Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC y4Cw9SFfsdYK4NDJsWx7SPN S0066-782X2021001300997 abc.20210840 10.36660/abc.20210840 Minieditorial O Desafio de Incorporar Tecnologias de Alto Custo: Uma Análise dos Inibidores de PCSK9 Marcolino Miriam Allein Zago 1 2 Decker Sérgio Renato da Rosa 3 4 0000-0001-7290-0348 Bertoldi Eduardo Gehling 1 3 5 0000-0002-2447-2577 Polanczyk Carisi A. 1 2 6 7 Universidade Federal do Rio Grande do Sul Instituto de Avaliação de Tecnologia em Saúde RS Brasil Instituto de Avaliação de Tecnologia em Saúde - INCT/IATS, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, RS - Brasil Universidade Federal do Rio Grande do Sul Programa de Pós-Graduação em Epidemiologia Porto Alegre RS Brasil Programa de Pós-Graduação em Epidemiologia - Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS), Porto Alegre, RS - Brasil Universidade Federal do Rio Grande do Sul Programa de Pós-Graduação em Cardiologia Porto Alegre RS Brasil Programa de Pós-Graduação em Cardiologia - Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS), Porto Alegre, RS - Brasil Hospital Nossa Senhora da Conceição Programa de Residência Médica em Medicina Interna Porto Alegre RS Brasil Programa de Residência Médica em Medicina Interna - Hospital Nossa Senhora da Conceição, Porto Alegre, RS - Brasil Universidade Federal de Pelotas Hospital Escola Pelotas RS Brasil Hospital Escola, Universidade Federal de Pelotas, Pelotas, RS - Brasil Universidade Federal do Rio Grande do Sul Hospital de Clínicas de Porto Alegre Porto Alegre RS Brasil Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS - Brasil Hospital Moinhos de Vento Serviço de Cardiologia Porto Alegre RS Brasil Serviço de Cardiologia, Hospital Moinhos de Vento, Porto Alegre, RS - Brasil Correspondência: Carisi A. Polanczyk • Instituto de Avaliação de Tecnologia em Saúde - INCT/IATS - Ramiro Barcelos, 2350, sala 21507. CEP 90035-903, Porto Alegre, RS - Brasil, E-mail: cpolanczyk@hcpa.edu.br 22 11 2021 11 2021 117 5 997 998 This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License Palavras-chave Gastos em Saúde Análise de Custo-Benefício Pró-Proteína Convertase 9/uso terapêutico Avaliação de Tecnologia Biomédica Aterosclerose Sistema Único de Saúde (SUS) Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior – Brasil (CAPES) 001

Desde a descoberta em 2003 que mutações com perda de função no gene que codifica a pró-proteína convertase subtilisin-kexin tipo 9 (PCSK9) reduziam os níveis de colesterol LDL, há um interesse crescente no uso de vias da PCSK9 para tratar pacientes com risco cardiovascular aumentado e aterosclerose.1,2 Em múltiplos ensaios clínicos randomizados, os inibidores de PCSK9 (iPCSK9) reduziram os níveis de LDL, com redução significativa de eventos cardiovasculares, embora o efeito na mortalidade tenha sido menos consistente.3 O ensaio clínico FOURIER foi o maior dos ensaios clínicos randomizados com esses fármacos, tendo incluído 27.564 pacientes de alto risco e demonstrou redução de eventos cardiovasculares maiores com uso de iPCSK9, sem impacto significativo na mortalidade cardiovascular.4

Contudo, o alto custo da terapia, de uso contínuo por toda a vida, é um obstáculo importante à sua utilização. O custo impacta diretamente a prescrição desses fármacos pelos médicos, a adesão dos pacientes e a adoção em larga escala pelos sistemas de saúde.5 Este não é um problema exclusivo de países de baixa e média renda. Vários estudos internacionais apontaram que, na perspectiva econômica, os preços desses fármacos estavam desproporcionais ao benefício esperado.6,7 Houve grande apelo da comunidade internacional para que o preço dos fármacos fosse reduzido, o que vem acontecendo no decorrer dos anos.7,8

No Brasil, o cenário também é bastante crítico, pois essa classe não foi aprovada para incorporação no SUS, nem está prevista no rol da saúde suplementar. Nesse sentido, a análise de custo-efetividade do evolocumabe em pacientes com alto risco cardiovascular no contexto do SUS – Brasil9 é muito oportuna.

Os autores utilizaram uma coorte de pacientes atendidos em hospital público da Bahia em combinação com dados do estudo FOURIER, extrapolado para o período em 10 anos, em um modelo de redução de risco cardiovascular para projetar os eventos em uma coorte brasileira. A população é aquela de maior probabilidade de benefício do uso de iPCSK9 no contexto da dislipidemia não-familiar,10 pois inclui pacientes com síndrome coronariana aguda no último ano (57% com infarto agudo do miocárdio) e níveis de LDL > 100 mg/dL apesar do uso de atorvastatina e ezetimibe. Os autores demonstraram um custo adicional de R$189.619 e uma razão incremental de custo-efetividade superior a R$1 milhão por desfecho cardiovascular evitado.

Alguns aspectos metodológicos do estudo merecem ser apontados antes de interpretarmos os dados. A redução de eventos cardiovasculares foi uma extrapolação da redução prevista nos níveis de colesterol, na ordem de 35% de redução relativa e 12% na redução absoluta em 10 anos. Contudo, no estudo FOURIER, apesar de uma redução em 59% no colesterol LDL ocorreu uma redução relativa do desfecho primário de 15% e redução absoluta de apenas 1,5%.4 Certamente uma superestimação do benefício no modelo proposto pelos autores.

Quanto aos custos aplicados, foram utilizados custos diretos de aquisição dos medicamentos e reembolsos tabelados pelo SUS para internações por infarto agudo do miocárdio, acidente vascular cerebral e revascularização do miocárdio, ponderando pela frequência dos eventos observada no FOURIER. No entanto, os valores de reembolso praticados pelo SUS para estes procedimentos não são atualizados, representando valores frequentemente subestimados em comparação com os custos reais das internações.11

Adicionalmente, o custo da atorvastatina, baseado no valor da aquisição por hospital público de referência local, provavelmente é inferior ao custo da aquisição direta pelos pacientes, cenário plausível para análise sob a perspectiva da sociedade. O custo unitário do tratamento com evolocumabe não foi descrito, mas é conhecido que houve redução nos últimos anos do preço ao consumidor. Os autores optaram por apresentar os resultados na forma de custo por evento cardiovascular evitado; embora a decisão tenha mérito, o uso do desfecho medido em custo por ano ajustado para qualidade de vida é considerado o padrão-ouro, e permitiria comparação com outras terapias em saúde.12

Essas questões metodológicas demonstram o quanto são complexos e sensíveis os estudos desta natureza. Precisamos unir esforços para produção do conhecimento em análise econômica no cenário de saúde do Brasil, e nesse sentido congratulamos os autores.

Com esse tema cabe a reflexão de como podemos oferecer aos nossos pacientes terapias com valor clínico agregado, mas muito custosas. Os recursos são finitos e devemos priorizar terapias com boa relação de custo-efetividade. Ou seja, aquelas que trazem um maior benefício a um custo razoável. Para resolver esta equação, o caminho é maximizar a escolha de pacientes de mais alto risco e buscar redução de preços para os pacientes.13

Sabemos que as inovações tecnológicas estão na fronteira da nossa prática e queremos oferecer o máximo a quem precisa. Para isso, precisamos repensar nosso sistema e modelo médico-assistencial, reduzindo ineficiências e cortando desperdícios. Incorporar tecnologias de alto custo, principalmente para o controle das doenças cardiovasculares, depende de otimização do recurso existente, supressão de ações que não agregam valor ao paciente e pactuação de preços de acordo com o benefício esperado.13

O estudo9 se debruça sobre a custo-efetividade dos iPCSK9, encontrando razão incremental de custo-efetividade desfavorável para incorporação, com base nos parâmetros utilizados. O estudo representa um passo na direção da ampliação do papel das análises econômicas para a tomada de decisão no sistema de saúde brasileiro. Para oferecer as melhores intervenções aos nossos pacientes, devemos almejar por mais estudos econômicos, melhorando a compreensão do papel dos iPCSK9 e de outras terapias de alto custo.

Minieditorial referente ao artigo: Análise de Custo-Efetividade da Terapia com Evolocumabe em Pacientes com Alto Risco de Eventos Cardiovasculares no Contexto do SUS – Brasil

 Agradecimento

O presente trabalho foi realizado com apoio da Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior – Brasil (CAPES) – Código de Financiamento 001.

 Referências Dullaart RPF PCSK9 Inhibition to Reduce Cardiovascular Events N Engl J Med 2017 376 18 1790 1791 1 Dullaart RPF. PCSK9 Inhibition to Reduce Cardiovascular Events. N Engl J Med. 2017;376(18):1790-1. Ferrari F Stein R Motta MT Moriguchi EH PCSK9 Inhibitors: Clinical Relevance, Molecular Mechanisms, and Safety in Clinical Practice Arq. Bras. Cardiol 2019 112 4 453 460 2 Ferrari F, Stein R, Motta MT, Moriguchi EH. PCSK9 Inhibitors: Clinical Relevance, Molecular Mechanisms, and Safety in Clinical Practice. Arq. Bras. Cardiol. 2019;112(4):453-60. Mu G Xiang Q Zhou S Liu Z Qi L Jiang J Efficacy and Safety of PCSK9 Monoclonal Antibodies in Patients at High Cardiovascular Risk: An Updated Systematic Review and Meta-Analysis of 32 Randomized Controlled Trials Advances in therapy 2020 37 4 1496 1521 3 Mu G, Xiang Q, Zhou S, Liu Z, Qi L, Jiang J, et al. Efficacy and Safety of PCSK9 Monoclonal Antibodies in Patients at High Cardiovascular Risk: An Updated Systematic Review and Meta-Analysis of 32 Randomized Controlled Trials. Advances in therapy. 2020;37(4):1496-521 Sabatine MS Giugliano RP Keech AC Honarpour N Wiviott SD Murphy SA Evolocumab and Clinical Outcomesin Patients with Cardiovascular Disease N Engl J Med 2017 376 18 1713 1722 4 Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, Honarpour N, Wiviott SD, Murphy SA, et al. Evolocumab and Clinical Outcomesin Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2017;376(18):1713–22. Braunwald E How to live to 100 before developing clinical coronary artery disease: a suggestion Eur Heart J 2021 1 2 5 Braunwald E. How to live to 100 before developing clinical coronary artery disease: a suggestion. Eur Heart J. 2021;1–2. Azari S Rezapour A Omidi N Alipour V Behzadifar M Safari H Tajdini M Bragazzi NL Cost-effectiveness analy sis of PCSK9 inhibitors in cardiovascular diseases: a systematic review Heart Fail Rev 2020 11 25 6 1077 1088 6 Azari S, Rezapour A, Omidi N, Alipour V, Behzadifar M, Safari H, Tajdini M, Bragazzi NL. Cost-effectiveness analysis of PCSK9 inhibitors in cardiovascular diseases: a systematic review. Heart Fail Rev. 2020 Nov;25(6):1077-1088. Institute for Clinical and Economic Review Final Report PCSK9 Inhibitors for Treatment of High Cholesterol: Effectiveness, Value, and Value-Based Price Benchmarks Boston, MA Institute for Clinical and Economic Review 11 24 2015 citado em 2020 out 01 Disponível em: http://resource.nlm.nih.gov/101672684 7 Institute for Clinical and Economic Review Final Report. PCSK9 Inhibitors for Treatment of High Cholesterol: Effectiveness, Value, and Value-Based Price Benchmarks. [Boston, MA] : Institute for Clinical and Economic Review, November 24, 2015. 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The cost of stroke in a public hospital in Brazil: a one-year prospective study. Arq Neuropsiquiatr. 2019 Jul 15;77(6):404-11. doi: 10.1590/0004-282X20190059. Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos. Departamento de Ciência e Tecnologia Diretrizes metodológicas : estudos de avaliação econômica de tecnologias em saúde / Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos Departamento de Ciência e Tecnologia 2. ed. Brasília 2014 132p 13 Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos. Departamento de Ciência e Tecnologia. Diretrizes metodológicas : estudos de avaliação econômica de tecnologias em saúde / Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos, Departamento de Ciência e Tecnologia. – 2. ed. – Brasília; 2014. 132p. Short Editorial The Challenge of Incorporating High-Cost Technologies: An Analysis of PCSK9 Inhibitors Marcolino Miriam Allein Zago 1 2 Decker Sérgio Renato da Rosa 3 4 0000-0001-7290-0348 Bertoldi Eduardo Gehling 1 3 5 0000-0002-2447-2577 Polanczyk Carisi A. 1 2 6 7 RS Brasil Instituto de Avaliação de Tecnologia em Saúde - INCT/IATS, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, RS - Brasil Porto Alegre RS Brazil Programa de Pós-Graduação em Epidemiologia - Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS), Porto Alegre, RS - Brazil Porto Alegre RS Brazil Programa de Pós-Graduação em Cardiologia - Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS), Porto Alegre, RS - Brazil Porto Alegre RS Brazil Programa de Residência Médica em Medicina Interna - Hospital Nossa Senhora da Conceição, Porto Alegre, RS - Brazil Pelotas RS Brazil Hospital Escola, Universidade Federal de Pelotas, Pelotas, RS - Brazil Porto Alegre RS Brazil Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS - Brazil Porto Alegre RS Brazil Serviço de Cardiologia, Hospital Moinhos de Vento, Porto Alegre, RS - Brazil Mailing Address: Carisi A. Polanczyk • Instituto de Avaliação de Tecnologia em Saúde - INCT/IATS - Ramiro Barcelos, 2350, sala 21507. Postal Code 90035-903, Porto Alegre, RS - Brazil. E-mail: cpolanczyk@hcpa.edu.br Keywords Health Expenditures Cost-Bebefit Analysis Proprotein Convertase/therapeutic use Technology Assessment, Biomedical Atherosclerosis Unified Health System Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior – Brasil (CAPES) 001

Since the discovery, in 2003, that loss-of-function mutations in the gene that encodes proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) reduce LDL cholesterol levels, there has been growing interest in using PCSK9 pathways to treat patients with increased risk of cardiovascular disease and atherosclerosis.1,2 In multiple randomized clinical trials, PCSK9 inhibitors reduced LDL levels, with a significant reduction in cardiovascular events, although the effect on mortality has been less consistent.3 The FOURIER clinical trial was the largest randomized clinical trial with these medications, including 27,564 patients with high risks; it demonstrated a reduction in major cardiovascular events with the use of PCSK9 inhibitors, without any significant impact on cardiovascular mortality.4

Nevertheless, the high cost of therapy, with continuous lifelong treatment, is an important obstacle to its use. Costs directly impact the prescription of these medications by physicians, as well as patient compliance, and large-scale adoption by health systems.5 This problem is not unique to low- and middle-income countries. Several international studies have indicated that, from an economic perspective, the prices of these drugs were not proportionate to the expected benefit.6,7 There has been massive appeal from the international community for a reduction in the price of PCSK9 inhibitors, which has been taking place over the years.7,8

In Brazil, this scenario is also rather critical, given that this class of drugs has not been approved for incorporation into the Brazilian Unified Health System (SUS), nor is it included in private health insurance coverage. Accordingly, the cost-effectiveness analysis of evolocumab in patients with high cardiovascular risks in the context of SUS in Brazil9 is very timely.

The authors used data from a cohort of patients treated at a public hospital in the Brazilian state of Bahia in combination with data from the FOURIER study, extrapolated for a period of 10 years, in a cardiovascular risk reduction model that simulates events in a Brazilian cohort. The population is the one most likely to benefit from the use of PCSK9 inhibitors in the context of non-familial dyslipidemia,10 consisting of patients treated for acute coronary syndrome in the last year (57% with acute myocardial infarction) and LDL levels > 100 mg/dL, notwithstanding the use of atorvastatin and ezetimibe. The authors demonstrated an additional cost of 189,619 Brazilian reais (BRL) and an incremental cost-effectiveness ratio greater than 1 million BRL per cardiovascular outcome avoided.

Some methodological aspects of the study should be pointed out before interpreting the data. The reduction in cardiovascular events was extrapolated from the predicted reduction in cholesterol levels, resulting in nearly 35% relative reduction and 12% absolute reduction over 10 years. However, in the FOURIER study, in spite of a 59% reduction in LDL cholesterol, there was a 15% relative reduction in the primary outcome and an absolute reduction of only 1.5%.4 Surely, the proposed model overestimates the benefit of therapy.

Regarding the applied costs, the authors used direct costs of acquiring the medications, and reimbursements tabulated by SUS for hospital admissions due to acute myocardial infarction, stroke, and myocardial revascularization, considering the frequency of events observed in FOURIER. However, the reimbursement values used by SUS for these procedures have not been updated, thus representing values that are frequently underestimated when compared to the actual costs of hospital admissions.11

Additionally, the cost of atorvastatin, based on the cost of acquisition by a local public reference hospital, is probably lower than the cost of direct acquisition by patients, which is a plausible scenario for an analysis from the societal perspective. The unit cost of treatment with evolocumab has not been described, but it is known that the consumer price has reduced over the past years. The authors opted to present the results in the form of cost per cardiovascular event avoided; although this decision holds some merit, measuirng the outcomes in cost per quality-adjusted life year is considered the gold standard, and it would allow comparison with other health therapies.12

These methodological issues demonstrate how complex and sensitive studies of this nature are. We need to join efforts to produce knowledge related to economic analysis in the Brazilian health scenario, and in this sense we congratulate the authors.

Regarding this topic, it is necessary to reflect on how we may offer our patients therapies with added clinical value, which are, however, very costly. Resources are finite, and we must prioritize cost-effective therapies, that is, those that offer the greatest benefit at a reasonable cost. To solve this equation, the path involves maximizing choices of patients with the highest risks and seeking to reduce prices for patients.13

We know that technological innovations are at the frontier of our practice, and we want to offer the best to those who need it. In order to do so, we need to rethink our healthcare system and model, reducing inefficiencies and cutting down on misspending. Incorporating high-cost technologies, especially to control cardiovascular diseases, depends on optimizing existing resources, suppressing actions that do not add value for patients, and agreeing on prices according to the expected benefits.13

The study9 contemplates the cost-effectiveness of PCSK9 inhibitors, finding an unfavorable incremental cost-effectiveness ratio for incorporation, based on inputted parameters. The study represents a step toward expanding the role of economic analysis for decision-making in Brazilian health system. To offer the best interventions to our patients, we should aim for more economic studies, improving our understanding of the role of PCSK9 inhibitors and other high-cost therapies.

Short Editorial related to the article: Cost-Effectiveness Analysis of Evolocumab Therapy in Patients at High Risk of Cardiovascular Events in the Context of the Brazilian Unified Health System

 Acknowledgement

This study was financed in part by the Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior – Brasil (CAPES) – Finance Code 001.