A amiodarona pode agir influenciando a glândula tireoide de diversas maneiras. Estruturalmente, a amiodarona é uma medicação diiodinada, sendo 37% do seu peso molecular referente ao iodo, portanto a cada 200mg de amiodarona (dose diária de manutenção) cerca de 7.5mg de iodo são liberadas. A dose diária de iodo recomendada pela Organização Mundial de Saúde é de 0,15mg (adultos),¹⁶ e com o uso da amiodarona, cerca de 7,5mg de iodo é liberado na forma livre no organismo diariamente, excedendo a dose recomendada em 50 vezes.¹⁷

A medicação também possui extrema similaridade com os hormônios triiodotironina (T3) e tiroxina (T4),¹⁸ e sua longa meia-vida garante a permanência da substância no organismo por até 100 dias, o que potencializa sua toxicidade e permite que os efeitos colaterais ocorram durante o uso e mesmo após a suspensão do medicamento.^19-21

Apesar do reconhecimento de que a medicação influencia a tireoide propriamente dita e a metabolização de seus hormônios no organismo, ainda são escassas informações a respeito do seu mecanismo de ação. A inibição da enzima 5’-deiodinase é uma das teorias sobre a forma pela qual a amiodarona age sobre o metabolismo dos hormônios tireoidianos. Essa interação resulta em aumento sérico do T3 reverso e T4, substratos da enzima em questão, concomitantemente com a diminuição do T3, produto da conversão realizada pela molécula inibida. A sobrecarga de iodo e a citotoxicidade induzidas pelo medicamento também corroboram a explicação do surgimento de distúrbios tireoidianos como efeitos colaterais do uso crônico da medicação.^18,22

A TIA está associada a altas taxas de eventos cardiovasculares maiores e ao aumento da mortalidade, principalmente da morte cardiovascular. O surgimento ou recorrência de arritmias ventriculares e a disfunção ventricular esquerda severa (FEVE <30%) são os principais fatores relacionados a este aumento.^5,14,15 Portanto, a restauração do eutireoidismo deve ser estabelecida o quanto antes, e em casos emergenciais a tireoidectomia pode ser indicada para uma resolução rápida da tireotoxicose.^14,19,23,24

Os casos de TIA são divididos em dois subtipos devido a diferenças na fisiopatologia e a necessidade de tratamento direcionado. A TIA tipo 1 (TIA 1) tem lugar por meio da produção autônoma de hormônios tireoidianas devido à sobrecarga de iodo, particularmente concomitante às alterações prévias da tireoide (nódulos tireoidianos ou doença de Graves latente). A TIA tipo 2 (TIA 2) é a forma mais frequente e ocorre em pacientes com a tireoide previamente saudável, correspondendo a uma tireoidite destrutiva devido a citotoxicidade direta da amiodarona nas células foliculares, com consequente liberação das reservas hormonais pré-formadas e indução da tireotoxicose.^{11,14,19,24,25} A figura 1 ilustra as diferenças na fisiopatologia dos dois subtipos. Ocasionalmente essa distinção é complicada essa distinção é complicada e existe sobreposição dos dois subtipos, e esses casos são denominados como formas mistas ou indefinidas.^13,14,19

Os meios para a identificação de pacientes sob maior risco de desenvolverem disfunção tireoidiana secundária ao uso da amiodarona ainda não foram definidos.^14,26 A Associação Americana de Tireoide recomenda avaliação da função tireoidiana por meio da dosagem sérica de tireotropina (TSH) e T4 livre. A função tireoidiana deve ser avaliada antes de iniciar a amiodarona, dentro dos primeiros três meses após o início da droga, e posteriormente a cada três a seis meses.²⁴

Inicialmente, pacientes tratados com amiodarona apresentam alterações da função tireoidiana, porém a maioria retorna à normalidade sem a necessidade de tratamento ou descontinuação da droga. Nos três primeiros meses de tratamento com amiodarona, ocorre aumento dos níveis séricos de TSH, T4 e T3 reverso, e concomitante diminuição de T3. Posteriormente, ocorre normalização dos níveis de TSH, T4 e T3, podendo o T4 manter-se no limite superior de normalidade ou discretamente elevado, e o T3 reverso permanecer elevado.¹⁴

A dosagem de TSH é o método mais sensível e específico para o diagnóstico de hipertireoidismo, pois pequenas alterações nos níveis de T4 livre provocam mudanças expressivas nas concentrações de TSH. No hipertireoidismo subclínico, os níveis de TSH encontram-se baixos ou até indetectáveis, e os valores de T4 livre e T3 apresentam-se normais.²⁴ Na tireotoxicose, o TSH encontra-se muito baixo ou indetectável, e os níveis de T4 livre e/ou T3 elevados.^19,24

Os pacientes com TIA podem ser assintomáticos ou apresentar um quadro clínico típico de hipertireoidismo, como sintomas de palpitações, tremores, sudorese, intolerância ao calor, nervosismo e perda de peso. O bloqueio beta adrenérgico da amiodarona no coração pode justificar a ausência de palpitações, o que torna a apresentação clínica de TIA ainda mais insidiosa.¹⁷ O diagnóstico de tireotoxicose é confirmado pelos níveis séricos de TSH suprimidos e níveis elevados dos hormônios tireoidianos T3 e T4 livres.^14,19

A diferenciação entre os dois subtipos de TIA pode ser difícil, no entanto, alguns parâmetros laboratoriais associados à ultrassonografia de tireoide com Dopplerfluxometria podem ser usados para a distinção apropriada.^13,14,19,24 As características dos subtipos de TIA estão sintetizadas na Tabela 2.

Acreditava-se que o nível sérico de interleucina-6 se apresentava altamente elevado nos casos de TIA 2 e assim seria útil na diferenciação dos subtipos de TIA, porém há uma sobreposição entre os subtipos e, portanto, não pode ser utilizado para a distinção.^24,27 A captação de radioiodo (¹³¹I ou ¹²³I) é útil nessa diferenciação em áreas de baixa ingestão de iodo, pois nessas regiões os pacientes com TIA 2 apresentam captação suprimida de radioiodo. Na TIA 1 a captação pode ser baixa, normal ou até elevada. Todavia, em áreas com ingestão suficiente de iodo, caso da maior parte das regiões metropolitanas do Brasil, a captação de radioiodo encontra-se sempre suprimida tornando a investigação inútil.^14,24,28

A detecção de anticorpos anti-tireoperoxidase (anti-TPO)^14,24 e a presença de bócios difusos ou nodulares na ultrassonografia de tireoide apontam para TIA 1,^21,23 contudo devido a sua elevada prevalência na população esses achados também não excluem a TIA 2.^13,14,24 Diversos estudos recentes indicam que a ausência de hiperfluxo na dopplerfluxometria é sugestiva de TIA 2.^19,24,27,28 Estes achados não devem ser utilizados de forma isolada devido a possibilidade de formas mistas.¹⁴

A necessidade da retirada da amiodarona ainda é controversa. Em muitos casos, ela é a única medicação capaz de controlar a arritmia cardíaca, e devido a sua meia-vida prolongada, a retirada não traria benefícios imediatos.¹⁴ Além disso, é importante salientar que alguns pacientes possuem recorrência dos distúrbios tireoidianos, mesmo meses após a suspensão de amiodarona. Ademais, a droga apresenta propriedades antagonistas de T3 e inibe a conversão de T4 para T3 no coração, portanto a sua suspensão poderia agravar as manifestações clínicas.^20,21,24

A TIA 2 é geralmente autolimitada, e a amiodarona pode ser mantida nesses pacientes.^14,29-32 Estudos observacionais com pacientes TIA 2 revelaram que os pacientes retornam ao eutireoidismo mesmo mantendo a amiodarona.^29,30,31 No entanto, estudos mostram uma variação de 8% a 73% de recorrência da tireotoxicose em pacientes que mantiveram o uso da medicação.^29,31,33,34 Um estudo com 10 anos de seguimento envolvendo 50 pacientes que mantiveram amiodarona apresentou apenas três casos de recorrência da tireotoxicose, sendo muito mais brandos do que no primeiro episódio.³²

A decisão de retirar a amiodarona deve ser individualizada e tomada em conjunto pelo cardiologista e pelo endocrinologista, levando em consideração os riscos e benefícios da retirada da droga.^14,19,24 É amplamente aceito que se continue a medicação em pacientes críticos com arritmias que ameaçam a vida e que apresentem boa resposta cardíaca a droga.^14,24,32 Se as condições cardíacas estiverem estáveis e houver uma alternativa segura, a amiodarona pode ser descontinuada.^13,14

Em pacientes clinicamente estáveis com evidência que diferencia o subtipo, o tratamento deve ser estabelecido de acordo com o subtipo no qual o paciente se encaixa.^14,19,24 Nos quadros de tireotoxicose moderada com comprometimento da função cardíaca, a Associação Americana de Tireoide recomenda iniciar terapia combinada com drogas antitireoidianas e corticosteroides.²⁴

Se o paciente apresentar deterioração rápida da função cardíaca, tireoidectomia de emergência deve ser feita independentemente do subtipo TIA.^14,24 A Figura 2 mostra o algoritmo para manejo de TIA conforme proposto pela Associação Europeia de Tireoide.¹⁴ Como nos casos de TIA a tireoide encontra-se repleta de iodo, o tratamento com iodo radioativo é inviável por pelo menos seis a nove meses a partir da suspensão da droga.^13,19,20

O tratamento de TIA 1 é feito com drogas antitireoidianas (DAT), mas estas são menos efetivas devido à alta concentração de iodo, e se faz necessário o uso de doses maiores (40-60mg/dia de metimazol ou doses equivalentes de propiltiouracil).^14,24 Se o paciente permanecer estável, a DAT deve ser mantida até a restauração do eutireoidismo,^14,19,20,35 geralmente entre três e seis meses.²⁴

O perclorato de potássio pode ser associado nas primeiras semanas para diminuir a captação de iodo pela tireoide e tornar a tireoide mais sensível as DAT.^{1,14,19,35,36} Devido a sua toxicidade, este não deve exceder 1g/dia e não deve ser mantido por mais de 4-6 semanas.^1,14

A tireotoxicose pode recorrer ou até não entrar em remissão, e nesses casos o tratamento definitivo é recomendado.^14,19,36 Se a amiodarona for descontinuada, o tratamento definitivo com radioiodo pode ser feito após seis a nove meses. A tireoidectomia deve ser considerada se não for possível a retirada da amiodarona.^14,19 De uma forma geral, o tratamento definitivo de TIA 1 é semelhante ao do hipertireoidismo espontâneo.¹⁴

A TIA 2 é geralmente autolimitada, entretanto devido ao aumento da mortalidade associada a tireotoxicose em pacientes cardiopatas, o tratamento deve ser instituído para que o eutireoidismo seja atingido mais rapidamente.^14,19,36 A decisão de tratar casos leves ou subclínicos deve ser feita levando em consideração as alterações cardíacas do paciente.¹⁴

Tem sido sugerido que, em casos bem definidos de TIA 2, o tratamento com corticosteroides é mais efetivo do que o tratamento com DAT.^29,37 As doses utilizadas são de 30-40mg/dia de prednisona ou dose equivalente de outro glicocorticoide por dois a três meses, com posterior retirada gradual baseada na resposta clínico.^14,24 Em casos graves, assim como nos casos de TIA 1 e mista/indefinida, a tireoidectomia radical deve ser considerada.^8,14,38

Formas mistas ou indefinidas ainda não estão completamente caracterizadas. Acredita-se que esses casos envolvam mecanismos patogênicos mistos dos dois subtipos, tanto de aumento da produção hormonal quanto por tireoidite destrutiva.^14,36

O tratamento das formas mistas ou indefinidas deve ser feito com DAT, podendo ser associados corticosteroides orais no início do tratamento, ou após 4-6 semanas se a resposta for pequena.^14,19,35 Em casos mais severos, a terapia combinada com DAT e corticosteroides deve ser iniciada prontamente.²⁴

À tireoidectomia total corresponde à melhor opção em pacientes cujo tratamento clínico é falho ou naqueles em que há demora de resposta terapêutica associada a função ventricular deprimida, sendo a melhor alternativa para restauração imediata do eutireoidismo.^14,39,40 Apesar dos riscos associados à tireoidectomia, esta deve ser considerada antes que o paciente evolua com piora clínica severa, pois a demora na indicação da cirurgia está associada ao aumento da mortalidade.^24,39-42 Diversos estudos avaliando pacientes com TIA submetidos à tireoidectomia relataram baixa morbidade associada ao procedimento, apresentando mortalidade de 0% a 1.9%.^40-44

Um estudo observacional recente, 207 pacientes com TIA (57 tireoidectomizados, 156 tratamento clínico), evidenciou menor mortalidade nos pacientes submetidos a tireoidectomia comparada aos tratados apenas clinicamente, particularmente em pacientes com FEVE <40%. Neste mesmo estudo foi demonstrada uma melhora significativa da FEVE após a restauração do eutireoidismo, sendo mais evidente nos pacientes com FEVE <40%.⁴² Outros três estudos também relataram melhora significativa da função cardíaca após tireoidectomia, sendo três pacientes retirados da lista de transplante cardíaco após restauração do eutireoidismo.^40,41,43

Se a tireoidectomia total for considerada, a avaliação individualizada dos riscos e benefícios deve ser feita, e a decisão deve ser multidisciplinar, envolvendo cardiologistas, endocrinologistas, cirurgiões e anestesistas. É imprescindível que um cirurgião com alto volume operatório e experiência com tireoidectomias seja o responsável pelo procedimento.¹⁴

Tireoidectomia total deve ser considerada quando há:^14,24,39,43: