Este é um ensaio clínico randomizado, pragmático, duplo-cego, multicêntrico e controlado por placebo. Foi realizada alocação na proporção 1:1 para avaliar as potenciais propriedades antivirais do tratamento precoce com HCQ (800 mg VO no dia 1 e 400 mg VO do dia 2 ao dia 7) em comparação com placebo correspondente na prevenção de hospitalizações por complicações relacionadas à covid-19 em pacientes não hospitalizados com suspeita ou confirmação de covid-19. O fluxo de trabalho planejado é apresentado na
Este estudo será conduzido em 56 centros de diferentes regiões geográficas do Brasil. Os centros são serviços de saúde ambulatoriais privados e públicos que receberam aprovação para participar do estudo após avaliação de viabilidade favorável, conformidade com as boas práticas clínicas e aprovação do comitê de ética.
Objetivamos investigar se o tratamento com HCQ está associado a uma redução na necessidade de hospitalização por complicações clínicas relacionadas à covid-19 suspeita ou confirmada em 30 dias após a randomização no contexto ambulatorial. A hospitalização é definida como um período de permanência hospitalar ≥ 24 horas ou pelo menos mais um dia de hospitalização adjudicada. Os critérios de hospitalização seguirão a prática clínica local de cada centro participante.
Avaliar o efeito do tratamento com HCQ comparado ao placebo em pacientes ambulatoriais com suspeita ou confirmação de covid-19, aos 30 dias de seguimento, em relação aos seguintes desfechos:
Asma não controlada após ≥ 5 dias desde o início do medicamento: resposta afirmativa em três ou quatro itens do questionário Global Initiative for Asthma, descrito na
Pneumonia: definida por critérios clínico-radiológicos, incluindo histórico de tosse e a presença de um ou mais dos seguintes sinais/sintomas: escarro, dispneia, dor no peito, suor ou febre (> 37,8o C) + tomografia computadorizada do tórax com opacidade em vidro fosco uni ou bilateral, consolidações focais ou opacidades mistas (incluindo sinal do halo invertido);
Otite média: definida por critérios clínicos de febre (> 37,8o C) e otalgia + protuberância da membrana timpânica;
Tempo até a resolução da febre: o dia 0 da resolução da febre será definido como o primeiro dia sem febre (< 37,5o C) após a inclusão no estudo, seguido por pelo menos 2 dias consecutivos. A temperatura será obtida através de relato do participante no diário do paciente;
Tempo até a melhora dos sintomas respiratórios (tosse, coriza);
Hospitalização em unidade de terapia intensiva (UTI): admissão na UTI por complicações clínicas relacionadas à covid-19;
Necessidade de intubação orotraqueal: necessidade clínica conforme a avaliação do médico assistente;
Duração da ventilação mecânica: número de dias na ventilação mecânica até a extubação ou morte;
Mortalidade: morte por qualquer causa que ocorra em 30 dias após a randomização;
A segurança clínica também será avaliada em 30 dias após a randomização:
Hipoglicemia: alteração na frequência de episódios em pacientes diabéticos em uso de hipoglicemiantes, percebida por sinais ou sintomas clínicos ou medida em dispositivos de glicemia capilar ou venosa;
Palpitações: autopercepção de batimentos cardíacos que poderiam ser diagnosticados como arritmias em pacientes sem histórico conhecido de intervalo QTc prolongado ou doença cardíaca preexistente;
Acuidade visual reduzida: alteração na acuidade visual ou diagnóstico recente de retinopatia não documentada anteriormente;
Diarreia: alteração no hábito intestinal com três ou mais episódios diarreicos por dia durante o uso de HCQ e 3 dias após o término do tratamento;
Anorexia: alteração no apetite durante o uso de HCQ e 3 dias após o término do tratamento;
Labilidade emocional: percepção de alteração na labilidade emocional (oscilações de humor) durante o uso de HCQ e 3 dias após o término do tratamento.
Avaliar o efeito do tratamento com HCQ comparado ao placebo em pacientes ambulatoriais com suspeita ou confirmação de covid-19 em relação aos seguintes desfechos:
Tempo até a hospitalização após a randomização;
Avaliação do estado clínico do paciente no momento da hospitalização.
Definição de caso de covid-19:
A avaliação clínica inicial dos pacientes e a triagem de elegibilidade para o estudo serão realizadas com base na classificação de casos confirmados e suspeitos, desenvolvida de acordo com as diretrizes do Ministério da Saúde e as recomendações da Organização Mundial da Saúde
Indivíduos com confirmação laboratorial de covid-19 (detecção por RT-PCR do vírus SARS-CoV-2), com amostra coletada preferencialmente entre o 4º e o 7º dia desde o início dos sintomas por swabs nasofaríngeos/orofaríngeos, independentemente dos sinais e sintomas. Teste imunológico (teste rápido ou sorologia clássica para detecção de anticorpos IgM/IgG) em amostra coletada a partir do 7º dia desde o início dos sintomas e analisada por método validado. Pacientes com doença respiratória aguda (febre E pelo menos um sinal/sintoma de doença respiratória, como tosse ou dispneia) E histórico de viagem ou residência em local com relato de transmissão comunitária de covid-19 nos 14 dias anteriores ao início dos sintomas; Pacientes com doença respiratória aguda E contato com um caso confirmado ou provável (com doença respiratória aguda sem confirmação laboratorial) de covid-19 nos 14 dias anteriores ao início dos sintomas.
Caso de covid-19
Definição
Confirmado
Suspeito
Pacientes que atendem a pelo menos um dos seguintes critérios*:
Critérios gerais
Adultos (> 18 anos) que procuraram atendimento médico com suspeita ou confirmação de covid-19 ≤ 7 dias após o início dos sintomas, com sintomas leves, sem indicação clara de hospitalização e pelo menos um dos seguintes fatores de risco para complicações clínicas:
1.
Idade > 65 anos;
2.
Hipertensão;
3.
Diabetes melito;
4.
Asma;
5.
Doença pulmonar obstrutiva crônica ou outras doenças pulmonares crônicas;
6.
Tabagismo;
7.
Imunossupressão;
8.
Obesidade (definida como índice de massa corporal ≥ 30 kg/m2).
1.
Hospitalização imediata após o primeiro atendimento médico;
2.
Teste positivo para influenza no primeiro atendimento médico;
3.
Hipersensibilidade conhecida à hidroxicloroquina/cloroquina;
4.
Diagnóstico prévio de retinopatia ou degeneração macular;
5.
Diagnóstico prévio de síndrome do QT longo, histórico de morte súbita em parentes próximos (pais e irmãos), insuficiência cardíaca descompensada, doença arterial coronariana instável, uso de medicamentos antiarrítmicos ou outros medicamentos que possam aumentar a biodisponibilidade ou o efeito da hidroxicloroquina;
6.
Evidência de doença hepática conhecida, relatada pelo paciente;
7.
Evidência de doença renal crônica conhecida, relatada pelo paciente;
8.
Pacientes com pancreatite;
9.
Eletrocardiograma basal com intervalo QTc ≥ 480 ms;
10.
Uso crônico de hidroxicloroquina/cloroquina por outros motivos;
11.
Gravidez.
A randomização (1:1) será gerada por um software
Os pacientes, pesquisadores e profissionais de saúde serão cegados para a alocação dos medicamentos. Os desfechos clínicos serão avaliados de forma cega pelo Comitê de Julgamento de Eventos Clínicos.
Os dois braços do estudo receberão cuidado usual de acordo com a prática local, que basicamente consiste em recomendações gerais e medicação para alívio dos sintomas. As medidas de apoio e cuidado padrão são definidas como quaisquer tratamentos além dos medicamentos utilizados no estudo necessários para o cuidado do paciente com covid-19, a critério do médico assistente.
Os pacientes do grupo HCQ receberão uma dose de 400 mg 2x/dia no primeiro dia e uma dose de 400 mg 1x/dia do segundo ao sétimo dia. Os pacientes do grupo placebo receberão o mesmo regime de administração.
Serão realizados dois contatos por telefone com os participantes (7 e 30 dias) para avaliar a adesão, os sintomas e a necessidade de atendimento médico para detectar uma possível progressão da doença ou a presença de eventos adversos causados pelo tratamento.
Caso sejam confirmados testes negativos para covid-19 em pacientes com suspeita de infecção, o seguinte procedimento será realizado:
Quando o teste para SARS-CoV-2 (reação da transcriptase reversa seguida pela reação em cadeia da polimerase/reverse
Quando o teste para SARS-CoV-2 (RT-PCR) for realizado em outro laboratório, o participante deverá entrar em contato com o centro em que foi randomizado, o qual, então, deverá informar o centro coordenador. O paciente será aconselhado a interromper o tratamento ou não, conforme apropriado, e continuará sendo acompanhado por até 30 dias.
O estudo será interrompido caso sejam observados benefícios claros da intervenção no desfecho primário ou um aumento na frequência de eventos adversos graves. O Comitê de Monitoramento de Segurança de Dados (
Neste protocolo, os eventos adversos não são considerados um desfecho do estudo, exceto aqueles classificados como graves (hospitalização por covid-19 e morte).
A coleta ativa dos eventos adversos ocorrerá a partir do momento em que o participante assinar o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE). As informações coletadas devem incluir os dados do histórico clínico do paciente e as comorbidades, o diagnóstico do evento (com base em sinais e sintomas), a classificação da gravidade, a data de início, a definição da probabilidade de relação causal, bem como a causa do evento de acordo com o pesquisador, a decisão médica, a evolução do paciente em relação aos desfechos adversos, os critérios utilizados para classificar a gravidade do evento e a data de término.
O desfecho primário será avaliado por médicos com experiência prévia e atual na validação de eventos clínicos com base em padrões internacionais. Hospitalizações em 30 dias por causas relacionadas à covid-19 serão documentadas pela equipe médica. As informações serão coletadas para análise pelo Comitê de Julgamento de Eventos Clínicos, sob alocação confidencial (cegado para a avaliação de eventos clínicos), conforme critérios padronizados. O DSMB avaliará os efeitos da HCQ em comparação ao tratamento com placebo para a medida de desfecho primário (hospitalização em 30 dias) e para eventos adversos (ocorridos em 7 e 30 dias) com necessidade de atendimento médico e/ou hospitalização.
Os dados serão coletados através de uma ficha clínica (
Os dados serão coletados diretamente do paciente e/ou da família. Diversos procedimentos serão aplicados para garantir a qualidade dos dados (
Item
Definição
Visita de iniciação
Todos os pesquisadores participarão de uma visita de iniciação do centro (treinamento on-line) antes do início do estudo para garantir a consistência dos procedimentos, incluindo a coleta de dados.
Contato
Os pesquisadores poderão ligar para o Centro Coordenador do Estudo para resolver questões ou problemas que possam surgir.
Limpeza dos dados
Será realizada limpeza periódica dos dados para identificar inconsistências (aproximadamente a cada 15 dias). Os centros serão notificados de quaisquer inconsistências para fornecer correções.
Validação estatística
Técnicas estatísticas para a identificação de erros serão realizadas durante o estudo. Essas análises incluirão a identificação de dados ausentes, dados inconsistentes, desvios de protocolo, eventos adversos relatados incorretamente (dados considerados inconsistentes com a revisão médica centralizada) e avaliação sistemática de erros.
Revisão dos dados
O Centro Coordenador/Patrocinador irá revisar os relatórios detalhados sobre triagem, inclusão, seguimento, consistência e total preenchimento dos dados mensalmente e tomará medidas imediatas para resolver quaisquer problemas.
Admissão (início do estudo): Idade, sexo, estado civil, etnia, nível educacional, renda familiar e comorbidades; Resultados de testes moleculares ou sorológicos para covid-19 (dependendo do tempo desde o início dos sintomas/diagnóstico clínico); Uso concomitante de medicamentos no início do estudo; Duração dos sintomas;
No sétimo dia após a randomização: Avaliação da segurança (monitoramento de eventos adversos); Adesão ao medicamento;
No 30º dia após a randomização: Avaliação de eficácia (necessidade de hospitalização); Avaliação de segurança (monitoramento de eventos adversos);
O esquema da coleta de dados e do seguimento dos participantes é apresentado na
Presume-se que o desfecho primário (hospitalização) ocorrerá em 20% dos indivíduos do grupo placebo e 14% dos indivíduos do grupo HCQ, correspondendo a uma redução de 30% no risco relativo. Essa premissa foi baseada na experiência clínica local nos primeiros meses da pandemia, em que 20% dos pacientes que não receberam nenhuma intervenção foram hospitalizados após o atendimento médico inicial. A escolha do efeito do tratamento (redução de 30% no risco relativo) baseou-se em plausibilidade razoável, com a maioria dos benefícios consistindo em efeitos moderados de tratamento (20-30%). Estimou-se que uma amostra de 1.230 pacientes (615 por grupo) forneceria um poder estatístico de 80% para detectar essa redução a um nível de significância estatística de 5% com o teste do qui-quadrado, premissa de hipótese de significância bilateral e alocação de 1:1. Foi estimada uma taxa de desistência de 5% em cada grupo, o que resultaria em 1.296 indivíduos no total (648 por grupo). Portanto, decidiu-se que 1.300 indivíduos (650 por grupo) seriam randomizados para o estudo. O cálculo amostral foi realizado no software SAS 9.4 (procedimento PROC POWER).
A avaliação do desfecho primário (hospitalização em 30 dias) será realizada de acordo com o princípio da intenção de tratar (
Serão realizadas análises estatísticas após a resolução de todas as inconsistências, o controle de qualidade de dados e o bloqueio do banco de dados. As características clínicas e demográficas basais serão expressas em contagem e porcentagem, média e desvio padrão ou mediana e intervalo interquartil, conforme o caso. As análises de segurança irão considerar os desfechos de segurança, e os participantes serão classificados em grupos de tratamento de acordo com o medicamento que de fato receberam. Os motivos para a interrupção do estudo serão listados para cada grupo de tratamento.
A incidência de eventos adversos será resumida e apresentada por grupo de tratamento. Os eventos adversos serão resumidos de acordo com a gravidade e a intensidade por grupo de tratamento. Eventos adversos graves ou que levem à interrupção do tratamento serão listados por participante. O teste do qui-quadrado ou o teste exato de Fisher será utilizado para comparar os eventos adversos entre os dois grupos.
O efeito da intervenção no desfecho primário e nos desfechos secundários binários será estimado por razão de risco (RR) e intervalo de confiança de 95% (IC95%). O teste do qui-quadrado ou o teste exato de Fisher será utilizado para os testes de hipótese. O mesmo procedimento será realizado para os desfechos secundários definidos por proporções.
O desfecho primário também será avaliado por meio de um modelo de regressão logística mista composto por um modelo de efeitos mistos com o grupo randomizado como efeito fixo e o centro como efeito aleatório. Será relatada a razão de chance com o IC95%.
Os desfechos secundários definidos por variáveis quantitativas de distribuição assimétrica e normal serão comparados entre os dois grupos (HCQ e placebo) através do teste
O modelo de regressão de Cox será utilizado para avaliar o efeito da intervenção na mortalidade aos 30 dias. Caso ocorra o fenômeno de probabilidade monótona, ou seja, observado um número raro de eventos, será aplicada a abordagem de probabilidade parcial penalizada de Firth no modelo de regressão de Cox univariado.
O modelo de regressão de Cox univariado será utilizado para avaliar o efeito da intervenção na sobrevida livre de hospitalizações aos 30 dias. A sobrevida livre de hospitalizações aos 30 dias será construída com o método de Kaplan-Meier, e o teste de log-rank será utilizado para avaliar as diferenças entre as curvas. Será relatada a razão de risco com o IC95%.
As hipóteses de riscos proporcionais serão verificadas através de somas cumulativas de resíduos de Martingale e o teste supremo do tipo Kolmogorov com base em uma amostra de 1.000 padrões de resíduos simulados.
Três análises interinas serão realizadas utilizando a abordagem de Haybittle-Peto para avaliar a segurança e a eficácia do estudo, especificamente quando o tamanho amostral atingir 25% (325 participantes), 50% (650 participantes) e 75% (975 participantes).
O limite de Haybittle-Peto é uma regra de interrupção conservadora na análise interina que possui um impacto mínimo no aumento de erros tipo I em ensaios com dois braços.
Prevê-se que, durante as três análises interinas, a proporção entre casos negativos confirmados e aqueles que não foram testados será avaliada para estimar a necessidade de recálculo da amostra para garantir um poder estatístico adequado. De acordo com a proporção de casos não positivos de covid-19, será considerada a substituição da amostra, de forma a garantir um poder estatístico de 80% na amostra efetivamente analisada para o desfecho primário.
As análises serão realizadas a partir de dados completos. Além disso, será relatada a proporção de indivíduos não testados em cada grupo.
Todas as análises interinas pré-especificadas foram realizadas por um DSMB independente, que recomendou a continuação do estudo conforme o planejado após a realização de análises formais confidenciais e o envio de cartas oficiais ao Comitê Diretor do estudo COPE.
As análises exploratórias para o desfecho primário serão realizadas considerando o efeito da intervenção dentro de subgrupos pré-especificados através de análises estratificadas e testes de interação. Esses testes de interação serão baseados em modelos de regressão logística binária que incluem o efeito do tratamento, o fator de interesse e um termo de interação entre as duas variáveis, com relato do valor de p para o termo de interação.
As análises serão conduzidas pelo princípio de análise de casos completos. Além disso, para o desfecho primário, se a proporção de dados ausentes for maior que 5%, uma análise de sensibilidade será realizada através de técnica de imputação de dados múltiplos.
Todos os testes de hipótese serão bilaterais. Um valor de p < 0,05 será considerado estatisticamente significativo em todas as análises. As análises serão realizadas no
Será realizado o bloqueio da base de dados após a conclusão do seguimento de 30 dias de todos os pacientes. A limpeza dos dados será feita após o monitoramento clínico. Todas as análises interinas serão disponibilizadas às agências reguladoras locais do Brasil. Será concedido acesso à base de dados apenas aos membros do Comitê Diretor e aos estatísticos antes da publicação dos resultados principais.
O Comitê Executivo/Diretor é responsável pela supervisão geral do estudo, pelo desenvolvimento do protocolo de estudo e pela redação do manuscrito. Todos os demais comitês respondem ao Comitê Executivo/Diretor.
O DSMB irá avaliar os efeitos da HCQ comparada ao cuidado usual em relação ao desfecho primário (hospitalização em 30 dias) e à ocorrência de eventos adversos (em 7 e 30 dias) com necessidade de atendimento médico e/ou hospitalização. As regras para a interrupção precoce do estudo serão aplicadas ao objetivo primário (eficácia) e aos eventos adversos (segurança). O Comitê irá monitorar qualquer evento adverso grave e, se necessário, recomendar a interrupção do tratamento para garantir a segurança do paciente.