Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC dRpBRgYmm5LnCz4SqzTpqML S0066-782X2021005009202 S0066-782X2021001200678 abc.20200149 10.36660/abc.20200149 Artigo Original Relação entre o Realce Tardio pelo Gadolínio e os Parâmetros de Repolarização Ventricular em Pacientes com Insuficiência Cardíaca com Fração de Ejeção Reduzida 0000-0002-3776-0228 Demir Ali Riza 1 Celik Omer 1 Ustündağ Songül 2 0000-0003-3998-3713 Uygur Begum 1 0000-0001-8786-1388 Somuncu Mustafa Umut 3 Yilmaz Emre 4 Avci Yalcin 1 Demirci Gokhan 1 0000-0003-2796-0987 Kahraman Serkan 1 Erturk Mehmet 1 Departamento de Cardiologia University of Health Science Istanbul Mehmet Akif Ersoy Thoracic and Cardiovascular Surgery Training and Research Hospital Istambul Turquia Departamento de Cardiologia , University of Health Science , Istanbul Mehmet Akif Ersoy Thoracic and Cardiovascular Surgery Training and Research Hospital , Istambul - Turquia Departamento de Cardiologia Erzincan Binali Yıldırım University Mengücek Gazi Training Research Hospital Erzincan Turquia Departamento de Cardiologia , Erzincan Binali Yıldırım University Mengücek Gazi Training and Research Hospital , Erzincan - Turquia Departamento de Cardiologia Zonguldak Bülent Ecevit University Faculty of Medicine Zonguldak Turquia Departamento de Cardiologia , Zonguldak Bülent Ecevit University Faculty of Medicine , Zonguldak - Turquia Departamento de Cardiologia Görele Op. Dr. Ergun Ozdemir State Hospital Giresun Turquia Departamento de Cardiologia , Görele Op. Dr. Ergun Ozdemir State Hospital , Giresun - Turquia Correspondência: Ali Riza Demir • İstasyon Mah. Turgut Özal Bulvarı, 11 Küçükçekmece, Istanbul - Turquia E-mail: alirdemir1986@gmail.com

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa: Demir AR, Celik O, Ustündağ S; Obtenção de dados: Demir AR, Ustündağ S, Avci Y, Demirci G; Análise e interpretação dos dados: Demir AR, Uygur B, Somuncu MU; Análise estatística: Demir AR; Redação do manuscrito: Demir AR, Yilmaz E; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Kahraman S, Erturk M.

Potencial conflito de interesse

Não há conflito com o presente artigo

 02 07 2021 10 2021 117 4 678 687 08 03 2020 15 08 2020 09 09 2020 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Resumo Fundamento

A insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (ICFEr) é uma doença de alta prevalência que requer hospitalizações repetidas e causa morbimortalidade significativa. Portanto, o reconhecimento precoce de preditores de resultados desfavoráveis é essencial para o manejo do paciente.

 Objetivo

O objetivo do presente estudo é investigar a relação entre realce tardio pelo gadolínio (RTG) detectado por ressonância magnética cardíaca (RMC) e os parâmetros de repolarização, como o intervalo QT corrigido (QTc), intervalo Tp-e, ângulo QRS-T frontal detectado pelo eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações na ICFEr.

 Método

Neste estudo observacional, retrospectivo, de centro único, foram incluídos 97 pacientes consecutivos com ICFEr submetidos à RMC. A população do estudo foi dividida em dois grupos, de acordo com a presença de RTG. Foram registradas medidas ecocardiográficas e de RMC e características demográficas. Os intervalos QTc, intervalos Tp-e, e ângulos QRS-T frontais foram calculados a partir do ECG. Um valor de p <0,05 foi considerado estatisticamente significativo.

 Resultados

O RTG foi detectado em 52 (53,6%) de 97 pacientes com ICFEr. Os intervalos QTc (p=0,001), intervalos Tp-e (p<0,001), e os ângulos QRS-T frontais (p<0,001) foram significativamente maiores no grupo RTG quando comparados ao grupo não-RTG. Na análise de regressão univariada realizada para investigar os preditores de RTG na ICFEr, todos os três parâmetros de repolarização alcançaram valores significativos, mas na análise multivariada o único parâmetro de repolarização que permaneceu significativo foi o intervalo Tp-e (OR = 1,085 IC 95% 1,032-1,140, p=0,001).

 Conclusão

Com o prolongamento do intervalo Tp-e, pode-se prever a presença de fibrose miocárdica, a qual é um substrato arritmogênico, em pacientes com ICFEr.

 Insuficiência Cardíaca Gadolínio Volume Sistólico Diagnóstico por Imagem Espectroscopia de Ressonância Magnética/métodos Eletrocardiografia/métodos Acompanhamento dos Cuidados da Saúde Ética Introdução

A insuficiência cardíaca (IC) é uma doença de alta prevalência na população em geral, que requer repetidas hospitalizações e causa significativa morbidade e mortalidade. 1 , 2 Como consequência desses graves desfechos, a IC resulta em alto ônus econômico para os sistemas de saúde. Portanto, o reconhecimento precoce de preditores de resultados desfavoráveis é essencial para o manejo do paciente. A mortalidade ocorre comumente devido à falha do bombeamento cardíaco ou episódios arritmogênicos. 3 , 4 Seja de origem isquêmica ou não isquêmica, os pacientes com IC apresentam mais fibrose miocárdica do que os indivíduos saudáveis, a qual é substrato para arritmias e remodelamento negativo, o que diminui gradativamente a função ventricular esquerda. 5 - 7

O realce tardio pelo gadolínio (RTG) por ressonância magnética cardíaca (RMC) é capaz de detectar anormalidades teciduais, particularmente fibrose miocárdica. 8 Pesquisadores descobriram recentemente que, além da FEVE, o RTG pode ser utilizado como um marcador de prognóstico desfavorável em pacientes com IC. 9 - 11

Na prática clínica, o ECG é amplamente utilizado para prever o risco arritmogênico. O intervalo QTc, o intervalo Tp-e e o ângulo QRS-T são parâmetros de repolarização ventricular, recomendados como preditores de arritmias ventriculares malignas. O Tp-e é um parâmetro relativamente novo para a dispersão transmural da repolarização e também está relacionado ao risco de morte súbita cardíaca (MSC). 12 , 13 O ângulo QRS-T frontal, definido como um ângulo entre as direções de despolarização e repolarização ventricular, reflete a heterogeneidade elétrica e alterações anormais na direção da sequência de repolarização, devido a anormalidades estruturais cardíacas, e o ângulo QRS-T frontal é um forte preditor de instabilidade elétrica e MSC. 14 - 16

Nosso objetivo foi investigar a relação entre o RTG detectado por RMC e os parâmetros de repolarização, como o intervalo QTc, o intervalo Tp-e e o ângulo QRS-T frontal, detectados por ECG de 12 derivações em pacientes com ICFEr, e determinar qual desses parâmetros é mais significativo neste aspecto.

 Métodos População do estudo

Este estudo incluiu 97 pacientes com ICFEr admitidos na clínica de cardiologia entre janeiro de 2017 e junho de 2019, submetidos a RMC por vários motivos (pesquisa da etiologia da IC, pesquisa de viabilidade, cálculo de FE etc.) e que apresentavam FE <40% no ecocardiograma transtorácico.

Foram registrados dados sobre as características demográficas dos pacientes (idade, sexo e índice de massa corporal), histórico médico [diabetes mellitus (DM), hipertensão (HT), hiperlipidemia (HL) e doença arterial coronariana], medicamentos [betabloqueadores, inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA), bloqueadores do receptor de angiotensina (BRA), espironolactona, diuréticos, digoxina, estatinas], ritmo cardíaco [ritmo sinusal, fibrilação atrial e bloqueio de ramo esquerdo (BRE)], resultados de exames ecocardiográficos, ECG de 12 derivações e exames bioquímicos no sangue. A classe funcional da New York Heart Association (NYHA) de cada paciente foi determinada.

Pacientes com idade <18 anos ou >90 anos; com histórico de síndrome coronariana aguda ou intervenção coronária primária nos últimos 6 meses; e que apresentavam hipotensão, edema pulmonar ou choque cardiogênico, foram excluídos do estudo. Além disso, também foram excluídos pacientes com doença renal crônica (DRC) em estágio 4-5; aqueles com foco ativo de infecção, doença neurológica grave o suficiente para afetar os resultados bioquímicos e hematológicos, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), malignidade ou comprometimento da função hepática/insuficiência hepática.

O estudo foi aprovado pelo comitê de ética do Mehmet Akif Ersoy Thoracic and Cardiovascular Surgery Training Research Hospital. Este estudo foi realizado de acordo com os requisitos da Declaração de Helsinque.

 Eletrocardiograma

O ECG de 12 derivações foi realizado com velocidade do papel de 25 mm/s com o paciente em repouso em posição supina. A freqüência cardíaca de repouso foi então medida a partir dos dados do ECG. Todos os dados do ECG foram digitalizados e transferidos para um computador pessoal e utilizados para ampliação de 400% com o software Adobe Photoshop (Adobe Systems, Inc., San Jose, CA, EUA). As medidas do ECG dos intervalos QTc, Tp-e e ângulo QRS-T frontal foram realizadas por 2 cardiologistas que desconheciam os dados da RMC dos pacientes. Os sujeitos com onda U no ECG foram excluídos do estudo. O valor médio de 3 exames foi calculado para cada derivação. O intervalo QT foi medido do início do complexo QRS ao final da onda T. Em pacientes com BRE, foi utilizada 17 a fórmula [QT = QTBRE - (0,86 x QRSBRE - 71)] recomendada por Wang et al., e o intervalo QT foi corrigido pela frequência cardíaca usanso a fórmula de Bazett [QTc = QT√ (intervalo R – R)] . O intervalo Tp-e foi definido como o intervalo do pico da onda T até o final da mesma. As medidas do intervalo Tp-e foram realizadas a partir das derivações precordiais. A relação Tp-e/QT e a relação Tp-e/QTc foram calculadas a partir dessas medidas. O ângulo QRS-T frontal foi calculado como o valor absoluto da diferença entre os eixos do do complexo QRS e das ondas T no plano frontal. Se tal diferença fosse maior que 180°, o ângulo QRS-T era ajustado para o ângulo mínimo de 360° menos o valor absoluto da diferença entre os eixos do complexo QRS e das ondas T no plano frontal. 18 As diferenças intra e inter-pesquisadores para os intervalos QTc, Tp-e e ângulo QRS-T foram menores que 5%.

 Aquisição de imagem

As imagens foram adquiridas em scanners de 1,5 T (MAGNETON Aera, Siemens, Erlangen, Alemanha) com cobertura total do miocárdio. Sequências balanceadas de precessão livre no estado estacionário foram utilizadas para obter imagens em apneia em três planos de eixo longo, seguidas por uma série contígua de cortes no eixo curto do anel atrioventricular até o ápice. 19 Imagens de realce tardio foram adquiridas 10 min após a administração de 0,1 mmol/kg de agente de contraste de gadolínio intravenoso (Gadopentetato dimeglumina/gadobutrol, Bayer, Berlim, Alemanha) com uma sequência gradiente-eco preparada para inversão-recuperação. 20 Os tempos de inversão foram otimizados para ‘anular’ o miocárdio normal com imagens adquiridas em duas direções de codificação de fase ortogonal para excluir a presença de artefatos.

 Análise de imagem

As imagens foram transferidas para uma estação de trabalho (Leonardo, Siemens Medical Solutions, Erlangen, Alemanha) para análise. Para a análise funcional, foi utilizado o programa de software disponível comercialmente Argus (Siemens Healthcare, Erlangen, Alemanha).

 Análise de dados da RMC

As bordas endocárdicas e epicárdicas foram traçadas manualmente utilizando os dois sistemas de software, e a análise funcional foi realizada.

Na análise com o software Argus (Siemens Healthcare, Erlangen, Alemanha) para cada estudo, foram determinadas as fases diastólica e sistólica finais. Para a detecção de cada fase, foram utilizados os diâmetros maior e mais estreito da cavidade ventricular no meio do ventrículo. As bordas endocárdica e epicárdica foram traçadas manualmente em imagens no eixo curto em ambas as fases. As bordas do endocárdio foram traçadas utilizando-se a diferença de intensidade entre a câmara quando cheia de sangue e a intensidade moderada do miocárdio. Os músculos papilares foram incluídos na análise volumétrica do VE. Enquanto a borda epicárdica estava sendo detectada, o septo interventricular era incluído no volume do VE. O corte mais basal circundada por pelo menos 50% do miocárdio preenchido com sangue foi definida como o segmento basal do ventrículo esquerdo. Isso foi incluído no volume da câmara do VE. O ápice foi definido como o último corte com lúmen visível ao longo de todo o ciclo cardíaco. O volume sistólico final (VFS), volume diastólico final (VDF) e a FE foram determinados de acordo com a regra de Simpson. O tempo decorrido entre a entrada dos dados e a obtenção dos resultados foi calculado para cada paciente.

Imagens de RMC foram reanalisadas e documentadas utilizando o modelo cardíaco de 17 segmentos recomendado pela American Heart Association para melhorar a padronização dos resultados. O ventrículo esquerdo foi avaliado a partir das imagens do eixo curto dos segmentos basal, médio e apical. As cavidades basal e média foram divididas em 6 segmentos iguais: anterior, anterosseptal, ínfero-septal, inferior, ínfero-lateral e anterolateral. O segmento apical foi dividido em 4 segmentos: anterior, septal, inferior e lateral. O ponto mais apical foi denominado ápice e constituiu o 17º segmento. As imagens com contraste foram analisadas visualmente por dois observadores experientes que desconheciam outros dados da RM, dados ecocardiográficos e clínicos. O realce tardio pelo gadolínio foi classificado através de avaliação visual, e cada segmento foi classificado em uma escala de 2 pontos (escore de fibrose segmentar; 0 = ausência de realce tardio do gadolínio, 1 = presença de realce tardio pelo gadolínio), utilizando o método de Kaandorp et al. devido à frequência de realce linear e irregular em pacientes com cardiomiopatia dilatada não-isquêmica.

 Análise estatística

Os dados foram analisados utilizando o Statistical Package for the Social Sciences , versão 24.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois, EUA). No caso das variáveis com distribuição normal, a análise foi feita através de métodos visuais (histogramas, curvas de probabilidade) e analíticos (Kolmogorov-Smirnov). As variáveis contínuas com distribuição normal foram expressas como média ± desvio padrão (DP), as variáveis contínuas sem distribuição normal foram expressas como mediana (intervalo interquartil) e as variáveis categóricas como porcentagem (%). Variáveis contínuas como intervalo QTc, intervalo Tp-e e ângulo QRS-T foram avaliadas utilizando-se o teste t de Student não pareado e o teste U de Mann-Whitney entre os dois grupos. O teste do qui-quadrado ou o teste exato de Fisher foram usados para comparar variáveis categóricas. A correlação entre o intervalo QTc, intervalo Tp-e e ângulo QRS-T e as demais variáveis contínuas foram identificadas pelos testes de Pearson ou Spearman. A análise de regressão logística foi realizada para determinar os preditores independentes da presença de RTG na RMC em pacientes com ICFEr. Primeiramente foi realizada a análise de regressão logística univariada, e os parâmetros que foram significativos nesta análise (p<0,05) foram incluídos na análise de regressão logística multivariada. A análise da curva característica de operação do receptor (ROC) foi realizada para determinar os valores de corte. A predição significativa foi aceita quando a área sob a curva ROC foi maior que 0,5; um valor de p<0,05 foi aceito como estatisticamente significativo.

 Resultados

A média de idade dos 97 pacientes com ICFEr foi de 54,8 ± 13,8 anos. Nossa população do estudo incluiu 75 (77,3%) pacientes do sexo masculino e 22 (22,7%) do sexo feminino. Dividimos nossos pacientes em dois grupos de acordo com a presença de RTG na RMC. O RTG foi detectado em 52 (53,6%) pacientes. Os dados demográficos basais e os resultados laboratoriais para ambos os grupos são apresentados na Tabela 1 .

– Características demográficas, clínicas e laboratoriais basais dos grupos de estudo
Variável ICFEr sem RTG (n=45) ICFEr com RTG (n=52) Valor de p
Idade, anos 50,2±15,6 58,7±10,7 0,002
Sexo masculino, n (%) 26 (57,8%) 49 (94,2%) <0,001
Índice de massa corporal, kg/m 2 27,7±4,2 26,6±3,7 0,171
Diabetes mellitus, n (%) 11 (24,4%) 17 (32,7%) 0,371
Hipertensão, n (%) 40 (88,9%) 46 (88,5%) 0,947
Doença arterial coronariana, n (%) 20 (44,4%) 45 (86,5%) <0,001
Hiperlipidemia, n (%) 20 (44,4%) 36 (69,2%) 0,014
Frequência cardíaca, bpm 78,2±18,9 76,8±16,1 0,691
Fibrilação atrial, n (%) 5 (11,1%) 3 (5,8%) 0,466
BRE, n (%) 8 (17,8) 8 (15,4) 0,751
NYHA classe I, n (%) 10 (22,2%) 9 (17,3%) 0,543
NYHA classe II, n (%) 32 (71,1%) 36 (69,2%) 0,840
NYHA classe III, n (%) 3 (6,7%) 7 (13,5%) 0,331
Creatinina, mg/dL 0,80 (0,70-0,90) 1,10 (0,80-1,40) <0,001
Taxa de filtração glomerular, ml/dk 91,3±25,1 71,9±26,3 0,001
Betabloqueadores, n (%) 42 (93,3%) 50 (96,2%) 0,661
IECA ou BRA, n (%) 40 (88,9%) 42 (80,8%) 0,270
Estatinas, n (%) 16 (35,6%) 36 (69,2%) 0,001
Diuréticos, n (%) 25 (55,6%) 31 (59,6%) 0,686
Espironolactona, n (%) 31 (68,9%) 29 (55,8%) 0,185
Digoxina, n (%) 5 (11,1%) 2 (3,8%) 0,244
Diltiazem, n (%) 3 (6,7%) 2 (3,8%) 0,661
Verapamil, n (%) 0 (0,0%) 1 (1,9%) 1,0

Os dados são apresentados como porcentagem, média ± desvio padrão ou mediana (intervalo interquartil). ICFEr: insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida, RTG: realce tardio do gadolínio, BRE: bloqueio do ramo esquerdo, NYHA: New York Heart Association, IECA: inibidor da enzima de conversão da angiotensina, BRA: bloqueador do receptor da angiotensina.

A comparação dos parâmetros calculados a partir do ECG e das variáveis detectadas pela RMC são mostradas na Tabela 2 . O reflexo da repolarização no ECG, como os intervalos QT, QTc, intervalo Tp-e, relação Tp-e/QTc e ângulo QRS-T foram significativamente maiores no grupo com RTG. No grupo RTG, foi detectada uma média de 6,48 ± 3,54 segmentos que apresentaram realce.

– Comparação dos grupos de estudo em relação a alguns parâmetros calculados a partir da RMC e ECG
Variável ICFEr sem RTG (n=45) ICFEr com RTG (n=52) Valor de p
Duração de QRS, ms 103,6±26,2 101,4±20,9 0,650
Intervalo QT, ms 391,6±53,3 418,9±50,3 0,011
Intervalo QTc, Bazett 438,2±42,3 467,3±42,9 0,001
Intervalo Tp-e, ms 91,4±12,3 108,3±14,6 <0,001
Relação Tp–e/QT 0,235±0,034 0,261±0,042 0,001
Relação Tp–e/QTc 0,208±0,025 0,233±0,038 <0,001
Ângulo QRS-T, graus 61 (28-112) 136 (82-159) <0,001
FEVE,% 30,9±10,7 28,8±8,3 0,275
DDFVE, mm 57,3±8,8 57,7±7,7 0,826
DSVE, mm 45,9±10,5 45,6±8,7 0,891
Índice VDFVE, mL/m 2 110,1±40,8 113,9±36,7 0,641
Índice VSFVE, mL/m 2 73,8±40,1 77,1±31,1 0,661
Número de segmentos VE 6,48±3,54

Os dados são apresentados como porcentagem, média ± desvio padrão ou mediana (intervalo interquartil). ICFEr: insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida; RTG: realce tardio do gadolínio; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; DDVE: diâmetro diastólico final do ventrículo esquerdo; DSVE: diâmetro sistólico final do ventrículo esquerdo; VDFVE: volume diastólico final do ventrículo esquerdo; VSFVE: volume sistólico final do ventrículo esquerdo; VE: ventrículo esquerdo.

A análise de correlação do intervalo QTc, intervalo Tp-e e ângulo QRS-T com outras variáveis foi mostrada na Tabela 3 . Houve correlações fracas entre o intervalo QTc e FEVE, DDFVE e DSFVE e também houve correlações fracas entre o ângulo QRS-T e FEVE, DDVE, DSVE, índice VDFVE e índice VSFVE. Embora não haja correlação entre o Tp-e e parâmetros da RMC, que mostram as estruturas e funções cardíacas, o melhor coeficiente de correlação entre o número de segmentos RTG foi obtido com o intervalo Tp-e. Houve uma correlação média com o intervalo Tp-e (r = 0,564, p <0,001) e correlações fracas com o intervalo QTc (r = 0,262, p = 0,009) e o ângulo QRS-T (r = 0,369, p<0,001). Outro achado de nosso estudo foi a existência de vários graus de correlações entre os próprios intervalo QTc, intervalo Tp-e e ângulo QRS-T.

– Análise de correlação do intervalo QTc, intervalo Tp-e e ângulo QRS-T com outras variáveis
Variável Intervalo QTc Intervalo Tp-e Ângulo QRS-T
r p r p r p
Idade 0,204 0,045 0,309 0,002 0,396 <0,001
Índice de massa corporal -0,001 0,990 -0,019 0,860 -0,014 0,896
Classe NYHA 0,022 0,831 0,051 0,657 0,020 0,846
Creatinina 0,149 0,165 0,272 0,010 0,389 <0,001
Taxa de filtração glomerular -0,184 0,087 -0,294 0,005 -0,412 <0,001
FEVE -0,328 0,001 0,028 0,788 0,341 0,001
DDVE 0,256 0,013 0,089 0,398 0,442 <0,001
DSVE 0,269 0,009 0,080 0,446 0,401 <0,001
Índice VDFVE 0,149 0,157 0,060 0,568 0,280 0,007
Índice VSFVE 0,171 0,103 -0,015 0,890 0,333 0,001
Número de segmentos do VE com RTG 0,262 0,009 0,564 <0,001 0,369 <0,001
Intervalo QTc 0,338 0,001 0,505 <0,001
Intervalo Tp-e 0,338 0,001 0,368 <0,001
Ângulo QRS-T 0,505 <0,001 0,368 <0,001

NYHA: New York Heart Association; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; DDFVE: diâmetro diastólico final do ventrículo esquerdo; DSFVE: diâmetro sistólico final do ventrículo esquerdo; VDFVE: volume diastólico final do ventrículo esquerdo; VSFVE: volume sistólico final do ventrículo esquerdo; VE: ventrículo esquerdo.

A análise de regressão univariada foi realizada para determinar as variáveis preditoras do RTG por RMC em pacientes com ICFEr ( Tabela 4 ). Foram considerados significativos idade, sexo masculino, hiperlipidemia, doença arterial coronariana, intervalo QTc, intervalo Tp-e, ângulo QRS-T e nível de creatinina plasmática. Com essas variáveis quatro modelos diferentes foram gerados, sendo realizada a análise de regressão multivariada. No primeiro modelo, foram incluídas todas as três variáveis, intervalo QTc, intervalo Tp-e e ângulo QRS-T, e outras variáveis significativas ( Tabela 4 ). Em outros três modelos, esses parâmetros foram avaliados separadamente ( Tabela 5 ). No primeiro modelo, o sexo masculino (p = 0,032), doença arterial coronariana (p = 0,009), nível de creatinina plasmática (p = 0,037) e intervalo Tp-e [p = 0,001, OR (IC 95%) = 1,085 (1,032-1,140)] permaneceram significativos e foram preditores independentes da presença de RTG. Neste modelo, o intervalo QTc (p = 0,185) e o ângulo QRS-T (p = 0,944) perderam sua significância. No modelo que avaliou apenas o intervalo QTc, este intervalo (p=0,007) também foi um preditor independente, assim como sexo masculino, doença arterial coronariana e nível de creatinina plasmática. No modelo que avaliou apenas o intervalo Tp-e, ele permaneceu significativo (p <0,001) como no primeiro modelo. No modelo que avaliou apenas o ângulo QRS-T, o sexo masculino e a doença arterial coronariana foram preditores independentes, mas o ângulo QRS-T não alcançou significância (p=0,058).

– Análise de regressão univariada e multivariada para determinar a predição de RTG em pacientes com IC
Variável Análise univariada Análise multivariada
OR (IC 95%) p OR (IC 95%) p
Idade 1,051 (1,016-1,086) 0,004 0,960 (0,901-1,023) 0,209
Sexo masculino 11,936 (3,230-44,114) <0,001 6,348 (1,172-34,392) 0,032
Índice de massa corporal 0,927 (0,831-1,034) 0,173
Diabetes mellitus 1,501 (0,615-3,668) 0,373
Hipertensão 0,958 (0,272-3,379) 0,947
Hiperlipidemia 2,812 (1,224-6,464) 0,015 0,484 (0,105-2,226) 0,352
Doença arterial coronariana 8,036 (2,986-21,624) <0,001 12,355 (1,851-82,445) 0,009
BRE 0,841 (0,288-2,459) 0,752
Fibrilação atrial 0,490 (1,110-2,176) 0,348
Duração do QRS 0,996 (0,979-1,013) 0,646
Intervalo QTc 1,016 (1,006-1,027) 0,002 1,011 (0,995-1,028) 0,185
Intervalo Tp-e 1,099 (1,055-1,144) <0,001 1,085 (1,032-1,140) 0,001
Ângulo QRS-T 1,017 (1,008-1,026) <0,001 0,999 (0,984-1,015) 0,944
FEVE 0,976 (0,935-1,019) 0,273
Índice VDFVE 1,003 (0,992-1,013) 0,637
Índice VSFVE 1,003 (0,991-1,013) 0,657
Creatinina 18,678 (3,460-100,82) 0,001 12,501 (1,170-133,63) 0,037

OR: Odds ratio; IC: intervalo de confiança; BRE: bloqueio de ramo esquerdo; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; VDFVE: volume diastólico final do ventrículo esquerdo; VSFVE: volume sistólico final do ventrículo esquerdo.

– Análise de regressão multivariada para determinar o preditor independente de RTG em pacientes com IC
Variável Análise multivariada
Intervalo QTc Intervalo Tp-e Ângulo QRS-T
OR (IC 95%) p OR (IC 95%) p OR (IC 95%) p
Idade 0,974 (0,921-1,030) 0,359 0,964 (0,905-1,027) 0,252 0,980 (0,927-1,036) 0,469
Sexo masculino 6,393 (1,468-27,84) 0,013 7,405 (1,383-39,64) 0,019 7,369 (1,617-33,58) 0,010
Hiperlipidemia 0,643 (0,169-2,452) 0,518 0,513 (0,118-2,226) 0,626 0,727 (0,202-2,621) 0,398
Doença arterial coronariana 11,676 (2,43-56,09) 0,002 10,989 (1,89-63,69) 0,008 7,227 (1,605-32,55) 0,010
Creatinina 9,551 (1,548-58,92) 0,015 10,892 (1,26-94,01) 0,030 5,299 (0,947-29,66) 0,058
QTc, Tp-e, ângulo QRS-T 1,018 (1,005-1,032) 0,007 1,097 (1,045-1,152) <0,001 1,010 (1,000-1,021) 0,058

OR: odds ratio; IC: intervalo de confiança.

Foram geradas curvas ROC para QTc, intervalo Tp-e e ângulo QRS-T para a presença de RTG por RMC em pacientes com ICFEr ( Figura 1 ). Embora haja necessidade de confirmação com estudos prospectivos, de acordo com as curvas ROC obtidas o melhor valor de corte do intervalo QTc foi de 460,5 ms, o valor de corte do intervalo Tp-e foi de 101,5 ms e o valor de corte do ângulo QRS-T foi 110 graus na identificação de pacientes com ICFEr com RTG. Quando os pacientes foram divididos em dois grupos de acordo com o ponto de corte de Tp-e, que apresentou o melhor valor de AUC, havia 54 pacientes (55,7%) no grupo Tp-e ≤101,5 e 43 pacientes (44,3%) no grupo Tp-e >101,5. No grupo Tp-e >101,5, os pacientes apresentaram razão RTG significativamente maiores do que o outro grupo ( Figura 2 ). De maneira similar a esses achados, os valores das medianas dos números do segmento RTG foram significativamente maiores [5,0 (3,0-9,0) vs. 0,0 (0,0-2,25), p <0,001] no grupo Tp-e >101,5.

– Curva característica de operação do receptor mostrando a capacidade de diferenciação do intervalo QTc, intervalo Tp-e e ângulo QRS-T para a presença de RTG por RMC na ICFEr.

– Comparação das taxas de RTG nos grupos intervalo Tp-e baixo e alto. ICFEr: insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida; RTG: realce tardio pelo gadolínio

Discussão

Em nosso estudo, constatamos que o intervalo QTc, intervalo Tp-e e o ângulo QRS-T eram significativamente maiores em pacientes com ICFEr e RTG na RMC em comparação com pacientes com ICFEr sem RTG. Ainda na análise de correlação, verificou-se que os melhores coeficientes de correlação foram encontrados entre as medidas da RMC, que mostram a estrutura e função cardíacas, e o ângulo QRS-T, número de segmentos do ventrículo esquerdo com RTG e o intervalo Tp-e. Na análise de regressão multivariada, realizada por diferentes modelos, o intervalo Tp-e foi considerado o melhor parâmetro entre os três para predizer a presença de RTG em pacientes com ICFEr. Além disso, o intervalo Tp-e apresentou o maior valor de AUC na análise de curvas ROC realizada para a presença de RTG.

Os pacientes com IC foram divididos em três grupos de acordo com a FE na última diretriz da European Society of Cardiology (ESC) publicada em 2016. O grupo com FE inferior a 40% foi classificado como ICFEr, o grupo com FE de 50% ou mais foi classificado como IC com FE preservada (ICFEp) e o grupo com FE de 40–49% foi classificado como IC com FE intermediária (ICFEi). 1 As maiores taxas de mortalidade foram observadas no grupo ICFEr. 21 Uma das razões importantes de mortalidade são as arritmias malignas. A fibrose miocárdica, que é o substrato dessas arritmias, pode ser detectada com RTG por RMC. 8 Na literatura existem vários estudos que mostram a relação entre a presença de RTG e eventos cardiovasculares adversos em pacientes com IC. 9 - 11 , 22

Liu et al. mostraram a relação entre a quantidade de RTG detectado por RMC e eventos cardíacos adversos maiores (ECAM) em 84 pacientes com IC no estágio C ou D, isquêmicos ou não [p = 0,022, FC (IC 95%) = 1,045 (1,001-1,084)]. 11 Shi et al., 22 declararam, em sua meta-análise que continha cinco estudos e 545 pacientes com cardiomiopatia dilatada (CMD), que a presença de RTG foi o preditor de alta mortalidade cardiovascular [p = 0,03, OR (IC 95%) = 2,67 (1,12-6,35)], MSC abortada [p = 0,007, OR (IC 95%) = 5,26 (1,57-17,55)] e hospitalização devido a IC [p <0,001, OR (IC 95%) = 3,91 (1,99-7,69)]. 22 Na meta-análise de Duan et al., 9 que avaliaram 13 estudos e incluíram 1.675 pacientes com CMD, foram investigados os efeitos da presença de RTG sobre os ECAM. Nestes 13 estudos, as taxas de presença de RTG situaram-se entre 18% e 71%. Os resultados da análise mostraram que o RTG estava associado a todas as causas de mortalidade [p <0,001, OR (IC 95%) = 3,43 (2,26-5,22)], morte cardíaca [p <0,001, OR (IC 95%) = 3,65 (1,80- 7,40)], hospitalização por IC [p = 0,001, OR (IC 95%) = 2,87 (1,53-5,39)] e eventos arrítmicos maiores [p <0,001, OR (IC 95%) = 4,24 (2,95-6,08)] e MSC [p <0,001, OR (IC 95%) = 3,33 (1,80-6,17)]. 9

Embora a RMC forneça informações importantes aos médicos, ela tem algumas limitações. A RMC não está amplamente disponível, as interpretações da RMC precisam de especialização, os custos são altos e a sua segurança para pacientes com implantes metálicos ainda é debatida, podendo ser menos confiável em pacientes taquiarrítmicos e claustrofóbicos; o uso de gadolínio como agente de contraste em pacientes com insuficiência renal grave é outra limitação importante. Portanto, pode ser de grande conveniência prever a fibrose miocárdica com parâmetros de repolarização calculados a partir do ECG, os quais são facilmente disponíveis e interpretáveis. O presente estudo foi realizado com esse objetivo e investigamos se o intervalo QTc, o intervalo Tp-e e o ângulo QRS-T frontal estão relacionados com a presença de RTG e qual desses parâmetros pode ser o melhor preditor.

Os intervalos QT e QTc são parâmetros e bem conhecidos e amplamente utilizados da repolarização miocárdica estão relacionados à arritmia ventricular e mortalidade cardiovascular. 23 Em alguns estudos é demonstrado que a duração entre o pico e o ponto final da onda T (intervalo Tp-e) é um novo marcador para avaliar a repolarização ventricular, e por não ser afetado pela variabilidade da frequência cardíaca, o intervalo Tp-e pode ser mais confiável para avaliar a repolarização ventricular. Além disso, as relações Tp-e/QT e Tp-e/QTc demonstraram ser um índice sensível de repolarização e arritmogênese ventricular, pois fornecem uma estimativa da dispersão da repolarização em relação à duração total da repolarização. 24 , 25 Outro novo marcador é o ângulo QRS-T espacial. Ele é definido como a diferença angular entre a direção da despolarização ventricular (onda QRS) e a direção da repolarização ventricular (onda T). 18 Porém, o cálculo do ângulo QRS espacial é muito complicado e requer programação de computador avançada. 26 Por outro lado, o ângulo QRS frontal pode ser medido facilmente a partir de laudos automáticos de aparelhos de ECG e tem uma boa correlação com o ângulo QRS espacial na estratificação de risco. 27 Por este motivo utilizamos o ângulo QRS-T frontal em nosso estudo.

Estudos anteriores revelaram que em pacientes com IC, os parâmetros de repolarização estavam associados a mortalidade por todas as causas, morte cardíaca, hospitalização por IC, MSC e choques adequados em pacientes com cardioversor-desfibrilador implantável (CDI). 28 - 31

Que seja de nosso conhecimento, nenhum estudo investigou a relação do RTG com RMC e os parâmetros de repolarização, e, portanto, buscamos atender esse déficit. Em nosso estudo, semelhante aos da literatura, o índice de RTG foi de 53,6% em pacientes com ICFEr. Todos os parâmetros de repolarização foram significativamente maiores em pacientes com RTG. Na análise univariada, todos os três parâmetros previram a presença de RTG separadamente. Na análise multivariada, primeiro foi gerado um modelo que incluiu todos os três parâmetros de repolarização e as outras variáveis significativas. Neste modelo, apenas o intervalo Tp-e, dentre os parâmetros de repolarização, permaneceu significativo e foi considerado um preditor independente da presença de RTG [p=0,001, OR (IC 95%) = 1,085 (1,032-1,140)]. A partir de um ponto de vista diferente, ao inserirmos os parâmetros separadamente nos modelos, o intervalo QTc e o intervalo Tp-e permaneceram significativos, mas o nível de significância do intervalo Tp-e foi melhor do que o do intervalo QTc (p <0,001 vs. p=0,007). Por outro lado, o intervalo Tp-e apresentou correlação média (r = 0,564, p<0,001) com o número de segmentos do VE com RTG, enquanto os outros dois parâmetros apresentaram correlações fracas. Como resultado, em nosso estudo, o intervalo Tp-e mostrou-se mais relacionado com o RTG em pacientes com ICFEr quando comparado aos outros dois parâmetros de repolarização. A estimativa do risco de ECAM em pacientes com ICFEr pode ser possível com este parâmetro, o qual pode ser facilmente medido a partir do ECG padrão de 12 derivações.

Nosso estudo apresentou algumas limitações. Em primeiro lugar, o desenho do estudo foi retrospectivo, de centro único, e com uma população de estudo pequena. Nenhum voluntário saudável foi incluído no estudo. Não houve dados de seguimento clínico. Pacientes com IC foram incluídos no estudo independentemente da etiologia. A avaliação dos pacientes separadamente de acordo com a etiologia isquêmica ou não-isquêmica poderia fornecer mais informações. Os dados da RMC são limitados em nosso estudo. O RTG é fornecido apenas como presença ou ausência e o número de segmentos que mostram envolvimento. A disponibilidade de dados adicionais mostrando a transmuralidade da cicatriz, porcentagem de cicatriz do VE e strain regional poderiam enriquecer o estudo. Finalmente, neste estudo, os valores do ponto de corte dos parâmetros de repolarização foram desenvolvidos utilizando curvas ROC. Portanto, nossos resultados devem ser interpretados com cautela até que sejam confirmados em estudos subsequentes.

 Conclusão

Em nosso estudo, encontramos um intervalo QTc, intervalo Tp-e e ângulo QRS-T frontal mais elevados em pacientes com ICFEr e RTG por RMC quando comparados a pacientes com ICFEr sem RTG. O intervalo Tp-e foi o melhor preditor independente da presença de RTG. Essa informação, com o prolongamento do intervalo Tp-e, permite prever a presença de fibrose miocárdica, que é um substrato arritmogênico, em pacientes com ICFEr. Como resultado, acreditamos que com um ECG padrão de 12 derivações, facilmente disponível e interpretado, pode ser possível prever o risco de eventos cardiovasculares adversos em pacientes com ICFEr; também acreditamos que a redução nas taxas de ECAM pode ser obtida com terapia médica intensiva, seguimento rigoroso e terapia com CDI. Sabemos que mais estudos prospectivos, randomizados e com uma população maior são necessários para apoiar nossas opiniões.

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Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Fontes de financiamento: O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

 Original Article Relationship between Late Gadolinium Enhancement and Ventricular Repolarization Parameters in Heart Failure Patients with Reduced Ejection Fraction 0000-0002-3776-0228 Demir Ali Riza 1 Celik Omer 1 Ustündağ Songül 2 0000-0003-3998-3713 Uygur Begum 1 0000-0001-8786-1388 Somuncu Mustafa Umut 3 Yilmaz Emre 4 Avci Yalcin 1 Demirci Gokhan 1 0000-0003-2796-0987 Kahraman Serkan 1 Erturk Mehmet 1 Turkey Cardiology Department, University of Health Science, Istanbul Mehmet Akif Ersoy Thoracic and Cardiovascular Surgery Training and Research Hospital, Istanbul - Turkey Turkey Cardiology Department, Erzincan Binali Yıldırım University Mengücek Gazi Training and Research Hospital, Erzincan - Turkey Turkey Cardiology Department, Zonguldak Bülent Ecevit University Faculty of Medicine, Zonguldak - Turkey Turkey Cardiology Department, Görele Op. Dr. Ergun Ozdemir State Hospital, Giresun - Turkey Mailing Address: Ali Riza Demir • İstasyon Mah. Turgut Özal Bulvarı, 11 Küçükçekmece, Istanbul - Turquia E-mail: alirdemir1986@gmail.com

Author Contributions

Conception and design of the research: Demir AR, Celik O, Ustündağ S; Acquisition of data: Demir AR, Ustündağ S, Avci Y, Demirci G; Analysis and interpretation of the data: Demir AR, Uygur B, Somuncu MU; Statistical analysis: Demir AR; Writing of the manuscript: Demir AR, Yilmaz E; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Kahraman S, Erturk M.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 Abstract Background

Heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF) is a highly prevalent disease that requires repeating hospitalizations, causes significant morbidity and mortality. Therefore, early recognition of poor outcome predictors is essential for patient management.

 Objective

The aim of the present study is to investigate the relationship between late gadolinium enhancement (LGE) detected by cardiac magnetic resonance (CMR) and repolarization parameters such as corrected QT (QTc) interval, Tp-e interval, frontal QRS-T angle detected by 12 lead electrocardiograph (ECG) in HFrEF.

 Method

In this single-center, retrospective observational study included 97 consecutive HFrEF patients who had CMR scan. Study population was divided into two groups according to the presence of LGE. Echocardiographic and CMR measurements and demographic features were recorded. QTc intervals, Tp-e intervals, frontal QRS-T angles were calculated from the ECG. A p-value less than 0.05 was considered statistically significant.

 Results

LGE was detected in 52 (53.6%) out of 97 HFrEF patients. QTc intervals (p=0.001), Tp-e intervals (p<0.001), frontal QRS-T angles (p<0.001) were found to be significantly higher in LGE group when compared to non-LGE group. In univariate regression analysis which was performed to investigate the predictors of LGE in HFrEF, all three repolarization parameters were reached significant values but in multivariate analysis the only repolarization parameter remained significant was Tp-e interval (OR=1.085 95% CI 1.032-1.140, p=0.001).

 Conclusion

With the prolongation of the Tp-e interval, the presence of myocardial fibrosis which is an arrhythmogenic substrate, can be predicted in patients with HFrEF.

 Heart Failure Gadolinium Stroke Volume Diagnostic, Imaging Magnetic Resonance Spectroscopy Electrocardiography/methods Continuity of Patient Care/ethic Introduction

Heart failure (HF) is a highly prevalent disease in the general population that requires repeat hospitalizations and causes significant morbidity and mortality.1 , 2 As a consequence of these serious outcomes, HF results in a high economic burden for healthcare systems. Therefore, early recognition of poor outcome predictors is essential for patient management. Mortality occurs commonly due to pump failure or arrhythmogenic episodes.3 , 4 Whether ischemic or nonischemic origin, patients with HF have more myocardial fibrosis than healthy subjects which is a substrate for arrhythmias and negative remodeling which gradually decreases left ventricular functions.5 - 7

Late gadolinium enhancement (LGE) from cardiac magnetic resonance (CMR) is capable of detecting tissue abnormalities, particularly myocardial fibrosis.8 Researchers recently discovered that, in addition to LVEF, LGE could be used as a marker of poor prognosis in patients with HF.9 - 11

In clinical practices, ECG is widely used to predict the arrhythmogenic risk. QTc interval, Tp-e interval and QRS-T angle are ventricular repolarization parameters, recommended as predictors of malignant ventricular arrhythmias. Tp-e is a relatively new parameter for transmural repolarization dispersion and also related with the sudden cardiac death (SCD) risk.12 , 13 Frontal QRS-T angle defined as an angle between ventricular depolarization and repolarization directions, reflects electrical heterogeneity and abnormal changes in direction of repolarization sequence due to cardiac structural abnormalities and frontal QRS-T angle is a strong predictor of electrical instability and SCD.14 - 16

We aimed to investigate the relationship between LGE detected by CMR and repolarization parameters such as QTc interval, Tp-e interval, frontal QRS-T angle detected by 12 lead ECG inHFrEF patients and to determine which one of these parameters is more significant in this aspect.

 Methods Study population

This study included 97 HFrEF patients admitted to the cardiology clinic between January 2017 and June 2019, who had undergone CMR for various reasons (HF etiology research, viability research, EF calculation, etc.) and had an EF <40% on transthoracic echocardiography.

Data regarding patients’ demographic characteristics (age, gender and body mass index), medical history [diabetes mellitus (DM), hypertension (HT), hyperlipidemia (HL) and coronary artery disease], medications [beta-blockers, angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEi), angiotensin receptor blockers (ARB), spironolactone, diuretics, digoxin, statins], cardiac rhythm [sinus rhythm, atrial fibrillation, and left bundle branch block (LBBB)], echocardiographic examination results, 12-lead ECG and biochemical blood tests were recorded. The NYHA functional class of each patient was determined.

Patients who were aged <18 years or >90 years; who had a history of acute coronary syndrome or primary coronary intervention within the past 6 months; and who had hypotension, pulmonary edema, or cardiogenic shock were excluded from the study. In addition, patients with stage 4-5 chronic kidney disease (CKD); those with an active focus of infection, neurological illness severe enough to affect biochemical and hematological results, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), malignancy or liver function impairment/liver failure were excluded.

The study was approved by the ethics committee of Mehmet Akif Ersoy Thoracic and Cardiovascular Surgery Training Research Hospital. This study was performed in accordance with the requirements of the Declaration of Helsinki.

 Electrocardiography

12-lead ECG was performed at paper speed of 25 mm/second with the patient at rest in supine position. Resting heart rate was then measured from ECG data. All ECG data were scanned and transferred to personal computer and used for x400% magnification with Adobe Photoshop software (Adobe Systems, Inc., San Jose, CA, USA). ECG measurements of QTc, Tp-e intervals and frontal QRS-T angle were performed by 2 cardiologists who were blinded to the patient's CMR data. Subjects with U wave on their ECG were excluded from the study. Average value of 3 examinations was calculated for each lead. QT interval was measured from beginning of QRS complex to end of T wave. In patients with LBBB, the formula [QT = QTLBBB - (0.86 x QRSLBBB - 71)] recommended by Wang et al was used17 and QT interval was corrected by heart rate using Bazett’s formula [QTc=QT√ (R–R interval)]. Tp-e interval was defined as interval from peak of T wave to end of T wave. Measurements of Tp-e interval were performed from precordial leads. Tp–e/QT ratio and Tp-e/QTc ratio were calculated from these measurements. The frontal QRS-T angle was calculated as the absolute value of the difference between the frontal plane QRS and T axes. If such a difference was more than 180°, QRS-T angle was adjusted to the minimal angle as 360° minus the absolute value of the difference between the frontal plane QRS and T axes.18 The intra-researcher and inter-researcher differences for QTc, Tp-e intervals and QRS-T angle were less than 5%.

 Image acquisition

Images were acquired using 1.5 T scanners (MAGNETON Aera, Siemens, Erlangen, Germany) with full myocardial coverage. Balanced steady-state free-precession sequences were used to obtain breath-hold cine images in three long-axis planes, followed by a contiguous stack of short-axis slices from the atrioventricular ring to the apex.19 Late enhancement images were acquired 10 min after the administration of 0.1 mmol/kg intravenous gadolinium contrast agent (gadopentetate dimeglumine/gadobutrol, Bayer, Berlin, Germany) with an inversion recovery-prepared gradient-echo sequence.20 Inversion times were optimised to null normal myocardium with images acquired in two orthogonal phase-encoding directions to exclude artefact.

 Image analysis

Images were transferred to a workstation (Leonardo, Siemens Medical Solutions, Erlangen, Germany) for analysis. For the functional analysis, commercially available software program, Argus (Siemens Healthcare, Erlangen, Germany) was used.

 CMR data analysis

The endocardial and epicardial borders were traced manually using both software systems and functional analysis was performed.

Analysis using Argus (Siemens Healthcare, Erlangen, Germany) Software for each study, the end-diastolic and end-systolic phases were determined. For the detection of each phase, the largest and narrowest diameters of the ventricular cavity at the middle of the ventricle were used. The endocardial and epicardial borders were traced manually in short axis images in both phases. The borders of the endocardium were traced by using the intensity difference between the chamber when filled with blood and the moderate intensity of the myocardium. The papillary muscles were included in the LV volumetric analysis. While the epicardial border was being detected, the interventricular septum was included in the LV volume. The most basal slice that was surrounded by at least 50% of the myocardium with filled blood was defined as the basal segment of the left ventricle. This was included in the LV chamber volume. The apex was defined as the last slice with a visible lumen throughout the entire cardiac cycle. The end-systolic volume (ESV), end-diastolic volume (EDV) and EF were determined according to the Simpson’s rule. The elapsed time from inputting of the data to obtaining the results was calculated for each patient.

CMR images were reanalyzed and documented using the 17-segment cardiac model recommended by the American Heart Association to improve standardization of the results. The left ventricle was evaluated from the short-axis images from basal, mid, and apical segments. The basal and mid cavity were divided into 6 equal segments: anterior, anteroseptal, inferoseptal, inferior, inferolateral, and anterolateral. The apical segment was divided into 4 segments: anterior, septal, inferior, and lateral. The apical cap was termed the apex and constituted the 17th segment. The contrast-enhanced images were analyzed visually by two experienced observers who were blinded to other MRI, echocardiographic, and clinical data. Late gadolinium enhancement was rated by visual assessment, and each segment was graded on a 2-point scale (segmental fibrosis score; 0 = absence of late gadolinium enhancement, 1 = presence of late gadolinium enhancement), using the method of Kaandorp et al. because of the frequency of linear and patchy enhancement in patients with nonischemic dilated cardiomyopathy.

 Statistical analysis

Data was analyzed using the Statistical Package for the Social Sciences, version 24.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA). Whether the variables show normal distribution; was evaluated using visual (histograms, probability curves) and analytical (Kolmogorov-Smirnov) methods. Continuous variables showing normal distribution were mean ± standard deviation (SD), continuous variables not showing normal distribution were expressed as median (interquartile range) and categorical variables as percentage (%). Continuous variables such as QTc, Tp-e interval and QRS-T angle were evaluated using unpaired Student’s t-test and the Mann-Whitney U-test between the two groups. Chi-Square or Fisher exact test were used to compare categorical variables. The correlation between QTc, Tp-e interval and QRS-T angle and the other continuous variables were identified using Pearson or Spearman tests. Logistic regression analysis was performed to the determine the independent predictors of LGE presence with CMR in HFrEF patients. Firstly, univariate logistic regression analysis was performed, parameters which were significant in this analysis (p <0.05) were included in the multivariate logistic regression analysis. Receiver operator characteristic (ROC) curve analysis was carried out to determine the cutoff values. Significant prediction was accepted when the area under the ROC curve was more than 0.5; p<0.05 was accepted as statistically significant.

 Results

The mean age of the 97 HFrEF patients was 54.8±13.8. Our study population included 75 (77.3%) male and 22 (22.7%) female patients. We divided our patients into two groups according to the presence of LGE with CMR. LGE was detected in 52 (53.6%) patients. Basal demographics and laboratory results for both groups were in Table 1 .

– Baseline demographic, clinical, and laboratory characteristics of the study groups
Variable HFrEF without LGE (n=45) HFrEF with LGE (n=52) p-value
Age, years 50.2±15.6 58.7±10.7 0.002
Male, n (%) 26 (57.8%) 49 (94.2%) <0.001
Body mass index, kg/m2 27.7±4.2 26.6±3.7 0.171
Diabetes mellitus, n (%) 11 (24.4%) 17 (32,7%) 0.371
Hypertension, n (%) 40 (88.9%) 46 (88.5%) 0.947
Coronary artery disease, n (%) 20 (44.4%) 45 (86.5%) <0.001
Hyperlipidemia, n (%) 20 (44.4%) 36 (69.2%) 0.014
Heart rate, bpm 78.2±18.9 76.8±16.1 0.691
Atrial fibrillation, n (%) 5 (11.1%) 3 (5.8%) 0.466
LBBB, n (%) 8 (17.8) 8 (15.4) 0.751
NYHA class I, n (%) 10 (22.2%) 9 (17.3%) 0.543
NYHA class II, n (%) 32 (71.1%) 36 (69.2%) 0.840
NYHA class III, n (%) 3 (6.7%) 7 (13.5%) 0.331
Creatinine, mg/dL 0.80 (0.70-0.90) 1.10 (0.80-1.40) <0.001
Glomerular filtration rate, ml/dk 91.3±25.1 71.9±26.3 0.001
Beta blockers, n (%) 42 (93.3%) 50 (96.2%) 0.661
ACEi or ARB, n (%) 40 (88.9%) 42 (80.8%) 0.270
Statins, n (%) 16 (35.6%) 36 (69.2%) 0.001
Diuretics, n (%) 25 (55.6%) 31 (59.6%) 0.686
Spironolactone, n (%) 31 (68.9%) 29 (55.8%) 0.185
Digoxin, n (%) 5 (11.1%) 2 (3.8%) 0.244
Diltiazem, n (%) 3 (6.7%) 2 (3.8%) 0.661
Verapamil, n (%) 0 (0.0%) 1 (1.9%) 1.0

Data are presented as percentage, mean ± standard deviation or median (interquartile range). HFrEF: heart failure with reduced ejection fraction; LGE: late gadolinium enhancement; LBBB: left bundle branch block; NYHA: New York Heart Association; ACEi: angiotensin-converting enzyme inhibitor; ARB: angiotensin receptor blocker.

Comparison of parameters calculated from ECG and variables detected by CMR were shown in Table 2 . Reflection of repolarization on ECG such as QT, QTc, Tp-e interval, Tp-e/QTc ratio and QRS-T angle were significantly higher in LGE group. In LGE group, mean 6.48±3.54 enhanced segments were detected.

– Comparison of study groups in terms of some parameters calculated from CMR and ECG
Variable HFrEF without LGE (n=45) HFrEF with LGE (n=52) p-value
QRS duration, ms 103.6±26.2 101.4±20.9 0.650
QT interval, ms 391.6±53.3 418.9±50.3 0.011
QTc interval, Bazett 438.2±42.3 467.3±42.9 0.001
Tp-e interval, ms 91.4±12.3 108.3±14.6 <0.001
Tp–e/QT ratio 0.235±0.034 0.261±0.042 0.001
Tp–e/QTc ratio 0.208±0.025 0.233±0.038 <0.001
QRS-T angle, degree 61 (28-112) 136 (82-159) <0.001
LVEF, % 30.9±10.7 28.8±8.3 0.275
LVEDD, mm 57.3±8.8 57.7±7.7 0.826
LVESD, mm 45.9±10.5 45.6±8.7 0.891
LVEDV index, mL/m2 110.1±40.8 113.9±36.7 0.641
LVESV index, mL/m2 73.8±40.1 77.1±31.1 0.661
Number of LV segments with LGE 6.48±3.54

Data are presented as percentage, mean ± standard deviation or median (interquartile range). HFrEF: heart failure with reduced ejection fraction; LGE: late gadolinium enhancement; LVEF: left ventricular ejection fraction; LVEDD: left ventricular end diastolic diameter; LVESD: left ventricular end systolic diameter; LVEDV: left ventricular end diastolic volume; LVESV: left ventricular end systolic volume; LV: left ventricle.

The correlation analysis of QTc, Tp-e interval and QRS-T angle with other variables was shown in Table 3 . There were poor correlations between QTc interval and LVEF, LVEDD and LVESD and also there were poor correlations between QRS-T angle and LVEF, LVEDD, LVESD, LVEDV index and LVESV index. Although there wasn't any correlation between Tp-e and CMR parameters show cardiac structures and functions, the best correlation coefficient between LGE segment number was obtained with Tp-e interval. There were medium correlation with Tp-e interval (r=0.564, p<0.001) and poor correlations with QTc interval (r=0.262, p=0.009) and QRS-T angle (r=0.369, p<0.001). Another finding of our study, there were various degrees of correlations between QTc, Tp-e interval, QRS-T angle themselves.

– Correlation analysis of QTc, Tp-e interval and QRS-T angle with other variables
Variable QTc interval Tp-e interval QRS-T angle
r p r p r p
Age 0.204 0.045 0.309 0.002 0.396 <0.001
Body mass index -0.001 0.990 -0.019 0.860 -0.014 0.896
NYHA class 0.022 0.831 0.051 0.657 0.020 0.846
Creatinine 0.149 0.165 0.272 0.010 0.389 <0.001
Glomerular filtration rate -0.184 0.087 -0.294 0.005 -0.412 <0.001
LVEF -0.328 0.001 0.028 0.788 0.341 0.001
LVEDD 0.256 0.013 0.089 0.398 0.442 <0.001
LVESD 0.269 0.009 0.080 0.446 0.401 <0.001
LVEDV index 0.149 0.157 0.060 0.568 0.280 0.007
LVESV index 0.171 0.103 -0.015 0.890 0.333 0.001
Number of LV segments with LGE 0.262 0.009 0.564 <0.001 0.369 <0.001
QTc interval 0.338 0.001 0.505 <0.001
Tp-e interval 0.338 0.001 0.368 <0.001
QRS-T angle 0.505 <0.001 0.368 <0.001

NYHA: New York Heart Association; LVEF: left ventricular ejection fraction; LVEDD: left ventricular end diastolic diameter; LVESD: left ventricular end systolic diameter; LVEDV: left ventricular end diastolic volume; LVESV: left ventricular end systolic volume; LV: left ventricle.

Univariate regression analysis was performed to determine the variables which predict the LGE with CMR in HFrEF patients ( Table 4 ). Age, male sex, hyperlipidemia, coronary artery disease, QTc interval, Tp-e interval, QRS-T angle and plasma creatinine level were found to be significant. With these variables four different models were generated and multivariate regression analysis was done. In the first model all three QTc, Tp-e interval and QRS-T angle and other significant variables were included ( Table 4 ). In other three models, these parameters were evaluated separately ( Table 5 ). In first model male sex (p=0.032), coronary artery disease (p=0.009), plasma creatinine level (p=0037) and Tp-e interval [p=0.001, OR (95% CI) = 1.085 (1.032-1.140)] remained significant and they were independent predictors of LGE presence. In this model QTc interval (p=0.185) and QRS-T angle (p=0.944) lost their significance. In the model which evaluated only the QTc interval, QTc interval (p=0.007) was also found to be an independent predictor as well as male sex, coronary artery disease, plasma creatinine level. In the model which evaluated only the Tp-e interval, Tp-e interval remained significant (p<0.001) as in first model. In the model which evaluated only the QRS-T angle, male sex and coronary artery disease were found to be independent predictors but QRS-T angle couldn't reach the significance (p=0.058).

– Univariate and multivariate regression analysis to determine the predictability of LGE in HF patients
Variable Univariate analysis Multivariate analysis
OR (95% CI) p OR (95% CI) p
Age 1.051 (1.016-1.086) 0.004 0.960 (0.901-1.023) 0.209
Male 11.936 (3.230-44.114) <0.001 6.348 (1.172-34.392) 0.032
Body mass index 0.927 (0.831-1.034) 0.173
Diabetes mellitus 1.501 (0.615-3.668) 0.373
Hypertension 0.958 (0.272-3.379) 0.947
Hyperlipidemia 2.812 (1.224-6.464) 0.015 0.484 (0.105-2.226) 0.352
Coronary artery disease 8.036 (2.986-21.624) <0.001 12.355 (1.851-82.445) 0.009
LBBB 0.841 (0.288-2.459) 0.752
Atrial fibrillation 0.490 (1.110-2.176) 0.348
QRS duration 0.996 (0.979-1.013) 0.646
QTc interval 1.016 (1.006-1.027) 0.002 1.011 (0.995-1.028) 0.185
Tp-e interval 1.099 (1.055-1.144) <0.001 1.085 (1.032-1.140) 0.001
QRS-T angle 1.017 (1.008-1.026) <0.001 0.999 (0.984-1.015) 0.944
LVEF 0.976 (0.935-1.019) 0.273
LVEDV index 1.003 (0.992-1.013) 0.637
LVESV index 1.003 (0.991-1.013) 0.657
Creatinine 18.678 (3.460-100.82) 0.001 12.501 (1.170-133.63) 0.037

OR: odds ratio; CI: confidence interval; LBBB: left bundle branch block; LVEF: left ventricular ejection fraction; LVEDV: left ventricular end diastolic volume; LVESV: left ventricular end systolic volume.

– Multivariate regression analysis to determine the independent predictor of LGE in HF patients
Variable Multivariate analysis
QTc interval Tp-e interval QRS-T angle
OR (95% CI) p OR (95% CI) p OR (95% CI) p
Age 0.974 (0.921-1.030) 0.359 0.964 (0.905-1.027) 0.252 0.980 (0.927-1.036) 0.469
Male 6.393 (1.468-27.84) 0.013 7.405 (1.383-39.64) 0.019 7.369 (1.617-33.58) 0.010
Hyperlipidemia 0.643 (0.169-2.452) 0.518 0.513 (0.118-2.226) 0.626 0.727 (0.202-2.621) 0.398
Coronary artery disease 11.676 (2.43-56.09) 0.002 10.989 (1.89-63.69) 0.008 7.227 (1.605-32.55) 0.010
Creatinine 9.551 (1.548-58.92) 0.015 10.892 (1.26-94.01) 0.030 5.299 (0.947-29.66) 0.058
QTc, Tp-e, QRS-T angle 1.018 (1.005-1.032) 0.007 1.097 (1.045-1.152) <0.001 1.010 (1.000-1.021) 0.058

OR: odds ratio; CI: confidence interval.

ROC curves for QTc, Tp-e interval and QRS-T angle were generated for LGE presence with CMR in HFrEF patients ( Figure 1 ). Although there is a need for confirmation with prospective studies, according to the ROC curves we obtained, the best QTc interval cut off value was 460.5 ms, Tp-e interval cut off value was 101.5 ms, and QRS-T angle cut off value was 110 degrees in the determination of HFrEF patients with LGE. When the patients were divided into two groups according to the Tp-e cut off which had the best AUC value, there were 54 patients (55.7%) in Tp-e≤101.5 group, 43 patients (44.3%) in Tp-e>101.5 group. In Tp-e>101.5 group, patients with LGE ratio were significantly higher than other group ( Figure 2 ). Similar to these findings, LGE segment numbers median values were significantly higher [5.0 (3.0-9.0) vs 0.0 (0.0-2.25), p<0.001] in Tp-e>101.5 group.

– Receiver operating characteristics curve showing the distinguishing ability of the QTc, Tp-e interval and QRS-T angle for LGE presence with CMR in HfrEF.

– Comparison of LGE rates in low and high Tp-e groups. HFrEF: Heart failure with reduced ejection fraction; LGE: late gadolinium enhancement.

Discussion

In our study, we stated significantly higher QTc interval, Tp-e interval and QRS-T angle in HFrEF patients with LGE by CMR when compared to HFrEF patients without LGE. Also in correlation analysis, it was seen that the best correlation coefficients were found between CMR measurements which show cardiac structure and function and QRS-T angle; number of left ventricular segments with LGE and Tp-e intervals. In multivariate regression analysis which was performed by different models, Tp-e interval was found to be the best parameter within three parameters to predict the LGE presence in HFrEF patients. Also, Tp-e interval had the highest AUC value in ROC analysis performed for the LGE presence.

HF patients were divided into three groups according to the EF in latest European Society of Cardiology (ESC) guideline published in 2016. Group with EF under 40% was classified as HFrEF, group with EF 50% and more was classified as preserved EF HF (HFpEF), group with EF 40–49% was classified as mid-range EF HF (HFmrEF).1 The highest mortality rates are seen in HFrEF group.21 One of the important reasons of mortality is malignant arrhythmias. Myocardial fibrosis which is a substrate for these arrhythmias can be detected with LGE by CMR.8 In literature there are several studies showed the relationship between LGE presence and adverse cardiovascular events in HF patients.9 - 11 , 22

Liu et al. showed the relationship between LGE amount detected by CMR and major adverse cardiac events (MACE) in 84 stage C or D HF patients whether ischemic or not [p = 0.022, HR (95% CI) = 1.045 (1.001-1.084)].11 Shi et al.22 stated in their meta analysis which contained five studies and 545 dilated cardiomyopathy (DCM) patients, LGE presence was the predictor of high cardiovascular mortality [p=0.03, OR (95% CI) = 2.67 (1.12-6.35)], aborted SCD [p=0.007, OR (95% CI) = 5.26 (1.57-17.55)] and hospitalization due to HF [p<0.001, OR (95% CI) = 3.91 (1.99-7.69)].22 In Duan et al.9 meta analysis which evaluated 13 studies and included 1675 DCM patients, investigated the effects of LGE presence on MACE. In these 13 studies LGE presence ratios were between 18% and 71%. Results of analysis showed that LGE was associated with all cause mortality [p<0.001, OR (95% CI) = 3.43 (2.26-5.22)], cardiac death [p<0.001, OR (95% CI) = 3.65 (1.80-7.40)], hospitalization due to HF [p=0.001, OR (95% CI) = 2.87 (1.53-5.39)], major arrhythmic events [p<0.001, OR (95% CI) = 4.24 (2.95-6.08)] and SCD [p<0.001, OR (95% CI) = 3.33 (1.80-6.17)].9

Although CMR gives great informations to the clinicians, it has some limitations. CMR is not widely available, CMR interpretations need speciality, costs are high and safety for patients with metallic implants is still debated, can be less reliable in tachyarrhythmic patients, claustrophobia and contrast agent gadolinium usage in severe renal failure patients are other important limitations. So it can be a great convenience to predict myocardial fibrosis with repolarization parameters calculated from ECG which is easily available and interpretable. We built our study on this aim and we investigated whether QTc interval, Tp-e interval and frontal QRS-T angle are related with LGE presence and which one these parameters can be a better predictor.

QT and QTc intervals are the well known and largely used parameters of myocardial repolarization and are related to ventricular arrhythmia and cardiovascular mortality.23 In some studies it is shown that the duration between peak and end-point of T wave (Tp-e interval) is a new marker to evaluate the ventricular repolarization and because it isn't affected by heart rate variability, Tp-e interval can be more reliable to evaluate the ventricular repolarization. Moreover, Tp-e/QT and Tp-e/QTc ratio were shown to be a sensitive index of ventricular repolarization and arrhythmogenesis, as it provided an estimate of the dispersion of repolarization relative to the total duration of repolarization.24 , 25 Another new marker is spatial QRS-T angle. It is defined as angle difference between ventricular depolarization (QRS wave) direction and ventricular repolarization (T wave) direction.18 But calculation of the spatial QRS angle is too complicated and needs advanced computer programming.26 Conversely frontal QRS angle can be measured easily from automatic reports of ECG devices and has a good correlation with spatial QRS angle in risk stratification.27 That's reason why we used frontal QRS-T angle in our study.

Previous studies revealed in HF patients repolarization parameters were associated with all cause mortality, cardiac death, hospitalization due to HF, SCD and proper shocking in patients with ICD.28 - 31 Best of our knowledge there isn't any study investigating the relation of LGE with CMR and repolarization parameters so we aimed to meet the deficit. In our study, similar to the literature LGE ratio was 53.6% in HFrEF patients. All the repolarization parameters were significantly higher in patients with LGE. In univariate analysis all three parameters predicted LGE presence separately. In multivariate analysis firstly a model was generated which included all three repolarization parameters and the other significant variables. In this model only Tp-e interval from repolarization parameters remained significant and found to be an independent predictor of LGE presence [p=0.001, OR (95% CI) = 1.085 (1.032-1.140)]. With a different point of view, when we inserted the parameters separately to the models QTc interval and Tp-e interval remained significant but the significance level of Tp-e interval was better than the QTc interval (p<0.001 vs p=0.007). On the other hand Tp-e interval had medium correlation (r=0.564, p<0.001) with number of LV segments with LGE and other two parameters had poor correlations. As a result in our study Tp-e interval was found to be more related with the LGE in HFrEF patients when compared to other two repolarization parameters. Risk estimation of MACE in HFrEF patients can be possible with this parameter which can be easily measured from standard 12 lead ECG.

Our study had some limitations. First of all this study designed as a retrospective, single center and contained a small study population. No healthy volunteers were included to the study. There wasn't any clinical follow up data. HF patients were included to the study independent from the etiology. Evaluation of the patients separately according to the ischemic or non ischemic etiology could give more information. Our CMR data is limited in our study. LGE is only given as presence-absence and the number of segments showing involvement. The availability of additional data showing scar transmurality, percentage of LV scar and regional strain could enrich the study. Finally, in this study, cut-off values of repolarization parameters were developed using ROC curves. Therefore, our results must be interpreted carefully until they are confirmed in subsequent studies.

 Conclusion

In our study we found higher QTc interval, Tp-e interval and frontal QRS-T angle in HFrEF patients with LGE by CMR when compared to HFrEF patients without LGE. Tp-e interval was the best independent predictor of LGE presence. This information with the prolongation of the Tp-e interval allows us to predict the presence of myocardial fibrosis which is an arrhythmogenic substrate, in patients with HFrEF. As a result, we believe with a standard 12 lead ECG which is easily available and interpreted, it can be possible to predict the risk of adverse cardiovascular events in HFrEF patients and also we think decrease in MACE ratios can be obtained with intensive medical therapy, close follow-ups and ICD therapy. We know there should be more prospective, randomized, large populated studies to support our opinions.

Study Association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

Sources of Funding: There were no external funding sources for this study.