A IC é um problema grave cujo escopo tem aumentado. Apesar dos avanços terapêuticos recentes, a morbidade e a mortalidade após o aparecimento da IC ainda continuam significativas.³⁰ Consequentemente, a prevenção da IC pela identificação das fases pré-clínicas da doença e gestão dos fatores de risco é uma prioridade. Considerando-se que 50 por cento de todos os pacientes com IC têm ICFEP,³¹ a fisiopatologia complexa dessa doença ainda não é completamente entendida, sem terapia específica disponível para melhorar os resultados para o paciente. Nesse contexto, vários estudos avaliaram a obesidade como um fator de risco para remodelamento do VE e ICFEP subsequente.^{32 - 34} Nesses estudos, a obesidade foi consistentemente associada à rigidez do VE e à disfunção diastólica, especialmente em mulheres.^{17 , 35}

Um estudo comunitário clínico de 377 participantes, acima de 16 anos de idade, selecionados aleatoriamente avaliou a contribuição independente dos índices de adiposidade para as variações na velocidade transmitral (atrial) de inicial a final (E/A), conforme determinada pelo ecocardiograma. O principal objetivo foi esclarecer por que alguns estudo não conseguiram estabelecer uma contribuição da obesidade para a função diastólica do VE, enquanto outros demonstraram uma contribuição relativamente pequena. Para cada participante do estudo, foi determinada a relação independente entre adiposidade e funções das câmaras diastólica (E/A) ou sistólica (fração de ejeção do VE, FEVE), utilizando-se análise de regressão linear multivariada, com padronização para idade, gênero, aferições convencionais de pressão arterial diastólica ou sistólica, e ou o índice de massa do VE ou a espessura relativa da parede (calculada por ecocardiograma). A adiposidade central (CC) excessiva, mas o IMC não elevado, foi independentemente e inversamente correlacionada à E/A; os pesquisadores enfatizaram que a CC pode representar uma condição pré-clínica progressiva que contribui para a IC diastólica causada por obesidade.³⁶ A CC só foi superada pela idade e se igualou à pressão arterial em magnitude do efeito sobre a E/A. Achados deste estudo também sugerem que, no nível populacional, a massa e a geometria do VE tem pouca ou nenhuma influência na patogênese das anormalidades diastólicas do VE causadas por obesidade.³⁶ É interessante observar que não há relação entre CC e FEVE (disfunção sistólica), confirmando os achados de outros pesquisadores que identificaram a CC como fator de risco para ICFEP.^{7 , 9 , 17 , 37 - 43} Por último, é relevante observar que os dados relatados por esses autores foram restritos a mulheres, já que foi recrutada uma proporção limitada de participantes do sexo masculino.³⁶ Dados adicionais do estudo clínico realizado por Canepa et al.,¹⁷ em que a amostra, para ambos os sexos, é parte do Baltimore Longitudinal Study of Aging (BLSA - Estudo Longitudinal de Envelhecimento de Baltimore) propõem que uma possível explicação fisiopatológica para a associação entre adiposidade e resultados cardiovasculares piores é sua relação com a DDFVE. Eles identificaram que a adiposidade central estava fortemente associada à disfunção do VE, particularmente com deficiência do relaxamento do VE. Os pesquisadores também identificaram que o efeito da adiposidade central sobre a DDFVE foi independente da adiposidade geral e, surpreendentemente, isso era mais pronunciado em homens que em mulheres. O efeito específico do gênero do acúmulo central de gordura na DDFVE foi classificado de acordo com parâmetros ecocardiográficos. O estudo confirmou que os relatórios anteriores demonstrando correlação negativa entre os índices de adiposidade e a relação E/A; entretanto, os autores também identificaram que a E/A sozinha não era suficiente para diferenciar entre sujeitos com função diastólica normal ou anormal, e as velocidades de fluxo mitral também foram significativamente afetados pelo aumento de pré-carga, uma condição frequentemente encontrada em sujeitos obesos. Quando esses tecidos foram padronizados pela combinação de medidas histológicas por Doppler da velocidade do anel mitral, ou parâmetros e’ ou dinâmicos (E/A), identificou-se que a relação E/e’ estava correlacionada positivamente à CC. Portanto, esse estudo epidemiológico ofereceu mais evidências da ligação entre obesidade central (CC) e a prevalência e o desenvolvimento de DDFVE, e de que essa ligação é influenciada pelo sexo.¹⁷

Uma limitação de estudos transversais é que eles apresentam um instantâneo de um momento único no tempo e, portanto, não conseguem capturar mudanças que ocorrem ao longo do tempo. As relações complexas entre envelhecimento, sexo, adiposidade, e mecanismos ventriculares foram avaliadas em um grande estudo longitudinal realizado em um período de 4 anos, em 1.402 sujeitos, com 45 anos de idade ou mais, que foram selecionados aleatoriamente de uma população de uma comunidade.³⁵ Identificou-se que o ganho de peso durante o período de 4 anos estava associado a aumentos significativos da rigidez diastólica do VE, em homens e mulheres, porém era mais pronunciado em mulheres, indicando que há uma diferença entre os sexos em relação à biologia da rigidez ventricular relacionada à idade. Além disso, a avaliação da obesidade central em mulheres pode ajudar a identificar um grupo em risco mais alto da incidência de ICFEP, que pode se beneficiar de tratamento preventivo.³⁵ Finalmente, os resultados deste estudo longitudinal confirmaram os achados das investigações transversais relacionadas à relação positiva entre CC e medidas ecocardiográficas da disfunção diastólica (por exemplo, relação E/e’).

É importante considerar como as alterações do depósito de tecido adiposo podem influenciar a ligação entre obesidade e deficiências da função e remodelamento cardíaca, especialmente entre mulheres. Apesar de se acreditar que os hormônios sexuais femininos causam o acúmulo de gordura nas nádegas, coxas e quadris de mulheres, o que pode ser essencial para fins de reprodução normal, as mudanças na distribuição da gordura corporal relacionadas à menopausa pode explicar parcialmente o aumento do risco de doenças cardiovasculares e metabólicas durante os anos pós-menopausa.^{44 - 46} Em 2011, Wehr et al.,⁴⁷ publicaram os resultados de um estudo longitudinal das diferenças específicas associadas ao sexo na relação entre o produto de acumulação lipídica, que é calculado a partir da CC, e a mortalidade cardiovascular, bem como a presença de diabetes tipo 2. O estudo incluiu 2.279 homens e 875 mulheres na pós-menopausa, com um acompanhamento médio aos 77 anos. Os níveis de produto de acumulação lipídica foram associados à mortalidade por IC congestiva em todas as mulheres na pós-menopausa, e com a mortalidade global em mulheres diabéticas na pós-menopausa, mas não em homens. Esses dados não só corroboram o conceito de que a redistribuição da gordura após a perda de estrogênio pode contribuir para o avanço de doenças cardiovasculares, mas também identifica um biomarcador de risco simples e acessível, o produto de acumulação lipídica, que poderia identificar mulheres na pós-menopausa com risco cardiovascular mais alto.⁴⁷

Considerando a evidência clínica de interferência entre coração e “gordura”, em relação a ICFEP específica do sexo feminino, a redução do peso, ou a manutenção do peso corporal ideal é uma abordagem preventiva para mitigar alterações na estrutura e na função ventricular relacionadas à idade e à perda de estrogênio. Tratamentos essenciais para redução de peso incluem alterações nos hábitos alimentares passando para dietas com redução de caloria e gordura, aumento da atividade física ou exercício, e outras estratégias de modificação comportamental, tais como o automonitoramento (por exemplo, registro diário do consumo alimentar e da atividade física), e solução de problemas (por exemplo, identificação de barreiras e maneiras de superá-las). Além disso, a cirurgia bariátrica é outra estratégia eficiente para tratar pacientes gravemente obesos. Portanto, é importante fazer a revisão da literatura que aborda os efeitos de várias estratégias de perda de peso sobre os efeitos cardiovasculares em pacientes com DDFVE e ICFEP.

Estudos observacionais sugerem que pacientes com ICFEP que têm sobrepeso ou com obesidade de leve a moderada têm uma sobrevida mais longa do que os que têm peso normal.^{18 , 48} Entretanto, Kitzman et al.,⁴⁹ relataram recentemente que 20 semanas de restrição calórica combinada com exercícios aeróbicos entre pacientes obesos mais velhos com ICFEP reduziram seu peso corporal e resultaram em melhorias na capacidade de exercício, definida pelo VO2pico. Além disso, a restrição calórica sozinha levou à diminuição da massa do VE e da espessura relativa da parede do VE, bem como deu um indício de melhorias na função diastólica, conforme o aumento de E/A observado nesse braço do tratamento, sem afetar a função cardíaca em repouso, ilustrado pela fração de ejeção ou pelo débito cardíaco derivado de Doppler.⁴⁹ Relatou-se posteriormente que não foram observadas alterações em medidas de imagens por ressonância magnética (IRM) da gordura epicárdica ou pericárdica durante o tratamento, mas houve reduções significativas nos depósitos de gordura subcutânea das coxas e abdominal e gordura visceral, apenas no grupo que fez a dieta.⁴⁹ Apesar de esses achados identificarem serem favoráveis à adoção de estratégias de redução de peso, juntamente com exercícios, para melhorar os prejuízos à capacidade de exercício e o consumo máximo de oxigênio associado à ICFEP entre pacientes obesos, eles também corroboram o conceito de que mecanismos extracardíacos estão envolvidos de maneira exclusiva na patogênese da ICFEP.^{50 , 51}

Outra estratégia de redução de peso que leva à avaliação da ligação entre “gordura”, DDFVE e ICFEP é a cirurgia bariátrica. Na realidade, pacientes com obesidade mórbida normalmente apresentam características hemodinâmicas e morfométricas cardíacas, tais como, elevação da pré-carga e da pós-carga cardíaca e aumento da câmara do VE e dimensões da parede do VE, que contribuem para a rigidez miocárdica e deficiências no relaxamento miocárdico.⁵² Vários estudos clínicos^{52 - 55} e uma revisão sistemática com meta-análise⁵⁶ relataram os benefícios da cirurgia bariátrica com perda de peso subsequente nas medidas ecocardiográficas e de IRM da estrutura do VE, incluindo reduções significativas da espessura da parede e da massa do VE, e da função diastólica. Junto com as melhorias da função diastólica, outros estudos identificaram que a grande perda de peso após a cirurgia bariátrica também resultou em mudanças favoráveis do metabolismo muscular⁵⁷ e das características da elasticidade arterial.^{58 , 59}

Além da gordura periférica e da gordura total que estão ligadas à DDFVE, o possível papel da adiposidade específica da região cardíaca (por exemplo, depósitos de gordura pericárdica e epicárdica) não deve ser ignorado.⁶⁰ As gorduras pericárdica e epicárdica, geralmente encontrada em pacientes obesos e com sobrepeso, são consideradas depósitos adiposos ectópicos que levam a um estado lipotóxico em proximidade ao músculo cardíaco e às artérias coronárias.^{61 , 62} Além disso, sabe-se que a síndrome metabólica, uma doença comum entre paciente obesos e com sobrepeso,⁶³ está associada ao aumento do volume de tecido adiposo próximo ao coração,⁶⁰ especialmente o acúmulo de gordura epicárdica,⁶⁴ e isso está significativamente ligado a eventos cardiovasculares adversos,^{65 - 69} incluindo a ICFEP.^{61 , 70 , 71} A correlação direta entre esses depósitos locais de gordura e a DDFVE pode ser explicada, em parte, por processos parácrinos, pelos quais as citocinas pró-inflamatórias e outros mediadores prejudiciais (por exemplo, TNF-α e IL-6),⁷² chamados coletivamente de adipocinas, são liberados dos repositórios adiposos locais.^{61 , 72 - 74}

A distinção entre os dois depósitos de gordura e sua respectiva ligação à DDFVE pode ser importante anatômica e bioquimicamente. Por exemplo, a gordura epicárdica está localizada entre a parede externa do músculo cardíaco e a camada visceral do pericárdio,⁶⁴ e sua proximidade ao miocárdio é significativa, pois ambas as camadas de tecido compartilham da mesma microcirculação sanguínea, as artérias coronárias.⁶⁴ Possíveis interações podem ser elicitadas quando adipócitos disfuncionais de depósitos de gordura cardíaca liberam adipocinas pró-inflamatórias para a microcirculação,³⁷ que, por sua vez, interagem com cardiomiócitos e fibroblastos cardíacos. Essas células respondem independentemente às adipocinas que contribuem para o processo patológico da fibrose miocárdica,⁷⁵ levando portanto à remodelamento miocárdica, por processos fibróticos e inflamação de baixo grau, que podem intensificar a hipertrofia do VE, rigidez da parede, e avanço da DDFVE.^{76 - 79} A gordura pericárdica, que pode ser chamada mais especificamente de gordura paracárdica ou gordura intratorácica,⁸⁰ é a gordura depositada fora do pericárdio parietal. Esse depósito de gordura de origina do mesênquima torácico primitivo e é alimentado por fontes não coronárias. Embora já se tenha relatado que os aumentos no volume de gordura paracárdica na ICFEP levem à uma carga mecânica do tipo compressiva no miocárdio, o que afeta o enchimento do VE,⁸¹ também se observaram processos parácrinos também foram observados. A adiposidade pericárdica excessiva contém altos níveis de mediadores pró-inflamatórios que, quando liberados dos adipócitos, promovem uma rotação de colágeno, levando à rigidez miocárdica, lusitropismo prejudicado e subsequente DDFVE.⁸² Realmente, Konishi et al.,⁶¹ relataram que um volume alto de gordura pericárdica estava relativamente correlacionado a aumentos derivados de Doppler na pressão de enchimento, ou E/e’, em pacientes com ICFEP. Além disso, estudos documentaram um forte potencial de a adiposidade epicárdica estar associada com o mau prognóstico em pacientes com DDFVE e ICFEP obesos e com sobrepeso.^{71 , 83 - 85}

Considerando a ligação entre depósitos de gordura cardíaca local e a saúde cardiovascular adversa, as estratégias de redução de peso devem ser fortemente consideradas no arsenal terapêutico para a gestão de pacientes com DDFVE obesos. É interessante observar que em mulheres na pós-menopausa com ICFEP, Brinkley et al.,⁸⁶ demonstraram que a restrição calórica, os exercícios aeróbicos ou uma combinação de tratamentos reduziram significativamente o peso corporal e a gordura pericárdica, e que as mudanças na gordura pericárdica estavam inversamente correlacionadas ao condicionamento cardiorrespiratório definido por VO₂max. Com certeza, terapias futuras que têm como alvo processos inflamatórios de baixo grau resultantes de depósitos de gordura epicárdica e pericárdica também poderiam limitar o avanço da DDFVE.

A alta prevalência da ICFEP entre mulheres mais velhas em comparação a homens mais velhos com IC é bem aceita.^{27 , 28} O papel que as diferenças na distribuição de adipócitos entre homens e mulheres pode ter em relação a esses diferenciais específicos do sexo na prevalência da IC é novo e ainda em avaliação. Realmente, as mulheres têm mais gordura corporal que os homens, mas, diferentemente das consequências metabólicas adversas da obesidade central que é típica de homens, a distribuição subcutânea da gordura corporal gluteofemoral ou em formato de pera de muitas mulheres está associada a um risco cardiometabólico mais baixo.^{87 , 88} Entretanto, com o avanço da idade, há uma mudança geral e expansão da gordura, do compartimento subcutâneo para o visceral.^{87 - 89} Em homens idosos, isso significa o aumento da adiposidade visceral abdominal, enquanto em mulheres idosas isso envolve uma redistribuição de gordura do compartimento subcutâneo gluteofemoral para o compartimento visceral-abdominal.^{87 - 89} Em ambos os casos, o risco de doença cardiovascular aumenta com a expansão de gordura visceral do compartimento abdominal relacionado à idade.^{89 , 90}

Como apontado na introdução, a perda de hormônios gonadais em mulheres mais velhas parece representar um componente associado ao aumento do risco de desenvolvimento de ICFEP. Como as mulheres têm menor possibilidade de desenvolver DCV antes da menopausa,⁹¹ a produção de estrogênio ovariano parece proteger contra a IC.^{92 , 93} De forma consistente, há vários relatórios que confirma os efeitos benéficos do estrogênio no sistema cardiovascular.^{94 - 96}

Para entender o papel específico dos hormônios gonadais na expansão da gordura visceral relacionada à idade em mulheres, e, ao mesmo tempo, sua possível influência na função diastólica, é necessário realizar uma análise breve dos hormônios gonadais, particularmente os estrogênios e seus receptores primeiramente. Os três estrogênios que ocorrem naturalmente em mulheres são a estrona (E1), o estradiol (E2), e o estriol (E3). Uma quarta forma de estrogênio, o estetrol (E4), é produzida apenas durante a gravidez. Todas essas formas diferentes de estrogênio são sintetizadas a partir de andrógenos.⁹⁷ Para simplificar, será utilizado o termo estrogênio incluindo todas as formas.

O estrogênio se liga a vários receptores, incluindo os receptores de estrogênio nuclear clássicos (RE), REα, e REβ, e um receptor acoplado à proteína G, RAPG.⁹⁸ Os RE sinalizam não só por meio da regulação de transcrição gênica “clássica”, com também pela ativação de um caminho de sinalização “não nuclear”.^{94 , 99} O acúmulo de achados já foi bem descrito e analisado na literatura relacionada aos papéis desencadeados pelos RE na manutenção da homeostase do sistema cardiovascular.^{99 - 101}

O estrogênio regula diretamente as distribuições de adiposidade por meio de receptores de estrogênio. No estado pré-menopausa, a gordura subcutânea tem relativamente mais receptores de estrogênio e progesterona que receptores de andrógenos, enquanto a gordura visceral tem níveis mais altos de receptores de andrógenos.¹⁰² Com a menopausa, a queda do estrogênio faz com que os receptores de estrogênio na gordura subcutânea sejam inativados, enquanto os receptores de andrógenos na gordura visceral se torna relativamente ativada, contribuindo, portanto para a relação inversa entre níveis de estrogênio e gordura visceral.^{103 , 104} Da mesma forma, em modelos de roedores com déficit de estrogênio induzido por ovariectomia, o aumento do peso corporal se deve principalmente pelo aumento de gordura visceral.¹⁰⁵ A proteção estrogênica pode ser vista na administração sistêmica de estrogênio em modelos ovariectomizados em que a distribuição de gordura corporal reflete à das contrapartidas com gônadas intactas.¹⁰⁶

Os papéis específicos podem compensar os receptores de esteroides REα e REβ no contexto da gordura um ao outro. Em um estudo recente de Zidon et al.,¹⁰⁷ identificou-se que ratos KO comα RE de gônadas intactas são 25% mais pesados, com redução do gasto energético em comparação com o tipo selvagem com gônadas intactas e os ratos KO com ERβ.¹⁰⁷ Além disso, após a ovariectomia, os ratos αKO não apresentaram aumento de peso corporal ou apresentaram resistência à insulina mais pronunciada, enquanto os do tipo selvagem e os βKO apresentaram, sugerido que a perda de sinal por REα facilita a disfunção metabólica induzida por ovariectomia. Esses novos dados sugerem ainda que após a deficiência de estrogênio, os REβ podem mediar benefícios metabólicos de proteção.¹⁰⁷ Isso contradiz relatórios pré-clínicos anteriores demonstrando que dois RE clássicos no tecido adiposo regulam a gordura reciprocamente.^{108 - 110} Apesar dessa discrepância, a ligação entre os polimorfismos na estrutura dos RE clássicos e no aumento de risco em mulheres na pós-menopausa corroboram o papel importante de isoformas de ER na regulação da adiposidade, na disfunção metabólica, e no risco cardiovascular.^{111 - 113}

A principal função da gordura marrom, localizada principalmente ao redor do pescoço e grandes vasos sanguíneos do tórax, é gerar calor “desacoplando” a cadeia de fosforilação oxidativa dentro das mitocôndrias.¹¹⁴ A gordura visceral branca (gordura abdominal) está envolvida principalmente em uma rede multidirecional de sinalização autócrina, parácrina e endócrina que interconecta órgãos e tecidos. É a gordura branca que participa principalmente da patogênese de doenças metabólicas, tais como o diabetes mellitus tipo 2, resistência à insulina, hipertensão, doença cardíaca coronária, acidente vascular cerebral, e IC.^{17 , 115 , 116} Atualmente, está bem estabelecido que o tecido adiposo é um órgão endócrino ativo que secreta fatores bioativos heterogêneos chamados adipocinas¹¹⁵ incluindo citocinas e quimiocinas, fatores vasoativos e de coagulação, reguladores do metabolismo lipoproteico, e proteínas como adiponectina e leptina.¹¹⁵

Na obesidade, o aumento da massa de tecido adiposo tem sido associada a uma desregulação da secreção de adipocinas e à inflamação de tecido relacionada, o que representa uma ligação patogênica entre obesidade e o desenvolvimento de doenças cardiometabólicas.¹¹⁷ Em indivíduos obesos, o tecido adiposo é infiltrado por macrófagos ativados e vários outros tipos de células inflamatórias, levando ao aumento da produção de adipocinas pró-inflamatórias, tais como TNF-α, IL-6, proteína quimiotática de monócitos (MCP-1), resistina, leptina, lipocalina-2, proteína transportadora de ácidos graxos de adipócitos (A-FABP), inibidor do ativador de plasminogênio tipo 1.¹¹⁶ Esses fatores inflamatórios são componentes-chave do “eixo adipo-cardiovascular”, que media as interferências entre tecido adiposo e o sistema cardiovascular.

Entre os vários depósitos adiposos, o tecido adiposo perivascular tem uma contribuição importante na inflamação vascular, devido à sua proximidade à parede do vaso sanguíneo e suas propriedades pró-inflamatórias pronunciadas. Citocinas/adipocinas pró-inflamatórias liberadas de outros depósitos de tecido adiposo, tais como a gordura abdominal subcutânea, podem contribuir ainda mais para a inflamação vascular, por meio de suas ações endócrinas.¹¹⁶ Esses achados explicam, em parte, porque a CC pode ser considerada um biomarcador substituto do risco de DCV.

A adiponectina é uma das adipocinas mais abundante secretadas pelos adipócitos, representando 0,01% do teor de proteína plasmática em seres humanos¹¹⁸ A produção de adiponectina a partir de adipócitos brancos, que tem efeitos benéficos na sensibilidade à insulina e na função cardiovascular, é notadamente reduzida em indivíduos obesos.^{116 , 119 , 120} Estudos epidemiológicos demonstram que níveis de adiponectina circulante baixos, especialmente a forma com alto peso molecular, é um fator de risco de diabetes tipo 2, hipertensão, aterosclerose e infarto do miocárdio.¹¹⁶