Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC zGPqb6LYhvFy7W3dLJJcggP S0066-782X2021001401061 abc.20200302 10.36660/abc.20200302 Artigo Original Validação de um Algoritmo de Inteligência Artificial para a Predição Diagnóstica de Doença Coronariana: Comparação com um Modelo Estatístico Tradicional 0000-0002-6910-1366 Correia Luis 1 2 Lopes Daniel 1 0000-0002-2001-6793 Porto João Vítor 1 Lacerda Yasmin F. 1 Correia Vitor C. A. 1 Bagano Gabriela O. 1 Pontes Bruna S. B. 1 Melo Milton Henrique Vitoria de 1 Silva Thomaz E. A. 1 Meireles André C 1 Escola Bahiana de Medicina e Saúde Pública Salvador BA Brasil Escola Bahiana de Medicina e Saúde Pública, Salvador, BA – Brasil Hospital São Rafael Salvador BA Brasil Hospital São Rafael, Salvador, BA – Brasil Correspondência: Luis Correia • Escola Bahiana de Medicina e Saúde Pública – A. Princesa Leopoldina, 19/402. CEP 40050-420, Salvador, BA – Brasil E-mail: luis.correia@bahiana.edu.br

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa: Correia L, Lopes D, Meireles AC; Obtenção de dados: Correia L, Lopes D, Porto JV, Lacerda YF, Correia VCA, Bagano GO, Pontes BSB, Melo MHV, Silva TEA; Análise e interpretação dos dados: Correia L, Lopes D, Porto JV, Lacerda YF, Correia VCA; Análise estatística: Correia L, Lopes D, Porto JV, Lacerda YF, Bagano GO, Pontes BSB, Melo MHV, Silva TEA, Meireles AC; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Correia L, Lopes D, Porto JV, Lacerda YF, Correia VCA, Bagano GO, Pontes BSB, Melo MHV, Silva TEA, Meireles AC.

Potencial conflito de interesse

Não há conflito com o presente artigo

 03 12 2021 12 2021 117 6 1061 1070 09 07 2020 09 11 2020 02 12 2020 This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License Resumo Fundamento:

A análise prognóstica multivariada tem sido realizada tradicionalmente por modelos de regressão. No entanto, muitos algoritmos surgiram, capazes de traduzir uma infinidade de padrões em probabilidades. A acurácia dos modelos de inteligência artificial em comparação à de modelos estatísticos tradicionais não foi estabelecida na área médica.

 Objetivo:

Testar a inteligência artificial como um algoritmo preciso na predição de doença coronariana no cenário de dor torácica aguda, e avaliar se seu desempenho é superior a do modelo estatístico tradicional.

 Métodos:

Foi analisada uma amostra consecutiva de 962 pacientes admitidos com dor torácica. Dois modelos probabilísticos de doença coronariana foram construídos com os primeiros 2/3 dos pacientes: um algoritmo machine learning e um modelo logístico tradicional. O desempenho dessas duas estratégias preditivas foi avaliado no último terço de pacientes. O modelo final de regressão logística foi construído somente com variáveis significativas a um nível de significância de 5%.

 Resultados:

A amostra de treinamento tinha idade média de 59 ± 15 anos, 58% do sexo masculino, e uma prevalência de doença coronariana de 52%. O modelo logístico foi composto de nove preditores independentes. O algoritmo machine learning foi composto por todos os candidatos a preditores. Na amostra teste, a área sob a curva ROC para predição de doença coronariana foi de 0,81 (IC95% = 0,77 – 0,86) para o algoritmo machine learning, similar à obtida no modelo logístico (0,82; IC95% = 0,77 – 0,87), p = 0,68.

 Conclusão:

O presente estudo sugere que um modelo machine learning acurado não garante superioridade à um modelo estatístico tradicional

 Palavras-chave Estudos de Validação Inteligência Artificial Doença da Artéria Coronariana/diagnóstico Interpretação Estatística de Dados Introdução

Nas últimas décadas, a capacidade dos computadores em gerar e armazenar dados melhorou substancialmente, produzindo grandes bancos de dados, de alta complexidade. A modelagem estatística tradicional tem a vantagem de ser simples, uma vez que ela ajusta a relação entre preditores de desfechos em uma fórmula de regressão. No entanto, esses modelos possuem algumas premissas difíceis de serem cumpridas em conjuntos complexos de informações: número limitado de variáveis, distribuição adequada, independência nas observações, ausência de multicolinearidade, e problemas de interações. Por outro lado, o mecanismo de predição da inteligência artificial é baseado em algoritmo, sem premissas ou limite de variáveis. Assim, diferente da modelagem estatística, algoritmos preditivos não se tornam menos precisos à medida que os dados se tornam mais complexos. Nos cenários de “big data”, a inteligência artificial torna-se mais precisa que a estatística tradicional.1,2

Informações médicas podem apresentar vieses caso não sejam coletadas por meio de protocolos pré-estabelecidos. Por isso, a abordagem epidemiológica tradicional, de pequenos conjuntos de dados, coletados prospectivamente, é a escolha mais apropriada na pesquisa médica.3 Portanto, é importante investigar se a inteligência artificial continua superior à modelagem estatística se exposta a amostras de tamanho moderado e número limitado de variáveis, como nos estudos epidemiológicos.

A predição de Doença Arterial Coronariana (DAC) em pacientes com dor torácica aguda é um grande desafio para o médico de emergência, quem tem que decidir entre a alta do paciente, a realização de outros testes não invasivos, ou a opção direta por angiografia invasiva. Dar alta a um paciente com doença coronariana instável pode ter efeitos devastadores, por outro lado, admitir qualquer pessoa com dor torácica pode ter consequências não intencionais.4 Nesse processo, a probabilidade de DAC obstrutiva deve conduzir a tomada de decisão médica.5

No presente estudo, utilizamos dados de um registro prospectivo de dor torácica para construir um modelo de machine learning para predizer doença coronariana obstrutiva. Nosso objetivo foi avaliar se um algoritmo de inteligência artificial é um melhor preditor que a regressão logística em um conjunto tradicional de dados epidemiológicos simples, considerando tanto propriedades discriminatórias como de calibração.

 Métodos Seleção da amostra

De setembro de 2011 a novembro de 2017, todos os pacientes admitidos por dor torácica e suspeita clínica de DAC (independentemente de resultados de eletrocardiograma ou níveis de troponina) na unidade coronariana de nosso hospital foram incluídos no estudo. O critério de exclusão foi a recusa do paciente em participar. Conforme definido a priori, um total de 962 pacientes foram divididos em amostra de derivação (primeiros dois terços, n= 641) ou amostra de validação (último terço, n= 321). O estudo foi aprovado pelo comitê de ética da instituição e consentimento informado foi obtido dos participantes.

Preditores de DAC obstrutiva

Na admissão (basal), três conjuntos de variáveis foram registrados como candidatos à predição de DAC obstrutiva. Primeiro, 13 variáveis relacionadas à história médica e apresentação clínica; segundo, 14 características de desconforto torácico; terceiro, 11 variáveis relacionadas a achados anormais em testes de imagem ou laboratoriais na admissão: alterações isquêmicas no eletrocardiograma (inversão da onda T ≥ 1 mm ou desvio dinâmico do segmento ST ≥ 0,5 mm), troponina positiva (> percentil 99 para a população geral; Ortho-Clinical Diagnostics, Rochester, NY, EUA), N-terminal do peptídeo natriurético tipo B (NT-ProBNP, teste de imunoensaio fluorescente, Biomérieux, França), proteína C-reativa ultrassensível (CRP, nefelometria, Dade-Behring, EUA), d-dímero (ensaio imunoenzimático, Biomérieux, França), lipoproteína de baixa densidade (LDL cholesterol; equação de Friedwald), creatinina, contagem de leucócitos, glicemia, e hemoglobina. As dosagens laboratoriais foram realizadas a partir de plasma coletado no momento de chegada no departamento de emergência. História médica e características de dor torácica foram registradas por três investigadores (M.C., A.M.C., R.B.) treinados para entrevistar os pacientes de maneira padronizada, a fim de minimizar a ocorrência de viés e melhorar a reprodutibilidade. Sinais radiológicos de insuficiência ventricular e eletrocardiograma foram interpretados pelo mesmo investigador (L.C.).

 Desfechos

O desfecho primário a ser predito pelo modelo foi diagnóstico de DAC obstrutiva, definida por testes subsequentes realizados durante a internação hospitalar. Os dados relacionados ao desfecho foram coletados por três investigadores (M.C., A.M.C., R.B.), e confirmados por um quarto investigador (L.C.). Para a avaliação diagnóstica, os pacientes foram submetidos à angiografia coronária invasiva ou a um teste provocativo (ressonância magnética de perfusão, tomografia computadorizada por emissão de fóton único, ou ecocardiografia sob estresse com dobutamina), a critério do cardiologista assistente. Em caso de um teste não-invasivo positivo, a DAC obstrutiva foi definida como presença de estenose ≥ 70% por angiografia. Um teste não-invasivo normal indicou ausência de DAC obstrutiva, e nenhum outro exame foi necessário. Independentemente dos testes coronários, os pacientes foram classificados como “DAC não obstrutiva”, se uma das seguintes condições fosse diagnosticada por exame de imagem – pericardite, embolismo pulmonar, disseção córtica, ou pneumonia.

 Análise estatística

O teste de Shapiro-Wilk foi usado para testar se os dados apresentavam distribuição normal. Para análise descritiva, utilizamos média e desvio padrão para variáveis contínuas com distribuição normal, e mediana e intervalo interquartil para as variáveis contínuas sem distribuição normal. As variáveis categóricas foram descritas como frequências. Na amostra de derivação, utilizamos primeiramente o teste t de Student não pareado para as variáveis contínuas com distribuição normal e o teste do qui-quadrado para análise univariada das variáveis categóricas. As variáveis numéricas sem distribuição normal foram analisadas pelo teste de Mann-Whitney não paramétrico. Em seguida, as variáveis com p<0,20 na análise univariada foram incluídas na análise de regressão logística multivariada para predição de DAC obstrutiva.

Modelos multivariados foram desenvolvidos pelo método stepwise. Todas as variáveis foram ajustadas (entrada forçada) em um modelo de regressão logística e, em cada etapa, a variável menos significativa foi removida do modelo pelo teste de Wald. Inicialmente, foram construídos três modelos intermediários, de acordo com o tipo das variáveis preditivas (história médica, características da dor torácica ou exame físico/testes laboratoriais). Preditores independentes (p<0,10) em cada modelo intermediário foram incluídos como covariáveis no modelo final, construído incluindo-se somente variáveis significativas, com nível de significância a 5%.

O algoritmo machine learning reconhece padrões em características clínicas associados com probabilidades de desfecho, A análise discriminatória de Fisher foi usada para a criação de dendrogramas, os quais foram combinados repetidamente até a taxa de erros indicar um ótimo desempenho. A amostra de derivação foi usada para construir o algoritmo machine learning. Diferente da regressão logística, não houve uma pré-seleção de variáveis e todos os 55 parâmetros foram incluídos sem nenhuma eliminação. A influência de cada variável no cálculo de probabilidade foi definida pela pureza dos nós e a porcentagem de aumento do erro associado. Como resultado da análise gráfica, realizamos 8000 interações de combinações.

Os dois modelos foram comparados na amostra de validação. Áreas sob curvas ROC (Característica de Operação do Receptor) foram usadas para testar discriminação, e comparadas entre os modelos pelo teste de DeLong. A calibração foi testada pelo teste de Hosmer-Lemeshow (aplicado nas probabilidades geradas pelos modelos), e calculando-se a inclinação e o intercepto da reta de regressão probabilidade predita média versus incidência de eventos, observada por decis de predição (um modelo perfeitamente calibrado tem um intercepto de 0 e uma inclinação de 1). Antes de realizar a regressão linear, as seguintes premissas foram verificadas: relação linear, independência das observações, normalidade dos resíduos, homoscedasticidade dos resíduos.

A significância estatística foi definida como p < 0,05. O programa SPSS foi usado para a análise dos dados.

 Determinação do tamanho amostral

O machine learning não possui premissas quanto ao tamanho da amostra. Para a regressão logística, o conjunto de derivação foi planejado para permitir a inclusão de pelo menos 15 covariáveis no modelo de regressão logística. O cálculo foi realizado com base nas seguintes premissas: prevalência de DAC de 50% e necessidade de 10 eventos para cada covariável no modelo de regressão logística.6,7 Portanto, seria necessário um mínimo de 300 pacientes na amostra de derivação. A amostra de validação foi estabelecida para testar a acurácia de discriminação pela análise da curva ROC. Partindo-se da premissa de uma AUC de 0,70, para um poder de 90% de se rejeitar a hipótese nula de uma AUC de 0,50, e alfa de 5%, seria necessário um mínimo de 85 pacientes. Portanto, um mínimo de 100 pacientes seria preciso no grupo de validação. Tais premissas foram cumpridas. A análise dessa única amostra foi realizada e concluída em janeiro de 2018 para evitar a realização de múltiplas análises.

 Resultados Características da amostra de derivação

Foram estudados 641 pacientes, com idade de 59 ± 15 anos, 58% homens, 30% com história prévia de doença coronariana. O tempo mediano entre o início dos sintomas e a primeira avaliação clínica no hospital foi de 4,2 horas (intervalo interquartil 1,9-14 horas). Utilizando o protocolo do estudo, identificamos 330 pacientes com DAC obstrutiva, uma prevalência de 52%. Todos esses casos tiveram o diagnóstico confirmado por angiografia coronária invasiva. Em relação aos 311 pacientes sem DAC, 93 foram classificados por uma angiografia negativa, 169 por um teste não-invasivo negativo, e 52 apresentaram outro diagnóstico dominante (14 embolia pulmonar, cinco dissecção da aorta, 28 pericardite, dois pneumonia).

 Características da amostra de validação

Foram estudados 221 pacientes, com algumas características similares ao do grupo de derivação – idade de 59 ± 16 anos, 58% do sexo masculino, 22% com história de doença coronariana. O tempo mediano entre o início dos sintomas e a primeira avaliação clínica no hospital foi de 7,0 horas (intervalo interquartil 2,4-23 horas). Utilizando o protocolo do estudo, identificamos 163 pacientes com DAC obstrutiva, uma prevalência de 51%. Todos esses casos tiveram o diagnóstico confirmado por angiografia coronária invasiva. Dos 158 pacientes sem DAC, 88 foram classificados por uma angiografia negativa, 13 por um teste não-invasivo negativo, e 57 apresentaram outro diagnóstico dominante (12 embolia pulmonar, dois dissecção da aorta, 25 pericardite, cinco pneumonia).

 Desenvolvimento do modelo logístico

Entre as 13 variáveis relacionadas à história médica de apresentação clínica, sete estavam associados positivamente com DAC obstrutiva (p<10%): idade, sexo masculino, disfunção do ventrículo esquerdo aguda, história prévia de DAC, diabetes, tabagismo, e sintomas desencadeados por exercício – Tabela 1. Quando essas sete variáveis foram incluídas na regressão logística, história prévia de DAC perdeu significância, e todas as demais mantiveram o nível significativo de < 5% (modelo intermediário 1, Tabela 2).

Comparação da história médica, características da dor torácica, e exames laboratoriais entre pacientes com e sem doença arterial coronariana obstrutiva da amostra de derivação
DAC obstrutiva Valor de p
Sim (N = 330) Não (N = 311)
História médica
Idade (anos) 63 ± 13 56 ± 16 < 0,001
Sexo masculino 226 (69%) 148 (48%) < 0,001
Índice de massa corporal (Kg/m2) 28 ± 4,8 28 ± 5,9 0,86
Pressão arterial sistólica (mmHg) 154 ± 32 152 ± 30 0,55
Frequência cardíaca (bpm) 78,7 ± 19 79,4 ± 19 0,63
Raio X e sinais clínicos de IVE 41 (13%) 6 (2,0%) < 0,001
História de DAC 113 (34%) 77 (25%) 0,01
Diabetes 122 (37%) 74 (24%) < 0,001
Hipertensão sistêmica 236 (72%) 210 (68%) 0,27
Tabagismo atual 44 (13%) 26 (8,4%) 0,04
História familiar de DAC 87 (26%) 79 (25%) 0,78
Indução por exercício 50 (15%) 22 (7,1%) 0,001
Indução emocional 8 (2,4%) 15 (4.8%) 0,10
Características da dor torácica
Lado anterior esquerdo (local) 268 (81%) 261 (84%) 0,37
Dor opressiva 189 (57%) 157 (51%) 0,09
Irradiação para o pescoço 82 (25%) 74 (24%) 0,76
Irradiação para o braço esquerdo 120 (36%) 93 (30%) 0,08
Sintomas vagais 146 (44%) 132 (42%) 0,65
Intensidade grave 185 (56%) 150 (48%) 0,05
Número de episódios 1 (1 – 2) 1 (1 – 3) 0,14
Duração (minutos) 75 (20 – 129) 60 (11 – 214) 0,07
Intensidade (escala 1 – 10) 7,7 ± 2.4 7,3 ± 2,4 0,03
Alívio com nitratos 134 (41%) 98 (32%) 0,02
Similar a infarto prévio 105 (32%) 76 (24%) 0,04
Piora com compressão 19 (5,8%) 43 (14%) 0,001
Piora com mudança de posição 53 (16%) 60 (19%) 0,28
Piora com movimento do braço 19 (5,8%) 31 (10%) 0,05
Piora com inspiração profunda 34 (10%) 68 (22%) < 0,001
Exames laboratoriais na admissão
Alterações isquêmicas no ECG 219 (66%) 119 (38%) < 0,001
Troponina positiva 215 (65%) 102 (33%) < 0,001
NT-proBNP (pg/mL) 432 (155 – 1212) 73 (24 – 301) < 0,001
Creatinina plasmática (mg/dL) 0,90 (0,80 – 1,20) 0,80 (0,70 – 1,1) < 0,001
LDL-colesterol (mg/dL) 104 ± 53 108 ± 74 0,46
Glicose plasmática (mg/dL) 130 (99 – 160) 107 (90 – 145) 0,009
Proteína C-reativa (mg/L) 7,4 (2,4 – 15) 6,3 (1,6 – 15) 0,003
Contagem de leucócitos 7,600 (6,050 – 10,100) 7,200 (5,700 – 9,550) 0,04
Plaquetas 232 (192 – 290) 232 (197 – 274) 0,83
D-dímero (ng/mL) 474 (279 – 981) 424 (278 – 913) 0,43
Hemoglobina (g/dL) 14,1 ± 1,9 13,7 ± 1,7 0,11

DAC: doença arterial coronariana; história familiar de DAC implica parente de primeiro grau do sexo feminino com a doença em idade inferior a 55 anos, ou do sexo masculino com a doença em idade inferior a 45 anos; IVE: insuficiência ventricular esquerda; NT-pro-BNP: N-terminal do peptídeo natriurético tipo B; ECG: eletrocardiograma; LDL: lipoproteína de baixa densidade.

 Modelos de regressão logística intermediária de história médica (Modelo 1), características de dor torácica (Modelo 2), e testes laboratoriais (Modelo 3)
Variáveis Nível de significância multivariada
Modelo 1 (história médica)
Idade (anos) < 0,001
Sexo masculino < 0,001
Raio X ou sinais clínicos de IVE < 0,001
Indução por exercício 0,005
Diabetes 0,009
Tabagismo 0,02
DAC prévia 0,32
Modelo 2 (características da dor torácica)
Piora com inspiração profunda 0,001
Piora com compressão 0,01
Intensidade grave 0,01
Dor opressiva 0,06
Similar a infarto prévio 0,08
Irradiação para o braço esquerdo 0,16
Alívio com nitrato 0,25
Duração (minutos) 0,32
Piora com movimento do braço 0,67
Modelo 3 (exames laboratoriais)
Alterações isquêmicas no ECG < 0,001
Troponina positiva < 0,001
NT-proBNP (pg/mL) 0,89
Creatinina plasmática (mg/dL) 0,17
Glicose plasmática (mg/dL) 0,12
Proteína C-reativa (mg/L) 0,58
Contagem de leucócitos 0,80

DAC: doença arterial coronariana; IVE: insuficiência ventricular esquerda; NT-pro-BNP: N-terminal do peptídeo natriurético tipo B; ECG: eletrocardiograma.

Em relação às características da dor torácica, entre 14 variáveis, seis apresentaram associação com DAC: dor opressiva, irradiação para o braço esquerdo, intensidade grave, duração em minutos, alívio com o uso de nitrato, similaridade com infarto prévio; e três apresentaram associação negativa com DAC: piora com compressão, movimento dos braços e inspiração profunda (Tabela 1). Quando essas nove variáveis foram adicionadas à regressão logística, somente três permaneceram significativos a um nível <5% - piora com compressão, inspiração profunda, e intensidade grave (modelo intermediário 2, Tabela 2).

Dos 11 exames laboratoriais, sete estavam positivamente associados com DAC: isquemia no eletrocardiograma, troponina positiva, creatinina, glicemia, NT-pro-BNP, PCR, contagem de leucócitos (Tabela 1). Quando essas variáveis foram incluídas na regressão logística, somente isquemia no eletrocardiograma e troponina positiva permaneceram significativos no nível de p<0,05 (modelo intermediário 3, Tabela 2).

As 11 variáveis significativas no modelo intermediário foram incluídas na análise final de regressão logística, gerando um modelo final com nove variáveis significativas para predizer a presença de DAC: idade, sexo masculino, isquemia no eletrocardiograma, troponina positiva, disfunção do ventrículo esquerdo, indução por exercício, tabagismo, diabetes, e piora com inspiração profunda como a única “variável protetora”. Coeficientes de regressão e odds ratios estão descritos na Tabela 3.

Modelo de regressão logística final definindo os preditores independentes de doença arterial coronariana
Variáveis beta Odds ratio (95% IC) Valor de p
Idade (cada ano) 0,032 1,03 (1,02 – 1,05) < 0,001
Sexo masculino 1,04 2,8 (1,9 – 4,2) < 0,001
Alterações isquêmicas no ECG 1,05 3,0 (1,96 – 4,2) < 0,001
Troponina positiva 1,03 2,8 (1,9 – 4,1) < 0,001
Sinais de IVE 1,49 4,4 (1,7 – 12) 0,002
Indução por exercício 0,93 2,5 (1,4 – 4,7) 0,003
Tabagismo 0,63 1,9 (1,5 – 3,4) 0,03
Diabetes 0,53 1,7 (1,1 – 2,6) 0,01
Piora com inspiração profunda - 0,93 0,39 (0,23 – 0,68) 0,001
Constante -3,70 ---- ----
Variáveis excluídas
Intensidade grave ---- ---- 0,06
Piora com compressão ---- ---- 0,20

Teste de Hosmer-Lemeshow = 4,1; p = 0,85. Área sob a curva ROC do modelo = 0,81; IC95% = 0,77 – 0,84; p < 0,001. ECG: eletrocardiograma; IVE: insuficiência ventricular esquerda.

 Desenvolvimento do modelo <italic>machine learning</italic>

Todas as 55 variáveis relacionadas história médica, apresentação clínica, características da dor torácica e exames laboratoriais foram incluídas no modelo machine learning. O desempenho de cada variável no modelo está apresentado na Tabela 4 por parâmetros de pureza dos nós e porcentagem de aumento no erro associado.

Modelo de <italic>machine learning</italic> mostrando o peso de cada variável em definir probabilidade, de acordo com os parâmetros de pureza dos nós e porcentagem de aumento do erro associado
Parâmetros
Pureza dos nós Aumento do erro (%)
Idade (anos) 9,966665 0,015613620
Sexo masculino 2,8464500 0,007500700
Peso (kg) 4,1309610 0,001209398
Altura (cm) 3,4111841 0,001045826
Pressão arterial sistólica (mmHg) 4,9687120 0,001186313
Pressão arterial diastólica (mmHg) 3,8970542 0,000573540
Frequência cardíaca (bpm) 4,8355910 0,001049536
Raio X ou sinais clínicos de IVE 1,5479285 0,002145387
História de DAC 0,774541 0,000883823
História de angioplastia 0,809141 0,000852728
Revascularização cirúrgica prévia 0,407289 0,000246474
História de infarto 0,502479 0,000155925
Doença carotídea 0,352677 0,000111797
Doença arterial periférica 0,237674 0,000046758
Diabetes 0,606332 0,00041533
Hipertensão sistêmica 0,680378 0,00059024
Tabagismo atual 0,515775 0,00027025
História familiar de DAC 0,471644 0,00002877
Terapia com estatina 0,496937 0,00023743
Terapia com aspirina 1,004764 0,00120421
Insuficiência renal crônica 0,137357 -0,000055424
Diálise 0,016785 0,000007401
Menopausa 0,683362 0,00094085
Terapia de reposição hormonal 0,379223 0,00010860
Indução física /emocional 1,951236 0,00097193
Lado esquerdo anterior (local) 0,42644 0,00011250
Dor opressiva 0,90551 0,00070792
Irradiação para o pescoço 0,41147 -0,00011320
Irradiação para o braço esquerdo 0,70464 0,00025748
Sintomas vagais 0,493875 0,00003483
Intensidade grave 0,624608 0,00016137
Intensidade (0 – 10) 0,696121 0,00053586
Número de episódios 1,701348 0,00006361
Duração (minutos) 0,493875 0,00089453
Intensidade (escala 1-10) 2,604802 0,00053586
Alívio com nitratos 4,880035 0,00140420
Similar a infarto prévio 0,696121 0,000699946
Piora com compressão 0,905519 0,000707922
Piora com mudança de posição 0,384833 0,000041857
Piora com movimento do braço 0,295489 -0,000075263
Piora com inspiração profunda 1,006767 0,000973174
Alterações isquêmicas no ECG 4,880035 0,009409961
Troponina positiva 7,935190 0,002336380
NT-proBNP (pg/mL) 17,39237 0,00367361
Creatinina plasmática (mg/dL) 4,497093 0,00040330
Colesterol total (mg/dL) 4,291174 0,00298651
LDL-colesterol (mg/dL) 4,246389 0,00159658
HDL-colesterol (mg/dl) 6,131821 0,00596194
Triglicerídeos (mg/dl) 5,213428 0,00397991
Glicose plasmática (mg/dl) 4,115463 0,00222222
Proteína C reativa (mg/L) 3,948830 0,00315613
D-dímero 3,418193 -0,00010837
Contagem de leucócitos 4,7122731 0,00034806
Hemoglobina (g/dl) 6,0717680 0,00230890
Plaquetas 5,0908595 0,00103027

DAC: doença arterial coronariana; IVE: insuficiência ventricular esquerda; NT-proBNP: terminal do peptídeo natriurético tipo B; ECG: eletrocardiograma; LDL: lipoproteína de baixa densidade; HDL: lipoproteína de alta densidade.

 <italic>Machine learning</italic> versus regressão logística (amostra de validação)

Em relação à discriminação, a área sob a curva ROC das probabilidades foi de 0,81 (IC95% = 0,77 – 0,86), muito semelhante à área sob a curva do modelo de regressão logística de 0.82 (IC95% = 0,78 – 0,87), p = 0,68 (Figura 1).

Área sob as curvas ROC do modelo de aprendizado de máquina e modelo de regressão logística, respectivamente 0,81 (IC 95% = 0,77 - 0,86) e 0,82 (IC 95% = 0,78 - 0,87).

Em relação à calibração, embora ambos os modelos tenham sido validados pelo teste de Hosmer-Lemeshow, o modelo logístico apresentou um nível de significância mais baixo da diferença entre os valores preditos e observados (qui-quadrado = 6,2; p = 0,62), quando comparado ao machine learning (qui-quadrado = 12,9; p = 0,11), o que sugere uma melhor calibração do primeiro modelo.

Esses dados foram reforçados pelo fato de que a regressão linear entre a probabilidade predita e a incidência observada de eventos por decis de predição mostrou um intercepto de 0,010 (IC95% = -0,083 – 0,103) e inclinação de 1,004 (IC95% = 0,840 – 0,168) para regressão logística (r = 0,981). Para o machine learning, foram observados intercepto de -0,119 (IC95% = -0,296 – 0,059) e inclinação de 1,228 (IC95% 0,909 – 1,547; r = 0,953) (Figura 2).

Gráfico de dispersão para análises de regressão linear entre os valores preditivos médios por decis e as incidências observadas. A figura A indica a calibração do modelo de aprendizado de máquina (interceptação = -0,119, inclinação = 1,228, r = 0,953). O painel B mostra a calibração do modelo de regressão logística (interceptação = 0,010, inclinação = 1,004, r = 0,981). Discussão

No presente estudo, testamos o conceito de se construir um instrumento machine learning para a predição de DAC em uma pequena amostra de pacientes com dor torácica aguda na admissão, com base em dados epidemiológicos coletados prospectivamente, e um número pequeno de variáveis. Primeiro, confirmamos que a inteligência artificial pode ser construída a partir desse tipo de dados e ser preciso na discriminação (sim ou não) e na calibração (predição de probabilidade); segundo, nossa análise de validação sugeriu que a inteligência artificial não é superior à estatística tradicional nessas circunstâncias.

Nos anos 50, o psicólogo Paul Meehl mostrou que a predição estatística é geralmente superior à predição clínica realizada pelo julgamento humano.8 Essa ideia foi reforçada pelo trabalho de Daniel Kahneman, ganhador do prêmio Nobel, que descreveu uma gama de vieses cognitivos responsáveis por imprecisão no método heurístico.9 Tais conceitos deram suporte a ênfase de se utilizar modelos estatísticos como a melhor abordagem baseada em evidências para predições diagnósticas e prognósticas. Mais recentemente, a inteligência artificial surge como uma técnica mais robusta de se construir instrumentos preditivos.

Tipicamente, a inteligência artificial deriva-se de grandes bancos de dados, disponíveis de registros eletrônicos ou interfaces de rede.10 Ela provê acurácia devido ao enorme tamanho amostral, e ausência de premissas em relação ao número de variáveis, distribuição, independências das observações, multicolinearidade e questões de interações.1 Contudo, uma vez que esses grandes conjuntos de dados não são coletados para propósitos científicos, faltam-lhes qualidade da informação.3 Por outro lado, estudos prospectivos epidemiológicos, com coleta de dados padronizada, planejada, e a priori, são os melhores métodos para a geração de conjuntos de dados de qualidade ideal. Nessas circunstâncias, as modelagens estatísticas tradicionais geralmente têm suas premissas cumpridas e apresentam um bom desempenho. Portanto, a questão é: nessas circunstâncias ideais de modelagem estatística, a inteligência artificial ainda é uma técnica superior?

No cenário de síndromes coronárias agudas e conjuntos de dados tradicionais, quatro autores comparam o machine learning com a estatística. Três dos estudos avaliaram o prognóstico na síndrome coronária aguda e compararam o machine learning com escores de risco, mostrando certa superioridade da inteligência artificial quanto à capacidade de discriminação.11-13 No entanto, nesses estudos, as variáveis utilizadas para a construção de modelos de machine learning foram diferentes daquelas dos escores TIMI e GRACE, o que impede qualquer extrapolação para o conceito “inteligência artificial versus estatística”. O único estudo que construiu os dois tipos de modelos a partir do mesmo conjunto de variáveis (tamanho da amostra 628 pacientes; 38 variáveis) não mostrou uma superioridade consistente de vários tipos de machine learning sobre a regressão logística tanto na capacidade discriminatória como na calibração.14 Além disso, uma revisão sistemática que avaliou 71 estudos que compararam o machine learning com a regressão logística não mostrou superioridade da primeira em relação à segunda abordagem.15 Assim, com base no conjunto de estudos em pacientes com dor torácica aguda, a superioridade ou não do machine learning ainda não foi esclarecida.

Nosso estudo indica que a inteligência artificial pode construir um modelo preciso a partir de uma amostra inferior a mil pacientes e dúzias de variáveis preditivas. Entretanto, ao contrário da atual onda da inteligência artificial, nós não encontramos uma superioridade em relação ao modelo de regressão logística. Nosso estudo reforça a estatística tradicional aplicada a um conjunto de dados que tenha suas premissas cumpridas. Resultados similares a favor da modelagem tradicional foram observados para a predição da piora de pacientes hospitalizados16 ou readmissão de pacientes com insuficiência cardíaca.17

Apesar de ambos os modelos terem preenchido os critérios de calibração, a regressão logística mostrou que o machine learning apresentou uma melhor calibração. Esse fato sugere que o machine learning possa necessitar de conjuntos de dados maiores para calibrar padrões e probabilidades.

Por outro lado, nossos resultados podem ser interpretados em favor do machine learning. Considerando que essa abordagem tem a capacidade de melhorar constantemente seu valor preditivo ao ser exposto a novos dados, começando de uma acurácia razoável no momento basal, o machine learning pode tornar-se um melhor modelo em longo prazo se exposto a dados administrativos contínuos. Essa hipótese precisa ser testada, mas o presente estudo apoia investir nessa possibilidade.

Deve-se ainda contextualizar a inteligência artificial em termos da tomada de decisão médica: ela não deve ser confundida com o conceito de certeza. O machine learning não deve ser uma mudança de paradigma na tomada de decisão, uma vez que ele tem o mesmo conceito de prover probabilidades de um desfecho, e não de certeza. Nesse sentido, a medicina continua a ser uma “ciência de incertezas e uma arte de probabilidade”, conforme William Osler definiu há várias décadas.18 Além disso, decisão não depende somente da predição de desfechos, mas também em seus efeitos negativos. Um desfecho altamente provável sem consequências sérias pode ser preferível que um desfecho pouco provável de consequências devastadoras. Assim, após avaliar probabilidade por meio de um modelo machine learning, o médico deve tomar uma decisão. Além do dano, o julgamento deve se basear no custo de se tentar prevenir o evento e possíveis consequências não intencionais. Portanto, o julgamento clínico não será substituído por modelos estatísticos ou algoritmos machine learning.

Acreditamos que nossa amostra cumpre premissas para se construir tanto um modelo estatístico como um modelo de inteligência artificial. O número de eventos foi grande o suficiente para o número de variáveis preditivas inseridas na regressão logística e análise discriminante. Porém, nossos dados foram para a análise de calibração, o número de eventos foi baixo em cada decil de probabilidade preditiva, o que torna imprecisa a estimativa das probabilidades observadas. Esse é nossa principal limitação.

 Conclusão

O presente estudo sugere que um modelo machine learning preciso, como instrumento de predição, pode ser gerado a partir de uma amostra relativamente simples, de tamanho moderado de pacientes. No entanto, o machine learning não se mostrou superior ao modelo estatístico de regressão logística.

Fontes de financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pósgraduação.

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Postal Code 40050-420, Salvador, BA – Brazil E-mail: luis.correia@bahiana.edu.br

Author Contributions

Conception and design of the research: Correia L, Lopes D, Meireles AC; Acquisition of data: Correia L, Lopes D, Porto JV, Lacerda YF, Correia VCA, Bagano GO, Pontes BSB, Melo MHV, Silva TEA; Analysis and interpretation of the data: Correia L, Lopes D, Porto JV, Lacerda YF, Correia VCA; Statistical analysis: Correia L, Lopes D, Porto JV, Lacerda YF, Bagano GO, Pontes BSB, Melo MHV, Silva TEA, Meireles AC; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Correia L, Lopes D, Porto JV, Lacerda YF, Correia VCA, Bagano GO, Pontes BSB, Melo MHV, Silva TEA, Meireles AC.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 Abstract Background:

Multivariate prognostic analysis has been traditionally performed by regression models. However, many algorithms capable of translating an infinity of patterns into probabilities have emerged. The comparative accuracy of artificial intelligence and traditional statistical models has not been established in the medical field.

 Objective:

To test the artificial intelligence as an accurate algorithm for predicting coronary disease in the scenario of acute chest pain and evaluate whether its performance is superior to traditional statistical model.

 Methods:

A consecutive sample of 962 patients admitted with chest pain was analyzed. Two probabilistic models of coronary disease were built using the first two-thirds of patients: a machine learning algorithm and a traditional logistic model. The performance of these two predictive strategies were evaluated in the remaining third of patients. The final logistic regression model had significant variables only, at the 5% significance level.

 Results:

The training sample had an average age of 59 ± 15 years, 58% males, and a 52% prevalence of coronary disease. The logistic model was composed of nine independent predictors. The machine learning algorithm was composed of all candidates for predictors. In the test sample, the area under the ROC curve for prediction of coronary disease was 0.81 (95% CI = 0.77 - 0.86) for the machine learning algorithm, similar to that obtained in logistic model (0.82; 95% CI = 0.77 - 0.87), p = 0.68.

 Conclusion:

The present study suggests that an accurate machine learning prediction tool did not prove to be superior to the statistical model of logistic regression.

 Keywords: Validation Studies Artificial Intelligence Coronary Artery Disease/diagnostic Data Interpretacion Statistical Introduction

In the last decades, computers’ ability to generate and store data has improved substantially, leading to highly complex and large datasets. Traditional statistical modeling has the advantage of simplicity, as it fits the relationship between predictors and outcomes into a regression formula. However, these models have many assumptions that are difficult to be satisfied in complex sets of information: limited number of variables, adequate distribution, independence of observations, no multicollinearity, and concerns with interactions. In contrast, the prediction mechanism of artificial intelligence is algorithm-based, with no assumptions or limit of variables. Therefore, different from statistical modelling, prediction algorithms do not become less accurate as data get complex. In these scenarios of “big data”, artificial intelligence becomes more accurate than traditional statistics.1,2

Medical data can suffer from bias if not collected under a pre-established protocol. For this reason, the traditional epidemiological approach of small sets of data, prospectively collected, is the most appropriate choice in medical research.3 Therefore, it is important to explore whether artificial intelligence remains superior to statistical modelling if exposed to samples of moderate size and limited number of variables, as in most epidemiological studies.

Prediction of coronary artery disease (CAD) in patients with acute chest pain is a major challenge for the emergency physician who has to decide whether to discharge the patient, proceed with further non-invasive tests or go directly to invasive angiography. Discharging a patient with unstable coronary disease may be devastating, but admitting anybody with chest pain could have unintentional consequences.4 In this process, the probability of obstructive CAD should drive medical decision-making.5

In the present study, we utilized data from a prospective registry of chest pain5 to build a machine learning model to predict obstructive coronary disease. We aimed to evaluate whether an artificial intelligence algorithm is a better predictor than logistic regression in a traditional set of simple epidemiological data, considering both discrimination and calibration properties.

 Methods Sample selection

From September 2011 to November 2017, all patients admitted with chest pain and clinical suspicion of CAD (regardless of electrocardiogram or troponin results) to the coronary care unit of our hospital were included in the study. Exclusion criterion was patient’s refusal to participate. As defined a priori, a total of 962 patients were divided into the derivation sample (first two-thirds, n=641) and validation sample (last third, n= 321). The study was approved by an institutional review committee and that the subjects gave informed consent.

Predictors of obstructive CAD

At admission (baseline), three sets of variables were recorded as candidates for prediction of obstructive CAD. First, 13 variables related to medical history and clinical presentation; second, 14 characteristics of chest discomfort; third, 11 variables related to abnormalities in imaging or laboratory tests at admission: ischemic changes on electrocardiogram (T wave inversion ≥ 1 mm or dynamic ST deviation ≥ 0.5 mm), positive troponin (> 99th percentile for the general population; Ortho-Clinical Diagnostics, Rochester, NY, USA), N-terminal pro-B-type natriuretic peptide (NT-proBNP, enzyme-linked fluorescent assay, Biomérieux, France), high-sensitivity C-reactive protein (CRP, nephelometry, Dade-Behring, USA), D-Dimer (immunoenzymatic essay, Biomérieux, France), low-density lipoprotein (LDL)-cholesterol (Friedwald equation), creatinine, white cell count, platelets, plasma glucose, and hemoglobin. Laboratory tests were performed in plasma material collected at presentation to the emergency department. Medical history and chest pain characteristics were recorded by three investigators (M.C., A.M.C., R.B.), trained to interview participants in a standardized manner to minimize bias and improve reproducibility. Radiologic signs of ventricular failure and the electrocardiogram were interpreted by the same investigator (L.C.).

 Outcomes

The primary outcome to be predicted by the model was diagnosis of obstructive CAD, defined by subsequent tests performed during hospital stay. Outcome data was collected by three investigators (M.C., A.M.C., R.B.) and confirmed by a fourth investigator (L.C.). For diagnostic evaluation, patients underwent invasive coronary angiography or a provocation test (perfusion magnetic resonance imaging, single-photon emission computed tomography or dobutamine stress echocardiogram), at the discretion of the assistant cardiologist. In case of a positive non-invasive test, patients had angiography for confirmation. Based on this diagnostic algorithm, obstructive CAD was defined as a stenosis ≥ 70% by angiography. A normal non-invasive test indicated absence of obstructive CAD and no further test was required. Regardless of coronary tests, patients were classified as “no obstructive CAD” if one of the following conditions was diagnosed by imaging test – pericarditis, pulmonary embolism, aortic dissection, or pneumonia.

 Statistical analysis

Shapiro-Wilk test was used to assess whether the data was normally distributed. For descriptive analysis, we used mean and standard deviation for continuous variables with normal distribution, and median and interquartile range for continuous variables without normal distribution. Category variables were described as frequencies. In the derivation sample, we first used unpaired Student’s t test for normally distributed continuous variables and Pearson’s chi-square test for univariate analysis of categorical variables. Numeric variables without normal distribution were analyzed by the non-parametric Mann-Whitney test. Then, variables with a p-value < 0.20 in the univariate analysis were included in the multivariate logistic regression analysis for prediction of obstructive CAD.

Multivariate models were developed by the stepwise method; all variables were fitted into a logistic regression model by using the forced entry and, at each step, the least significant stepwise term was removed from the model, using the Wald test. Initially, three intermediate models were built, according to the type of predictive variables (medical history, chest pain characteristics or physical exam/laboratory tests). Independent predictors (p < 0.10) in each intermediate model were included as covariates in the final model, constructed by including significant variables only, at the 5% significance level.

The machine learning algorithm recognizes patterns of clinical characteristics associated with outcome probabilities. Fisher discriminant analysis was used to generate dendrograms, which were combined repeatedly until the error ratio indicated optimal performance. The derivation sample was used for building the machine learning algorithm. Different from logistic regression, there was no preselection of variables and all 55 parameters were included with no further elimination. The influence of each variable on the probability calculation was defined by the purity of nodes and the percentage increase of associated error. As the result of the graphical analysis, we made 8,000 combination interactions.

The two models were compared in the validation sample. Area under the receiver operating characteristic (ROC) curves were used to test discrimination and compared between the models by DeLong's test. Calibration was evaluated by the Hosmer-Lemeshow test (applied to the probabilities generated by the models), and by calculating the calibration slope and intercept of the linear plot of mean predicted probability against observed incidence of events per deciles of prediction (a perfectly calibrated model has an intercept of 0 and slope of 1). Before performing linear regression, the following assumptions had to be verified: linear relationship, independence of observations, normality of residuals, homoscedasticity of residuals.

Statistical significance was defined as p < 0.05. The SPSS software was used for data analysis.

 Determination of sample size

Machine learning does not have sample size assumptions. For logistic regression, the derivation set was planned to allow inclusion of at least 15 covariates in logistic regression model. Calculation was based on the following assumptions: 50% prevalence of obstructive CAD and the need for 10 events for each covariate in the logistic regression model.6,7 Therefore, a minimum of 300 patients would be required in the derivation sample. The validation sample was set to test the discriminatory accuracy by the ROC curve analysis. Based on the assumption of an AUC of 0.70, to provide 90% power to reject the null hypothesis of AUC equal 0.50, with an alpha of 5%, a minimum of 85 patients was required. Therefore, a minimum of 100 patients would be required in the validation group. These assumptions were satisfied. The analysis of this sample was performed and completed in January 2018 to avoid multiple testing.

 Results Characteristics of the derivation sample

Six hundred forty-one patients were studied, aged 59 ± 15 years, 58% males, 30% with previous history of coronary disease. Median time elapsed between the onset of symptoms and first clinical evaluation in the hospital was 4.2 hours (interquartile range 1.9 - 14 hours). By using the study protocol, we identified 330 patients with obstructive CAD, a prevalence of 52%. All these cases had the diagnosis confirmed by invasive coronary angiography. Regarding the 311 patients without CAD, 93 were classified by a negative angiography, 169 by a negative noninvasive test and 52 had other dominant diagnosis (14 pulmonary embolism, five aortic dissection, 28 pericarditis, two pneumonia).

 Characteristics of the validation sample

Three hundred twenty-one patients were studied, with some characteristics similar to the derivation group, age of 59 ± 16 years, 58% males, 22% with previous history of coronary disease. Time elapsed between onset of symptoms and first clinical evaluation in the hospital had a median of 7.0 hours (interquartile range = 2.4 - 23 hours). Using the study protocol, we identified 163 patients with obstructive CAD, a prevalence of 51%. All these cases had the diagnosis confirmed by invasive coronary angiography. Regarding the 158 patients without CAD, 88 were classified by a negative angiography, 13 by a negative non-invasive test and 57 had another dominant diagnosis (25 pulmonary embolism, two aortic dissection, 25 pericarditis, five pneumonia).

 Development of the logistic model

Among the 13 variables related to medical history and clinical presentation, seven were positively associated with obstructive CAD at a significance level < 10%: age, male gender, acute left ventricular dysfunction, previous history of CAD, diabetes, smoking, and symptoms triggered by exercise – Table 1. When these seven variables were included in the logistic regression, previous history of CAD lost significance and all others remained significant at a level < 5% - (Intermediate Model 1, Table 2).

Comparison of medical history, chest pain characteristics and laboratory tests between patients with and without obstructive coronary artery disease in the derivation sample
Obstructive CAD p-value
Yes (N = 330) No (N = 311)
Medical History
Age (years) 63 ± 13 56 ± 16 < 0.001
Male gender 226 (69%) 148 (48%) < 0.001
Body Mass Index (Kg/m2) 28 ± 4.8 28 ± 5.9 0.86
Systolic Blood Pressure (mmHg) 154 ± 32 152 ± 30 0.55
Heart rate (bpm) 78.7 ± 19 79.4 ± 19 0.63
X-ray and clinical signs of LVF 41 (13%) 6 (2.0%) < 0.001
History of CAD 113 (34%) 77 (25%) 0.01
Diabetes 122 (37%) 74 (24%) < 0.001
Systemic hypertension 236 (72%) 210 (68%) 0.27
Current smoking 44 (13%) 26 (8.4%) 0.04
Family history of CAD 87 (26%) 79 (25%) 0.78
Exercise induction 50 (15%) 22 (7.1%) 0.001
Emotional induction 8 (2.4%) 15 (4.8%) 0.10
Chest pain characteristics
Anterior left side location 268 (81%) 261 (84%) 0.37
Oppressive nature 189 (57%) 157 (51%) 0.09
Irradiation to neck 82 (25%) 74 (24%) 0.76
Irradiation to left arm 120 (36%) 93 (30%) 0.08
Vagal symptoms 146 (44%) 132 (42%) 0.65
Severe intensity 185 (56%) 150 (48%) 0.05
Number of episodes 1 (1 – 2) 1 (1 – 3) 0.14
Duration (minutes) 75 (20 – 129) 60 (11 – 214) 0.07
Intensity (1 – 10 scale) 7.7 ± 2.4 7.3 ± 2.4 0.03
Relief with nitrate 134 (41%) 98 (32%) 0.02
Similar to previous infarction 105 (32%) 76 (24%) 0.04
Worsening with compression 19 (5.8%) 43 (14%) 0.001
Worsening with position change 53 (16%) 60 (19%) 0.28
Worsening with arm movement 19 (5.8%) 31 (10%) 0.05
Worsening with deep breath 34 (10%) 68 (22%) < 0.001
Laboratory tests at admission
Ischemic changes on ECG 219 (66%) 119 (38%) < 0.001
Positive troponin 215 (65%) 102 (33%) < 0.001
NT-proBNP (pg/ml) 432 (155 – 1212) 73 (24 – 301) < 0.001
Plasma creatinine (mg/dl) 0.90 (0.80 – 1.20) 0.80 (0.70 – 1.1) < 0.001
LDL-cholesterol (mg/dl) 104 ± 53 108 ± 74 0.46
Plasma glucose (mg/dl) 130 (99 – 160) 107 (90 – 145) 0.009
C-reactive protein (mg/L) 7.4 (2.4 – 15) 6.3 (1.6 – 15) 0.003
White cell count 7.600 (6.050 – 10.100) 7.200 (5.700 – 9.550) 0.04
Platelets 232 (192 – 290) 232 (197 – 274) 0.83
D-Dimer (ng/ml) 474 (279 – 981) 424 (278 – 913) 0.43
Hemoglobin (g/dl) 14.1 ± 1.9 13.7 ± 1.7 0.11

CAD: coronary artery disease; Family history of CAD implies a first-degree female relative with disease before 55 years of age or first-degree male relative before 45 years of age; LVF: left ventricular failure; NT-pro-BNP: N-terminal pro b-type natriuretic peptide; ECG: electrocardiogram; LDL: low-density lipoprotein.

 Intermediate logistic regression models of medical history (Model 1), chest pain characteristics (Model 2) and laboratory tests (Model 3)
Variables Multivariate significance level
Model 1 (medical history)
Age (years) < 0.001
Male gender < 0.001
X-ray or clinical signs of LVF < 0.001
Exercise trigger 0.005
Diabetes 0.009
Smoking 0.02
Previous CAD 0.32
Model 2 (pain characteristics)
Worsening with deep breath 0.001
Worsening with compression 0.01
Severe intensity 0.01
Oppressive nature 0.06
Similar to previous infarction 0.08
Irradiation to left arm 0.16
Relief with nitrate 0.25
Duration (minutes) 0.32
Worsening with arm movement 0.67
Model 3 (laboratory tests)
Ischemic changes on ECG < 0.001
Positive troponin < 0.001
NT-proBNP (pg/ml) 0.89
Plasma creatinine (mg/dl) 0.17
Plasma glucose (mg/dl) 0.12
C-reactive protein (mg/L) 0.58
White cell count 0.80

CAD: coronary artery disease; LVF: left ventricular failure; NT-pro-BNP: N-terminal pro b-type natriuretic peptide; ECG: electrocardiogram; LDL: low-density lipoprotein.

Regarding chest pain characteristics, among 14 variables, six had positive association with CAD: oppressive nature, irradiation to left arm, severe intensity, duration in minutes, relief with nitrates, similarity to previous infarction; and three had negative association with CAD: worsening with compression, arm movement and deep breath (Table 1). When these nine variables were added to the logistic regression, only three remained significant at a level < 5 – worsening with compression, deep breath and severe intensity (intermediate model 2, Table 2).

Among 11 laboratory tests, seven were positively associated with CAD: ischemic electrocardiogram, positive troponin, creatinine, glycaemia, NT-pro-BNP, CRP, white cell count (Table 1). When these seven variables were included in the logistic regression, only ischemic electrocardiogram and positive troponin remained significant at a level < 5% (intermediate model 3, Table 2).

The 11 significant variables in the intermediate model were included in the final logistic regression analysis, generating a final model with nine significant variables to predict the presence of CAD: age, male gender, ischemic electrocardiogram, positive troponin, left ventricular dysfunction, exercise induction, smoking, diabetes, and worsening with deep breath as the only “protective variable”. Regression coefficients and odds ratios are depicted in Table 3.

Final model of logistic regression defining the independent predictors of obstructive coronary artery disease
Variables βeta Odds Ratio (95% IC) p Value
Age (each year) 0.032 1.03 (1.02 – 1.05) < 0.001
Male gender 1.04 2.8 (1.9 – 4.2) < 0.001
Ischemic changes on ECG 1.05 3.0 (1.96 – 4.2) < 0.001
Positive troponin 1.03 2.8 (1.9 – 4.1) < 0.001
Signs of LVF 1.49 4.4 (1.7 – 12) 0.002
Exercise induction 0.93 2.5 (1.4 – 4.7) 0.003
Smoking 0.63 1.9 (1.5 – 3.4) 0.03
Diabetes 0.53 1.7 (1.1 – 2.6) 0.01
Worsening with deep breath - 0.93 0.39 (0.23 – 0.68) 0.001
Constant -3.70 ---- ----
Excluded Variables
Severe Intensity ---- ---- 0.06
Worsening with compression ---- ---- 0.20

Hosmer-Lemeshow test = 4.1; p = 0.85; Area under the ROC curve of the model = 0.81; 95%CI = 0.77 – 0.84; p < 0.001. ECG: electrocardiogram; LVF: left ventricular failure.

 Development of the machine learning model

All 55 variables related to medical history, clinical presentation, chest pain characteristics and laboratory tests were included in the machine learning model. Performance of each variable in the model is depicted in Table 4 by the parameters of node purity and percentage increase in associated error.

Model of machine learning showing the weight of each variable in defining probability, according to the parameters of nodes purity and percentage increase of associated error
Parameters
Node purity Error increase (%)
Age (years) 9.966665 0.015613620
Male gender 2.8464500 0.007500700
Weight (kg) 4.1309610 0.001209398
Height (cm) 3.4111841 0.001045826
Systolic blood pressure (mmHg) 4.9687120 0.001186313
Diastolic blood pressure (mmHg) 3.8970542 0.000573540
Heart rate (bpm) 4.8355910 0.001049536
X-ray and clinical signs of LVF 1.5479285 0.002145387
History of CAD 0.774541 0.000883823
History of angioplasty 0.809141 0.000852728
Past surgical revascularization 0.407289 0.000246474
History of stroke 0.502479 0.000155925
Carotid disease 0.352677 0.000111797
Peripheral artery disease 0.237674 0.000046758
Diabetes 0.606332 0.00041533
Systemic hypertension 0.680378 0.00059024
Current smoking 0.515775 0.00027025
Family history of CAD 0.471644 0.00002877
Statin therapy 0.496937 0.00023743
Aspirin therapy 1.004764 0.00120421
Chronic renal failure 0.137357 -0.000055424
Dialysis 0.016785 0.000007401
Menopause 0.683362 0.00094085
Hormone replacement therapy 0.379223 0.00010860
Physical/emotional trigger 1.951236 0.00097193
Anterior left side location 0.42644 0.00011250
Oppressive nature 0.90551 0.00070792
Irradiation to neck 0.41147 -0.00011320
Irradiation to left arm 0.70464 0.00025748
Vagal symptoms 0.493875 0.00003483
Severe intensity 0.624608 0.00016137
Intensity (0 – 10) 0.696121 0.00053586
Number of episodes 1.701348 0.00006361
Duration (minutes) 0.493875 0.00089453
Intensity (1 – 10 scale) 2.604802 0.00053586
Relief with nitrate 4.880035 0.00140420
Similar to previous infarction 0.696121 0.000699946
Worsening with compression 0.905519 0.000707922
Worsening with position change 0.384833 0.000041857
Worsening with arm movement 0.295489 -0.000075263
Worsening with deep breath 1.006767 0.000973174
Ischemic changes on ECG 4.880035 0.009409961
Positive troponin 7.935190 0.002336380
NT-proBNP (pg/ml) 17.39237 0.00367361
Plasma creatinine (mg/dL) 4.497093 0.00040330
Total cholesterol (mg/dL) 4.291174 0.00298651
LDL-cholesterol (mg/dL) 4.246389 0.00159658
HDL-cholesterol (mg/dL) 6.131821 0.00596194
Triglycerides (mg/dL) 5.213428 0.00397991
Plasma glucose (mg/dL) 4.115463 0.00222222
C-reactive protein (mg/L) 3.948830 0.00315613
D-dimer 3.418193 -0.00010837
White cell count 4.7122731 0.00034806
Hemoglobin (g/dL) 6.0717680 0.00230890
Platelets 5.0908595 0.00103027

CAD: coronary artery disease; LVF: left ventricular failure; NT-pro-BNP: N-terminal pro b-type natriuretic peptide; ECG: electrocardiogram; LDL: low-density lipoprotein; HDL: high density lipoprotein.

 Machine Learning versus Logistic Regression (validation sample)

Regarding discrimination, the area under the ROC curve of the machine learning probabilities was 0.81 (95% CI = 0.77 – 0.86), very similar to the area under the curve of logistic regression model 0.82 (95% CI = 0.78 – 0.87), p = 0.68 (Figure 1).

Area under the ROC curves of probabilities by the machine learning model and logistic regression model, respectively 0.81 (95% CI = 0.77 – 0.86) and 0.82 (95% CI = 0.78 – 0.87).

Regarding calibration, both models were validated by the Hosmer-Lemeshow test, but the logistic model showed lower level of significance of the difference between predicted and observed values (chi-square = 6.2; p = 0.62), as compared with the machine learning (chi-square = 12.9; p = 0.11), suggesting a better calibration of the first model.

Accordingly, linear regression between mean predictive probability and observed incidence of events per deciles of prediction showed an intercept of 0.010 (95% CI = -0.083 – 0.103) and slope of 1.004 (95% CI = 0.840 – 0.168) for logistic regression (r = 0.981). For machine learning, an intercept = -0.119 (95% CI = -0.296 – 0.059) and slope = 1.228 (95% CI = 0.909 – 1.547; r = 0.953) were found (Figure 2).

Scatter plot for linear regression analyses between mean predictive values per deciles and observed incidences. Panel A indicates calibration of machine learning model (intercept = -0.119, slope = 1.228, r = 0.953). Panel B shows calibration of logistic regression model (intercept = 0.010, slope = 1.004, r = 0.981). Discussion

In the present study, we tested the concept of building a machine learning tool for prediction of obstructive CAD in a small sample of patients with acute chest pain at admission, based on epidemiological data, prospectively collected, and a limited number of variables. First, we confirmed that artificial intelligence can be built from this type of data and be accurate in discrimination (yes or no) and calibration (probability prediction); second, our validation analysis suggested that artificial intelligence is not superior to traditional statistics in these circumstances.

In the fifties, the psychologist Paul Meehl demonstrated that statistical prediction is generally superior to clinical prediction by human judgement.8 This idea was supported by the work of Nobel laureate Daniel Kahneman, who described an array of cognitive bias responsible for inaccuracies of human heuristics.9 Such concepts supported the emphasis on using statistical models as the best evidence-based approach to diagnostic and prognostic predictions. More recently, artificial intelligence rouses as a more robust technique for building prediction tools.

Typically, artificial intelligence is derived from large databases, available from electronic records or web-based interfaces.10 It provides precision due to the enormous sample size and no assumptions regarding the number of variables, distribution, independence of observations, multicollinearity and concerns with interactions.1 However, since these large data sets are not collected for scientific purpose, they lack information quality.3 On the other hand, epidemiological prospective studies with planned, standardized, and a priori data collection, are the best method for generating data sets of ideal quality. In this circumstances, traditional statistical modellings usually have assumptions fulfilled and good performance. Thus, the question arises: in these ideal circumstances for statistical modeling, does artificial intelligence remain a superior technique?

In the scenario of acute coronary syndromes and traditional data sets, four authors have compared machine learning versus statistics. Three of the studies evaluated prognosis in acute coronary syndrome and compared machine learning with risk scores, showing some superiority in discrimination for artificial intelligence.11-13 However, in these studies, the variables used to build machine learning models were different from those of the TIMI and GRACE scores, which impairs any extrapolation for the concept of artificial intelligence versus statistics. The only study that built the two types of models from the same set of variables (sample size of 628; 38 variables) did not show consistent superiority of the several types of machine learning over logistic regression neither for discrimination nor calibration.14 Also, a systematic review that assessed 71 studies comparing machine learning and logistic regression, showed no superiority of the former over the latter.15 Therefore, based on the set of studies in patients with acute chest pain, whether machine learning is superior to traditional statistics is an unresolved issue.

Our study indicates that artificial intelligence can build an accurate model from a sample of less than a thousand patients and a few dozens of predictive variables. However, in contrast with the current hype about artificial intelligence, we did not find it superior to the logistic regression model. Our study reinforces traditional statistics applied to a data set that meet its assumptions. Similar results in favor of traditional modelling were observed for prediction of deterioration of hospitalized patients16 or readmission of heart failure patients.17

Despite both models fulfilled the calibration criteria, logistic regression showed a better calibration than machine learning. This suggests that machine learning might need larger data sets to calibrate patterns and probabilities.

On the other hand, our results may be interpreted in favor of machine learning. Considering that machine learning has the ability of constantly improve its predictive value as it is exposed to new data, starting with a reasonable accuracy at baseline, it might become a better model in the long run if exposed to continuous administrative data. Hypothesis that need to be tested, but the present study gives support to invest in this possibility.

One should also contextualize artificial intelligence in terms of medical decision making: it should not be confused with a concept of certainty. Machine learning will not be a paradigm shift in decision making, because if has the same concept of providing probabilities of an outcome, instead of certainty. In this sense, medicine continues to be the “science of uncertainty and art of probability”, as William Osler defined several decades ago.18 Furthermore, decision does not only depend on prediction of outcomes, but also on their negative effects. A highly probable outcome of no serious consequences might be preferable than a low probability outcome of devastating consequences. Thus, after assessing probability through a machine learning model, physician should exercise judgment. In addition to possible damage, judgment should be based on the cost of trying to prevent the event and possible unintended consequences. Thus, clinical judgement is not to be replaced by statistical models or machine learning algorithms.

We believe our sample meets assumptions for building both statistical and artificial intelligence models. Number of events was large enough for the number of predictive variables entered into the logistic regression and for discrimination analysis. However, for calibration analysis, the number of events was low in each decile of predictive probability, making estimation of observed probabilities imprecise. These are our main limitations.

 Conclusion

The present study suggests that an accurate machine learning prediction tool can be derived from a moderate size and relatively simple sample of patients. However, machine learning did not prove to be superior to the statistical model of logistic regression.

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.

Study Association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.