Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC ydXrcMcWSHDpd9H5PDqvB7Q S0066-782X2021005017202 S0066-782X2021001401170 abc.20200475 10.36660/abc.20200475 Artigo Original Segurança do Agente de Contraste SF6 (SonoVueⓇ) no Ecocardiograma sob Estresse Farmacológico 0000-0003-3334-622X Furtado Rogerio Gomes 1 2 0000-0002-9131-0439 Rassi Daniela do Carmo 1 2 Melato Luciano Henrique 1 Oliveira Ana Caroline Reinaldo de 1 2 Nunes Paula Meneses 1 Baccelli Priscila Elias 1 Santos Sara Camila de Oliveira 1 Santos Victor Emanuel 3 Rassi Luiz Junior 1 Nunes Colandy Godoy 1 Centro de Diagnóstico por Imagem Goiânia GO Brasil Centro de Diagnóstico por Imagem (CDI), Goiânia, GO – Brasil Universidade Federal de Goiás Goiânia GO Brasil Universidade Federal de Goiás, Goiânia, GO – Brasil Hospital Santa Casa de Misericórdia de Goiânia Goiânia GO Brasil Hospital Santa Casa de Misericórdia de Goiânia, Goiânia, GO – Brasil Correspondência: Rogerio Gomes Gomes Furtado • Centro de Diagnóstico por Imagem (CDI) - Av. Portugal, 1155. CEP 74150030, Setor Marista, Goiânia, GO – Brasil E-mail: rogerio.sbcgo@gmail.com

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa: Furtado RG; Obtenção de dados: Furtado RG, Rassi DC, Melato LH, Oliveira A, Nunes PM, Baccelli P, Santos SCO, Santos VE, Rassi Junior L, Nunes CG; Análise e interpretação dos dados: Furtado RG, Rassi DC, Melato LH, Santos SCO, Santos VE, Rassi Junior L, Nunes CG; Análise estatística: Furtado RG, Rassi DC; Obtenção de financiamento: Furtado RG, Santos VE, Rassi Junior L, Nunes CG; Redação do manuscrito: Furtado RG, Rassi DC, Melato LH; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Furtado RG, Rassi DC, Melato LH.

Potencial conflito de interesse

Não há conflito com o presente artigo

 08 10 2021 12 2021 117 6 1170 1178 14 05 2020 11 12 2020 27 01 2021 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Resumo Fundamento

Em 2007, a Food and Drug Administration (FDA) determinou revisões sobre segurança dos agentes de contraste ecocardiográfico (ACE) disponíveis no mercado após relatos de mortes. Ao longo desses anos, diversos estudos comprovaram a segurança dos ACE, porém com poucos estudos relacionados ao SonoVue®.

 Objetivos

Avaliar a segurança do SonoVue® durante o ecocardiograma sob estresse farmacológico (EEF) por meio da análise da incidência de reações alérgicas e da comparação entre os grupos quanto ao surgimento de arritmia, efeitos colaterais menores e eventos adversos.

 Métodos

Estudo observacional, prospectivo, no qual 2.346 pacientes foram submetidos ao EEF e divididos em dois grupos: grupo 1 com ACE (n=1.099) e grupo 2 sem ACE (n=1.247). Os pacientes foram avaliados durante o EEF – 24 horas e 30 dias. Foi definido p significativo quando <0,05.

 Resultados

O grupo 1 apresentou efeitos colaterais mais leves, como cefaleia (5/0,5% vs. 19/1,5%, p=0,012) e hipertensão reativa (3/0,3% vs . 19/1,5%, p=0,002), menos arritmias como extrassístoles ventriculares (180/16,4% vs . 247/19,8%, p=0,032) e taquicardia paroxística supraventricular (2/0,2% vs . 15/1,2%, p=0,003), assim como nenhum evento adverso como infarto agudo do miocárdio (IAM) e óbito. No grupo 2, um paciente apresentou IAM <24h (1/01%) e dois óbitos <30 dias (2/0,1%). Urticária relacionada ao SonoVue® foi observada em 3 (0,3%) pacientes sem reação anafilática.

 Conclusão

SonoVue® demonstrou segurança durante o EEF, não sendo observados morte, IAM ou reação anafilática. Observou-se menor incidência de efeitos colaterais mais leves e arritmias no grupo que utilizou o ACE, assim como baixa incidência de reações alérgicas leves.

 Ecocardiograma sob Estresse SonoVue® Segurança Introdução

A ecocardiografia é reconhecida como um exame seguro, não invasivo e altamente reprodutível na análise das estruturas anatômicas e funcionais do coração. Entretanto, até 30% dos estudos são tecnicamente difíceis devido à baixa qualidade de imagem,1 , 2 principalmente em pacientes obesos, com deformidades torácicas e com doença pulmonar obstrutiva crônica.3 , 4

Em 1997, a Food and Drug Adminstration (FDA) aprovou o uso dos agentes de contraste ecocardiográfico (ACE), com o objetivo de melhorar a acurácia diagnóstica do método após revisar os dados quanto a sua segurança.5 Estudos de fase III demonstraram segurança e, consequentemente, os ACE foram aprovados e liberados para delineamento das bordas endocárdicas.6 , 7

Contudo, em outubro de 2007, a FDA interrompeu seu uso após 11 óbitos, que foram temporalmente relacionados ao emprego dos ACE.8 Após revisão em 2008, a FDA liberou novamente o uso dos ACE, porém contraindicados em pacientes com desvios ( shunts ) intracardíacos conhecidos ou com hipersensibilidade ao perflutreno.9

A segurança dos ACE foi documentada ao longo desses anos em diversos cenários clínicos, como em pacientes com hipertensão pulmonar, desvios (shunts ) intracardíacos e pacientes críticos. Grandes estudos levaram a mudanças na FDA quanto à liberação do uso dos ACE nesses cenários descritos, além de documentarem a importância do seu emprego na melhoria dos resultados dos pacientes. Ensaios clínicos também demonstraram segurança e eficácia dos ACE na ecocardiografia sob estresse físico e farmacológico, bem como seu emprego na avaliação da perfusão miocárdica.10

O ecocardiograma sob estresse farmacológico (EEF) é uma modalidade estabelecida para o diagnóstico da doença arterial coronariana (DAC), tendo segurança demonstrada em vários estudos.11 A utilização do ACE no EEF teve seu uso consolidado ao longo dos anos – inicialmente, para delineamento das bordas endocárdicas e, posteriormente, para o estudo de perfusão miocárdica.10 O uso dos ACE é indicado quando dois ou mais segmentos do ventrículo esquerdo (VE) não são visibilizados de forma adequada.9 , 10

Em 2013, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) liberou o uso do SF6/hexafluoreto de enxofre (SonoVue®) no Brasil. Apesar da sua segurança já demonstrada previamente, existem na literatura poucos estudos relacionando seu emprego e o surgimento de eventos adversos.12

 Métodos Descrição do estudo

Estudo observacional, prospectivo, descritivo, aprovado pelo Comitê de Ética e Pesquisa do Hospital de Urgências de Goiânia (HUGO/protocolo de número 31442100 pela Plataforma Brasil) em que foram avaliados através do EEF pacientes encaminhados para estratificação de risco de DAC. Os pacientes foram incluídos após a assinatura do TCLE.

No EEF dos pacientes em que não se visibilizava adequadamente dois ou mais segmentos do VE, foi acrescida a infusão de SonoVue® para melhor delineamento das bordas endocárdicas.9 , 10

Os pacientes foram divididos em dois grupos, sendo o grupo 1 constituído de pacientes submetidos ao EEF com dobutamina-atropina com ACE SonoVue® e o grupo 2, de pacientes submetidos ao EEF com dobutamina-atropina sem ACE.

Foram excluídos do estudo pacientes com história de reação alérgica ao ACE. Informações clínicas, antropométricas, fatores de risco (FR) para DAC, dados ecocardiográficos, presença ou ausência de arritmias, eventos adversos e reações alérgicas com menos de 30 minutos da realização do exame foram coletados.

Os pacientes do grupo 1 foram avaliados clinicamente quanto à presença de sinais e sintomas de reação alérgica nos primeiros 30 minutos após o exame de forma presencial. Após 24 horas, os pacientes foram avaliados de forma presencial ou através de ligações telefônicas.

Para avaliação de eventos adversos, como infarto agudo do miocárdio (IAM) e morte (24h e 30 dias), os pesquisadores fizeram ligações telefônicas para todos os pacientes, em ambos os grupos. Foram excluídos da pesquisa os pacientes que não atenderam às ligações telefônicas (3 ligações em dias distintos) ou que não retornaram ao consultório dos cardiologistas e ao Centro de Diagnóstico por Imagem (CDI).

 Avaliação ecocardiográfica

O EEF foi realizado em aparelhos de ecocardiografia EPIQ (Philips Ultrasound Systems®, Andover, MA, EUA). Os exames foram realizados por ecocardiografistas com o mesmo treinamento, de forma padronizada e uniforme, de acordo com as recomendações da American Society of Echocardiography (ASE).13

Os pacientes foram submetidos, inicialmente, ao ecocardiograma basal, com aquisição das medidas lineares das estruturas cardíacas e dos fluxos valvares. Para a avaliação da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE), foram utilizados os métodos de Teichholz ou de Simpson, dependendo da extensão da alteração da contração segmentar. Em alguns casos, não se mediu o diâmetro sistólico final quando utilizado o método de Simpson para o cálculo da FEVE.13 , 14 Após aquisição das imagens no estágio basal (planos paraesternal longitudinal, transversal, apical quatro, três e duas câmaras), foi iniciada a infusão endovenosa de dobutamina, com dose inicial de 5μg/kg/min, com incrementos de doses a cada 3min para 10, 20, 30 e 40μg/kg/min. Foi administrada atropina em doses de 0,25mg, a cada 1min, até a dose máxima acumulativa de 2mg, caso o paciente não apresentasse sinais ecocardiográficos de isquemia miocárdica e não tivesse atingido a frequência cardíaca de, no mínimo, 100bpm no estágio de 20μg/kg/ min.

Para a aquisição de imagens específicas com o ACE, foram empregadas as técnicas de modulação da amplitude de pulso e a inversão do pulso do ultrassom (fundamental e harmônica), com baixo índice mecânico (<0,20) associado ou não com um breve pulso de ultrasom com alto índice mecânico ( flash ) para uniformizar a opacificação das bordas endocárdicas.10

Foi padronizado um tempo de 30min de monitoramento após o término da infusão para avaliar: os efeitos adversos, presença de sinais e sintomas de reação alérgica (grupo 1) e retorno da frequência cardíaca (FC) ao valor inferior a 100 batimentos por minuto.11

Durante o EEF, os pacientes foram mantidos sob monitoramento contínuo (medidas de pressão arterial, FC e eletrocardiograma em 12 derivações). A sintomatologia dos pacientes foi registrada de acordo com o questionamento direto ao paciente, em qualquer momento do estudo.14

O EEF foi considerado eficaz quando o estudo alcançou um dos objetivos: mínimo de 85% da FC máxima predita para a idade, calculada com a equação de Karvonen (FC máxima: 220 – Idade)15 ou presença de sinais ecocardiográficos de isquemia (novas alterações na mobilidade segmentar do VE).11

Os critérios de interrupção do teste considerados não diagnósticos foram: sintomas intoleráveis, hipertensão arterial reativa (pressão arterial sistólica >230 mmHg ou pressão arterial diastólica >120 mmHg), hipotensão relativa ou absoluta (queda da pressão sistólica >30 mmHg de repouso ou pressão arterial sistólica <80 mmHg), arritmias supraventriculares (taquicardia supraventricular sustentada e fibrilação atrial) e arritmias ventriculares (taquicardia ventricular não sustentada e sustentada).16

Os critérios de segurança do exame foram estabelecidos como aqueles que potencialmente causam risco de vida, definidos na metanálise publicada por Geleijnse et a. cols. como ruptura cardíaca, IAM, acidente vascular cerebral (AVC), assistolia, fibrilação ventricular (FV) e taquicardia ventricular sustentada (TVS).17 Foram definidos como efeitos colaterais menores angina, náuseas, cefaleia, hipertensão arterial reativa e hipotensão arterial (queda da PAS >30mmHg em relação a PAS de repouso e que necessita de reposição de cristaloide). Esses eventos não oferecem risco de vida, têm curta duração e são revertidos com a interrupção do exame, conforme definido pelo estudo de segurança de Wilson et al.18

Quanto às arritmias cardíacas registradas durante o exame, definiu-se: taquicardia paroxística supraventricular (TPSV), presença de complexos QRS estreitos (<120ms), na ausência de distúrbio de condução, regulares e semelhantes entre si; fibrilação atrial (FA), ausência de onda P associada com ritmo irregular, complexos QRS estreitos, na ausência de distúrbio de condução; extrassístoles ventriculares (EV), presença de complexos ventriculares prematuros e com frequência maior que 6 complexos por minuto; bigeminismo ventricular, presença de extrassístoles ventriculares alternadas com complexos QRS normais; taquicardia ventricular não sustentada (TVNS), presença de mais que três batimentos ventriculares complexos prematuros, com duração menor que 30 segundos e com frequência cardíaca maior que 100 batimentos por minuto (bpm); e taquicardia ventricular sustentada (TVS), presença de mais de três batimentos ventriculares complexos prematuros, com duração maior que 30 segundos e FC maior que 100bpm.14

O VE foi dividido em 17 segmentos miocárdicos, segundo as recomendações da ASE.13 , 15 A análise qualitativa da mobilidade segmentar miocárdica foi baseada na avaliação visual do espessamento miocárdico e no grau de mobilidade da parede graduada em um índice de mobilidade segmentar, dando a cada um dos segmentos a seguinte pontuação: 1 normal; 2 hipocinesia; 3 acinesia; e 4 discinesia. O valor normal desse índice é 1 (17 pontos/17 segmentos). Qualquer valor maior que 1 foi considerado índice de mobilidade segmentar alterado. Considerou-se exame positivo para isquemia miocárdica a presença nítida de alteração de mobilidade miocárdica segmentar em um ou mais segmentos do VE, durante o EEF.11 , 13 , 14

Nos pacientes do grupo 1, o ACE foi injetado em bolus , na dose de 0,5 a 1 mL em repouso, durante o protocolo e na fase de recuperação. A quantidade do ACE feita, durante o EEF, ficou a critério do médico ecocardiografista e teve como objetivo a completa opacificação das bordas endocárdicas durante o exame.9 Uma ampola de SonoVue® foi utilizada em, no máximo, dois pacientes (proporção de 1:2), sempre respeitando as normas de esterilidade e no tempo entre exames, com intervalo inferior a 6h.9

As reções alérgicas ao SonoVue® foram classificadas em:

Grau leve: espirros, formigamento, urticária, prurido e dor costolombar, sem necessidade de tratamento medicamentoso

Grau moderado: espirros, formigamento, urticária e prurido, com necessidade do uso de anti-histamínico e/ou corticosteroide

Grau acentuado: sinais e sintomas de reação alérgica grave (choque anafilático), necessitando de tratamento imediato com epinefrina intramuscular, inalação de agonistas β-2 adrenérgicos para broncospasmos, anti-histamínico e corticosteroide.12

 Análise estatística

Os resultados foram apresentados em forma de tabelas e gráficos. As variáveis categóricas foram apresentadas em frequência e percentual. As variáveis contínuas foram apresentadas em mediana e intervalo interquartil. Na comparação entre os grupos para as variáveis categóricas, foram utilizados os testes Fisher e o qui-quadrado. Foi empregado o teste Kolmogorov-Smirnov para verificar a existência ou não de diferença significativa das variáveis contínuas que não apresentaram distribuição normal entre os grupos estudados. Este teste foi utilizado por se tratar de uma comparação entre os dois grupos, na qual as variáveis testadas não apresentaram distribuição normal, sendo, nesta situação, o teste mais sensível a qualquer diferença nas distribuições das quais se extraíram as amostras. Para todos os testes, foi usado nível de 95% do intervalo de confiança, sendo considerado o valor de p significativo menor que 0,05. Os dados foram analisados no programa estatístico Statistical Package for the Social Sciences 2.1 (SPSS).

Para o o cálculo amostral, foi utilizado como referência o estudo de segurança de Abdelmoneim e cols., em que foram avaliados 26.774 pacientes. Nesse estudo, ocorreram 94 óbitos em 30 dias; sendo assim, o cálculo amostral de proporção (amostras infinitas) foi estimado em 0,035109 (94/26.774), com erro de 0,25%.20 Em nosso estudo, o cálculo amostral foi de 2.150 pacientes.

 Resultados

Foram avaliados 2.346 pacientes, sendo 1.099 do grupo 1 e 1.247 do grupo 2. Perderam seguimento clínico 37 pacientes do grupo 1 (3%) e 73 do grupo 2 (5%). Portanto, a amostra final estudada foi de 1.062 (grupo 1) e 1.174 (grupo 2).

Os pacientes do grupo 1 eram predominantemente do gênero masculino e apresentavam índices de superfície corporal (ISC) e de massa corporal (IMC) maiores, conforme mostra a Tabela 1 .

– Características gerais da amostra dos pacientes dos grupos 1 e 2
Variável Com contraste (n=1.099) Mediana (Q1-Q3) Sem contraste (n=1.247) Mediana (Q1-Q3) p
Idade 65,0 (56,0-74,0) 65,0 (57,0-73,0) 0,460
Peso 84,0 (72,0-98,0) 74,0 (64,0-85,0) <0,001*
Altura 167,0 (160,0-174,0) 164,0 (157,0-174,0) <0,001*
ISC 1,90 (1,75-2,08) 1,80 (1,65-1,95) <0,001*
IMC 30,0 (26,0-35,0) 27,4 (24,4-31,0) <0,001*
Sexo masculino1 613 (55,8%) 511 (41,0%) <0,001*

Testes de qui-quadrado e de Kolmogorov-Sminorv; * Significativo; Q1-Q3: intervalo interquartil das medianas; ISC: índice de superfície corporal; IMC: índice de massa corporal.

Um dado importante em nosso estudo é que o emprego do ACE permitiu a visibilização adequada de todos os segmentos do VE nos pacientes estudados, contribuindo para a melhora da qualidade do exame.

Observa-se também que o grupo 1 tinha maior número de pacientes hipertensos, obesos, sedentários e com maior frequência de angioplastia prévia. No grupo 2, havia mais pacientes ex-tabagistas e com história familiar para DAC. A Tabela 2 demonstra a distribuição da terapêutica antianginosa entre os grupos.

– Distribuição dos pacientes quanto aos fatores de risco para DAC e terapêutica antianginosa nos grupos 1 e 2
Variáveis Grupo 1 (n=1.099) Grupo 2 (n=1.247) p
Fatores de risco para DAC
HAS 764 (69,52%) 812 (65,12%) 0,025*
DM 266 (24,20%) 276 (22,13%) 0,220
IAM prévio 93 (8,46%) 96 (7,70%) 0,495
Tabagismo 65 (5,91%) 73 (5,85%) 0,507
Ex-tabagismo 38 (3,46%) 342 (27,43%) <0,001*
DLP 425 (38,67%) 524 (42,02%) 0,109
CVRM 30 (2,73%) 23 (1,84%) 0,164
ACTP 221 (20,11%) 153 (12,27%) <0,001*
H. FamDAC 153 (13,92%) 309 (24,78%) <0,001*
Obesidade 556 (50,59%) 391 (31,36%) <0,001*
Sedentarismo 783 (71,25%) 790 (63,35%) <0,001*
D. Chagas 8 (0,73%) 39 (3,13%) <0,001*
Terapêutica antianginosa
Betabloqueadores 151 (13,74%) 325 (26,06%) <0,001*
Nitratos 0 (0,00%) 19 (1,52%) <0,001*
Estatinas 214 (19,47%) 342 (27,43%) <0,001*
Antiagregantes 198 (18,02%) 255 (20,45%) 0,136

Teste de Fisher; * Significativo HAS: hipertensão arterial sistêmica; DM: diabetes melito; IAM: infarto agudo do miocárdio; DLP: dislipidemias; CRVM: cirurgia de revascularização miocárdica; ACTP: angioplastia prévia; H. FamDAC: história familiar para doença arterial coronariana; D. Chagas: doença de Chagas.

Quanto aos parâmetros ecocardiográficos ( Tabela 3 ), foi observado que o grupo 1 apresentava valores de mediana discretamente maiores quando comparado ao grupo 2 para as seguintes variáveis: raiz da aorta (RaAo), átrio esquerdo (AE), volume do AE, dimensão diastólica final do ventrículo esquerdo (DDFVE), septo interventricular (SIV) e parede posterior do ventrículo esquerdo (PPVE).

– Parâmetros ecocardiográficos hemodinâmicos, geométricos e funcionais dos grupos 1 e 2
Caracteristicas basais ecográficas e hemodinâmicas Com contraste (n=1099) Sem contraste (n=1.247) p
Mediana (Q1-Q3) Mediana (Q1-Q3)
RaAO 32,0 (29,0-35,0) 31,0 (28,0-34,0) <0,001*
AE 37,0 (34,0-40,0) 35,0 (31,0-38,0) <0,001*
Vol. AE 28,0 (23,0-30,0) 21,0 (18,0-27,0) <0,001*
DDFVE 47,0 (44,0-51,0) 46,0 (43,0-50,0) 0,001*
DSFVE 29,0 (27,0-32,0) 29,0 (26,0-32,0) 0,053
FEVE 66,0 (61,0-70,0) 65,5 (60,0-70,0) 0,001*
SIV 9,0 (8,0-10,0) 8,0 (7,0-9,0) <0,001*
PPVE 9,0 (8,0-10,0) 8,0 (7,0-9,0) <0,001*
IEMSR 1,0 (1,0-1,0) 1,0 (1,0-1,0) 0,440
IEMSE 1,0 (1,0-1,0) 1,0 (1,0-1,0) 0,625
PAS 130,0 (120,0-140,0) 130,0 (120,0-130,0) 0,001*
PAD 80,0 (80,0-80,0) 80,0 (80,0-80,0) <0,001*
FC 70,0 (63,0-78,0) 70,0 (64,0-70,0) <0,001*

Teste de Kolmogorov-Sminorv; *Significativo; Q1-Q3: intervalo interquartil das medianas; AE: átrio esquerdo; Vol. AE: volume do átrio esquerdo; DDFVE: dimensão diastólica final do ventrículo esquerdo; DSFVE: dimensão sistólica final do ventrículo esquerdo; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; IEMSR: índice de escore de mobilidade segmentar em repouso; IEMSE: índice de escore de mobilidade segmentar no estresse; PAS: pressão arterial sistólica; PAD: pressão arterial diastólica; FC: frequência cardíaca.

Quanto à análise das arritmias apresentadas durante o exame, o grupo 2 apresentou maior incidência de EV isoladas e TPSV. Da mesma forma, nesse grupo, houve maior incidência de cefaleia e HA reativa durante o exame ( Tabela 4 ).

– Incidência de arritmias, efeitos colaterais menores e eventos adversos induzidos durante o EEF nos grupos 1 e 2
Variáveis Grupo 1 (n=1.099) Grupo 2 (n=1.247) p
Arritmias induzidas durante o estresse farmacológico
EV 180 (16,4%) 247 (19,8%) 0,032*
ESV 74 (6,7%) 66 (5,3%) 0,162
TVNS 6 (0,5%) 10 (0,8%) 0,617
TVS 0 (0,0%) 1 (0,1%) 1,000
FV 0 (0,0%) 0 (0,0%) -
TPSV 2 (0,2%) 15 (1,2%) 0,003*
FA 2 (0,2%) 2 (0,2%) 1,000
Bradicardia 1 (0,1%) 0 (0,0%) 0,469
Efeitos colaterais menores
Angina 20 (1,8%) 14 (1,1%) 0,170
Cefaleia 5 (0,5%) 19 (1,5%) 0,012*
Náuseas 4 (0,4%) 8 (0,6%) 0,397
HA reativa 3 (0,3%) 19 (1,5%) 0,002*
Hipotensão arterial 1 (0,1%) 2 (0,2%) 1,000
Efeitos adversos (n=1.062) (n=1.174)
Óbito com menos de 24h 0 (0,0%) 0 (0,0%) -
Óbito com menos de 30 dias 0 (0,0%) 2 (0,17%) 0,276*
IAM com menos de 24h 0 (0,0%) 1 (0,1%) 0,525
IAM com menos de 30 dias 0 (0,0%) 0 (0,00%) -

Teste de Fisher; *Significativo; EEF: ecocardiograma de estresse farmacológico; EV: extrassístole ventricular; ESV: extrassístole supraventricular; TVNS: taquicardia ventricular não sustentada; TVS: taquicardia ventricular sustentada; FV: fibrilação ventricular; TPSV: taquicardia paroxística supraventricular; FA: fibrilação atrial; HA: hipertensão arterial; IAM: infarto agudo do miocárdio.

Foram observados eventos adversos como IAM e morte somente no grupo 2. Um paciente apresentou IAM com menos de 24h pós-exame. Houve dois óbitos com menos de 30 dias. O primeiro caso foi uma paciente de 80 anos de idade, com resultado positivo para isquemia miocárdica no EEF (multiarterial), evoluindo com IAM com menos de 24h pós-exame, necessitando de internação em unidade de terapia intensiva (UTI) e com falecimento no sétimo dia pós-exame. O segundo caso foi um óbito no 17º dia pós-EEF por causa não cardiovascular. As reações alérgicas encontradas no grupo 1 foram prurido e urticária. Todas elas em mulheres e de forma simultânea. A incidência total de reações alérgicas foi baixa (0,6%). Observou-se urticária em três (0,3%) dos pacientes, sendo dois casos de apresentação precoce (menos de 30min e com doses de 4,8mL) e um caso com apresentação tardia (após 24h com doses de 2,5mL do ACE), conforme demonstrado na Figura 1 e na Tabela 5 .

– <italic>Exemplo de uma paciente com reação alérgica/urticária com uso de SonoVue<sup>®</sup> e com melhora clínica após o uso do anti-histamínico oral.</italic>

– <italic>Paciente com janelas acústicas limitadas com melhora da imagem após o uso do agente de contraste ecocardiográfico.</italic>

– Distribuição das reações adversas ao ACE (SonoVue®) no grupo I durante o EEF
Grupo I (n=1.089) Variável N %
Reação alérgica 3 0,3
30min após infusão
Prurido (n=1.086) 2 0,2
Espirros (n=1.083) 0 0,0
Urticárias (n=1.083) 2 0,2
Sibilos (n=1.083) 0 0,0
Reações anafiláticas (n=1.083) 0 0,0
Angioedema (n=1.085) 0 0,0
Choque anafilático (n=1.085) 0 0,0
24h após infusão
Prurido (n=1.081) 1 0,1
Espirros (n=1.081) 1 0,1
Urticárias (n=1.082) 1 0,1
Sibilos (n=1.082) 0 0,0
Reações anafiláticas (n=1.082) 0 0,0
Angioedema (n=1.082) 0 0,0
Choque anafilático (n=1.082) 0 0,0

N: Número de pacientes; h: horas; min: minutos; EEF: ecocardiograma sob estresse farmacológico.

As doses de ACE administradas durante o EEF variaram de 1,5mL a 4,8mL. A dose de 1,5mL foi administrada em cinco pacientes (0,5%), 2,5mL em 913 (83,1%) e 4,8mL em 79 (7,2%).

Houve repetição do EEF com ACE com menos de 1 ano em 90 pacientes (8,5%). Dentre eles, uma paciente apresentou urticária com menos de 30min da infusão, com dose administrada de 4,8mL.

 Discussão

Esta coorte apresentou um número total de 2.346 pacientes, com predomínio do gênero masculino no grupo que recebeu ACE e com média de idade semelhante entre os grupos. Esses três dados estão de acordo com o estudo de segurança de Tsutsui et al.19 Nossa casuística foi menor quando comparada aos outros estudos de segurança com outros ACE já existentes.1 , 20 - 28 Dentre esses estudos, nossos dados foram semelhantes ao estudo de Abdelmoneim et al.,20 em que o grupo que recebeu ACE apresentou predomínio do gênero masculino e com IMC >30 kg/m2Os dois grupos apresentaram semelhança quanto aos FR para DAC, mas o grupo 2 tinha maior número de pacientes em uso contínuo de betabloqueadores (17,8 vs . 27,7 com p<0,001). Os pacientes do grupo 2 apresentaram maior incidência de cefaleia e HA reativa durante o EEF em comparação aos pacientes do grupo 1. O uso contínuo do betabloqueador, sem suspensão prévia, poderia justificar uma maior incidência desses efeitos colaterais citados durante o EEF com dobutamina, devido a um maior estímulo adrenérgico dos receptores alfa e bloqueio direto dos barorreceptores vasovagais, levando, consequentemente, a uma maior frequência de HA reativa e cefaleia.19 , 22

Em nosso estudo, houve maior incidência de EV e TPSV no grupo 2, no qual não foi empregado o ACE. Esse dado corrobora com a segurança do ACE na população estudada. O surgimento de arritmias durante o EEF está relacionado com a presença de disfunção ventricular, idade avançada, história prévia de arritmia e alterações da mobilidade segmentar em repouso.17 Esses fatores de risco são semelhantes nos dois grupos estudados, portanto, não podemos atribuir esses motivos como responsáveis por essa diferença em nosso estudo.29 Outra explicação poderia ser o emprego de uma maior dose de dobutamina durante o exame, visto que o grupo 2 apresentava maior número de pacientes em uso contínuo de betabloqueador.30 Contudo, não podemos confirmar essa hipótese, pois, infelizmente, não comparamos a dose de dobutamina empregada entre os grupos. Os dados do nosso estudo diferem dos encontrados por Saikh et al.,23 que demonstraram maior incidência de arritmias como EV, FA e TVNS no grupo que recebeu ACE.23 Em contrapartida, Abdelmoneim et al.20 observaram que houve semelhança na ocorrência de arritmias entre as coortes.20 Tsutsui et al.,19 não observaram diferença entre os seus dois grupos estudados quanto à incidência de TVNS, TVS ou TPSV.19

Quanto aos desfechos de IAM e morte, nossos dados assemelham-se ao estudo conduzido por Gabriel et al.,22 no qual os pacientes do grupo que recebeu ACE não apresentaram desfecho de mortes (0/0,0% vs . 2/0,04%).22

Shaikh et al.23 avaliaram, retrospectivamente, duas coortes e não observaram mortes entre os grupos.23 Vancraeynest et al.,30 descreveram em seu estudo um caso de IAM no grupo que recebeu ACE, sendo improvável a relação causal nesse caso. Esse estudo avaliou pacientes encaminhados para angiografia coronariana diagnóstica após realizarem ecocardiografia com ACE (albumina com dextrose aprimorada com perfluorcarboneto), com emprego de alto índice mecânico (1,5), utilizando o mesmo plano de imagem por 15min e com liberação subclínica de biomarcadores cardíacos. Foi observado que as imagens com baixos índices mecânicos (0,2) foram mais seguras.30

Na metanálise conduzida por Khawaja et al.31 envolvendo 211.162 pacientes, a mortalidade no grupo com ACE versus sem ACE foi 0,34% versus 0,9% com p=0,052, e a de IAM foi 0,15% versus 0,2% com p=0,72.31 Tais achados são semelhantes aos encontrados nos estudos de Dolan et al.,1 Abdelmoneim et al.,20 e Kunestzky et al.26 Nosso estudo apresentou incidência menor de IAM e morte quando comparado à metanálise citada anteriormente. Uma das razões para isso poderia ser o fato da nossa amostra ser constituída de pacientes ambulatoriais, estáveis, sem síndromes isquêmicas agudas ou qualquer situação crítica.

Alguns estudos, como de Tsutsui et al.,19 utilizando ACE como Optison® e Definity® e Aggeli et al.28 utilizando SonoVue®, não apresentaram eventos como IAM ou morte durante o EEF.

Diferentemente da nossa amostra ambulatorial, Anantharam et al.,27 demonstraram segurança dos ACE em pacientes submetidos à EEF com suspeita de síndrome coronariana aguda (SCA) estável. Durante um período de 4 anos, 3.704 pacientes foram submetidos à EEF ou ao ecocardiograma sob estresse com exercícios (EEE), sendo 929 (25%) pacientes com suspeita de SCA. Os agentes de contraste utilizados foram SonoVue® (46%) e Luminity® (54%) e não houve desfecho de morte, com ou sem ACE. Nesse mesmo estudo, não houve desfecho de IAM em pacientes que receberam ACE; em contrapartida, três pacientes no grupo sem contraste apresentaram IAM (p=0,24). Nosso estudo apresentou baixa incidência de reações alérgicas. Esse dado é semelhante ao encontrado por Aggeli et al.28 Nesse estudo, 23 (0,44%) pacientes, de um total de 5.250 que receberam SonoVue®, apresentaram prurido e urticária. Houve remissão do quadro com o uso de anti-histamínicos e sem necessidade de internação hospitalar.28

Wei et al.21 avaliaram, retrospectivamente, 78.383 pacientes e observaram que 0,01% da amostra apresentou eventos adversos graves, como provavelmente relacionados ao Definity®, dentro dos primeiros 30min após a administração, distribuídos igualmente entre homens e mulheres. Houve dois casos com reações alérgicas do tipo urticária e edema labial, mas sem anormalidades respiratórias, e que regrediram com o uso de anti-histamínico.21 Na metanálise de Khawaja et al.,31 nos 110.500 pacientes avaliados, a incidência de reações alérgicas e anafiláticas graves imediatamente após a administração do ACE foi de 0,009% e 0,004% respectivamente.31 Em outro estudo conduzido por Herzog et al.,25 a incidência de prurido e urticária foi de 2 (0,01%), e de reação anafilática 1 (0,01%).25 No estudo de Shaikh et al.,23 reação anafilática foi observada em um paciente (0,03%) após a administração do Definity®, sem exposição prévia ao contraste.23 Essas reações alérgicas muito raras e graves são secundárias a uma reação de hipersensibilidade do tipo 1, conhecida como pseudoalergia relacionada à ativação do complemento ou reações de CARPA.12 , 32

De acordo com Muskula et al.,12 a incidência de reações alérgicas com o emprego dos ACE ocorre em torno de 0,01%, e essas reações podem ser evitadas com a utilização de doses menores e com infusão lenta.12 Em nosso estudo, 83,1% dos pacientes receberam 2,5mL, e 7,2% receberam 4,8mL de SonoVue®. Dentro da nossa casuística, 8,5% dos pacientes refizeram o EEF com SonoVue®, em menos de 1 ano, e somente uma paciente apresentou urticária com menos de 30min, sendo, assim, difícil determinar a relação de dose-resposta.

Limitações do estudo

Estudo unicêntrico, prospectivo, com pacientes ambulatoriais em que não foi incluído pacientes críticos ou em vigência de SCA.

Amostra com número de pacientes no limite inferior para análise de segurança do ACE.

Não houve comparação com outros agentes de contraste ecocardiográfico.

 Conclusão

SonoVue® demonstrou segurança durante o EEF. Não ocorreram morte, IAM e reação anafilática durante o exame ou até 24h após a sua realização. Observou-se menor incidência de efeitos colaterais menores e arritmias no grupo que realizou EEF com ACE (SonoVue®) em relação ao grupo controle, assim como uma baixa incidência de reações alérgicas leves.

 Referências 1. Dolan MS, Gala SS, Dodla S, Abdelmoneim SS, Xie F, Cloutier D, et al. Safety and efficacy of commercially available ultrasound contrast agents for rest and stress echocardiography. A Multicenter Experience. J Am Coll Cardiol. 2009 Jan 6;53(1):32-8. Dolan MS Gala SS Dodla S Abdelmoneim SS Xie F Cloutier D et al Safety and efficacy of commercially available ultrasound contrast agents for rest and stress echocardiography. A Multicenter Experience J Am Coll Cardiol 2009 01 6 53 1 32 38 2. Mulvagh SL, DeMaria AN, Feinstein SB, Burns PN, Kaul S, Miller JG, et al. Contrast echocardiography: current and future applications. J Am Soc Echocardiogr. 2000 Apr;13(4):331-42. Mulvagh SL DeMaria AN Feinstein SB Burns PN Kaul S Miller JG et al Contrast echocardiography: current and future applications J Am Soc Echocardiogr 2000 04 13 4 331 342 3. Geleijnse ML, Fioretti PM, Roelandt JR. Methodology, feasibility, safety and diagnostic accuracy of dobutamine stress echocardiography. J Am Coll Cardiol. 1997 Sep;30(3):595-606. Geleijnse ML Fioretti PM Roelandt JR Methodology, feasibility, safety and diagnostic accuracy of dobutamine stress echocardiography J Am Coll Cardiol 1997 09 30 3 595 606 4. Weissman NJ, Cohen MC, Hack TC, Gillam LD, Cohen JL, Kitzman DW. Infusion versus bolus contrast echocardiography: a multicenter, open-label, crossover trial. Am Heart J. 2000 Mar;139(3):399-404. Weissman NJ Cohen MC Hack TC Gillam LD Cohen JL Kitzman DW Infusion versus bolus contrast echocardiography: a multicenter, open-label, crossover trial Am Heart J 2000 03 139 3 399 404 5. Skyba DM, Camarano G, Goodman NC, Price RJ, Skalak TC, Kaul S. Hemodynamic characteristics, myocardial kinetics and microvascular rheology of FS-069, 2nd gen. echocardiographic contrast agent capable of producing myocardial opacification from a venous injection. J Am Coll Cardiol. 1996 Nov 1;28(5):1292-300. Skyba DM Camarano G Goodman NC Price RJ Skalak TC Kaul S Hemodynamic characteristics, myocardial kinetics and microvascular rheology of FS-069, 2nd gen. echocardiographic contrast agent capable of producing myocardial opacification from a venous injection J Am Coll Cardiol 1996 11 1 28 5 1292 1300 6. Cohen JL, Cherif J, Segar DS, Gillam LD, Gottdiener JS, Hausnerova E, et al. Improved left ventricular endocardial border delineation and opacification with OPTISON, a new echocardiographic contrast agent. Results of a phase III Multi- center Trial. J Am Coll Cardiol. 1998 Sep;32(3):746-52 Cohen JL Cherif J Segar DS Gillam LD Gottdiener JS Hausnerova E et al Improved left ventricular endocardial border delineation and opacification with OPTISON, a new echocardiographic contrast agent. Results of a phase III Multi- center Trial J Am Coll Cardiol 1998 09 32 3 746 752 7. Kitzman DW, Goldman ME, Gillam LD, Cohen JL, Aurigemma GP, Gottdiener JS. Efficacy and safety of novel ultrasound contrast agent perflutren (Definity) in patients with suboptimal baseline left ventricular echocardiographic images. Am J Cardiol. 2000 Sep 15;86(6):669-74. Kitzman DW Goldman ME Gillam LD Cohen JL Aurigemma GP Gottdiener JS Efficacy and safety of novel ultrasound contrast agent perflutren (Definity) in patients with suboptimal baseline left ventricular echocardiographic images Am J Cardiol 2000 09 15 86 6 669 674 8. U.S. FDA prescribing information for Definity approved October 10, 2007. Available at: http://www.fda.gov/cder/foi/label/2007/ 021064s007lbl.pdf. Accessed November 15, 2007. U.S. FDA prescribing information for Definity approved October 10 2007 http://www.fda.gov/cder/foi/label/2007/ 021064s007lbl.pdf Accessed November 15, 2007 9. Mathias Jr W, Porter TR, Tsutsui JM, Mattoso AA. Manual de Ecocardiografia Contrastada. Jaypee – Highlights Medical Publishers, ISBN:978-9962-678-82-3.Panamá, Republica do Panamá, 2016. Mathias W Jr Porter TR Tsutsui JM Mattoso AA Manual de Ecocardiografia Contrastada. Jaypee – Highlights Medical Publishers 978-9962-678-82-3 Panamá Republica do Panamá 2016 10. Porter T, Mulvagh S, Abdelmoneim S, Becher H, Belcick JT, Bierig M, et al. Clinical aplications of ultrasonic enhanching agents in echocardiography:2018 American Society of Echocardiography Guidelines Update. J Am Soc Echocardiogr. 2018 Mar;31(3):241-274. Porter T Mulvagh S Abdelmoneim S Becher H Belcick JT Bierig M et al Clinical aplications of ultrasonic enhanching agents in echocardiography:2018 American Society of Echocardiography Guidelines Update J Am Soc Echocardiogr 2018 03 31 3 241 274 11. Pellikka PA, Nagueh SF, Elhendy AA, Kuehl CA, Sawada SG; American Society of Echocardiography. American Society of Echocardiography recommendations for performance, interpretation, and application of stress echocardiography. J Am Soc Echocardiogr. 2007;41(9):1021-34. Pellikka PA Nagueh SF Elhendy AA Kuehl CA Sawada SG American Society of Echocardiography American Society of Echocardiography recommendations for performance, interpretation, and application of stress echocardiography J Am Soc Echocardiogr 2007 41 9 1021 1034 12. Muskula PR, Main ML. Safety with echocardiographic contrast agents. Circ Cardiovasc Imaging.Circ Cardiovasc Imaging. 2017 Apr;10(4):e005459. Muskula PR Main ML Safety with echocardiographic contrast agents. Circ Cardiovasc Imaging Circ Cardiovasc Imaging 2017 04 10 4 e005459 13. Lang RM, BAdano L, Mor-avi V, Afilalo J, Armstrong A, Ernande L, et al. Recommendations for cardiac chamber quantification echocardiography in adults: an update from the American Society of Echocardiography and the European Association Cardiovascular Imaging. J Am Soc Echocardiogr. 2015 Jan;28(1):1-39.e14. Lang RM BAdano L Mor-avi V Afilalo J Armstrong A Ernande L et al Recommendations for cardiac chamber quantification echocardiography in adults: an update from the American Society of Echocardiography and the European Association Cardiovascular Imaging J Am Soc Echocardiogr 2015 01 28 1 1 39 e14 14. Rassi DC, Furtado RG, Turco FP, Melato LH, Oliveira ACR, Dourado CN, et al. Análise da segurança e dos preditores de arritmias durante o ecocardiograma sob estresse com dobutamina em um ambiente não hospitalar. Arq Bras Cardiol:Imagem cardiovasc. 2018;31(3):168-174. Rassi DC Furtado RG Turco FP Melato LH Oliveira ACR Dourado CN et al Análise da segurança e dos preditores de arritmias durante o ecocardiograma sob estresse com dobutamina em um ambiente não hospitalar Arq Bras Cardiol:Imagem cardiovasc 2018 31 3 168 174 15. KarvonenNJ, KentalaE, MustalaO. The effects of training on heart rate:a “longitudinal” study. Ann Med Exp Biol Fenn. 1957;35(3):307-15. Karvonen NJ Kentala E Mustala O The effects of training on heart rate:a “longitudinal” study Ann Med Exp Biol Fenn 1957 35 3 307 315 16. Mathias Jr W, Tsuatsui JM (eds). Ecocardiografia. Barueri(SP): Manole; 2012. Mathias W Jr Tsuatsui JM eds Ecocardiografia Barueri(SP) Manole 2012 17. Geleijnse M, Krenning B, Nemes A, Van Dalen B, Soliman O, Cate F. Incidence, pathophysiology, and treatment of complications during dobutamine-atropine stress echocardiography. Circulation. 2010;121(15):1756-67. Geleijnse M Krenning B Nemes A Van Dalen B Soliman O Cate F Incidence, pathophysiology, and treatment of complications during dobutamine-atropine stress echocardiography Circulation 2010 121 15 1756 1767 18. Mathias Jr W, Beneti LP, Santos FC, Duprat R, Beraldo A, Adan Gil M, et al. Segurança e exequiblidade da ecocardiografia com estresse pela dobutamina associada à atropina. Arq Bras Cardiol. 1997 Jul;69(1):31-4. Mathias W Jr Beneti LP Santos FC Duprat R Beraldo A Adan Gil M et al Segurança e exequiblidade da ecocardiografia com estresse pela dobutamina associada à atropina Arq Bras Cardiol 1997 07 69 1 31 34 19. Tsutsui JM, Elhendy A, Xie F, O’Leary E, McGrain AC, Porter TR. Safety of dobutamine stress real time myocardial contrast echocardiography. J Am Coll Cardiol. 2005 Apr 19;45(8):1235-42. Tsutsui JM Elhendy A Xie F O’Leary E McGrain AC Porter TR Safety of dobutamine stress real time myocardial contrast echocardiography J Am Coll Cardiol 2005 04 19 45 8 1235 1242 20. Abdelmoneim SS, Mathieu B, Scott CG, Dobble A, Ness AS, Hagen ME, et al. Safety of contrast agent use during stress echocardiography. JACC Cardiovasc Imaging. 2009 Sep;2(9):1048-56. Abdelmoneim SS Mathieu B Scott CG Dobble A Ness AS Hagen ME et al Safety of contrast agent use during stress echocardiography JACC Cardiovasc Imaging 2009 09 2 9 1048 1056 21. Wei K, Mulvagh SL, Carson L, Davidoff R, Gabriel R, Grimm RA, et al. The safety of definity and optison for ultrasound image enhancement: a retrospective analysis of 78,383 administered contrast doses. J Am Soc Echocardiogr. 2008 Nov;21(11):1202-6. Wei K Mulvagh SL Carson L Davidoff R Gabriel R Grimm RA et al The safety of definity and optison for ultrasound image enhancement: a retrospective analysis of 78,383 administered contrast doses J Am Soc Echocardiogr 2008 11 21 11 1202 1206 22. Gabriel RS, Smyth YM, Menon V, Klein AL, Grimm RA, Thomas JD, et al. Safety of ultrasound contrast agents in stress echocardiography. Am J Cardiol. 2008 Nov 1;102(9):1269-72. Gabriel RS Smyth YM Menon V Klein AL Grimm RA Thomas JD et al Safety of ultrasound contrast agents in stress echocardiography Am J Cardiol 2008 11 1 102 9 1269 1272 23. Shaikh K, Chang SM, Peterson L, Rosendahl-Garcia K, Quinones MA, Nagueh SF, et al. Safety of contrast administration for endocardial enhancement during stress echocardiography compared with noncontrast stress. Am J Cardiol. 2008 Dec 1;102(11):1444-50. Shaikh K Chang SM Peterson L Rosendahl-Garcia K Quinones MA Nagueh SF et al Safety of contrast administration for endocardial enhancement during stress echocardiography compared with noncontrast stress Am J Cardiol 2008 12 1 102 11 1444 1450 24. Main ML, Ryan AC, Davis TE, Albano MP, Kusnetzky LL, Hibberd M. Acute mortality in hospitalized patients undergoing echocardiography with and without an ultrasound contrast agent (multicenter registry results in 4,300,966 consecutive patients). Am J Cardiol. 2008 Dec 15;102(12):1742-6. Main ML Ryan AC Davis TE Albano MP Kusnetzky LL Hibberd M Acute mortality in hospitalized patients undergoing echocardiography with and without an ultrasound contrast agent (multicenter registry results in 4,300,966 consecutive patients) Am J Cardiol 2008 12 15 102 12 1742 1746 25. Herzog CA. Incidence of adverse events associated with use of perflutren contrast agents for echocardiography. JAMA. 2008 May 7;299(17):2023-5. Herzog CA Incidence of adverse events associated with use of perflutren contrast agents for echocardiography JAMA 2008 05 7 299 17 2023 2025 26. Kusnetzky LL, Khalid A, Khumri TM, Moe TG, Jones PG, Main ML. Acute mortality in hospitalized patients undergoing echocardiography with and without an ultrasound contrast agent. J Am Coll Cardiol. 2008 Apr 29;51(17):1704-6. Kusnetzky LL Khalid A Khumri TM Moe TG Jones PG Main ML Acute mortality in hospitalized patients undergoing echocardiography with and without an ultrasound contrast agent J Am Coll Cardiol 2008 04 29 51 17 1704 1706 27. Anantharam B, Chahal N, Ramzy I, Garu F, Senior R. Safety of contrast in stress echocardiography in stable patients and in patienys with suspected acute coronary syndrome but negative 12-hour troponin. Am J Cardiol. 2009 Jul 1;104(1):14-8. Anantharam B Chahal N Ramzy I Garu F Senior R Safety of contrast in stress echocardiography in stable patients and in patienys with suspected acute coronary syndrome but negative 12-hour troponin Am J Cardiol 2009 07 1 104 1 14 18 28. Aggeli C, Giannopoulos G, Roussakis G, Christoforatou E, Marinos G, Toli C, et al. Safety of myocardial flash- contrast echocardiography in combination with dobutamine stress testing for detection of ischemia in 5250 studies. Heart. 2008 Dec;94(12):1571-7. Aggeli C Giannopoulos G Roussakis G Christoforatou E Marinos G Toli C et al Safety of myocardial flash- contrast echocardiography in combination with dobutamine stress testing for detection of ischemia in 5250 studies Heart 2008 12 94 12 1571 1577 29. Camarozano AC, Junior PR, Siqueira-Filho AG, Weitzel LH, Noe R. The effects of beta-blockers on dobutamine-atropine stress echocardiography: early protocol versus standard protocol.Cardiovascular Ultrasound 2006,4:30. Camarozano AC Junior PR Siqueira AG Filho Weitzel LH Noe R The effects of beta-blockers on dobutamine-atropine stress echocardiography: early protocol versus standard protocol Cardiovascular Ultrasound 2006 4 30 30. Vancraeynest D, Kefer J, Hanet C, Fillee C, Beauloye C, Pasquet A, et al. Release of cardiac bio-markers during high mechanical index contrast-enhanced echocardiography in humans. Eur Heart J. 2007 May;28(10):1236-41. Vancraeynest D Kefer J Hanet C Fillee C Beauloye C Pasquet A et al Release of cardiac bio-markers during high mechanical index contrast-enhanced echocardiography in humans Eur Heart J 2007 05 28 10 1236 1241 31. Khawaja OA, Shaikh KA, Al-Mallah MH. Meta-analysis of adverse cardiovascular events associated with echocardiographic contrast agents. Am J Cardiol. 2010 Sep 1;106(5):742-7. Khawaja OA Shaikh KA Al-Mallah MH Meta-analysis of adverse cardiovascular events associated with echocardiographic contrast agents Am J Cardiol 2010 09 1 106 5 742 747 32. Szebeni J. Complement activation-related pseudoallergy: a new class of drug-induced acute immune toxicity. Toxicology. 2005 Dec 15;216(2-3):106-21. Szebeni J Complement activation-related pseudoallergy: a new class of drug-induced acute immune toxicity Toxicology 2005 12 15 216 2-3 106 121

Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Fontes de financiamento: O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

 Original Article Safety of SF6(SonoVue®) Contrast Agent on Pharmacological Stress Echocardiogram 0000-0003-3334-622X Furtado Rogerio Gomes 1 2 0000-0002-9131-0439 Rassi Daniela do Carmo 1 2 Melato Luciano Henrique 1 Oliveira Ana Caroline Reinaldo de 1 2 Nunes Paula Meneses 1 Baccelli Priscila Elias 1 Santos Sara Camila de Oliveira 1 Santos Victor Emanuel 3 Rassi Luiz Junior 1 Nunes Colandy Godoy 1 Brazil Centro de Diagnóstico por Imagem (CDI), Goiânia, GO – Brazil Brazil Universidade Federal de Goiás, Goiânia, GO – Brazil Brazil Hospital Santa Casa de Misericórdia de Goiânia, Goiânia, GO – Brazil Mailing Address: Rogerio Gomes Gomes Furtado • Centro de Diagnóstico por Imagem (CDI) - Av. Portugal, 1155. Postal Code 74150030, Setor Marista, Goiânia, GO – Brazil E-mail: rogerio.sbcgo@gmail.com

Author Contributions

Conception and design of the research: Furtado RG; Acquisition of data: Furtado RG, Rassi DC, Melato LH, Oliveira A, Nunes PM, Baccelli P, Santos SCO, Santos VE, Rassi Junior L, Nunes CG; Analysis and interpretation of the data: Furtado RG, Rassi DC, Melato LH, Santos SCO, Santos VE, Rassi Junior L, Nunes CG; Statistical analysis: Furtado RG, Rassi DC; Obtaining financing: Furtado RG, Santos VE, Rassi Junior L, Nunes CG; Writing of the manuscript: Furtado RG, Rassi DC, Melato LH; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Furtado RG, Rassi DC, Melato LH.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 Abstract Background

In 2007, the United States Food and Drug Administration mandated safety reviews of commercially available echocardiographic contrast agents (ECA), following reports of death. During the past years, different studies have proven the safety of ECA, but there have been few studies on SonoVue®.

 Objectives

To evaluate the safety of SonoVue® during pharmacological stress echocardiography (PSE), by analyzing the incidence of allergic reactions and comparing groups regarding the appearance of arrhythmia, minor side effects and adverse events.

 Methods

In this observational, prospective study, 2346 patients underwent PSE, and they were divided into the following 2 groups: group 1 with ECA (n = 1099) and group 2 without ECA (n = 1247). Patients were evaluated during PSE, at 24 hours, and at 30 days. Statistical significance was defined as p < 0.05.

 Results

Group 1 had fewer minor side effects, such as headache (5/0.5% versus 19/1.5%, p = 0.012) and less reactive hypertension (3/0.3% versus 19/1.5%, p = 0.002); fewer arrhythmias, such as ventricular extrasystoles (180/16.4% versus 247/19.8%, p = 0.032) and paroxysmal supraventricular tachycardia (2/0.2% versus 15/1.2%, p = 0.003); and no adverse events, such as acute myocardial infarction (AMI) or death. In group 2, 1 patient had AMI in < 24 hours (1/01%), and there were 2 deaths in < 30 days (2/0.1%). SonoVue®-related urticaria was seen in 3 (0.3%) patients, without anaphylactic reaction.

 Conclusion

SonoVue® demonstrated safety during PSE. No cases of death, AMI, or anaphylactic reaction were observed. There was a lower incidence of minor side effects and arrhythmias in the group that received ECA, as well as a low incidence of mild allergic reactions.

 Stress Echocardiogram Echocardiographic Contrast Agent Sonovue® Safety Introduction

Echocardiography is recognized as a safe, non-invasive, and highly reproducible procedure for analyzing the anatomical and functional structures of the heart. However, up to 30% of exams face technical difficulties due to poor image quality,1 , 2 especially in patients who are obese, patients with thoracic deformities, and patients with chronic obstructive pulmonary disease.3 , 4

In 1997, the United States Food and Drug Administration (FDA) approved the use of echocardiographic contrast agents (ECA), with the aim of improving diagnostic accuracy of echocardiography, after reviewed data regarding the safety of ECA.5 Phase III trials demonstrated their safety, and, consequently, ECA were approved and released for endocardial border delineation.6 , 7

However, in October 2007, the FDA discontinued the use of ECA after 11 deaths that were temporally related to their use.8 Following review in 2008, the FDA once again approved the use of ECA, albeit with contraindications for patients with known intracardiac shunts or hypersensitivity to perflutren.9

The safety of ECA has been documented over the past years in diverse clinical scenarios, such as in patients with pulmonary hypertension, intracardiac shunts, and critical patients. Large studies have led to changes in FDA approval regarding the use of ECA in the described scenarios; moreover, the importance of their use in improving patient outcomes has been documented. Clinical trials have also demonstrated the safety and efficacy of ECA in physical and pharmacological stress echocardiography, as well as their use for evaluation of myocardial perfusion.10

Pharmacological stress echocardiography (PSE) is an established modality for diagnosis of coronary artery disease (CAD), whose safety has been demonstrated in several studies.11 The use of ECA on PSE has been consolidated over the years, initially, for endocardial border delineation and, subsequently, for evaluation of myocardial perfusion.10 The use of ECA is indicated when 2 or more segments of the left ventricle (LV) are not adequately visualized.9 , 10

In 2013, the Brazilian National Health Surveillance Agency (ANVISA, acronym in Portuguese) approved the use of SF6/sulfur hexafluoride (SonoVue®) in Brazil. While its safety has been previously demonstrated, there are few studies in the literature that report its use and the occurrence of adverse events.12

 Methods Study design

This observational, prospective, descriptive study was approved by the Research Ethics Committee of the Emergency Hospital of Goiânia (HUGO/protocol number 31442100 on Plataforma Brasil). Patients referred for risk stratification for CAD were evaluated by means of PSE. Patients were included after signing the informed consent form.

During PSE, when 2 or more LV segments were not adequately visualized, SonoVue® infusion was added for better delineation of the endocardial borders.9 , 10

Patients were divided into 2 groups. Group 1 comprised patients who underwent PSE with dobutamine-atropine and SonoVue® ECA, and group 2 comprised patients who underwent PSE with dobutamine-atropine, without any ECA.

Patients with history of allergic reaction to ECA were excluded from this study. Clinical and anthropometric data, risk factors for CAD, echocardiographic data, presence or absence of arrhythmias, adverse events, and allergic reactions within 30 minutes of the exam were obtained.

Patients in group 1 were clinically evaluated regarding signs and symptoms of allergic reaction during the first 30 minutes after the exam in person. After a 24-hour period, patients were evaluated in person or by telephone call.

In order to evaluate adverse events, such as acute myocardial infarction (AMI) and death, at 24 hours and 30 days, the researchers called all patients in both groups by telephone. Patients who did not answer the phone calls (3 calls on different days) and those who did not return to the cardiologists’ office or the diagnostic imaging center were excluded from the study.

 Echocardiography evaluation

PSE was carried out using EPIQ echocardiography devices (Philips Ultrasound Systems, Andover, MA, USA) . The exams were performed by echocardiographers who had received the same training, in a standardized and uniform manner, in accordance with the recommendations of the American Society of Echocardiography.13

Patients initially underwent baseline echocardiography, with acquisition of linear measurements of cardiac structures and valve flows. To evaluate left ventricular ejection fraction (LVEF), the Teichholz or Simpson methods were used, depending on the extent of change in segmental contraction. In some cases, end-systolic diameter was not measured when the Simpson method was used to calculate LVEF.13 , 14 Following acquisition of images in the baseline stage (parasternal longitudinal, transversal, apical 4-, 3- and 2-chamber planes), an intravenous infusion of dobutamine was initiated, with an initial dose of 5 µg/kg/min, with dose increments every 3 minutes at 10, 20, 30, and 40 µg/kg/min. Atropine was administered in doses of 0.25 mg, every minute, up to the maximum cumulative dose of 2 mg, in the event that patients did not show echocardiographic signs of myocardial ischemia and had not reached a heart rate of at least 100 bpm at the stage of 20 µg/kg/min.

For acquisition of specific images with ECA, the techniques of pulse-amplitude modulation and ultrasound pulse inversion (fundamental and harmonic) were used, with low mechanical index (< 0.20), associated or unassociated with a flash, to allow for uniform opacification of the endocardial boundary.10

A 30-minute monitoring period was standardized after the end of infusion, in order to evaluate the following: adverse effects, signs and symptoms of allergic reaction (group 1), and return of heart rate (HR) to a value below 100 beats per minute (bpm).11

During PSE, patients were kept under continuous monitoring (blood pressure, HR, and 12-lead electrocardiogram measurements). Symptoms were registered by directly questioning the patients, at any moment of the study.14

PSE was considered effective when the exam achieved 1 of the following objectives: at least 85% of the age-predicted maximal heart rate, calculated using Karvonen’s equation (maximal HR: 220 − age),15 or echocardiographic signs of ischemia (new alterations in LV segmental wall motion).11

The criteria for interrupting the exam, which were considered non-diagnostic, were the following: unbearable symptoms, reactive arterial hypertension (systolic blood pressure > 230 mmHg or diastolic blood pressure > 120 mmHg), relative or absolute hypotension (decrease of > 30 mmHg in relation to resting systolic pressure or systolic blood pressure < 80 mmHg), supraventricular arrhythmias (sustained supraventricular tachycardia or atrial fibrillation), and ventricular arrhythmias (non-sustained and sustained ventricular tachycardia).16

The safety criteria of the exam were established as the potentially life-threatening complications defined in the meta-analysis published by Geleijnse et al., such as cardiac rupture, AMI, stroke, asystole, ventricular fibrillation, and sustained ventricular tachycardia.17 Angina, nausea, headache, reactive arterial hypertension, and arterial hypotension (decrease of > 30 mmHg in relation to resting systolic blood pressure, requiring crystalloid replacement) were defined as minor side effects. These events are not life-threatening; they have a short duration, and they are reverted by interrupting the exam, as defined in the safety study by Wilson et al.18

Regarding cardiac arrhythmias registered during the exam, the following were defined: paroxysmal supraventricular tachycardia, presence of narrow QRS complexes (< 120 ms), in the absence of a conduction disorder, that were regular and similar to each other; atrial fibrillation, absence of P wave associated with irregular rhythm, narrow QRS complexes, in the absence of a conduction disorder; ventricular extrasystoles, presence of premature ventricular complexes, with a frequency higher than 6 complexes per minute; ventricular bigeminy, the presence of ventricular extrasystoles alternating with normal QRS complexes; non-sustained ventricular tachycardia, the presence of more than 3 premature ventricular contractions, lasting less than 30 seconds, with HR greater than 100 bpm; and sustained ventricular tachycardia, the presence of more than 3 premature ventricular contractions, lasting more than 30 seconds, and HR greater than 100 bpm.14

The LV was divided into 17 myocardial segments, in following with the recommendations of the American Society of Echocardiography.13 , 15 Qualitative analysis of segmental myocardial wall motion was based on visual evaluation of myocardial thickening and on the degree of wall motion graded on a segmental wall motion index, assigning the following scores to each segment: 1 normal; 2 hypokinesia; 3 akinesia; and 4 dyskinesia. The normal score on this index is 1 (17 points/17 segments). Any value greater than 1 was considered altered segmental wall score. A positive exam for myocardial ischemia was defined as the clear presence of altered segmental myocardial wall motion in 1 or more segments of the LV, during PSE.11 , 13 , 14

For patients in group 1, the ECA was injected as a bolus, at a dose of 0.5 to 1 ml at rest, during the protocol and the recovery phase. The amount of ECA applied during the PSE was at the discretion of the echocardiographer, with the aim of completely opacifying the endocardial borders during the exam.9 One ampoule of SonoVue® was used for a maximum number of 2 patients (1:2 ratio), consistently respecting sterility standards, with an interval of fewer than 6 hours between exams.9

Allergic reactions to SonoVue® were classified in the following manner:

Mild: sneezing, tingling, urticaria, itching, and costolumbar pain, not requiring medical treatment;

Moderate: sneezing, tingling, urticaria, and itching, requiring antihistamine and/or corticoid use;

Severe: signs and symptoms of severe allergic reaction (anaphylactic shock), requiring immediate treatment with intramuscular epinephrine, inhalation of β-2 adrenergic agonists for bronchospasms, antihistamine, and corticoid drugs.12

 Statistical analysis

Results were shown as tables and graphs. Categorical variables were shown as frequency and percentage, and continuous variables were shown as median and interquartile range. For comparison of categorical variables between groups, Fisher’s test and the chi-square test were used. The Kolmogorov-Smirnov test was used to verify whether there was significant difference in continuous variables that did not show normal distribution between the study groups. This test was used because it was a comparison between both groups, where the tested variables did not show normal distribution; in this situation, it was the most sensitive test to any difference in distribution from which the samples were extracted. For all tests, a 95% confidence interval was applied, and p values less than 0.05 were considered significant. Data were analyzed using the statistics program Statistical Package for Social Sciences 2.1 (SPSS).

To calculate sample size, the safety study by Abdelmoneim et al., which evaluated 26,774 patients, was used as a reference. In that study, there were 94 deaths over 30 days, so the calculation of sample proportion (infinite samples) was estimated at 0.035109 (94/26,774), with an error of 0.25%.20 In our study, the sample size was calculated at 2150 patients.

 Results

This study evaluated 2346 patients, 1099 in group 1 and 1247 in group 2. Clinical follow-up was lost in 37 patients in group 1 (3%) and 73 in group 2 (5%). Thus, the final sample studied included 1062 patients in group 1 and 1174 in group 2.

Patients in group 1 were predominantly male, and they had higher body surface area and body mass indices, as shown in Table 1 .

– General characteristics of the sample of patients in groups 1 and 2
Variable With contrast (n = 1099) Median (Q1 – Q3) Without contrast (n = 1247) Median (Q1 – Q3) p
Age 65.0 (56.0 – 74.0) 65.0 (57.0 -73.0) 0.460
Weight 84.0 (72.0 – 98.0) 74.0 (64.0 – 85.0 ) < 0.001*
Height 167.0 (160.0 -174.0) 164.0 (157.0 – 174.0 ) < 0.001*
BSAI 1.90 (1.75 -2.08) 1.80 (1.65-1.95) < 0.001*
BMI 30.0 (26.0 -35.0) 27.4 (24.4 -31.0) < 0.001*
Male sex1 613 (55.8%) 511 (41.0%) < 0.001*

Chi-square and Kolmogorov-Sminorv tests; * significant; Q1 – Q3: interquartile ranges of the median. BMI: body mass index; BSAI: body surface area index.

An important piece of data in our study is that the use of the ECA made adequate visualization of all LV segments possible in the studied patients, contributing to improved exam quality.

It was also observed that group 1 had a greater number of patients with hypertension, obesity, sedentarism, and higher frequency of prior angioplasty. In group 2, there were more patients who were former tobacco users and patients with family history of CAD. Table 2 shows the distribution of antianginal therapy between groups.

– Distribution of patients by risk factors for coronary artery disease and antianginal therapy in groups 1 and 2
Variables Group 1 (n = 1099) Group 2 (n = 1247) p
Risk factors for CAD
SAH 764 (69.52%) 812 (65.12%) 0.025*
DM 266 (24.20%) 276 (22.13%) 0.220
Previous AMI 93 (8.46%) 96 (7.70%) 0.495
Tobacco use 65 (5.91%) 73 (5.85%) 0.507
Former tobacco use 38 (3.46%) 342 (27.43%) < 0.001*
DLP 425 (38.67%) 524 (42.02%) 0.109
MRS 30 (2.73%) 23 (1.84%) 0.164
Prior angioplasty 221 (20.11%) 153 (12.27%) < 0.001*
FHCAD 153 (13.92%) 309 (24.78%) < 0.001*
Obesity 556 (50.59%) 391 (31.36%) < 0.001*
Sedentarism 783 (71.25%) 790 (63.35%) < 0.001*
Chagas disease 8 (0.73%) 39 (3.13%) < 0.001*
Antianginal therapy
Beta-blockers 151 (13.74%) 325 (26.06%) < 0.001*
Nitrates 0 (0.00%) 19 (1.52%) < 0.001*
Statins 214 (19.47%) 342 (27.43%) < 0.001*
Antiplatelet agents 198 (18.02%) 255 (20.45%) 0.136

Fisher’s test; * significant. AMI: acute myocardial infarction; CAD: coronary artery disease; DM: diabetes mellitus; DLP: dyslipidemias; FHCAD: family history of coronary artery disease; MRS: myocardial revascularization surgery; SAH: systemic arterial hypertension.

With respect to echocardiography parameters ( Table 3 ), it was observed that group 1 had slightly higher median values, when compared to group 2, for the following variables: aortic root, left atrium, left atrial volume, left ventricular diastolic diameter, interventricular septum, and left ventricular posterior wall.

– Hemodynamic, geometric, and functional echocardiographic parameters of groups 1 and 2
Echocardiographic and hemodynamic baseline characteristics With contrast (n = 1099) Without contrast (n = 1247) p
Median (Q1 – Q3) Median (Q1 – Q3)
AoR 32.0 (29.0 – 35.0) 31.0 (28.0 – 34.0) < 0.001*
LA 37.0 (34.0 - 40.0) 35.0 (31.0 – 38.0) < 0.001*
LAV 28.0 (23.0 – 30.0) 21.0 (18.0 – 27.0) < 0.001*
LVDD 47.0 (44.0 – 51.0) 46.0 (43.0 – 50.0) 0.001*
LVSD 29.0 (27.0 – 32.0) 29.0 (26.0 – 32.0) 0.053
LVEF 66.0 (61.0 – 70.0) 65.5 (60.0 – 70.0) 0.001*
IVS 9.0 (8.0 – 10.0) 8.0 (7.0 – 9.0) < 0.001*
LVPW 9.0 (8.0 – 10.0) 8.0 (7.0 – 9.0) < 0.001*
RWMSI 1.0 (1.0 – 1.0) 1.0 (1.0 – 1.0) 0.440
SWMSI 1.0 (1.0 – 1.0) 1.0 (1.0 – 1.0) 0.625
SBP 130.0 (120.0 – 140.0) 130.0 (120.0 -130.0) 0.001*
DBP 80.0 (80.0 – 80.0) 80.0 (80.0 – 80.0) < 0.001*
HR 70.0 (63.0 – 78.0) 70.0 (64.0 – 70.0) < 0.001*

Kolmogorov-Sminorv test; * significant; Q1 – Q3: interquartile ranges of the median. AoR: aortic root; bpm: beats per minute; DBP: diastolic blood pressure; HR: heart rate; IVS: interventricular septum; LA: left atrium; LAV: left atrial volume; LVDD: left ventricular diastolic diameter; LVEF: left ventricular ejection fraction; LVPW: left ventricular posterior wall; LVSD: left ventricular systolic diameter; RWMSI: resting wall motion score index; SBP: systolic blood pressure; SWMSI: stress wall motion score index.

Regarding analysis of arrhythmias that presented during the exam, group 2 had a higher incidence of isolated ventricular extrasystoles and paroxysmal supraventricular tachycardia. Likewise, in group 2, there was a higher incidence of headache and reactive arterial hypertension during the exam ( Table 4 ).

– Incidence of arrhythmias, minor side effects, and adverse events induced during PSE in groups 1 and 2
Variables Group 1 (n = 1099) Group 2 (n = 1247) p
Arrhythmias induced during pharmacological stress
VE 180 (16.4%) 247 (19.8%) 0.032*
SVE 74 (6.7%) 66 (5.3%) 0.162
NSVT 6 (0.5%) 10 (0.8%) 0.617
SVT 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1.000
VF 0 (0.0%) 0 (0.0%) -
PSVT 2 (0.2%) 15 (1.2%) 0.003*
AF 2 (0.2%) 2 (0.2%) 1.000
Bradycardia 1 (0.1%) 0 (0.0%) 0.469
Minor side effects
Angina 20 (1.8%) 14 (1.1%) 0.170
Headache 5 (0.5%) 19 (1.5%) 0.012*
Nausea 4 (0.4%) 8 (0.6%) 0.397
Reactive AH 3 (0.3%) 19 (1.5%) 0.002*
Arterial hypotension 1 (0.1%) 2 (0.2%) 1.000
Adverse effects (n=1062) (n=1174)
Death within 24 h 0 (0.0%) 0 (0.0%) -
Death within 30 days 0 (0.0%) 2 (0.17%) 0.276*
AMI within 24 h 0 (0.0%) 1 (0.1%) 0.525
AMI within 30 days 0 (0.0%) 0 (0.00%) -

Fisher’s test; * significant. AF: atrial fibrillation; AH: arterial hypertension; AMI: acute myocardial infarction; NSVT: non-sustained ventricular tachycardia; PSE: pharmacological stress echocardiogram; PSVT: paroxysmal supraventricular tachycardia; SVE: supraventricular extrasystole; SVT: sustained ventricular tachycardia; VE: ventricular extrasystole; VF: ventricular fibrillation.

Adverse events such as AMI and death were observed only in group 2. One patient had AMI fewer than 24 hours after the exam. There were 2 deaths in fewer than 30 days. The first case was an 80-year-old patient with a positive result for myocardial ischemia on PSE (multivessel). The patient progressed to AMI fewer than 24 hours after the exam, requiring hospitalization in an intensive care unit, and he died on the seventh day after the exam. The second case was a death on the seventeenth day after PSE, due to a non-cardiovascular cause. The allergic reactions found in group 1 comprised itching and urticaria. All of these cases occurred in women, in a simultaneous manner. The overall incidence of allergic reactions was low (0.6%). Urticaria was observed in 3 patients (0.3%), with 2 cases of early presentation (under 30 minutes, with 4.8-ml doses) and 1 case of late presentation (after 24 hours, with 2.5-ml doses of ECA), as shown in Figure 1 and Table 5 .

– <italic>Example of a patient with allergic reaction/urticaria to use of SonoVue<sup>®</sup>, with clinical improvement after use of an oral antihistamine drug.</italic>

– <italic>Patient with limited acoustic windows, with improved imaged after use of the echocardiographic contrast agent.</italic>

– Distribution of adverse reactions to echocardiographic contrast agent (SonoVue®) in group I during PSE
Group I (n=1089) Variable N %
Allergic reaction 3 0.3
30 min after infusion
Itching (n=1086) 2 0.2
Sneezing (n=1083) 0 0.0
Urticaria (n=1083) 2 0.2
Wheezing (n=1083) 0 0.0
Anaphylactic reactions (n=1083) 0 0.0
Angioedema (n=1085) 0 0.0
Anaphylactic shock (n=1085) 0 0.0
24 h after infusion
Itching (n=1081) 1 0.1
Sneezing (n=1081) 1 0.1
Urticaria (n=1082) 1 0.1
Wheezing (n=1082) 0 0.0
Anaphylactic reactions (n=1082) 0 0.0
Angioedema (n=1082) 0 0.0
Anaphylactic shock (n=1082) 0 0.0

N: Número de pacientes; h: horas; min: minutos; EEF: ecocardiograma sob estresse farmacológico.

Doses of ECA administered during PSE ranged from 1.5 ml to 4.8 ml. The dose of 1.5 ml was administered in 5 patients (0.5%); 2.5 ml in 913 (83.1%); and 4.8 ml in 79 (7.2%).

PSE with ECA was repeated within less than 1 year in 90 patients (8.5%). Of these patients, 1 had urticaria less than 30 minutes after infusion, with an administered dose of 4.8 ml.

 Discussion

This cohort included a total number of 2346 patients. Patients were predominantly male in the group that received ECA, and mean age was similar between the groups. These 3 pieces of data are in agreement with the safety study by Tsutsui et al.19 Our sample size was smaller than that of other safety studies on other existing ECA.1 , 20 - 28 Among these studies, our data were similar to those of the study by Abdelmoneim et al.,20 where the group that received ECA was predominantly male, with body mass index > 30 kg/m2 .20 Both groups were similar in terms of risk factors for CAD, but group 2 had a greater number of patients on continuous use of beta-blockers (17.8 versus 27.7 with p < 0.001). Patients in group 2 showed a higher incidence of headache and reactive arterial hypertension during PSE, when compared to patients in group 1. Continuous use of beta-blockers, without prior suspension, could justify a higher incidence of these side effects mentioned during PSE with dobutamine, due to higher adrenergic stimulation of alpha receptors and direct block of vasovagal baroreceptors, consequently leading to a higher frequency of reactive arterial hypertension and headache.19 , 22

In our study, there was a greater incidence of paroxysmal supraventricular tachycardia in group 2, where ECA was not used. This piece of data corroborates the safety of ECA in the study population. The appearance of arrhythmias during PSE is related to the presence of ventricular dysfunction, advanced age, previous history of arrhythmia, and alterations in resting segmental wall motion.17 These risk factors were similar in both study groups; therefore, it is not possible to consider these motives as responsible for this difference in our study.29 Another explanation could be that a higher dose of dobutamine was used during the exam, given that, in group 2, there was a greater number of patients on continuous use of beta-blockers.30 We cannot, however, confirm this hypothesis, because, unfortunately, we did not compare the dobutamine doses used between the groups. Data from our study differ from those found in the study by Saikh et al.,23 which demonstrated a higher incidence of arrhythmias, such as ventricular extrasystole, atrial fibrillation, and non-sustained ventricular tachycardia in the group that received the ECA.23 In contrast, Abdelmoneim et al.20 observed that there was a similarity in the occurrence of arrhythmias between their cohorts.20 Tsutsui et al.19 found no difference between their 2 study groups regarding the incidence of non-sustained ventricular tachycardia, sustained ventricular tachycardia, or paroxysmal supraventricular tachycardia.19

Regarding the outcomes of AMI and death, our data are similar to those of the study conducted by Gabriel et al.,22 where the outcome of death did not occur in patients in the group that received the ECA (0/0.0% versus 2/0.04%).22

Shaikh et al.23 retrospectively evaluated 2 cohorts, and they did not observe any deaths between the groups.23 Vancraeynest et al.30 described, in their study, a case of AMI in the group that received ECA, but a causal relationship was unlikely in this case. Their study evaluated patients referred for diagnostic coronary angiography after undergoing echocardiography with ECA (perfluorocarbon-enhanced dextrose albumin), using a high mechanical index (1.5), with the same imaging plane for 15 minutes and subclinical release of cardiac biomarkers. It was observed that images with low mechanical indices (0.2) were safer.30

In the meta-analysis conducted by Khawaja et al.,31 involving 211,162 patients, the mortality in the group that received ECA versus the group without ECA was 0.34% versus 0.9%, with p = 0.052, and that of AMI was 0.15% versus 0.2%, with p = 0.72.31 These findings are similar to those found in the studies by Dolan et al.,1 Abdelmoneim et al.,20 and Kunestzky et al.26 Our study showed a lower incidence of AMI and death when compared to the aforementioned meta-analysis. One of the reasons for this could be the fact that our sample consisted of outpatients who were stable, without acute ischemic syndromes or critical situations.

Some studies, for instance, Tsutsui et al.,19 using Optison® and Definity® as ECA, and Aggeli et al.,28 using SonoVue®, did not find any events, such as AMI or death, during PSE.

Differently from our sample of outpatients, Anantharam et al.27 demonstrated the safety of ECA in patients undergoing PSE with suspected stable acute coronary syndrome. Over a 4-year period, 3,704 patients underwent PSE or exercise stress echocardiography; 929 (25%) of these patients had suspected acute coronary syndrome. The ECA used were SonoVue® (46%) and Luminity® (54%), and no deaths occurred in the groups with or without ECA. In this same study, there were no outcomes of AMI in patients who received ECA; on the other hand, 3 patients in the group without ECA had AMI (p = 0.24).27 Our study showed a low incidence of allergic reactions. These data are similar to those found by Aggeli et al.28 In their study, 23 (0.44%) patients out of a total of 5250 who received SonoVue® showed itching and urticaria. The condition was reverted with the use of antihistamines, without requiring hospitalization.28

Wei et al. retrospectively evaluated 78,383 patients, and they observed that 0.01% of the sample had severe adverse events, considered probably related to Definity®, within the first 30 minutes after administration, distributed equally between men and women. There were 2 cases of allergic reaction such as urticaria and lip edema, but there were no respiratory abnormalities and all patients recovered after use of an antihistamine drug.21

In the meta-analysis by Khawaja et al.,31 which evaluated 110,500 patients, the incidence of severe allergic and anaphylactic reactions immediately after administration of ECA was 0.009% and 0.004%, respectively.31 In another study conducted by Herzog et al.,25 the incidence of itching and urticaria was 2 (0.01%), and that of anaphylactic reaction was 1 (0.01%).25 In the study by Shaikh et al.,23 anaphylactic reaction was observed in 1 patient (0.03%) after administration of Definity®, without prior exposure to contrast.23 These very rare and severe allergic reactions are secondary to a type 1 hypersensitivity reaction known as complement activation-related pseudo-allergy or CARPA.12 , 32

According to Muskula et al.,12 the incidence of allergic reactions with the use of ECA occurs in approximately 0.01% of cases, and these reactions can be avoided by using lower doses with slow infusion.12 In our study, 83.1% of patients received 2.5 ml, and 7.2% received 4.8 ml of SonoVue®. In our sample, 8.5% of patients repeated PSE with SonoVue®, in under 1 year, and only 1 patient showed urticaria in under 30 minutes, thus making it difficult to determine the dose-response relationship.

Study limitations

This was a prospective, single-center study with outpatients, and it did not include critical patients or patients with acute coronary syndrome

The number of patients in the sample was at the lower limit for safety analysis of ECA.

Comparisons were not made with other ECA.

 Conclusions

SonoVue® demonstrated safety during PSE. No cases of death, AMI, or anaphylactic reaction occurred during the exam or within 24 hours after it was performed. A lower incidence of minor side effects and arrhythmias was observed in the group that underwent PSE with SonoVue® ECA, in comparison with the control group, and there was a low incidence of mild allergic reactions.

Study Association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

Sources of Funding: There were no external funding sources for this study.