Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC KfHn3tdMrvjkJvQ4VnZCzmP S0066-782X2021005009206 S0066-782X2021001200728 abc.20200724 10.36660/abc.20200724 Artigo Original Relação entre os Sinais de Strain do Ventrículo Direito no Eletrocardiograma e Níveis de Biomarcadores Associados à Gravidade da Pneumonia por COVID-19 0000-0003-3871-8248 Polat Veli 1 Bozcali Evin 2 Yasar Kadriye Kart 3 Karaosmanoglu Hayat Kumbasar 3 Akturk Ibrahim Faruk 1 Departamento de Cardiologia Bakirkoy Dr. Sadi Konuk Training and Research Hospital Istambul Turquia Departamento de Cardiologia, Bakirkoy Dr. Sadi Konuk Training and Research Hospital, Istambul - Turquia Departamento de Cardiologia Prof. Dr. Cemil Tascioglu City Hospital Istambul Turquia Departamento de Cardiologia, Prof. Dr. Cemil Tascioglu City Hospital, Istambul - Turquia Departamento de Doenças Infecciosas e Microbiologia Clínica Bakirkoy Dr. Sadi Konuk Training and Research Hospital Istambul Turquia Departamento de Doenças Infecciosas e Microbiologia Clínica, Bakirkoy Dr. Sadi Konuk Training and Research Hospital, Istambul - Turquia Correspondência: Veli Polat • Department of Cardiology, Bakirkoy Dr. Sadi Konuk Training and Research Hospital, Zuhuratbaba Mah, Dr. Tevfik Sağlam Cd No:11, 34147 Bakırköy/Istanbul - Turquia Email: dr.velipolat@gmail.com

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Polat V, Bozcali E; Obtenção de dados: Polat V, Akturk IF; Análise e interpretação dos dados: Polat V, Bozcali E, Yasar KK, Karaosmanoglu HK; Análise estatística e Obtenção de financiamento: Polat V; Redação do manuscrito: Polat V, Bozcali E, Akturk IF.

Potencial conflito de interesse

Não há conflito com o presente artigo

 02 07 2021 10 2021 117 4 728 736 29 06 2020 20 08 2020 14 10 2020 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Resumo Fundamento

A nova doença por coronavírus (COVID-19) pode levar a uma enfermidade grave e causar a morte. Sabe-se que a COVID-19 afeta o sistema cardiovascular. A detecção precoce da progressão para um estágio grave da doença que afeta o sistema cardiovascular pode desempenhar um papel crítico no tratamento da COVID-19.

 Objetivos

Explorar a possível relação entre a pneumonia por COVID-19 e os achados de strain do ventrículo direito no eletrocardiograma (ECG).

 Métodos

Foi realizado um estudo retrospectivo de 141 pacientes hospitalizados com COVID-19. A correlação de Spearman e as análises de regressão logística foram aplicadas para avaliar as relações entre as manifestações de strain ventricular direito na ECG e os níveis de biomarcadores e outros achados laboratoriais e de imagem do tórax. O nível de significância foi considerado estabelecido como p < 0,05.

 Resultados

Os sinais de ECG de estresse ventricular direito foram significativamente mais frequentes e os níveis de fibrinogênio, PCR e ferritina foram significativamente mais elevados em pacientes com COVID-19 com níveis elevados de hs-cTnI, procalcitonina e dímero-D. A análise univariada mostrou que existem relações significativas entre a presença de pneumonia bilateral, a maioria dos sinais eletrocardiográficos de strain ventricular direito e lesão cardíaca e biomarcadores inflamatórios e trombóticos. A análise multivariada revelou que o supradesnivelamento do segmento ST em V1 e padrão S1Q3T3 são preditores independentes de lesão cardíaca ( odds ratio =0,23; IC95%, 0,06 a 0,90; p=0,035) e níveis elevados de procalcitonina ( odds ratio =0,19; IC 95%, 0,06 a 0,62; p=0,006), respectivamente.

 Conclusão

Os achados do presente estudo sugerem que a dano cardíaco direito é prevalente na COVID-19. Além disso, nosso estudo demonstra o valor clínico do ECG na avaliação e monitoramento de pacientes com pneumonia por COVID-19.

 COVID-19 Betacoronavirus Doenças Cardiovasculares Função Ventricular Direita Estresse Eletrocardiografia/métodos Biomarcadores Pneumonia/complicações Introdução

A nova pneumonia por coronavírus (COVID-19) de 2019, surgida pela primeira vez em Wuhan, na província chinesa de Hubei, em dezembro de 2019, se espalhou rapidamente pelo mundo. Embora os sintomas respiratórios sejam sinais clínicos primários de COVID-19, vários pacientes também desenvolvem lesão cardiovascular, que é predominantemente detectada como um aumento nos testes de troponina cardíaca de alta sensibilidade.1 Além disso, foi demonstrado que a pneumonia por COVID-19 tem uma pior evolução clínica em pacientes com doença cardiovascular.2 Nesse contexto, revelar as maneiras pelas quais o novo coronavírus afeta o sistema cardiovascular é crucial para o tratamento desses pacientes de maneira oportuna e eficiente e para a redução de desfechos nefastos, como a morte.

No presente estudo, examinamos as manifestações anormais do eletrocardiograma (ECG) na COVID-19. Especificamente, nosso objetivo foi investigar a possível relação entre a gravidade da pneumonia por COVID-19 e os achados de strain do ventrículo direito no ECG. Além disso, objetivamos explorar possíveis relações entre as anormalidades eletrocardiográficas, dano cardíaco, bem como biomarcadores elevados de inflamação e trombose em pacientes com COVID-19.

 Materiais e métodos Pacientes do estudo

Este estudo retrospectivo, de centro único e observacional, foi conduzido no Bakirkoy Dr. Sadi Konuk Training and Research Hospital. Entre 1º de abril e 30 de abril de 2020, 141 pacientes consecutivos hospitalizados com diagnóstico de pneumonia por COVID-19, de acordo com as orientações provisórias da Organização Mundial da Saúde,3 foram incluídos no presente estudo. O diagnóstico de infecção por COVID-19 também foi confirmado pelo resultado positivo da análise por reação em cadeia da polimerase da transcrição reversa em tempo real de amostras de esfregaço nasal ou faríngeo do paciente. Os ECGs dos pacientes foram obtidos na admissão hospitalar. Todos os pacientes do estudo eram adultos (maiores de 18 anos) e o diagnóstico de embolia pulmonar foi excluído pelos achados de tomografia computadorizada (TC) de tórax com contraste em todos os pacientes.

 Coleta de dados

Os dados demográficos, epidemiológicos, clínicos e radiológicos, bem como as comorbidades e os achados laboratoriais na admissão, foram registrados nos prontuários eletrônicos de cada paciente do estudo. Os dados laboratoriais incluíram a troponina I cardíaca de alta sensibilidade (hs-cTnI), creatina quinase MB (CK-MB), hemograma completo, proteína-C reativa (PCR), procalcitonina, fibrinogênio, dímero-D, ferritina, testes de função renal e hepática. Todos os pacientes foram acompanhados clinicamente até 25 de maio de 2020. Dois investigadores controlaram todos os dados do estudo.

Níveis elevados de hs-cTnI, que é o sinal de dano cardíaco, foram considerados quando acima do percentil 99 do limite superior de referência. Os níveis de procalcitonina e dímero-D foram considerados elevados quando ≥ 0,5 ng/mL e ≥ 0,5 µg/mL, respectivamente.4

 Avaliação Eletrocardiográfica

Os ECGs de 12 derivações obtidos no momento da admissão foram interpretados independentemente em termos de sinais de strain do ventrículo direito por dois cardiologistas experientes que desconheciam os dados dos pacientes. Os sinais de ECG foram determinados com base nas manifestações do ECG devido ao estresse ventricular direito secundário à hipertensão pulmonar no embolismo pulmonar.5 , 6 Os seguintes sinais do ECG de strain ventricular direito foram avaliados: (1) taquicardia sinusal (frequência cardíaca >100 batimentos/minuto),5 (2) bloqueio de ramo direito (BRD)5 incompleto ou completo, (3) inversão da onda T nas derivações V1 a V4,5 (4) padrão S1Q3T3,5 (5) morfologia Qr na derivação V1 (existência de Onda Q proeminente ≥ 0,2 milivolts quando a duração do QRS é <120 milissegundos)6 , (6) elevação do segmento ST ≥ 0,1 milivolts na derivação V1.6

 Análise Estatística

A estatística descritiva foi realizada utilizando-se média ± desvio padrão (DP) para distribuição normal ou mediana e intervalos interquartis (IIQ) para variáveis contínuas distribuídas assimetricamente e porcentagem para variáveis categóricas. A distribuição das variáveis foi avaliada pelo teste de Kolmogorov-Smirnov. As variáveis contínuas foram comparadas pelo teste t de amostras independentes quando distribuídas normalmente ou pelo teste U de Mann-Whitney quando não distribuídas normalmente. As variáveis categóricas foram comparadas com o teste do qui-quadrado (X2) ou o teste exato de Fisher, quando apropriado. As correlações entre os níveis de hs-cTnI, procalcitonina, dímero-D, PCR, fibrinogênio, ferritina e contagem de neutrófilos foram avaliadas pela análise do coeficiente de correlação de Spearman. A análise de regressão logística univariada foi realizada para testar a relação entre as variáveis e os níveis elevados de hs-cTnI, procalcitonina e dímero-D. Além disso, os valores dos odds ratios e intervalos de confiança (IC) de 95% foram calculados para cada variável. A análise de regressão logística multivariada foi realizada para avaliar os preditores independentes de dano cardíaco (níveis elevados de hs-cTnI), níveis elevados de procalcitonina e de dímero-D. As variáveis que foram significativas na análise univariada foram incluídas na análise multivariada. Um valor de p<0,05 foi considerado estatisticamente significativo. Todas as análises estatísticas foram realizadas com o software IBM SPSS, versão 26.0.

 Resultados

Foram analisados no presente estudo cento e quarenta e um pacientes consecutivos hospitalizados com pneumonia por COVID-19. A mediana da idade dos pacientes do estudo foi de 64 anos (variação, 26-91 anos) e 84 (59,6%) eram do sexo masculino. Cinco pacientes morreram durante a hospitalização e 136 pacientes receberam alta. Comorbidades, sinais eletrocardiográficos de strain ventricular direito, achados radiográficos e a evolução clínica de todos os pacientes do estudo são mostrados na Tabela 1 .

– Comorbidades, evolução clínica, achados eletrocardiográficos e radiográficos de pacientes com pneumonia por COVID-19
Pacientes (n=141)
Tabagismo 21 (14,9%)
Comorbidades
Hipertensão 44 (31,2%)
Diabetes 36 (25,5%)
Doença arterial coronariana 27 (19,1%)
Doença pulmonar obstrutiva crônica 5 (3,5%)
Malignidade 2 (1,4%)
Sinais do ECG
Taquicardia sinusal 87 (61,7%)
BRD incompleto 62 (44,0%)
BRD Completo 28 (19,9%)
Inversão da onda T in V1 a V4 37 (26,2%)
Padrão S1Q3T3 52 (36,9%)
Qr em V1 35 (24,8%)
Supradesnivelamento de ST em V1 54 (38,3%)
Achados da tomografia computadorizada do tórax 7 (5%)
Pneumonia unilateral 55 (39,0%)
Pneumonia bilateral 86 (61,0%)
Desfecho clínico 35 (24,8%)
Morte hospitalar 5 (3,5%)

ECG: eletrocardiograma; BRD: Bloqueio do ramo direito.

Características clínicas e eletrocardiográficas

A Tabela 2 mostra um resumo da comparação de dados demográficos, sinais de ECG, achados da TC, desfecho clínico e dados laboratoriais, ao categorizar em termos de níveis elevados ou normais de hs-cTnI, procalcitonina e dímero-D em pacientes com pneumonia por COVID-19. Tabagismo, gênero e presença de comorbidades foram semelhantes entre os pacientes com níveis elevados ou normais de hs-cTnI, procalcitonina e dímero-D.

– Comparação das características dos pacientes com pneumonia por COVID-19 de acordo com níveis elevados ou normais de hs-cTnI, procalcitonina e dímero-D
Características hs-cTnI normal (n = 69) hs-cTnI elevada (n = 72) p Valor Procalcitonina < 0.5 ng/mL (n = 74) Procalcitonina ≥ 0.5 ng/mL (n = 67) p Valor Dímero-D < 0.5 µg/mL (n = 39) Dímero-D ≥ 0.5 µg/mL (n = 102) p Valor
Idade 62,6 ± 12,3 63,4 ± 12,5 0,69† 60,1 ± 12,1 66,3 ± 11,1 0,003† 57,0 ± 12,6 65,3 ± 11,5 < 0,001†
Sexo feminino 29 (42%) 28 (38,9%) 0,70∗ 29 (39,2%) 28 (41,8%) 0,75∗ 13 (33,3%) 44 (43,1%) 0,289∗
Sinais do ECG
Taquicardia sinusal 34 (49,3%) 53 (73,6%) 0,003∗ 30 (40,5%) 57 (85,1%) < 0,001∗ 9 (23,1%) 78 (76,5%) < 0,001∗
BRD incompleto 21 (30,4%) 41 (56,9%) 0,002∗ 28 (37,8%) 34 (50,7%) 0,123∗ 16 (41%) 46 (45,1%) 0,66∗
BRD completo 8 (11,6%) 20 (27,8%) 0,016∗ 4 (5,4%) 24 (35,8%) < 0,001∗ 2 (5,1%) 26 (25,5%) 0,007∗
Inversão de T em V1 a V4 3(4,3%) 34 (47,2%) < 0,001∗ 4 (5,4%) 33(49,3%) < 0,001∗ 1 (2,6%) 36 (35,3%) < 0,001∗
Padrão S1Q3T3 14 (20,3%) 38 (52,8%) < 0,001∗ 8 (10,8%) 44 (65,7%) < 0,001∗ 2 (5,1%) 50 (49%) < 0,001∗
Qr em V1 1 (1,4%) 34 (47,2%) < 0,001∗ 3 (4,1%) 32 (47,8%) < 0,001∗ 1 (2,6%) 34 (33,3%) < 0,001∗
Supradesnivelamento de ST em V1 5 (7,2%) 49 (68,1%) < 0,001∗ 5 (6,8%) 49 (73,1%) < 0,001∗ 0 (0,0%) 54 (52,9%) < 0,001∗
Achados de TC de tórax
Pneumonia unilateral 40 (58%) 15 (20,8%) < 0,001∗ 52 (70,3%) 3 (4,5%) < 0,001∗ 31 (79,5%) 24 (23,5%) < 0,001∗
Pneumonia bilateral 29 (42%) 57 (79,2%) 22 (29,7%) 64 (95,5%) 8 (20,5%) 78 (76,5%)
Desfecho clínico
Morte hospitalar 0 (0,0%) 5 (6,9%) 0,026γ 0 (0,0%) 5 (7,5%) 0,017γ 0 (0,0%) 5 (4,9%) 0,322γ
Dados laboratoriais
Contagem de leucócitos ×103/μL 6,6 (5,6-7,8) 6,9 (5,3-8,9) 0,66‡ 6,5 (5,3-8,2) 7,3 (5,7-8,6) 0,104‡ 6,8 (5,4-7,7) 6,7 (5,6-6,6) 0,269‡
Contagem de neutrófilos ×103/μL 4,9 (3,3-5,9) 4,7 (3,9 – 6,8) 0,22‡ 4,7 (3,2-5,7) 5,4 (4-7,8) 0,004‡ 4,9 (3,2-5,8) 4,9 (3,8-6,8) 0,203‡
Relação Neutrófilos/ Leucócitos, % 70,5 ± 8,9 74,0 ± 10,2 0,033† 69,6 ± 9,2 75,3 ± 9,5 < 0,001† 69,4 ± 9,4 73,4± 9,7 0,03†
Contagem de linfócitos ×103/μL 1,1 (0,9- 1,3) 0,9 (0,8-1,2) 0,006‡ 1,05 (0,9-1,1) 0,96 (0,9-1,2) 0,019‡ 1,10 (0,9-1,6) 0,97 (1-1,2) 0,009‡
Relação Linfócitos/ Leucócitos, % 15,6 (13,6 -20) 15 (10-19,7) 0,06‡ 16,7 (14,3-20) 13,6 (9,5 -19) 0,003‡ 17 (14-17) 15 (10-18) 0,007‡
Plaquetas ×103/μL 220 (168 – 256) 221 (163-285) 0,98‡ 219 (167-256) 220 (166-306) 0,82‡ 218 (163-243) 220 (167-291) 0,411‡
Creatinina (mg/dL) 0,86 (0,7-1) 0,98 (0,8 -1,2) 0,16‡ 0,86 (0,7-1,1) 0,98 (0,8-1,3) 0,09‡ 0,83 (0,7-1) 0,97 (0,8-1,2) 0,13‡
ALT (U/L) 31 (25-45) 31,5 (20-49) 0,74‡ 30 (21-45) 32 (23-47) 0,55‡ 31 (25-43) 31 (21-45) 0,32‡
AST (U/L) 30 (24-38) 35,5 (26-47) 0,11‡ 30 (23-39) 36 (26-46) 0,23‡ 30 (23-40) 34 (26-44) 0,37‡
Fibrinogênio, mg/dL 472 (413-542) 590 (505-736) < 0,001‡ 449 (409-507) 626 (550-740) < 0,001‡ 415 (396-428) 577 (505-683) < 0,001‡
Dímero-D, µg/mL 0,45 (0,2-0,9) 1,40 (0,7-3,7) < 0,001‡ 0,41 (0,2-0,8) 2,04 (1-3,8) < 0,001‡ 0,24 (0,2-0,3) 1,20 (0,7-2,8) < 0,001‡
PCR, mg/L 58 (44-88) 136 (89-203) < 0,001‡ 54 (43-87) 153 (153-204) < 0,001‡ 49 (41-61) 114 (77-179) < 0,001‡
Ferritina, µg/L 294 (236-400) 612 (397-975) < 0,001‡ 282 (232- 382) 662 (450-980) < 0,001‡ 254 (226-292) 532 (356-806) < 0,001‡
Procalcitonina, ng/mL 0,06 (0,02-0,38) 2,76 (0,31-6,69) < 0,001‡ 0,055 (0,02-0,07) 2,76 (1-7,7) < 0,001‡ 0,05 (0,02-0,06) 0,96 (0,07-5,30) < 0,001‡
CK-MB, ng/mL 3 (2-3) 8,5 (5-15,5) < 0,001‡ 3 (2-4) 9 (4-16) < 0,001‡ 3 (2-4) 5,5 (3-12) < 0,001‡
hs-cTnI, ng/L 15 (12-16) 62,5 (26-348) < 0,001‡ 16 (13-18) 67 (18-356) < 0,001‡ 16 (13-16) 31 (16-173) < 0,001‡

Os dados são apresentados como média ± DP ou mediana (IIQ) ou No. (%). ECG: eletrocardiograma; hs-cTnI: troponina I cardíaca de alta sensibilidade; TC: tomografia computadorizada; ALT: alanina aminotransferase; AST: aspartato aminotransferase; PCR: proteína C-reativa; CK-MB: creatinina quinase-MB. †Comparado utilizando o teste t de amostra independente, ‡Comparado utilizando o teste U de Mann-Whitney, ∗Comparado utilizando o teste X2, γComparado utilizando o teste exato de Fisher.

Nos pacientes com níveis elevados de hs-cTnI, procalcitonina e dímero-D, os sinais de ECG de estresse ventricular direito, incluindo taquicardia sinusal, BRD total, inversão da onda T em V1-V4, padrão S1Q3T3, morfologia Qr na derivação V1 e supradesnivelamento do segmento ST em V1 foi significativamente mais prevalente em comparação com os pacientes com níveis normais de hs-cTnI, procalcitonina e dímero-D. A proporção de pneumonia bilateral com base nos achados da TC de tórax foi significativamente maior em pacientes com níveis elevados de hs-cTnI, procalcitonina e dímero-D. Pacientes com níveis elevados de hs-cTnI, procalcitonina e dímero-D também apresentaram níveis significativamente mais elevados de fibrinogênio, PCR, ferritina, CK-MB e a razão neutrófilos-leucócitos mais alta, enquanto mostravam contagem de linfócitos significativamente mais baixa ( Tabela 2 ).

A mortalidade hospitalar foi significativamente maior nos pacientes com níveis elevados de hs-cTnI e procalcitonina. O BRD incompleto foi significativamente frequente nos pacientes que apresentavam apenas dano cardíaco. Pacientes com níveis elevados de procalcitonina apresentaram contagem de neutrófilos significativamente mais alta do que aqueles com níveis normais de procalcitonina. Os pacientes com níveis elevados de procalcitonina e dímero-D eram significativamente mais velhos e a relação linfócitos/leucócitos era significativamente menor ( Tabela 2 ).

Além disso, os pacientes com dano cardíaco apresentaram níveis significativamente mais elevados de dímero-D e procalcitonina do que aqueles sem danos. Os níveis de dímero-D e hs-cTnI estavam significativamente aumentados em pacientes com níveis elevados de procalcitonina em comparação com pacientes com níveis normais de procalcitonina. Os níveis de procalcitonina e hs-cTnI também estavam significativamente mais elevados em pacientes com níveis elevados de dímero-D em comparação com aqueles com níveis normais de dímero-D ( Tabela 2 ).

 Análises de regressão logística univariada e multivariada

A análise de regressão logística univariada mostrou que taquicardia sinusal, BRD incompleto, BRD completo, inversão da onda T em V1-V4, padrão S1Q3T3, morfologia Qr em V1, supradesnivelamento do segmento ST em V1, presença de pneumonia bilateral, contagem de neutrófilos, PCR, procalcitonina, ferritina, fibrinogênio, dímero-D e CK-MB foram significativamente associados ao dano cardíaco em pacientes com pneumonia por COVID-19 ( Tabela 3 ). Entretanto, na análise de regressão logística multivariada, apenas o supradesnivelamento do segmento ST em V1 foi determinado como um preditor independente de dano cardíaco em pacientes com pneumonia por COVID-19 ( odds ratio = 0,23; IC 95%, 0,06 a 0,90; p=0,035).

– Determinantes do dano cardíaca em pacientes com COVID-19 por análises de regressão logística univariada e multivariada
Univariada Multivariada
OR (95% CI) p Value OR (95% CI) p Valor
Taquicardia sinusal 0,35 (0,17-0,70) 0,003
BRD incompleto 0,33 (0,17-0,66) 0,002
BRD completo 0,34 (0,14-0,84) 0,019
Inversão T em V1-V4 0,05 (0,01-0,18) < 0,001
Padrão S1Q3T3 0,23 (0,11-0,48) < 0,001
Qr em V1 0,02 (0,00-0,12) < 0,001
Supradesnivelamento do ST em V1 0,04 (0,01-0,10) < 0,001 0,23 (0,06-0,90) 0,035
Presença de pneumonia bilateral 0,19 (0,09-0,40) < 0,001
Contagem de neutrófilos 1,04 (1,00-1,08) 0,036
Fibrinogênio, mg/dL 1,01 (1,01-1,01) < 0,001
Dímero-D, µg/mL 3,14 (1,91-5,17) < 0,001
PCR, mg/L 1,02 (1,01-1,03) < 0,001
Ferritina, µg/L 1,01 (1,00-1,01) < 0,001
Procalcitonina, ng/mL 2,03 (1,45-2,83) < 0,001
CK-MB, ng/mL 2,09 (1,58-2,76) < 0,001

OR: Odds ratio; IC: intervalo de confiança; BRD: bloqueio de ramo direito; PCR: proteína C-reativa.

A idade dos pacientes, BRD completo, inversão da onda T em V1-V4, padrão S1Q3T3, morfologia Qr em V1, supradesnivelamento do segmento ST em V1, presença de pneumonia bilateral, relação linfócitos/leucócitos, contagem de neutrófilos, relação neutrófilos/leucócitos, níveis de PCR, ferritina, fibrinogênio, dímero-D, hs-cTnI, e CK-MB foram significativamente associados com os níveis elevados de procalcitonina na análise de regressão logística univariada. A análise de regressão logística multivariada revelou que o padrão S1Q3T3 ( odds ratio = 0,19; IC 95%, 0,06 a 0,62; p = 0,006), contagem de neutrófilos ( odds ratio = 1,35; IC 95%, 1,07 a 1,71; p = 0,011) e a presença de pneumonia bilateral ( odds ratio = 0,15; IC 95%, 0,03 a 0,84; p = 0,031) foram independentemente associadas aos níveis elevados de procalcitonina ( Tabela 4 ).

– Determinantes dos níveis elevados de procalcitonina (≥ 0,5 ng/mL) em pacientes com COVID-19 por análises de regressão logística univariada e multivariada
Univariada Multivariada
OR (95% CI) p Valor OR (95% CI) p Valor
Idade 1,04 (1,01-1,08) 0,004
BRD completo 0,10 (0,03-0,32) < 0,001
Inversão de T em V1-V4 0,06 (0,02-0,18) < 0,001
Padrão S1Q3T3 0,06 (0,03-0,15) < 0,001 0,19 (0,06-0,62) 0,006
Qr em V1 0,05 (0,01-0,16) < 0,001
Supradesnivelamento de ST em V1 0,03 (0,01-0,08) < 0,001
Presença de pneumonia bilateral 0,02 (0,01-0,07) < 0,001 0,15 (0,03-0,84) 0,031
Contagem de neutrófilos 1,27 (1,09-1,48) 0,002 1,35 (1,07-1,71) 0,011
Relação Neutrófilos/Leucócitos 1,07 (1,03-1,11) 0,001
Relação Linfócitos/Leucócitos 0,93 (0,88-0,98) 0,009
Fibrinogênio, mg/dL 1,02 (1,01-1,02) < 0,001
Dímero-D, µg/mL 8,64 (3,67-20,35) < 0,001
PCR, mg/L 1,03 (1,02-1,04) < 0,001
Ferritina, µg/L 1,01 (1,01-1,01) < 0,001
CK-MB, ng/mL 1,35 (1,18-1,53) < 0,001
hs-cTnI, ng/L 1,02 (1,01-1,02) < 0,001

OR: Odds ratio; IC: intervalo de confiança; BRD: bloqueio de ramo direito; PCR: proteína C-reativa.

Pela análise univariada, a idade dos pacientes, a presença de pneumonia bilateral, a relação linfócito-leucócito, contagens de neutrófilos e linfócitos, níveis de PCR, ferritina, fibrinogênio, procalcitonina, hs-cTnI, CK-MB e presença dos sinais do ECG, incluindo BRD completo, inversão de onda T em V1-V4, padrão S1Q3T3, e morfologia Qr em V1 foram significativamente associados com os níveis elevados de dímero-D ( Tabela 5 ). No entanto, entre esses determinantes, apenas o fibrinogênio mostrou ser um preditor independente dos níveis elevados de dímero-D na análise multivariada ( odds ratio = 1,05; IC 95%, 1,03 a 1,07; p <0,001).

– Determinantes dos níveis elevados de dímero-D (≥ 0,5 µg / mL) em pacientes com COVID-19 por análises de regressão logística univariada e multivariada
Univariada Multivariada
OR (95% CI) p Valor OR (95% CI) p Valor
Idade 1,06 (1,02-1,10) 0,001
BRD completo 0,16 (0,04-0,70) 0,015
Inversão de T em V1-V4 0,05 (0,01-0,37) 0,003
Padrão S1Q3T3 0,06 (0,01-0,25) < 0,001
Qr em V1 0,05 (0,01-0,40) 0,004
Presença de Pneumonia bilateral 0,08 (0,03-0,20) < 0,001
Contagem de neutrófilos 1,04 (1,00-1,09) 0,033
Contagem de linfócitos 0,41 (0,17-0,96) 0,041
Relação Linfócitos/ Leucócitos 0,93 (0,88-0,98) 0,007
Fibrinogênio, mg/dL 1,04 (1,02-1,06) < 0,001 1,05 (1,03-1,07) < 0,001
Procalcitonina, ng/mL 17,73 (2,82-111,30) 0,002
PCR, mg/L 1,05 (1,03-1,07) < 0,001
Ferritina, µg/ L 1,01 (1,01-1,02) < 0,001
CK-MB, ng/mL 1,34 (1,12-1,61) 0,001
hs-cTnI, ng/L 1,10 (1,03-1,18) 0,006

OR: Odds ratio; IC: intervalo de confiança; BRD: bloqueio de ramo direito; PCR: proteína C-reativa.

A análise de correlação de Spearman também revelou que a contagem de neutrófilos, níveis de hs-cTnI, procalcitonina, dímero-D, PCR, fibrinogênio e ferritina estavam significativa e positivamente correlacionados entre si ( Tabela 6 ).

– Correlações de Spearman dos biomarcadores entre si em pacientes com COVID-19
hs-cTnI Procalcitonina Dímero-D PCR Contagem de neutrófilos Fibrinogênio Ferritina
r p r p r p r p r p r p r p
hs-cTnI 1 , 0,666 < 0,001 0,633 < 0,001 0,599 < 0,001 0,175 0,04 0,618 < 0,001 0,625 < 0,001
Procalcitonina 0,666 < 0,001 1 , 0,776 < 0,001 0,811 < 0,001 0,213 0,01 0,748 < 0,001 0,841 < 0,001
Dímero-D 0,633 < 0,001 0,776 < 0,001 1 , 0,821 < 0,001 0,172 0,04 0,924 < 0,001 0,842 < 0,001
PCR 0,599 < 0,001 0,811 < 0,001 0,821 < 0,001 1 , 0,271 0,001 0,811 < 0,001 0,962 < 0,001
Contagem de neutrófilos 0,175 0,04 0,213 0,01 0,172 0,04 0,271 0,001 1 , 0,174 0,04 0,222 0,008
Fibrinogênio 0,618 < 0,001 0,748 < 0,001 0,924 < 0,001 0,811 < 0,001 0,174 0,04 1 , 0,832 < 0,001
Ferritina 0,625 < 0,001 0,841 < 0,001 0,842 < 0,001 0,962 < 0,001 0,222 0,008 0,832 < 0,001 1 ,

PCR: proteína C-reativa; hs-cTnI: troponina I cardíaca de alta sensibilidade; r: coeficiente de correlação de Spearman.

Discussão

O dano cardíaco detectado pelo aumento de biomarcadores cardíacos na COVID-19 foi associado a um prognóstico fatal. Entretanto, os mecanismos fisiopatológicos subjacentes ao dano cardíaco associado à COVID-19 ainda não foram claramente demonstrados. Os possíveis mecanismos que outros estudos sugeriram para explicar o dano miocárdico causado pela COVID-19 são miocardite devido à infecção direta com SARS-CoV-2 ou secundária à resposta inflamatória sistêmica vigorosa induzida pela COVID-19, instabilidade da placa que leva à síndrome coronariana aguda e hipoxemia devido a insuficiência respiratória.7 , 8 Recentemente, trombose microvascular pulmonar foi relatada com dano alveolar difuso na pneumonia por COVID-19.9 , 10

McGonagle et al. propuseram um modelo de coagulopatia pulmonar intravascular para explicar a lesão miocárdica e a mortalidade cardiovascular na pneumonia por COVID-19. De acordo com este modelo, a COVID-19 induz a coagulopatia pulmonar intravascular difusa através de uma inflamação pulmonar difusa semelhante à síndrome de ativação macrofágica. Tanto a imunotrombose do extenso leito vascular pulmonar quanto a hipoxemia alveolar podem desencadear estresse ventricular direito ao causar hipertensão pulmonar e desempenhar um papel no desfecho fatal. Na pneumonia por COVID-19, níveis elevados de dímero-D podem refletir uma ampla microtrombose pulmonar, enquanto níveis elevados de biomarcadores cardíacos podem indicar strain ventricular direito desencadeado por hipertensão pulmonar.11 Os achados do presente estudo apoiam esse modelo. Todos os sinais de strain ventricular direito no ECG do estudo, exceto BRD incompleto, foram significativamente mais prevalentes em pacientes com COVID-19 com dano cardíaco e níveis elevados de procalcitonina e dímero-D. Como esperávamos, todos os sinais de strain ventricular direito no ECG, incluindo BRD incompleto, foram significativamente mais comuns em pacientes com COVID-19 com dano cardíaco. Também observamos associação significativa direta entre os níveis de hs-cTnI, procalcitonina e dímero-D, contagem de neutrófilos, níveis de PCR, ferritina e fibrinogênio em pacientes com pneumonia por COVID-19. Esses resultados indicam que a inflamação, trombose e dano cardíaco estão diretamente relacionados entre si em pacientes com COVID-19.

A análise de regressão univariada revelou que quatro dos sete sinais de strain ventricular direito no ECG estavam significativamente associados ao dano cardíaco e níveis elevados de procalcitonina e dímero-D em pacientes com pneumonia por COVID-19. Entretanto, todos os sete sinais do ECG estavam significativamente associados apenas com lesão cardíaca em pacientes com COVID-19. Esses achados sugerem que a possível causa dos níveis elevados de hs-cTnI ou lesão cardíaca em COVID-19 é o estresse ventricular direito que é induzido por hipertensão pulmonar de início súbito devido à trombose vascular pulmonar difusa desencadeada pela pneumonia por COVID-19.

A análise multivariada revelou que entre os sinais do ECG e outras variáveis, apenas o supradesnivelamento do segmento ST em V1 foi um preditor independente de lesão cardíaca em pacientes com pneumonia por COVID-19. Assim, a existência do supradesnivelamento do segmento ST em V1 no ECG à hospitalização pode indicar um mau prognóstico em pacientes com COVID-19, quando consideramos que a lesão cardíaca está associada a prognóstico ruim nesses pacientes. Além disso, a existência de supradesnivelamento do segmento ST em V1 também foi significativamente associada à procalcitonina elevada, de acordo com nossos resultados de análises de regressão. O padrão S1Q3T3, que é uma manifestação eletrocardiográfica bem conhecida de strain cardíaco direito agudo, particularmente desenvolvido devido à embolia pulmonar maciça, foi identificado como um dos preditores independentes de níveis elevados de procalcitonina em pacientes com pneumonia por COVID-19 em nossas análises de regressão multivariada. Como esperado, os outros dois preditores independentes de níveis elevados de procalcitonina em pacientes com COVID-19 foram a presença de pneumonia bilateral e contagem de neutrófilos. Como esses dois preditores estão relacionados à extensão e à gravidade da doença, sugerimos que o padrão S1Q3T3 também pode refletir a extensão e a gravidade da doença.

Curiosamente, não houve relação entre a idade dos pacientes e os danos cardíacos. Além disso, a análise de regressão univariada demonstrou uma relação positiva entre a idade e níveis elevados de procalcitonina e dímero-D. A análise multivariada indicou o fibrinogênio como o único preditor independente de níveis elevados de dímero-D. No entanto, nenhum dos sinais do strain ventricular direito no ECG foi um preditor independente de níveis elevados de dímero-D. Embora os níveis elevados de dímero-D possam ser o reflexo da trombose intravascular pulmonar difusa na COVID-19, os níveis elevados de dímero-D não são específicos e podem ocorrer devido a muitas outras condições. Portanto, podemos concluir que não encontramos uma relação independente entre os níveis elevados de dímero-D e os sinais no ECG na análise multivariada.

Muito recentemente, Ackermann et al.,12 publicaram um artigo que investigou os mecanismos patológicos fundamentais da infecção grave por COVID-19, examinando as alterações morfológicas e moleculares dos pulmões obtidas durante a autópsia de pacientes que morreram devido à infecção por COVID-19. Eles relataram que a COVID-19 e a influenza exibem dano alveolar difuso e infiltração de linfócitos perivasculares, embora a COVID-19 seja distinta com suas três características angiocêntricas. Essas características são a trombose vascular extensa com microangiopatia e oclusão de capilares alveolares, a angiogênese vascular via angiogênese intussusceptiva e o dano às células endoteliais possivelmente devido à invasão direta por SARS-CoV-2.12 Seus achados apoiam os nossos, mostrando trombose vascular pulmonar generalizada acompanhada por lesão endotelial e angiogênese causada por COVID-19. Portanto, pode-se dizer que o trombo intravascular pulmonar generalizado e a angiogênese induzida por COVID-19 podem levar à hipertensão pulmonar, que pode resultar em um strain súbito do ventrículo direito. Dessa forma, podemos estimar que o estresse do ventrículo direito pode aparecer nos achados do ECG e da ecocardiografia. Em consonância com essa sugestão, mostramos que o estresse ventricular direito pode ser determinado pelo ECG em pacientes com COVID-19 pela primeira vez. Nossos achados também foram corroborados por um estudo recente que demonstrou prevalência de dilatação ventricular direita, também detectada por exame ecocardiográfico, entre os pacientes hospitalizados com infecção por COVID-19.13 Entretanto, as relações entre dilatação ventricular direita, dano cardíaco, bem como biomarcadores de inflamação e trombose não foram investigados no estudo acima mencionado.

Nosso estudo tem algumas limitações que precisam ser declaradas. Primeiro, este é um estudo de centro único com um tamanho de amostra pequeno. Em segundo lugar, como é um estudo retrospectivo, investigações laboratoriais específicas, como outros biomarcadores trombóticos e cardíacos ou exames ecocardiográficos, e monitoração de ECG para possível reversão dos sinais do ECG, não estavam disponíveis. Terceiro, como o estudo incluiu apenas os pacientes com COVID-19, os pacientes sem COVID-19 não puderam ser comparados, especialmente em relação aos sinais do ECG.

 Conclusões

Que seja de nosso conhecimento, o presente estudo é o primeiro que mostra as manifestações do strain do ventrículo direito no ECG e sua relação com a inflamação e trombose em pacientes com pneumonia por COVID-19. Além disso, os achados deste estudo revelam que a infecção por COVID-19 afeta o coração, especialmente através do lado direito do coração. Ao fazer isso, nosso estudo eventualmente sugere que o ECG, que é um teste viável, econômico, seguro e rápido, pode ser utilizado tanto na avaliação quanto no monitoramento dos pacientes com COVID-19 em termos de dano cardíaco, gravidade da inflamação e talvez prognóstico. Finalmente, nossos achados precisam ser validados através de estudos clínicos prospectivos e maiores.

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Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Aprovação ética e consentimento informado

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Bakirkoy Dr. Sadi Konuk Training and Research Hospital sob o número de protocolo 2020/255. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.

Fontes de financiamento: O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

 Original Article Relationship between Right Ventricular Strain Signs in Electrocardiography and Levels of Biomarkers Associated with COVID-19 Pneumonia Severity 0000-0003-3871-8248 Polat Veli 1 Bozcali Evin 2 Yasar Kadriye Kart 3 Karaosmanoglu Hayat Kumbasar 3 Akturk Ibrahim Faruk 1 Turkey Department of Cardiology, Bakirkoy Dr. Sadi Konuk Training and Research Hospital, Istanbul - Turkey Turkey Department of Cardiology, Prof. Dr. Cemil Tascioglu City Hospital, Istanbul - Turkey Turkey Department of Infectious Diseases and Clinical Microbiology, Bakirkoy Dr. Sadi Konuk Training and Research Hospital, Istanbul - Turkey Mailing Address: Veli Polat • Department of Cardiology, Bakirkoy Dr. Sadi Konuk Training and Research Hospital, Zuhuratbaba Mah, Dr. Tevfik Sağlam Cd No:11, 34147 Bakırköy/Istanbul - Turkey Email: dr.velipolat@gmail.com

Author Contributions

Conception and design of the research and Critical revision of the manuscript for intellectual content: Polat V, Bozcali E; Acquisition of data: Polat V, Akturk IF; Analysis and interpretation of the data: Polat V, Bozcali E, Yasar KK, Karaosmanoglu HK; Statistical analysis and Obtaining financing: Polat V; Writing of the manuscript: Polat V, Bozcali E, Akturk IF.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 Abstract Background

The novel coronavirus disease (COVID-19) may lead to severe disease that can cause death. COVID-19 is known to affect the cardiovascular system. Early detection of the progression to the severe disease stage that affects the cardiovascular system may play a critical role in the treatment of COVID-19.

 Objectives

To explore the possible relationship between the COVID-19 pneumonia and right ventricular strain findings on electrocardiography (ECG).

 Methods

We conducted a retrospective study of 141 hospitalized patients with COVID-19. Spearman’s correlation and logistic regression analyses were applied to assess relationships between ECG manifestations of right ventricular strain and levels of biomarkers and other laboratory and chest imaging findings. The significance level was considered as < 0.05.

 Results

The ECG signs of right ventricular stress were significantly more frequent and the levels of fibrinogen, CRP, and ferritin were significantly higher in COVID-19 patients with elevated levels of hs-cTnI, procalcitonin and D-dimer. The univariate analysis showed there are significant relations between the presence of bilateral pneumonia, most of the ECG signs of right ventricular strain and cardiac injury and inflammatory and thrombotic biomarkers. The multivariate analysis revealed that ST-segment elevation in V1and the S1Q3T3pattern are independent predictors of cardiac damage (odds ratio=0.23; 95% CI, 0.06 to 0.90; p=0.035) and elevated procalcitonin levels (odds ratio=0.19; 95% CI, 0.06 to 0.62; p=0.006), respectively.

 Conclusion

The findings of the present study suggest that right heart damage is prevalent in COVID-19. In addition, our study shows the clinical value of ECG in evaluating and monitoring the patients with COVID-19 pneumonia.

 COVID-19 Betacoronavirus Cardiovascular Diseases Ventricular Function Right Stress Eletrocardiography/methods Biomarkers Pneumonia/complications Introduction

The 2019 novel coronavirus disease (COVID-19) pneumonia, which first emerged in Wuhan, China’s Hubei province, in December 2019, has rapidly spread across the world. Although respiratory symptoms are primary clinical signs of COVID-19, several patients also develop cardiovascular injury, which is predominantly detected as an increase in high-sensitivity cardiac troponin assays.1 Moreover, it has been demonstrated that the COVID-19 pneumonia has a worse clinical course in patients with cardiovascular disease.2 In this context, disclosing the ways in which the novel coronavirus affects the cardiovascular system is crucial to the treatment of these patients in a timely and efficient fashion and for the reduction of ominous outcomes such as death.

In the present study, we assess the abnormal electrocardiogram (ECG) manifestations in COVID-19. Specifically, we aimed to investigate the possible relationship between the severity of COVID-19 pneumonia and the right ventricular strain findings in the ECG. Additionally, we intent to explore possible relationships between the electrocardiographic abnormalities, cardiac injury, as well as elevated biomarkers of inflammation and thrombosis in COVID-19 patients.

 Materials and methods Study Patients

This retrospective, single-center and observational study was conducted at Bakirkoy Dr. Sadi Konuk Training and Research Hospital. Between April 1 and April 30, 2020, 141 consecutive hospitalized patients who were diagnosed with COVID-19 pneumonia according to the World Health Organization interim guidance3 were enrolled in the present study. The diagnosis of COVID-19 infection was also confirmed by the positive result of real-time reverse-transcriptase-polymerase chain reaction analysis of the patient’s nasal or pharyngeal swab samples. The ECGs of the patients were obtained on admission. All of the study patients were adults (over 18 years old) and the diagnosis of pulmonary embolism was excluded by the findings of contrast-enhanced chest computed tomography (CT) in all patients.

 Data Collection

The demographic, epidemiological, clinical, and radiological data, as well as comorbidities and laboratory findings at admission were recorded in the electronic medical records for each study patient. Laboratory data included the high-sensitive cardiac troponin I (hs-cTnI), creatine kinase-myocardial brain fraction (CK-MB), complete blood count, C-reactive protein (CRP), procalcitonin, fibrinogen, D-dimer, ferritin, kidney and liver function tests. All of the patients were clinically followed up to May 25, 2020. Two investigators controlled all study data.

Elevated hs-cTnI levels, which is the sign of cardiac damage, was considered when >the 99thpercentile upper reference limit. The levels of procalcitonin and D-dimer were considered elevated when ≥ 0.5 ng/mL and ≥ 0.5 µg/mL, respectively.4

 Electrocardiographic Evaluation

The 12-lead ECGs obtained at the time of admission were independently interpreted regarding the right ventricular strain signs by two experienced cardiologists who were blinded to patient data. ECG signs were determined based on the ECG manifestations due to right ventricular stress secondary to pulmonary hypertension in pulmonary embolism.5 , 6 The following ECG signs of right ventricular strain were evaluated: (1) sinus tachycardia (heart rate > 100 beats/minute),5 (2) incomplete or complete right bundle branch block (RBBB),5 (3) T-wave inversion in leads V1to V4,5 (4) S1Q3T3pattern,5 (5) Qr in lead V1(existence of a prominent Q wave ≥ 0.2 millivolts while QRS duration is <120 milliseconds)6 , (6) ST-segment elevation ≥0.1 millivolt in lead V1.6

 Statistical Analysis

Descriptive statistics were performed using mean ± standard deviation (SD) for normally-distributed or median and interquartile ranges (IQR) for skewed-distributed continuous variables and percentage for categorical variables. The distribution of variables was assessed by the Kolmogorov-Smirnov test. Continuous variables were compared by the independent-samples t test when normally distributed or the Mann-Whitney-U test when not normally distributed. Categorical variables were compared with the chi-square (X2 ) test or Fisher’s exact test, where appropriate. Correlations between the levels of hs-cTnI, procalcitonin, D-dimer, CRP, fibrinogen, ferritin and neutrophil count were assessed by Spearman’s correlation coefficient analysis. The univariate logistic regression analysis was performed to test the relationship between the variables and the elevated hs-cTnI, procalcitonin and D-dimer levels. Additionally, odds ratios and 95% confidence intervals (CIs) were calculated for each variable. The multivariate logistic regression analysis was performed to assess the independent predictors of cardiac damage (elevated levels of hs-cTnI), elevated levels of procalcitonin and D-dimer. The variables that were significant in the univariate analysis were included in the multivariate analysis. A p value < 0.05 was considered as statistically significant. All statistical analyses were carried out using IBM SPSS software version 26.0.

 Results

One-hundred and forty-one consecutive patients hospitalized with COVID-19 pneumonia were analyzed in the present study. The study patients’ median age was 64 years (range, 26-91 years), and 84 (59.6%) were males. Five patients died during hospital stay and 136 patients were discharged. Comorbidities, electrocardiographic signs of right ventricular strain, radiographic findings, and the clinical outcome of all study patients are shown in Table 1 .

– Comorbidities, clinical outcome, electrocardiographic and radiographic findings of patients with COVID-19 pneumonia
Patients (n=141)
Smoking 21 (14.9%)
Comorbidities
Hypertension 44 (31.2%)
Diabetes 36 (25.5%)
Coronary artery disease 27 (19.1%)
Chronic obstructive pulmonary disease 5 (3.5%)
Malignancy 2 (1.4%)
ECG signs
Sinus tachycardia 87 (61.7%)
Incomplete RBBB 62 (44.0%)
Complete RBBB 28 (19.9%)
T-wave inversion in V1 to V4 37 (26.2%)
S1Q3T3pattern 52 (36.9%)
Qr in V1 35 (24.8%)
ST-segment elevation in V1 54 (38.3%)
Chest computed tomography findings 7 (5%)
Unilateral pneumonia 55 (39.0%)
Bilateral pneumonia 86 (61.0%)
Clinical outcome 35 (24.8%)
In-hospital death 5 (3.5%)

ECG: electrocardiogram; RBBB: right bundle branch block.

Clinical and Electrocardiographic Characteristics

Table 2 shows a summary of the comparison of the demographic data, signs of ECG, CT findings, clinical outcome, and laboratory data by categorizing as elevated or normal the levels of hs-cTnI, procalcitonin and D-dimer in patients with COVID-19 pneumonia.. Smoking status, gender and the presence of comorbidities were similar between patients with elevated or normal levels of hs-cTnI, procalcitonin and D-dimer.

– Comparison of the characteristics of patients with COVID-19 pneumonia according to elevated or normal hs-cTnI, procalcitonin and D-dimer levels
Characteristics Normal hs-cTnI (n = 69) Elevated hs-cTnI (n = 72) p Value Procalcitonin < 0.5 ng/mL (n = 74) Procalcitonin ≥ 0.5 ng/mL (n = 67) p Value D-dimer < 0.5 µg/mL (n = 39) D-dimer ≥ 0.5 µg/mL (n = 102) p Value
Age 62.6 ± 12.3 63.4 ± 12.5 0.69† 60.1 ± 12.1 66.3 ± 11.1 0.003† 57.0 ± 12.6 65.3 ± 11.5 < 0.001†
Female 29 (42%) 28 (38.9%) 0.70∗ 29 (39.2%) 28 (41.8%) 0.75∗ 13 (33.3%) 44 (43.1%) 0.289∗
ECG signs
Sinus tachycardia 34 (49.3%) 53 (73.6%) 0.003∗ 30 (40.5%) 57 (85.1%) < 0.001∗ 9 (23.1%) 78 (76.5%) < 0.001∗
Incomplete RBBB 21 (30.4%) 41 (56.9%) 0.002∗ 28 (37.8%) 34 (50.7%) 0.123∗ 16 (41%) 46 (45.1%) 0.66∗
Complete RBBB 8 (11.6%) 20 (27.8%) 0.016∗ 4 (5.4%) 24 (35.8%) < 0.001∗ 2 (5.1%) 26 (25.5%) 0.007∗
T inversion in V1 to V4 3(4.3%) 34 (47.2%) < 0.001∗ 4 (5.4%) 33(49.3%) < 0.001∗ 1 (2.6%) 36 (35.3%) < 0.001∗
S1Q3T3pattern 14 (20.3%) 38 (52.8%) < 0.001∗ 8 (10.8%) 44 (65.7%) < 0.001∗ 2 (5.1%) 50 (49%) < 0.001∗
Qr in V1 1 (1.4%) 34 (47.2%) < 0.001∗ 3 (4.1%) 32 (47.8%) < 0.001∗ 1 (2.6%) 34 (33.3%) < 0.001∗
ST elevation in V1 5 (7.2%) 49 (68.1%) < 0.001∗ 5 (6.8%) 49 (73.1%) < 0.001∗ 0 (0.0%) 54 (52.9%) < 0.001∗
Chest CT findings
Unilateral pneumonia 40 (58%) 15 (20.8%) < 0.001∗ 52 (70.3%) 3 (4.5%) < 0.001∗ 31 (79.5%) 24 (23.5%) < 0.001∗
Bilateral pneumonia 29 (42%) 57 (79.2%) 22 (29.7%) 64 (95.5%) 8 (20.5%) 78 (76.5%)
Clinical outcome
In-hospital death 0 (0.0%) 5 (6.9%) 0.026γ 0 (0.0%) 5 (7.5%) 0.017γ 0 (0.0%) 5 (4.9%) 0.322γ
Laboratory data
Leukocyte count ×103/μL 6.6 (5.6-7.8) 6.9 (5.3-8.9) 0.66‡ 6.5 (5.3-8.2) 7.3 (5.7-8.6) 0.104‡ 6.8 (5.4-7.7) 6.7 (5.6-6.6) 0.269‡
Neutrophil count ×103/μL 4.9 (3.3-5.9) 4.7 (3.9 – 6.8) 0.22‡ 4.7 (3.2-5.7) 5.4 (4-7.8) 0.004‡ 4.9 (3.2-5.8) 4.9 (3.8-6.8) 0.203‡
Neutrophil/ Leukocyte ratio, % 70.5 ± 8.9 74.0 ± 10.2 0.033† 69.6 ± 9.2 75.3 ± 9.5 < 0.001† 69.4 ± 9.4 73.4± 9.7 0.03†
Lymphocyte count ×103/μL 1.1 (0.9- 1.3) 0.9 (0.8-1.2) 0.006‡ 1.05 (0.9-1.1) 0.96 (0.9-1.2) 0.019‡ 1.10 (0.9-1.6) 0.97 (1-1.2) 0.009‡
Lymphocyte / Leukocyte ratio, % 15.6 (13.6 -20) 15 (10-19.7) 0.06‡ 16.7 (14.3-20) 13.6 (9.5 -19) 0.003‡ 17 (14-17) 15 (10-18) 0.007‡
Platelets ×103/μL 220 (168 – 256) 221 (163-285) 0.98‡ 219 (167-256) 220 (166-306) 0.82‡ 218 (163-243) 220 (167-291) 0.411‡
Creatinine (mg/dL) 0.86 (0.7-1) 0.98 (0.8 -1.2) 0.16‡ 0.86 (0.7-1.1) 0.98 (0.8-1.3) 0.09‡ 0.83 (0.7-1) 0.97 (0.8-1.2) 0.13‡
ALT (U/L) 31 (25-45) 31.5 (20-49) 0.74‡ 30 (21-45) 32 (23-47) 0.55‡ 31 (25-43) 31 (21-45) 0.32‡
AST (U/L) 30 (24-38) 35.5 (26-47) 0.11‡ 30 (23-39) 36 (26-46) 0.23‡ 30 (23-40) 34 (26-44) 0.37‡
Fibrinogen, mg/dL 472 (413-542) 590 (505-736) < 0.001‡ 449 (409-507) 626 (550-740) < 0.001‡ 415 (396-428) 577 (505-683) < 0.001‡
D-dimer, µg/mL 0.45 (0.2-0.9) 1.40 (0.7-3.7) < 0.001‡ 0.41 (0.2-0.8) 2.04 (1-3.8) < 0.001‡ 0.24 (0.2-0.3) 1.20 (0.7-2.8) < 0.001‡
CRP, mg/L 58 (44-88) 136 (89-203) < 0.001‡ 54 (43-87) 153 (153-204) < 0.001‡ 49 (41-61) 114 (77-179) < 0.001‡
Ferritin, µg/L 294 (236-400) 612 (397-975) < 0.001‡ 282 (232- 382) 662 (450-980) < 0.001‡ 254 (226-292) 532 (356-806) < 0.001‡
Procalcitonin, ng/mL 0.06 (0.02-0.38) 2.76 (0.31-6.69) < 0.001‡ 0.055 (0.02-0.07) 2.76 (1-7.7) < 0.001‡ 0.05 (0.02-0.06) 0.96 (0.07-5.30) < 0.001‡
CK-MB, ng/mL 3 (2-3) 8.5 (5-15.5) < 0.001‡ 3 (2-4) 9 (4-16) < 0.001‡ 3 (2-4) 5.5 (3-12) < 0.001‡
hs-cTnI, ng/L 15 (12-16) 62.5 (26-348) < 0.001‡ 16 (13-18) 67 (18-356) < 0.001‡ 16 (13-16) 31 (16-173) < 0.001‡

Data are presented as mean ± SD or median (IQR) or N. (%). ECG: electrocardiogram; hs-cTnI: highly-sensitive cardiac troponin I; CT: computed tomography; ALT: Alanine aminotransferase; AST: Aspartate aminotransferase; CRP: C-reactive protein; CK-MB: creatine kinase-myocardial brain fraction. † Compared using the independent sample t test, ‡Compared using the Mann-Whitney U test, ∗Compared using the X2 test, γ Compared using Fisher’s exact test.

In patients with elevated levels of hs-cTnI, procalcitonin, and D-dimer, the ECG signs of right ventricular stress, including sinus tachycardia, complete RBBB, T-wave inversion in V1-V4, S1Q3T3 pattern, Qr morphology in lead V1 and ST-segment elevation in V1 were significantly more prevalent when compared to the patients with normal levels of hs-cTnI, procalcitonin, and D-dimer. The ratio of bilateral pneumonia based on the findings of the chest CT was significantly higher in patients with elevated levels of hs-cTnI, procalcitonin, and D-dimer. Patients with elevated levels of hs-cTnI, procalcitonin, and D-dimer also had significantly higher levels of fibrinogen, CRP, ferritin, CK-MB and a higher neutrophil-to-leukocyte ratio, while they had significantly lower lymphocyte count ( Table 2 ).

In-hospital mortality was significantly higher in the patients with elevated hs-cTnI and procalcitonin levels. Incomplete RBBB was significantly frequent in the patients who only had cardiac damage. Patients with elevated procalcitonin levels had significantly higher neutrophil count than those with normal procalcitonin levels. Patients with elevated levels of procalcitonin and D-dimer were significantly older, and their lymphocyte-to-leukocyte ratios were significantly lower ( Table 2 ).

Moreover, patients with cardiac damage presented with significantly higher levels of D-dimer and procalcitonin than those without cardiac damage. D-dimer and hs-cTnI levels were significantly increased in patients with elevated procalcitonin levels, when compared to patients with normal procalcitonin levels. Procalcitonin and hs-cTnI levels were also found to be significantly higher in patients with elevated D-dimer levels, when compared to those with normal D-dimer levels ( Table 2 ).

 Univariate and Multivariate Logistic Regression Analyses

The univariate logistic regression analysis showed that sinus tachycardia, incomplete RBBB, complete RBBB, T-wave inversion in V1-V4, S1Q3T3pattern, Qr morphology in V1, ST-segment elevation in V1, presence of bilateral pneumonia, neutrophil count, CRP, procalcitonin, ferritin, fibrinogen, D-dimer and CK-MB levels were significantly associated with cardiac damage in patients with COVID-19 pneumonia ( Table 3 ). However, at the multivariate logistic regression analysis, only the ST-segment elevation in V1was determined as an independent predictor of cardiac damage in patients with COVID-19 pneumonia (odds ratio=0.23; 95% CI, 0.06 to 0.90; p=0.035).

– Determinants of cardiac damage in patients with COVID-19 by univariate and multivariate logistic regression analyses
Univariate Multivariate
OR (95% CI) p Value OR (95% CI) p Value
Sinus tachycardia 0.35 (0.17-0.70) 0.003
Incomplete RBBB 0.33 (0.17-0.66) 0.002
Complete RBBB 0.34 (0.14-0.84) 0.019
T inversion in V1-V4 0.05 (0.01-0.18) < 0.001
S1Q3T3pattern 0.23 (0.11-0.48) < 0.001
Qr in V1 0.02 (0.00-0.12) < 0.001
ST elevation in V1 0.04 (0.01-0.10) < 0.001 0.23 (0.06-0.90) 0.035
Presence of bilateral pneumonia 0.19 (0.09-0.40) < 0.001
Neutrophil count 1.04 (1.00-1.08) 0.036
Fibrinogen, mg/dL 1.01 (1.01-1.01) < 0.001
D-dimer, µg/mL 3.14 (1.91-5.17) < 0.001
CRP, mg/L 1.02 (1.01-1.03) < 0.001
Ferritin, µg/L 1.01 (1.00-1.01) < 0.001
Procalcitonin, ng/mL 2.03 (1.45-2.83) < 0.001
CK-MB, ng/mL 2.09 (1.58-2.76) < 0.001

OR: Odds ratio; CI: confidence interval; RBBB: right bundle branch block; CRP: C-reactive protein.

The patients’ age, complete RBBB, T-wave inversion in V1-V4, S1Q3T3pattern, Qr morphology in V1, ST-segment elevation in V1, presence of bilateral pneumonia, lymphocyte-to-leukocyte ratio, neutrophil count, neutrophil-to-leukocyte ratio, CRP, ferritin, fibrinogen, D-dimer, hs-cTnI, and CK-MB levels were significantly associated with the elevated procalcitonin levels in the univariate logistic regression analysis. The multivariate logistic regression analysis revealed that the S1Q3T3pattern (odds ratio=0.19; 95% CI, 0.06 to 0.62; p=0.006), neutrophil count (odds ratio=1.35; 95% CI, 1.07 to 1.71; p=0.011) and presence of bilateral pneumonia (odds ratio=0.15; 95% CI, 0.03 to 0.84; p=0.031) were independently associated with the elevated levels of procalcitonin ( Table 4 ).

– Determinants of the elevated levels of procalcitonin (≥ 0.5 ng/mL) in patients with COVID-19 by univariate and multivariate logistic regression analyses
Univariate Multivariate
OR (95% CI) p Value OR (95% CI) p Value
Age 1.04 (1.01-1.08) 0.004
Complete RBBB 0.10 (0.03-0.32) < 0.001
T inversion in V1-V4 0.06 (0.02-0.18) < 0.001
S1Q3T3pattern 0.06 (0.03-0.15) < 0.001 0.19 (0.06-0.62) 0.006
Qr in V1 0.05 (0.01-0.16) < 0.001
ST elevation in V1 0.03 (0.01-0.08) < 0.001
Presence of bilateral pneumonia 0.02 (0.01-0.07) < 0.001 0.15 (0.03-0.84) 0.031
Neutrophil count 1.27 (1.09-1.48) 0.002 1.35 (1.07-1.71) 0.011
Neutrophil/Leukocyte ratio 1.07 (1.03-1.11) 0.001
Lymphocyte/Leukocyte ratio 0.93 (0.88-0.98) 0.009
Fibrinogen, mg/dL 1.02 (1.01-1.02) < 0.001
D-dimer, µg/mL 8.64 (3.67-20.35) < 0.001
CRP, mg/L 1.03 (1.02-1.04) < 0.001
Ferritin, µg/L 1.01 (1.01-1.01) < 0.001
CK-MB, ng/mL 1.35 (1.18-1.53) < 0.001
hs-cTnI, ng/L 1.02 (1.01-1.02) < 0.001

OR: Odds ratio; CI: confidence interval; RBBB: right bundle branch block; CRP: C-reactive protein.

According to the univariate analysis, the patients’ age, presence of bilateral pneumonia, the lymphocyte-to-leukocyte ratio, neutrophil and lymphocyte counts, levels of CRP, ferritin, fibrinogen, procalcitonin, hs-cTnI, CK-MB and the presence of ECG signs, including complete RBBB, T-wave inversion in V1-V4, S1Q3T3pattern, and Qr morphology in V1were significantly associated with the elevated levels of D-dimer ( Table 5 ). Nonetheless, among these determinants, only fibrinogen was found to be an independent predictor of the elevated levels of D-dimer in the multivariate analysis (odds ratio=1.05; 95% CI, 1.03 to 1.07; p<0.001).

– Determinants of the elevated levels of D-dimer (≥ 0.5 µg/mL) in patients with COVID-19 by univariate and multivariate logistic regression analyses
Univariate Multivariate
OR (95% CI) p Value OR (95% CI) p Value
Age 1.06 (1.02-1.10) 0.001
Complete RBBB 0.16 (0.04-0.70) 0.015
T inversion in V1-V4 0.05 (0.01-0.37) 0.003
S1Q3T3pattern 0.06 (0.01-0.25) < 0.001
Qr in V1 0.05 (0.01-0.40) 0.004
Presence of bilateral pneumonia 0.08 (0.03-0.20) < 0.001
Neutrophil count 1.04 (1.00-1.09) 0.033
Lymphocyte count 0.41 (0.17-0.96) 0.041
Lymphocyte/Leukocyte ratio 0.93 (0.88-0.98) 0.007
Fibrinogen, mg/dL 1.04 (1.02-1.06) < 0.001 1.05 (1.03-1.07) < 0.001
Procalcitonin, ng/mL 17.73 (2.82-111.30) 0.002
CRP, mg/L 1.05 (1.03-1.07) < 0.001
Ferritin, µg/L 1.01 (1.01-1.02) < 0.001
CK-MB, ng/mL 1.34 (1.12-1.61) 0.001
hs-cTnI, ng/L 1.10 (1.03-1.18) 0.006

OR: Odds ratio; CI: confidence interval; RBBB: right bundle branch block; CRP: C-reactive protein.

The Spearman’s correlation analysis also revealed that neutrophil count, hs-cTnI, procalcitonin, D-dimer, CRP, fibrinogen and ferritin levels were significantly and positively correlated with each other ( Table 6 ).

– Spearman’s correlations of biomarkers with each other in patients with COVID-19
hs-cTnI Procalcitonin D-dimer CRP Neutrophil count Fibrinogen Ferritin
r p r p r p r p r p r p r p
hs-cTnI 1 . 0.666 < 0.001 0.633 < 0.001 0.599 < 0.001 0.175 0.04 0.618 < 0.001 0.625 < 0.001
Procalcitonin 0.666 < 0.001 1 . 0.776 < 0.001 0.811 < 0.001 0.213 0.01 0.748 < 0.001 0.841 < 0.001
D-dimer 0.633 < 0.001 0.776 < 0.001 1 . 0.821 < 0.001 0.172 0.04 0.924 < 0.001 0.842 < 0.001
CRP 0.599 < 0.001 0.811 < 0.001 0.821 < 0.001 1 . 0.271 0.001 0.811 < 0.001 0.962 < 0.001
Neutrophil count 0.175 0.04 0.213 0.01 0.172 0.04 0.271 0.001 1 . 0.174 0.04 0.222 0.008
Fibrinogen 0.618 < 0.001 0.748 < 0.001 0.924 < 0.001 0.811 < 0.001 0.174 0.04 1 . 0.832 < 0.001
Ferritin 0.625 < 0.001 0.841 < 0.001 0.842 < 0.001 0.962 < 0.001 0.222 0.008 0.832 < 0.001 1 .

CRP; C-reactive protein; hs-cTnI: highly-sensitive cardiac troponin I; r: Spearman’s correlation coefficient.

Discussion

Cardiac damage detected by the increase of cardiac biomarkers in COVID-19 has been associated with a fatal prognosis. However, the pathophysiological mechanisms underlying cardiac damage associated with COVID-19 have not been clearly demonstrated. The possible mechanisms that other studies have suggested to explain the myocardial damage caused by COVID-19 are myocarditis due to direct infection with SARS-CoV-2 or secondary to the vigorous systemic inflammatory response induced by COVID-19, plaque instability that leads to acute coronary syndrome, and hypoxemia due to respiratory failure.7 , 8 Recently, pulmonary microvascular thrombosis has been reported with diffuse alveolar damage in COVID-19 pneumonia.9 , 10

McGonagle et al. have proposed a pulmonary intravascular coagulopathy model to explain myocardial injury and cardiovascular mortality in COVID-19 pneumonia. According to this model, COVID-19 induces diffuse pulmonary intravascular coagulopathy through diffuse lung inflammation, similar to the macrophage activation syndrome. Both the immunothrombosis of the extensive pulmonary vascular bed and the alveolar hypoxemia may trigger right ventricular stress by causing pulmonary hypertension and may play a role in the fatal outcome. In COVID-19 pneumonia, elevated D-dimer levels may reflect wide pulmonary microthrombosis, while elevated cardiac biomarker levels may indicate right ventricular strain triggered by pulmonary hypertension.11 The findings of our current study support this model. All of the ECG signs of right ventricular strain in the study, except incomplete RBBB, were significantly more prevalent in COVID-19 patients with cardiac damage and elevated procalcitonin and D-dimer levels. As we expected, all of the ECG signs of right ventricular strain, including incomplete RBBB, were significantly more common in COVID-19 patients with cardiac damage. We also observed a significant and direct association among the levels of hs-cTnI, procalcitonin and D-dimer, neutrophil count, levels of CRP, ferritin and fibrinogen in patients with COVID-19 pneumonia. These results indicate that inflammation, thrombosis and cardiac damage are directly related with each other in COVID-19 patients.

The univariate regression analysis revealed that four of the seven ECG signs of right ventricular strain were significantly associated with cardiac injury and elevated levels of procalcitonin and D-dimer in patients with COVID-19 pneumonia. However, all of these seven ECG signs were significantly associated only with cardiac injury in COVID-19 patients. These findings suggest that the possible cause of elevated hs-cTnI levels or cardiac injury in COVID-19 is right ventricular stress, which is induced by sudden-onset pulmonary hypertension due to diffuse pulmonary vascular thrombosis triggered by COVID-19 pneumonia.

The multivariate analysis revealed that among the ECG signs and other variables, only the ST-segment elevation in V1was an independent predictor of cardiac damage in patients with COVID-19 pneumonia. Therefore, the existence of ST-segment elevation in V1on the admission ECG may indicate a poor prognosis in patients with COVID-19, when we consider that the cardiac injury is associated with poor prognosis in these patients. Moreover, the existence of ST-segment elevation in V1was also significantly associated with elevated procalcitonin levels, according to our results of the regression analyses. The S1Q3T3pattern, which is a well-known electrocardiographic manifestation of acute right heart strain, particularly developed due to massive pulmonary embolism, was found to be one of the independent predictors of elevated procalcitonin levels in patients with COVID-19 pneumonia in our multivariate regression analyses. Unsurprisingly, the other two independent predictors of elevated procalcitonin levels in COVID-19 patients were the presence of bilateral pneumonia, and neutrophil count. As both of these predictors are related to the extensiveness and severity of the disease, we suggest that the S1Q3T3pattern may also reflect disease extent and severity.

Interestingly, there was no relationship between the patients’ age and cardiac damage. Yet, the univariate regression analysis demonstrated a positive relationship between age and elevated levels of procalcitonin and D-dimer. The multivariate analysis indicated that fibrinogen was the only independent predictor of elevated D-dimer levels. However, none of the ECG signs of the right ventricular strain was an independent predictor of elevated D-dimer levels. Although elevated D-dimer levels may be the reflection of the diffuse pulmonary intravascular thrombosis in COVID-19, elevated D-dimer levels are not specific and can occur due to many other conditions. Therefore, we concluded that we did not find an independent relationship between the elevated D-dimer levels and the ECG signs on the multivariate analysis.

Very recently, Ackermann e al.12 have published an article that investigated the fundamental pathological mechanisms of severe COVID-19 infection by examining the morphological and molecular changes of the lungs obtained during the autopsy of patients who died due to COVID-19 infection. They have reported that both COVID-19 and influenza exhibits diffuse alveolar damage and infiltrating perivascular lymphocytes, although COVID-19 is distinct with its three angiocentric characteristics. These characteristics are the extensive vascular thrombosis with microangiopathy and occlusion of alveolar capillaries, vascular angiogenesis via intussusceptive angiogenesis, and endothelial cell damage possibly due to the direct invasion by SARS-CoV-2.12 Their findings support ours by showing widespread pulmonary vascular thrombosis, which is accompanied by endothelial injury and angiogenesis caused by COVID-19. Therefore, it can be stated that widespread pulmonary intravascular thrombus and angiogenesis induced by COVID-19 may lead to pulmonary hypertension, which may result in sudden right ventricular strain. Therefore, it can be estimated that right ventricular stress may appear in the ECG and echocardiography findings. In agreement with this suggestion, we have shown that right ventricular stress can be determined by the ECG in patients with COVID-19 for the first time. Our findings were also supported by a recent study that demonstrated a prevalence of right ventricular dilation, which was also detected by echocardiographic examination, in hospitalized patients with COVID-19 infection.13 However, the relationships between right ventricular dilation, cardiac damage and biomarkers of both inflammation and thrombosis were not investigated in the aforementioned study.

Our study has some limitations that need to be stated. First, this is a single-center study, with a small sample size. Second, as a retrospective study, specific laboratory investigations such as other thrombotic and cardiac biomarkers or echocardiographic examinations, and ECG monitoring for possible reversion of the ECG signs were not available. Third, as the study included patients with COVID-19 only, patients without COVID-19 could not be compared, especially regarding ECG signs.

 Conclusions

To the best of our knowledge, the present study is the first one to show the right ventricular strain manifestations on the ECG and its relationship with inflammation and thrombosis in patients with COVID-19 pneumonia. Additionally, the findings of this study reveal that COVID-19 infection affects the heart, especially through the right side of the heart. In doing so, our study eventually suggests that the ECG, which is a feasible, cost-effective, safe and rapid test, can be used in both the assessment and monitoring of patients with COVID-19 in terms of cardiac damage, severity of the inflammation and perhaps prognosis. Finally, our findings need to be validated by prospective and larger clinical trials.

Study Association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

Ethics approval and consent to participate

This study was approved by the Ethics Committee of the Bakirkoy Dr. Sadi Konuk Training and Research Hospital under the protocol number 2020/255. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.

Sources of Funding: There were no external funding sources for this study.