polyneuropathy concomitant to heart failure with preserved ejection fraction, and specific genetic investigation.

Study Association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

Sources of Funding: There were no external funding sources for this study.