Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC STDyxrk3LYm9G8KH3jNbMDc S0066-782X2021005011201 S0066-782X2021001200639 abc.20200250 10.36660/abc.20200250 Artigo Original Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo Aumentada, Diminuída ou Estável ao Longo do Tempo em uma Série de 626 Pacientes com Insuficiência Cardíaca que Receberam Tratamento Médico Han Meng-Meng 1 * Zhao Wen-Shu 2 * Xu Xiao-Rong 2 * Wang Xin 2 Li Kui-Bao 2 Dang Cai-Jing 2 Zhang Juan 2 Liu Jia-Mei 2 Chen Mu-Lei 2 Yang Xin-Chun 2 0000-0002-2043-7256 Xu Lin 2 Wang Hua 2 Beijing Longfu Hospital Intensive Care Unit Beijing China Intensive Care Unit, Beijing Longfu Hospital, Beijing - China Capital Medical University Beijing Chaoyang Hospital Heart Center and Beijing Key Laboratory of Hypertension Research Beijing China Heart Center and Beijing Key Laboratory of Hypertension Research, Beijing Chaoyang Hospital, Capital Medical University, Beijing - China Correspondência: Lin Xu, Hua Wang • Heart Center and Beijing Key Laboratory of Hypertension Research, Beijing Chaoyang Hospital, Capital Medical University, No. 8 Gong-Ti South Road, Beijing, 100020 E-mail: xulin1183@163.com, wangh_whh33@21cn.com

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa: Meng-Meng H, Wen-Shu Z, Kui-Bao L, Cai-Jing D, Zhang J, Mu-Lei C, Xin-Chun Y, Wang H, Xu L; Obtenção de dados: Meng-Meng H, Wen-Shu Z, Xiao-Rong X, Wang X, Kui-Bao L, Zhang J, Jia-Mei L, Xin-Chun Y, Wang H; Análise e interpretação dos dados: Kui-Bao L, Cai-Jing D, Jia-Mei L, Mu-Lei C, Xin-Chun Y, Wang H, Xu L; Análise estatística: Xiao-Rong X, Wang X, Cai-Jing D, Zhang J; Obtenção de financiamento: Wang X, Cai-Jing D; Redação do manuscrito: Meng-Meng H, Wen-Shu Z, Xiao-Rong X, Wang H, Xu L; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Meng-Meng H, Wen-Shu Z, Jia-Mei L, Mu-Lei C, Wang H, Xu L.

Potencial conflito de interesse

Não há conflito com o presente artigo

Os três primeiros autores contribuíram igualmente para esta pesquisa.

 30 07 2021 10 2021 117 4 639 647 25 03 2020 03 09 2020 04 11 2020 This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License Resumo Fundamento:

A fração de ejeção (FE) tem sido utilizada em análises fenotípicas e na tomada de decisões sobre o tratamento de insuficiência cardíaca (IC). Assim, a FE tornou-se parte fundamental da prática clínica diária.

 Objetivo:

Este estudo tem como objetivo investigar características, preditores e desfechos associados a alterações da FE em pacientes com diferentes tipos de IC grave.

 Métodos:

Foram incluídos neste estudo 626 pacientes com IC grave e classe III–IV da New York Heart Association (NYHA). Os pacientes foram classificados em três grupos de acordo com as alterações da FE, ou seja, FE aumentada (FE-A), definida como aumento da FE ≥10%, FE diminuída (FE-D), definida como diminuição da FE ≥10%, e FE estável (FE-E), definida como alteração da FE <10%. Valores p inferiores a 0,05 foram considerados significativos.

 Resultados:

Dos 377 pacientes com IC grave, 23,3% apresentaram FE-A, 59,5% apresentaram FE-E e 17,2% apresentaram FE-D. Os resultados mostraram ainda 68,2% de insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (ICFEr) no grupo FE-A e 64,6% de insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEp) no grupo FE-D. Os preditores de FE-A identificados foram faixa etária mais jovem, ausência de diabetes e fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) menor. Já os preditores de FE-D encontrados foram ausência de fibrilação atrial, baixos níveis de ácido úrico e maior FEVE. Em um seguimento mediano de 40 meses, 44,8% dos pacientes foram vítimas de morte por todas as causas.

 Conclusão:

Na IC grave, a ICFEr apresentou maior percentual no grupo FE-A e a ICFEp foi mais comum no grupo FE-D.

 Palavras-chave: Insuficiência Cardíaca/mortalidade Volume Sistólico Disfunção Ventricular Esquerda Prognóstico Uso de Medicamentos Basic and Clinical Research Cooperative project of Capital Medical University 15JL04 Natural Science Foundation of Capital Medical University PYZ2018109 O presente estudo foi financiado por Basic and Clinical Research Cooperative project of Capital Medical University (15JL04) and the Natural Science Foundation of Capital Medical University (PYZ2018109). Introdução

A fração de ejeção (FE) tem sido utilizada em análises fenotípicas e na tomada de decisões sobre o tratamento de insuficiência cardíaca (IC).1 Assim, a FE tornou-se parte fundamental da prática clínica diária. A IC é atualmente classificada de acordo com a FE — insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (ICFEr; FE<40%), insuficiência cardíaca com fração de ejeção intermediária (ICFEi; FE 40–49%) ou insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEp; FE≥50%).2 A avaliação da FE de referência em todos os pacientes com IC é essencial para o diagnóstico, tratamento e prognóstico. O grau de ativação neuro-humoral e a resposta ao tratamento médico diferem entre os tipos de IC.3–5 Indicações para o tratamento de IC podem surgir com a deterioração da FE.6,7 Além disso, a FE não é uma medida estática e alterações ao longo do tempo são comuns em todos os grupos de IC.8–10

A maioria dos estudos recentes sobre IC incluiu pacientes com classificação funcional II–IV da New York Heart Association (classe NYHA). Entretanto, algumas pesquisas têm se concentrado em pacientes críticos com classe III–IV da NYHA. Adicionalmente, essas pesquisas avaliaram o espectro completo de alterações da FE para todos os grupos de IC, mas não detalharam os determinantes da mudança e o prognóstico associado em pacientes com IC grave. Assim, este estudo examinou os padrões de alteração longitudinal da FE em uma coorte de pacientes com IC grave e analisou se as alterações da FE tiveram implicações prognósticas na ICFEr, ICFEi e ICFEp.

 Métodos População do estudo

Pacientes acometidos de IC grave foram incluídos neste estudo entre janeiro de 2011 e dezembro de 2016. Os cardiologistas responsáveis chegaram ao diagnóstico de IC com base nos critérios do estudo de Framingham.11 A gravidade da IC foi definida como classe III–IV da NYHA, N-terminal do pró-peptídeo natriurético cerebral (NT-proBNP) >1000 pg/mL e teste de caminhada de 6 minutos <150 m. Pacientes com tipos diferentes de IC foram classificados de acordo com as novas Diretrizes da Sociedade Europeia de Cardiologia (European Society of Cardiology — ESC) para o diagnóstico e tratamento da IC crônica e aguda: ICFEr, ICFEi e ICFEp. Esta pesquisa foi aprovada pelo Comitê de Ética do Beijing Chaoyang Hospital, Capital Medical University, e foi conduzida em conformidade com a declaração de Helsinki. O termo de consentimento livre e esclarecido foi obtido de todos os participantes.

 Critérios de inclusão e exclusão

Critérios de inclusão: (1) pacientes com IC grave e classe III–IV da NYHA; (2) pacientes com dados completos de histórico clínico e anamnese; (3) pacientes com 18 anos ou mais. Critérios de exclusão: (1) pacientes com dispneia não cardíaca; (2) pacientes com choque cardiogênico; (3) pacientes com infarto agudo do miocárdio; (4) pacientes com doenças terminais e tempo de sobrevida previsto <1 ano (por exemplo, câncer terminal); (5) pacientes grávidas ou lactantes (Figura 1).

Fluxograma de pacientes incluídos no estudo. FE-A: fração de ejeção aumentada; FE-E: fração de ejeção estável; FE-D: fração de ejeção diminuída; ICFEr: insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida; ICFEi: insuficiência cardíaca com fração de ejeção intermediária; ICFEp: insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada. Coleta de dados

Todas as informações dos pacientes, incluindo características demográficas, anamnese, exames laboratoriais, resultados ecocardiográficos e uso de medicação, foram coletadas a partir dos prontuários eletrônicos por um único pesquisador como dados de referência.

Pacientes com pelo menos duas avaliações de FE foram incluídos neste estudo. Para pacientes com mais de duas avaliações de FE, foram considerados o primeiro e o último resultado para o cálculo de alteração da FE. O tempo decorrido entre os dois exames foi demonstrado por meio de um gráfico de dispersão (Figura 2). Um ultrassonografista cardíaco realizou todos os estudos ecocardiográficos utilizando um aparelho de ultrassom VV5. Técnicas padrão foram adotadas para obtenção de medidas de modo M, bidimensionais e de Doppler conforme as diretrizes da Sociedade Americana de Ecocardiografia.12 Os pacientes foram divididos em três grupos com base nas alterações da FE: FE aumentada (FE-A), definida como aumento da FE ≥10%, FE diminuída (FE-D), definida como diminuição da FE ≥10% e FE estável (FE-E), definida como alteração da FE <10%. O método utilizado para calcular a taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) foi a modificação da dieta na doença renal (Modification of Diet in Renal Disease — MDRD) e para medir o NT-proBNP foi a eletroluminescência.

Gráfico de dispersão da distribuição do tempo decorrido entre os exames de ultrassom.

Todos os pacientes foram acompanhados por telefone ou em ambulatórios e os desfechos primários foram registrados. Os desfechos primários incluíram morte por todas as causas.

 Análise estatística

O programa SPSS 22.0 foi utilizado para a realização da análise estatística. A distribuição normal foi testada nas variáveis contínuas pelo método de Kolmogorov-Smirnov. As variáveis contínuas foram expressas como média±desvio padrão (DP) ou mediana com intervalo interquartil (IIQ) segundo o teste de normalidade. As variáveis categóricas foram expressas como porcentagem (%). Para comparações múltiplas, cada valor foi comparado por análise de variância (ANOVA) de uma via, seguindo o teste de Dunnett, quando os dados apresentavam distribuição normal, enquanto os dados contínuos com distribuição não normal foram comparados por testes não paramétricos (teste H de Kruskal-Wallis). Variáveis categóricas foram testadas pelo teste qui-quadrado. Modelos de regressão logística multivariada foram aplicados para avaliar preditores independentes de FE aumentada ou diminuída. Como os preditores de alteração da FE eram desconhecidos na maioria dos casos, os modelos multivariados incluíram todas as variáveis clinicamente relevantes que poderiam potencialmente afetar a FE ao longo do tempo. Curvas de Kaplan-Meier foram utilizadas para avaliar a associação entre as alterações da FE e a morte por todas as causas e comparadas pelo teste de Mantel-Cox. Valores p<0,05 foram considerados estatisticamente significativos.

 Resultados Dados gerais

Foram incluídos neste estudo 626 pacientes com IC grave e classe III–IV da NYHA entre janeiro de 2011 e dezembro de 2016. Após uma mediana de 27 meses, 377 pacientes com pelo menos 2 exames ecocardiográficos foram inseridos nesta análise. As informações dos pacientes são descritas na Figura 1. O perfil geral da população foi: média de idade de 67±13 anos, 60,2% do sexo masculino, 43,0% com ICFEr, 17,2% com ICFEi e 39,8% com ICFEp. De acordo com a primeira medida do Doppler, 88 pacientes (23,3%) apresentavam FE-A — 68,2% com ICFEr, 17,0% com ICFEi e 14,8% com ICFEp; 224 pacientes (59,5%) apresentavam FE-E — 40,2% com ICFEr, 17,4% com ICFEi e 42,4% com ICFEp; e 65 pacientes (17,2%) apresentavam FE-D — 18,5% com ICFEr, 16,9% com ICFEi e 64,6% com ICFEp (Figura 3).

Tipos diferentes de insuficiência cardíaca de acordo com mudanças na fração de ejeção. FE-A: fração de ejeção aumentada; FE-E: fração de ejeção estável; FE-D: fração de ejeção diminuída; ICFEr: insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida; ICFEi: insuficiência cardíaca com fração de ejeção intermediária; ICFEp: insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada. Características de referência dos pacientes

Os pacientes com FE-A eram mais jovens e predominantemente do sexo masculino, enquanto os pacientes com FE-D apresentaram maior percentual de cardiopatia isquêmica e ICFEp. Além disso, os pacientes com FE-A tinham maior frequência cardíaca e menor pressão arterial sistólica. A média da pressão arterial sistólica foi 129 mmHg, da pressão arterial diastólica foi 80 mmHg e da frequência cardíaca foi 78 bpm entre os pacientes com ICFEr do grupo FE-A. No entanto, pacientes com FE-D demonstraram níveis mais baixos de hemoglobina e ácido úrico. Não houve diferença de NT-proBNP e TFGe entre os três grupos de alteração da FE. Ademais, os pacientes com FE-A apresentaram níveis menores de FEVE e maior diâmetro diastólico final do ventrículo esquerdo (DDFVE) ou diâmetro sistólico final do ventrículo esquerdo (DSFVE). O uso de digoxina e antagonistas da aldosterona (AA) foi maior entre pacientes com FE-A, enquanto o uso de betabloqueadores, inibidores da enzima conversora da angiotensina/bloqueadores do receptor da angiotensina II (IECA/BRA) e diuréticos de alça não diferiram entre os três grupos (Tabela 1). Um total de 106 pacientes com ICFEr faziam uso de betabloqueadores, 107 de IECA/BRA e 133 de AA. Contudo, a dose desses medicamentos foi difícil de ser coletada, já que os pacientes tomavam tipos diferentes de betabloqueadores e IECA/BRA.

Características de referência de acordo com alterações da fração de ejeção
FE-A FE-E FE-D Valor p
(n=88) (n=224) (n=65)
Idade, anos 61,2±13,0 68,8±12,8 70,0±11,8 0,001
Masculino, n (%) 65 (73,9%) 129 (57,6%) 33 (50,8%) 0,007
Etiologia, n (%) 0,014
Isquêmica 43 (48,9%) 139 (62,1%) 45 (69,2%)
Valvar 8 (9,1%) 33 (14,7%) 9 (13,8%)
Cardiopatia 21 (23,9%) 25 (11,2%) 4 (6,2%)
Hipertensão 9 (10,2%) 18 (8,0%) 6 (9,2%)
Outra 7 (8,0%) 9 (4,0%) 1 (1,5%)
Histórico clínico, n (%)
Hipertensão 58 (65,9%) 161 (71,9%) 50 (76,9%) 0,318
Diabetes mellitus 32 (36,4%) 112 (50,0%) 29 (44,6%) 0,092
Fibrilação atrial 34 (38,6%) 93 (41,5%) 18 (27,7%) 0,131
Insuficiência cardíaca prévia 20 (22,7%) 80 (35,7%) 13 (20,0%) 0,012
Tipo de IC, n (%) 0,001
ICFEr 60 (68,2%) 90 (41,2%) 12 (18,5%)
ICFEi 15 (17,0%) 39 (17,4%) 11 (16,9%)
ICFEp 13 (14,8%) 95 (42,4%) 42 (64,6%)
IMC, kg/m2 25,2±3,9 24,9±4,5 24,1±4,4 0,371
FC, bpm 89,5±23,6 81,4±19,9 80,9±16,2 0,004
PAS, mmHg 133,3±27,6 134,7±24,1 142,4±23,4 0,052
PAD, mmHg 81,5±16,7 77,3±14,7 80,1±13,4 0,060
Hemoglobina, g/L 131,4±23,6 119,8±21,0 118,8±22,1 0,001
Albumina, g/L 33,8±5,4 34,3±4,9 33,1±4,7 0,211
LDL-C, mmol/L 2,2±0,7 2,1±0,8 2,2±0,8 0,568
PCR-as, mg/L 8,1±6,4 6,7±5,0 7,0±5,0 0,149
cTnI, ng/mL 0,03 (0,00–0,08) 0,03 (0,00–0,08) 0,04 (0,01–0,14) 0,909
CK-MB, ng/mL 0,8 (0,4–1,8) 0,9 (0,4–1,4) 1,0 (0,7–1,7) 0,488
NT-proBNP, pg/mL 3140 (1420–8345) 3071 (1499–6961) 3866 (1541–10163) 0,439
NUS, mmol/L 8,5±5,0 9,2±5,3 8,3±4,6 0,310
TFGe, mL/min/1,73 m3 65,9±29,8 57,3±36,6 56,1±33,0 0,111
AU, umol/L 432,4±126,1 426,1±139,7 371,5±119,9 0,008
Sódio, mmol/L 139,2±3,3 143,6±6,6 138,7±3,5 0,695
Potássio, mmol/L 4,0±0,6 4,0±0,6 4,0±0,6 0,722
Glicemia, mmol/L 5,9±2,8 6,2±2,6 6,5±2,8 0,387
HbA1c, % Ecocardiograma 6,6±1,3 6,7±1,3 6,8±1,3 0,749
FEVE, % 36,8±11,6 47,4±15,7 55,3±14,4 0,001
DDFVE, mm 59,6±8,5 56,5±9,1 53,8±9,3 0,001
DSFVE, mm 48,9±9,7 42,8±11,4 38,3±10,9 0,001
Medicação, n (%)
Digoxina 60 (68,2%) 125 (55,8%) 25 (38,5%) 0,001
Betabloqueadores 56 (63,6%) 126 (56,3%) 41 (63,1%) 0,381
IECA/BRA 57 (64,8%) 117 (52,2%) 34 (52,3%) 0,118
Diuréticos de alça 76 (86,4%) 188 (83,9%) 50 (76,9%) 0,279
AA 70 (79,5%) 160 (71,4%) 39 (60,0%) 0,030

IMC: índice de massa corporal; FC: frequência cardíaca; PAS: pressão arterial sistólica; PAD: pressão arterial diastólica; LDL-C: colesterol da lipoproteína de baixa densidade; PCR-as: proteína C reativa de alta sensibilidade; cTnI: troponina I cardíaca; CK-MB: isoenzima MB da creatina quinase; NT-proBNP: N-terminal do pró-peptídeo natriurético cerebral; NUS: nitrogênio ureico no sangue; TFGe: taxa de filtração glomerular estimada; AU: ácido úrico; HbA1c: hemoglobina glicada; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; DDFVE: diâmetro diastólico final do ventrículo esquerdo; DSFVE: diâmetro sistólico final do ventrículo esquerdo; IECA: inibidor da enzima conversora da angiotensina; BRA: bloqueador do receptor de angiotensina II; AA: antagonista da aldosterona.

Preditores de fração de ejeção aumentada ou diminuída

A Tabela 2 apresenta a razão de chances (odds ratio — OR) ajustada para FE-A e FE-D após a análise de regressão logística multivariada. Faixa etária mais jovem, ausência de diabetes e FEVE menor foram associadas com a FE-A. Por sua vez, as variáveis preditoras de FE-D foram ausência de fibrilação atrial, baixos níveis de ácido úrico e maior FEVE. Nenhum medicamento foi associado à alteração da FE após ajuste para fatores multivariados (Tabela 2).

Associação entre histórico clínico e alteração da fração de ejeção
Variáveis FE-A FE-D
OR (IC95%) p OR (IC95%) p
Idade (por incremento de 10 anos) 0,677 (0,509–0,902) 0,008
Diabetes 0,509 (0,285–0,909) 0,022
Fibrilação atrial 0,430 (0,230–0,805) 0,008
AU (por incremento de 100 umol/L) 0,743 (0,575–0,960) 0,023
FEVE 0,947 (0,926–0,968) 0,001 1,048 (1,028–1,067) 0,001

FE-A: fração de ejeção aumentada; FE-D: fração de ejeção diminuída; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo.

Desfechos clínicos

A mortalidade por todas as causas de acordo com as alterações da FE na IC geral, na ICFEr, na ICFEi e na ICFEp foi: em um seguimento mediano de 40 meses, 44,8% de todos os pacientes do estudo foram vítimas de morte por todas as causas. O grupo FE-A apresentou maior sobrevida que os grupos FE-E e FE-D, embora esse aumento não seja estatisticamente significativo (p=0,064) (Tabela 3).

Mortalidade por todas as causas para alterações da fração de ejeção em diferentes tipos de insuficiência cardíaca
FE-A FE-E FE-D p
IC 31 (35,2%) 104 (46,4%) 34 (52,3%) 0,064
ICFEr 18 (30,0%) 42 (46,7%) 6 (50,0%) 0,048
ICFEi 6 (40,0%) 17 (43,6%) 5 (45,5%) 0,981
ICFEp 7 (53,8%) 45 (47,4%) 23 (54,8%) 0,976

FE-A: fração de ejeção aumentada; FE-E: fração de ejeção estável; FE-D: fração de ejeção diminuída; ICFEr: insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida; ICFEi: insuficiência cardíaca com fração de ejeção intermediária; ICFEp: insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada.

Na ICFEr, os pacientes com FE-A apresentaram mortalidade significativamente menor em relação aos com FE-E e FE-D. Ao mesmo tempo, não foram encontradas diferenças na mortalidade por todas as causas relacionadas a alterações da FE na ICFEi e ICFEp. As curvas de Kaplan-Meier estimaram a mortalidade para diferentes tipos de IC, como mostra a Figura 4.

A) Curva de Kaplan-Meier de mortalidade por todas as causas para alteração da fração de ejeção em insuficiência cardíaca geral. B) Curva de Kaplan-Meier de mortalidade por todas as causas para alteração da fração de ejeção em insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida. C) Curva de Kaplan-Meier de mortalidade por todas as causas para alteração da fração de ejeção em insuficiência cardíaca com fração de ejeção intermediária. D) Curva de Kaplan-Meier de mortalidade por todas as causas para alteração da fração de ejeção em insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada. Discussão

Os resultados deste estudo revelaram que, dos 377 pacientes com IC grave, 23,3% apresentaram FE-A, 59,5% apresentaram FE-E e 17,2% apresentaram FE-D. Adicionalmente, 68,2% dos pacientes com ICFEr estavam no grupo FE-A e 64,6% dos pacientes com ICFEp estavam no grupo FE-D. Os preditores de FE-A identificados foram faixa etária mais jovem, ausência de diabetes e FEVE menor. Já os preditores de FE-D encontrados foram ausência de fibrilação atrial, baixos níveis de ácido úrico e maior FEVE. Em um seguimento mediano de 40 meses, 44,8% dos pacientes foram vítimas de morte por todas as causas. A mortalidade no grupo FE-A foi menor que no grupo FE-D entre os pacientes com ICFEr. Entretanto, não foram encontradas diferenças na mortalidade por todas as causas relacionadas à alteração da FE em pacientes com ICFEi e ICFEp.

Alteração da fração de ejeção em pacientes com insuficiência cardíaca grave

A IC grave apresenta sintomas e resultados preocupantes quanto à função cardíaca, levando a taxas de mortalidade extremamente altas e prognósticos insatisfatórios. Alguns estudos anteriores investigaram a melhora da FE em pacientes com ICFEr.6,7,13–15 Ainda assim, a extensão da alteração da FE em pacientes com IC grave tem sido pouco revisada. Zhang et al.16 revelaram que o uso de metoprolol combinado com irbesartana, hidroclorotiazida e ventilação não-invasiva ajudou a recuperar a função cardíaca normal, aumentando o débito cardíaco e normalizando a FE de pacientes com IC grave. Este estudo mostrou que 23,3% dos pacientes com IC grave apresentaram FE-A, 17,2% FE-D e 59,5% FE-E. Dunlay et al.9 relataram que uma proporção significativa de pacientes com ICFEp teve redução da FE <50% e uma proporção similar de pacientes com ICFEr teve aumento da FE de ≥50%. A presente pesquisa também identificou que a história natural da IC foi semelhante em pacientes com IC grave.

 Características clínicas e preditores de alteração da fração de ejeção

Entender as características clínicas e os preditores da alteração da FE é essencial, pois eles fornecem informações importantes e podem ser utilizados na estratificação de risco e no direcionamento do tratamento para pacientes com IC grave. Neste estudo, a regressão logística multivariada mostrou que a faixa etária mais jovem, a ausência de diabetes e a FEVE menor estavam associadas à FE-A. Por sua vez, as variáveis preditoras da FE-D foram ausência de fibrilação atrial, baixos níveis de ácido úrico e FEVE mais elevada.

Estudos anteriores relataram que pacientes com melhora da FE eram mais jovens.9 No entanto, esta análise identificou a ausência de diabetes como preditora da FE-A, o que pode ser explicado por estudos prévios que detectaram uma associação inversa da diabetes mellitus, da cardiopatia isquêmica e da prescrição de AA na alta hospitalar com a IC e a melhora da FE.17–19

O preditor ausência de fibrilação atrial demonstrou relação com a FE-D, em concordância com um relatório que indicou a fibrilação atrial como um preditor positivo para a melhora da FE. Surpreendentemente, o baixo nível de ácido úrico foi um preditor da FE-D, o que é difícil de explicar.

O presente estudo constatou que a FEVE menor estava associada à FE-A, enquanto a FEVE maior estava associada à FE-D. Dunlay et al.9 também identificaram esse resultado em sua análise, já que a FE diminuiu 5,8% em pacientes com ICFEp. Por outro lado, a FE aumentou 6,9% em pacientes com ICFEr ao longo de 5 anos.

 Alteração da fração de ejeção e desfechos nos diferentes tipos de insuficiência cardíaca

Pouco se sabe, a partir de estudos publicados, sobre a implicação prognóstica da alteração da FE em diferentes tipos de IC grave. Este estudo demonstrou que o grupo FE-A teve maior sobrevida que os grupos FE-E e FE-D, embora esse aumento não seja estatisticamente significativo.

No grupo ICFEr, a alteração da FE foi inversamente associada à mortalidade por todas as causas, o que é consistente com achados de estudos anteriores indicando que a recuperação da FEVE reduzida está relacionada a melhores desfechos.8,10 Lupon et al.6 observaram que ao utilizar como referência o grupo com recuperação da IC, a razão de risco (hazard ratio — HR) da morte cardiovascular ou da hospitalização por IC foi de 2,33 para ICFEp e 1,99 para ICFEr. Essas linhas de evidência sugerem fortemente que a recuperação da ICFEr estava associada a um melhor prognóstico em pacientes com IC. Assim, ressalta-se a importância do controle direcionado a aumentar a FE em pacientes com ICFEr.

A presente pesquisa identificou que as implicações prognósticas da alteração da FE entre os pacientes com ICFEi e ICFEp foram menos evidentes. A falta de associações de risco com a alteração da FE na ICFEi e ICFEp pode resultar da falta de relação linear entre FE e os desfechos da IC quando a FE é mais elevada.

 Destaques deste estudo

Pesquisas anteriores sobre a IC avaliaram pacientes com classe II–IV da NYHA, enquanto este estudo se concentrou em pacientes críticos com classe III–IV da NYHA. Além disso, outras investigações relatam que o prognóstico melhora com o aumento do valor da FE. Adicionalmente, o presente estudo constatou que, em pacientes com IC grave e ICFEr, a FE aumentou após o tratamento, sugerindo assim que o prognóstico pode ser melhorado. Os outros dois tipos de pacientes com IC não foram associados à alteração e ao prognóstico da FE após o tratamento. Os conteúdos mencionados acima foram os destaques deste artigo.

 Limitações

Este estudo apresenta algumas limitações. Primeiro, a amostra, especialmente no grupo FE-D, foi relativamente pequena, o que pode reduzir as diferenças estatisticamente significativas entre esses pacientes. Segundo, este estudo é uma análise retrospectiva de centro único; os achados podem não ser generalizáveis a outras coortes. Terceiro, os pacientes tinham ao menos dois ecocardiogramas para a medida inicial e final da FE, com mediana de 27 meses. No entanto, o ecocardiograma no seguimento de 1 ano não foi registrado, o que poderia ter fornecido novos resultados. Por último, não se chegou a um consenso sobre a definição adequada de alteração da FE. Sabe-se que pequenas melhoras na FEVE, mas ainda qualificadas como FE-A, têm implicações prognósticas prováveis e diferentes do que as maiores. Portanto, para quantificar esse efeito, o presente estudo definiu FE-A como um aumento da FE ≥10%, a FE-D como uma diminuição da FE ≥10% e a FE-E como uma alteração da FE <10%, além da transição para outros fenótipos de IC.

 Conclusões

Na IC grave, a ICFEr apresentou maior percentual no grupo FE-A e a ICFEp foi mais comum no grupo FE-D. A alteração da FE foi associada a uma série de características clínicas, preditores e desfechos, particularmente em pacientes com ICFEr.

Fontes de financiamento

O presente estudo foi financiado por Basic and Clinical Research Cooperative project of Capital Medical University (15JL04) and the Natural Science Foundation of Capital Medical University (PYZ2018109).

Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

 Agradecimentos

Gostaríamos de agradecer o trabalho árduo e dedicado de toda a equipe que implementou a intervenção e avaliou os componentes do estudo.

 Referências McMurray JJ Adamopoulos S Anker SD Auricchio A Böhm M Dickstein K ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC Eur Heart J 2012 33 14 1787 1847 1. McMurray JJ, Adamopoulos S, Anker SD, Auricchio A, Böhm M, Dickstein K, et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J. 2012;33(14):1787-847. Ponikowski P Voors AA Anker SD Bueno H Cleland JGF Coats AJS 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC)Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC Eur Heart J 2016 37 27 2129 2200 2. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, Bueno H, Cleland JGF, Coats AJS, et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC)Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J. 2016;37(27):2129-2200. Kapoor JR Kapoor R Ju C Heidenreich PA Eapen ZJ Hernandez AF Precipitating clinical factors, heart failure characterization, and outcomes in patients hospitalized with heart failure with reduced, borderline, and preserved ejection fraction JACC Heart Fail 2016 4 6 464 472 3. Kapoor JR, Kapoor R, Ju C, Heidenreich PA, Eapen ZJ, Hernandez AF, et al. Precipitating clinical factors, heart failure characterization, and outcomes in patients hospitalized with heart failure with reduced, borderline, and preserved ejection fraction. JACC Heart Fail. 2016;4(6):464-72. Chioncel O Lainscak M Seferovic PM Anker SD Crespo-Leiro MG Harjola VP Epidemiology and one-year outcomes in patients with chronic heart failure and preserved, mid-range and reduced ejection fraction: an analysis of the ESC Heart Failure Long-Term Registry Eur J Heart Fail 2017 19 12 1574 1585 4. Chioncel O, Lainscak M, Seferovic PM, Anker SD, Crespo-Leiro MG, Harjola VP, et al. Epidemiology and one-year outcomes in patients with chronic heart failure and preserved, mid-range and reduced ejection fraction: an analysis of the ESC Heart Failure Long-Term Registry. Eur J Heart Fail. 2017;19(12):1574-85. Vedin O Lam CSP Koh AS Benson L Teng THK Tay WT Significance of ischemic heart disease in patients with heart failure and preserved, midrange, and reduced ejection fraction: a Nationwide Cohort Study Circ Heart Fail 2017 10 6 e003875 5. Vedin O, Lam CSP, Koh AS, Benson L, Teng THK, Tay WT, et al. Significance of ischemic heart disease in patients with heart failure and preserved, midrange, and reduced ejection fraction: a Nationwide Cohort Study. Circ Heart Fail. 2017;10(6):e003875. Lupón J Díez-López C Antonio M Domingo M Zamora E Moliner P Recovered heart failure with reduced ejection fraction and outcomes: a prospective study Eur J Heart Fail 2017 19 12 1615 1623 6. Lupón J, Díez-López C, Antonio M, Domingo M, Zamora E, Moliner P, et al. Recovered heart failure with reduced ejection fraction and outcomes: a prospective study. Eur J Heart Fail. 2017;19(12):1615-23. Park CS Park JJ Mebazaa A Oh IY Park HA Cho HJ Characteristics, outcomes, and treatment of heart failure with improved ejection fraction J Am Heart Assoc 2019 8 6 e011077 7. Park CS, Park JJ, Mebazaa A, Oh IY, Park HA, Cho HJ, et al. Characteristics, outcomes, and treatment of heart failure with improved ejection fraction. J Am Heart Assoc. 2019;8(6):e011077. Savarese G Vedin O D’Amario D Uijl A Dahlström U Rosano G Prevalence and prognostic implications of longitudinal ejection fraction change in heart failure JACC Heart Fail 2019 7 4 306 317 8. Savarese G, Vedin O, D’Amario D, Uijl A, Dahlström U, Rosano G, et al. Prevalence and prognostic implications of longitudinal ejection fraction change in heart failure. JACC Heart Fail. 2019;7(4):306-17. Dunlay SM Roger VL Weston SA Jiang R Redfield MM Longitudinal changes in ejection fraction in heart failure patients with preserved and reduced ejection fraction Circ Heart Fail 2012 5 6 720 726 9. Dunlay SM, Roger VL, Weston SA, Jiang R, Redfield MM. Longitudinal changes in ejection fraction in heart failure patients with preserved and reduced ejection fraction. Circ Heart Fail. 2012;5(6):720-6. Tsuji K Sakata Y Nochioka K Miura M Yamauchi T Onose T Characterization of heart failure patients with mid-range left ventricular ejection fraction-a report from the CHART-2 Study Eur J Heart Fail 2017 19 10 1258 1269 10. Tsuji K, Sakata Y, Nochioka K, Miura M, Yamauchi T, Onose T, et al. Characterization of heart failure patients with mid-range left ventricular ejection fraction-a report from the CHART-2 Study. Eur J Heart Fail. 2017;19(10):1258-69. Nieminen MS Harjola VP Definition and epidemiology of acute heart failure syndromes Am J Cardiol 2005 96 6A 5G 10G 11. Nieminen MS, Harjola VP. Definition and epidemiology of acute heart failure syndromes. Am J Cardiol. 2005;96(6A):5G-10G. Lang RM Badano LP Mor-Avi V Afilalo J Armstrong A Ernande L Recommendations for cardiac chamber quantification by echocardiography in adults: an update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging J Am Soc Echocardiogr 2015 28 1 1 39 e14 12. Lang RM, Badano LP, Mor-Avi V, Afilalo J, Armstrong A, Ernande L, et al. Recommendations for cardiac chamber quantification by echocardiography in adults: an update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. J Am Soc Echocardiogr. 2015;28(1):1-39.e14. Kalogeropoulos AP Fonarow GC Georgiopoulou V Burkman G Siwamogsatham S Patel A Characteristics and outcomes of adult outpatients with heart failure and improved or recovered ejection fraction JAMA Cardiol 2016 1 5 510 518 13. Kalogeropoulos AP, Fonarow GC, Georgiopoulou V, Burkman G, Siwamogsatham S, Patel A, et al. Characteristics and outcomes of adult outpatients with heart failure and improved or recovered ejection fraction. JAMA Cardiol. 2016;1(5):510-8. Florea VG Rector TS Anand IS Cohn JN Heart failure with improved ejection fraction: clinical characteristics, correlates of recovery, and survival: results from the Valsartan Heart Failure Trial Circ Heart Fail 2016 9 7 e003123 14. Florea VG, Rector TS, Anand IS, Cohn JN. Heart failure with improved ejection fraction: clinical characteristics, correlates of recovery, and survival: results from the Valsartan Heart Failure Trial. Circ Heart Fail. 2016;9(7):e003123. Basuray A French B Ky B Vorovich E Olt C Sweitzer NK Heart failure with recovered ejection fraction: clinical description, biomarkers, and outcomes Circulation 2014 129 23 2380 2387 15. Basuray A, French B, Ky B, Vorovich E, Olt C, Sweitzer NK, et al. Heart failure with recovered ejection fraction: clinical description, biomarkers, and outcomes. Circulation. 2014;129(23):2380-7. Zhang F Zhou G Guo L Lu F Zhou G Comparison of clinical efficacy of metoprolol combined with irbesartan and hydrochlorothiazide and non-invasive ventilator in the emergency treatment of patients with severe heart failure Exp Ther Med 2018 16 6 5059 5066 16. Zhang F, Zhou G, Guo L, Lu F, Zhou G. Comparison of clinical efficacy of metoprolol combined with irbesartan and hydrochlorothiazide and non-invasive ventilator in the emergency treatment of patients with severe heart failure. Exp Ther Med. 2018;16(6):5059-66. Kotecha D Flather MD Altman DG Holmes J Rosano G Wikstrand J Heart rate and rhythm and the benefit of beta-blockers in patients with heart failure J Am Coll Cardiol 2017 69 24 2885 2896 17. Kotecha D, Flather MD, Altman DG, Holmes J, Rosano G, Wikstrand J, et al. Heart rate and rhythm and the benefit of beta-blockers in patients with heart failure. J Am Coll Cardiol. 2017;69(24):2885-96. Kotecha D Manzano L Krum H Rosano G Holmes J Altman DG Effect of age and sex on efficacy and tolerability of β blockers in patients with heart failure with reduced ejection fraction: individual patient data meta-analysis BMJ 2016 353 i1855 i1855 18. Kotecha D, Manzano L, Krum H, Rosano G, Holmes J, Altman DG, et al. Effect of age and sex on efficacy and tolerability of β blockers in patients with heart failure with reduced ejection fraction: individual patient data meta-analysis. BMJ. 2016;353:i1855. Garg R Yusuf S Overview of randomized trials of angiotensin-converting enzyme inhibitors on mortality and morbidity in patients with heart failure. Collaborative Group on ACE Inhibitor Trials JAMA 1995 273 18 1450 1456 19. Garg R, Yusuf S. Overview of randomized trials of angiotensin-converting enzyme inhibitors on mortality and morbidity in patients with heart failure. Collaborative Group on ACE Inhibitor Trials. JAMA. 1995;273(18):1450-6. Original Article Increased, Decreased, or Stable Left Ventricle Ejection Fraction over Time in a Series of 626 Heart Failure Patients Receiving Medical Treatment Han Meng-Meng 1 * Zhao Wen-Shu 2 * Xu Xiao-Rong 2 * Wang Xin 2 Li Kui-Bao 2 Dang Cai-Jing 2 Zhang Juan 2 Liu Jia-Mei 2 Chen Mu-Lei 2 Yang Xin-Chun 2 0000-0002-2043-7256 Xu Lin 2 Wang Hua 2 Beijing China Intensive Care Unit, Beijing Longfu Hospital, Beijing - China Beijing China Heart Center and Beijing Key Laboratory of Hypertension Research, Beijing Chaoyang Hospital, Capital Medical University, Beijing - China Mailing Address: Lin Xu, Hua Wang • Heart Center and Beijing Key Laboratory of Hypertension Research, Beijing Chaoyang Hospital, Capital Medical University, No. 8 Gong-Ti South Road, Beijing, 100020 E-mail: xulin1183@163.com, wangh_whh33@21cn.com

Author Contributions

Conception and design of the research: Meng-Meng H, Wen-Shu Z, Kui-Bao L, Cai-Jing D, Zhang J, Jia-Mei L, Mu-Lei C, Xin-Chun Y, Wang H, Xu L; Acquisition of data: Meng-Meng H, Wen-Shu Z, Xiao-Rong X, Wang X, Kui-Bao L, Zhang J, Jia-Mei L, Xin-Chun Y, Wang H; Analysis and interpretation of the data: Kui-Bao L, Cai-Jing D, Mu-Lei C, Xin-Chun Y, Wang H, Xu L; Statistical analysis: Xiao-Rong X, Wang X, Cai-Jing D, Zhang J; Obtaining financing: Wang X, Cai-Jing D; Writing of the manuscript: Meng-Meng H, Wen-Shu Z, Xiao-Rong X, Wang H, Xu L; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Meng-Meng H, Wen-Shu Z, Jia-Mei L, Mu-Lei C, Wang H, Xu L.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

The first three authors contributed equally to this study

 Abstract Background:

Ejection fraction (EF) has been used in phenotype analyses and to make treatment decisions regarding heart failure (HF). Thus, EF has become a fundamental part of daily clinical practice.

 Objective:

This study aims to investigate the characteristics, predictors, and outcomes associated with EF changes in patients with different types of severe HF.

 Methods:

A total of 626 severe HF patients with New York Heart Association (NYHA) class III–IV were enrolled in this study. The patients were classified into three groups according to EF changes, namely, increased EF (EF-I), defined as an EF increase ≥10%, decreased EF (EF-D), defined as an EF decrease ≥10%, and stable EF (EF-S), defined as an EF change <10%. A p-value lower than 0.05 was considered significant.

 Results:

Out of 377 severe HF patients, 23.3% presented EF-I, 59.5% presented EF-S, and 17.2% presented EF-D. The results further showed 68.2% of heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF) in the EF-I group and 64.6% of heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) in the EF-D group. The predictors of EF-I included younger age, absence of diabetes, and lower left ventricular ejection fraction (LVEF). The predictors of EF-D were absence of atrial fibrillation, lower uric acid level, and higher LVEF. Within a median follow-up of 40 months, 44.8% of patients suffered from all-cause death.

 Conclusion:

In severe HF, HFrEF presented the highest percentage in the EF-I group, and HFpEF was most common in the EF-D group.

 Keywords: Heart Failure/mortality Stroke Volume Ventricular Dysfunction, Left Prognosis Drug Utilization Basic and Clinical Research Cooperative project of Capital Medical University 15JL04 Natural Science Foundation of Capital Medical University PYZ2018109 This study was partially funded by the Basic and Clinical Research Cooperative project of Capital Medical University (15JL04) and the Natural Science Foundation of Capital Medical University (PYZ2018109) Introduction

Ejection fraction (EF) has been used in phenotype analyses and to make treatment decisions regarding heart failure (HF).1 Thus, EF has become a fundamental part of daily clinical practice. HF is currently classified according to EF — heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF; EF<40%), heart failure with mid-range ejection fraction (HFmrEF; EF 40–49%), or heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF; EF≥50%).2 Assessing the baseline EF in all HF patients is essential for diagnosis, treatment, and prognosis. The degree of neurohumoral activation and the response to medical therapy differ among the HF types.3–5 Indications for HF treatment may arise with deteriorating EF.6,7 Moreover, EF is not a static measurement, and changes over time are common in all HF groups.8–10

Most of the recent HF studies have included patients with New York Heart Association functional classification (NYHA class) II–IV. However, a few investigations have focused on critically ill patients with NYHA class III–IV. Furthermore, these studies evaluated the whole spectrum of EF changes for all HF groups but did not detail determinants of change and the associated prognosis in patients with severe HF. Thus, we examined patterns of longitudinal EF change in a cohort of severe HF patients and investigated whether EF changes had prognostic implications in HFrEF, HFmrEF, and HFpEF.

 Methods Study population

Patients affected by severe HF were enrolled in this study from January 2011 to December 2016. The attending cardiologists made the diagnosis of HF based on the Framingham study criteria.11 HF severity was defined as NYHA class III–IV, N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide (NT-proBNP)>1000 pg/mL, and 6-minute walk test<150 m. Patients with different types of HF were classified following the new European Society of Cardiology (ESC) Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic and acute HF: HFrEF, HFmrEF, and HFpEF. This study was approved by the Ethics Committee of the Beijing Chaoyang Hospital, Capital Medical University, and complied with the declaration of Helsinki. Written informed consent was obtained from all participants.

 Inclusion and exclusion criteria

Inclusion criteria: (1) patients with severe HF and NYHA class III–IV; (2) patients with complete clinical and medical history data; (3) patients aged 18 years and older. Exclusion criteria: (1) patients with non-cardiac dyspnea; (2) patients with cardiogenic shock; (3) patients with acute myocardial infarction; (4) patients with terminal diseases and predicted survival time<1 year (e.g., terminal cancer); (5) pregnant or lactating patients (Figure 1).

Flowchart of patients included in the study. EF-I: increased ejection fraction; EF-S: stable ejection fraction; EF-D: decreased ejection fraction; HFrEF: heart failure with reduced ejection fraction; HFmrEF: heart failure with mid-range ejection fraction; HFpEF: heart failure with preserved ejection fraction. Data collection

All patient information, including demographic characteristics, medical history, laboratory tests, echocardiography results, and medication use, was collected from electronic medical records by a single investigator as baseline data.

Patients with at least two EF assessments were enrolled in this study. When the same patient presented more than two EF assessments, the first and last results were considered to calculate the EF change. The time elapsed between the two examinations was shown through a scatter plot (Figure 2). A cardiac sonographer performed all echocardiographic studies using a VV5 ultrasound machine. Standard techniques were adopted to obtain M-mode, 2-dimensional, and Doppler measurements in accordance with the American Society of Echocardiography guidelines.12 Patients were divided into three groups based on EF change: increased EF (EF-I), defined as an EF increase ≥10%, decreased EF (EF-D), defined as an EF decrease ≥10%, and stable EF (EF-S), defined as EF change <10%. The method used to calculate the estimated glomerular filtration rate (eGFR) was the Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) and to measure NT-proBNP was electroluminescence.

Scatter plot of the distribution of time elapsed between the ultrasound examinations.

All patients were followed up by telephone or in outpatient clinics, and the primary endpoints were recorded. The primary endpoints included all-cause death.

 Statistical analysis

We used the SPSS 22.0 software to conduct the statistical analysis. Continuous variables were tested for normal distribution using the Kolmogorov-Smirnov method. Continuous variables were expressed as mean±standard deviation (SD) or median with interquartile range (IQR) according to the normality test. Categorical variables were expressed as a percentage (%). For multiple comparisons, every value was compared by one-way analysis of variance (ANOVA) following the Dunnett test when each datum conformed to a normal distribution, while non-normally distributed continuous data were compared by non-parametric tests (Kruskal-Wallis H test). Categorical variables were tested by the chi-square test. Multivariate logistic regression models were applied to assess independent predictors of EF increase or decrease. Since the predictors of EF change were mostly unknown, multivariate models included all clinically relevant variables that could potentially affect EF over time. Kaplan-Meier curves were used to evaluate the association between EF changes and all-cause death and were compared by a log-rank test. A p-value<0.05 was considered statistically significant.

 Results General data

A total of 626 severe HF patients with NYHA class III–IV were enrolled in this study from January 2011 to December 2016. After a median of 27 months, 377 patients with at least 2 echocardiographic examinations were included in our analysis. Patient information is shown in Figure 1. The overall population profile was: mean age of 67±13 years, 60.2% of males, 43.0% with HFrEF, 17.2% with HFmrEF, and 39.8% with HFpEF. According to the first Doppler measurement, 88 patients (23.3%) presented EF-I — 68.2% HFrEF, 17.0% HFmrEF, and 14.8% HFpEF; 224 patients (59.5%) presented EF-S — 40.2% HFrEF, 17.4% HFmrEF, and 42.4% HFpEF; and 65 patients (17.2%) presented EF-D — 18.5% HFrEF, 16.9% HFmrEF, and 64.6% HFpEF (Figure 3).

Different types of heart failure according to changes in ejection fraction. EF-I: increased ejection fraction; EF-S: stable ejection fraction; EF-D: decreased ejection fraction; HFrEF: heart failure with reduced ejection fraction; HFmrEF: heart failure with mid-range ejection fraction; HFpEF: heart failure with preserved ejection fraction. Baseline patient characteristics

Patients with EF-I were younger and mostly male, whereas patients with EF-D had a higher percentage of ischemic heart disease and HFpEF. Also, patients with EF-I had a higher heart rate and lower systolic blood pressure. The mean systolic blood pressure was 129 mmHg, diastolic blood pressure was 80 mmHg, and heart rate was 78 bpm among patients with HFrEF within the EF-I group. However, patients with EF-D had lower hemoglobin and uric acid levels. No difference was found in NT-proBNP and eGFR among the three EF change groups. In addition, patients with EF-I showed lower LVEF levels and larger left ventricular end-diastolic diameter (LVEDD) or left ventricular end-systolic diameter (LVESD). The use of digoxin and mineralocorticoid receptor antagonists (MRA) was higher among patients with EF-I, while the use of β-blockers, angiotensin-converting enzyme inhibitor/angiotensin II receptor blocker (ACEI/ARB), and loop diuretics did not differ among the three groups (Table 1). A total of 106 patients with HFrEF were on β-blockers, 107 were on ACEI/ARBs, and 133 were on MRAs. However, the dose of these medications was hard to collect as the patients took different kinds of β-blockers and ACEI/ARBs.

Baseline characteristics according to ejection fraction changes
EF-I EF-S EF-D P-value
(n=88) (n=224) (n=65)
Age, years 61.2±13.0 68.8±12.8 70.0±11.8 0.001
Male, n (%) 65 (73.9%) 129 (57.6%) 33 (50.8%) 0.007
Etiology, n (%) 0.014
Ischemic 43 (48.9%) 139 (62.1%) 45 (69.2%)
Valvular 8 (9.1%) 33 (14.7%) 9 (13.8%)
Cardiopathy 21 (23.9%) 25 (11.2%) 4 (6.2%)
Hypertension 9 (10.2%) 18 (8.0%) 6 (9.2%)
Other 7 (8.0%) 9 (4.0%) 1 (1.5%)
Clinical history, n (%)
Hypertension 58 (65.9%) 161 (71.9%) 50 (76.9%) 0.318
Diabetes mellitus 32 (36.4%) 112 (50.0%) 29 (44.6%) 0.092
Atrial fibrillation 34 (38.6%) 93 (41.5%) 18 (27.7%) 0.131
Previous heart failure 20 (22.7%) 80 (35.7%) 13 (20.0%) 0.012
Type of HF, n (%) 0.001
HFrEF 60 (68.2%) 90 (41.2%) 12 (18.5%)
HFmrEF 15 (17.0%) 39 (17.4%) 11 (16.9%)
HFpEF 13 (14.8%) 95 (42.4%) 42 (64.6%)
BMI, kg/m2 25.2±3.9 24.9±4.5 24.1±4.4 0.371
HR, bpm 89.5±23.6 81.4±19.9 80.9±16.2 0.004
SBP, mmHg 133.3±27.6 134.7±24.1 142.4±23.4 0.052
DBP, mmHg 81.5±16.7 77.3±14.7 80.1±13.4 0.060
Hemoglobin, g/L 131.4±23.6 119.8±21.0 118.8±22.1 0.001
Albumin, g/L 33.8±5.4 34.3±4.9 33.1±4.7 0.211
LDL-C, mmol/L 2.2±0.7 2.1±0.8 2.2±0.8 0.568
hs-CRP, mg/L 8.1±6.4 6.7±5.0 7.0±5.0 0.149
cTnI, ng/mL 0.03 (0.00–0.08) 0.03 (0.00–0.08) 0.04 (0.01–0.14) 0.909
CK-MB, ng/mL 0.8 (0.4–1.8) 0.9 (0.4–1.4) 1.0 (0.7–1.7) 0.488
NT-proBNP, pg/mL 3140 (1420–8345) 3071 (1499–6961) 3866 (1541–10163) 0.439
BUN, mmol/L 8.5±5.0 9.2±5.3 8.3±4.6 0.310
eGFR, mL/min/1.73m3 65.9±29.8 57.3±36.6 56.1±33.0 0.111
URIC, umol/L 432.4±126.1 426.1±139.7 371.5±119.9 0.008
Sodium, mmol/L 139.2±3.3 143.6±6.6 138.7±3.5 0.695
Potassium, mmol/L 4.0±0.6 4.0±0.6 4.0±0.6 0.722
Blood glucose, mmol/L 5.9±2.8 6.2±2.6 6.5±2.8 0.387
HbA1c, % Echocardiography 6.6±1.3 6.7±1.3 6.8±1.3 0.749
LVEF, % 36.8±11.6 47.4±15.7 55.3±14.4 0.001
LVEDD, mm 59.6±8.5 56.5±9.1 53.8±9.3 0.001
LVESD, mm 48.9±9.7 42.8±11.4 38.3±10.9 0.001
Medication, n (%)
Digoxin 60 (68.2%) 125 (55.8%) 25 (38.5%) 0.001
β-blockers 56 (63.6%) 126 (56.3%) 41 (63.1%) 0.381
ACEI/ARB 57 (64.8%) 117 (52.2%) 34 (52.3%) 0.118
Loop diuretics 76 (86.4%) 188 (83.9%) 50 (76.9%) 0.279
MRA 70 (79.5%) 160 (71.4%) 39 (60.0%) 0.030

BMI: body mass index; HR: heart rate; SBP: systolic blood pressure; DBP: diastolic blood pressure; LDL-C: low-density lipoprotein cholesterol; hs-CRP: high-sensitivity C-reactive protein; cTnI: cardiac troponin I; CK-MB: creatine-kinase MB isoenzyme; NT-proBNP: N-terminal prohormone brain natriuretic peptide; BUN: blood urea nitrogen; eGFR: estimated glomerular filtration rate; URIC: uric acid; HbA1c: glycated hemoglobin; LVEF: left ventricular ejection fraction; LVEDD: left ventricular end-diastolic diameter; LVESD: left ventricular end-systolic diameter; ACEI: angiotensin-converting enzyme inhibitor; ARB: angiotensin II receptor blocker; MRA: mineralocorticoid receptor antagonists.

Predictors of ejection fraction increase and decrease

Table 2 presents the adjusted odds ratio (OR) for EF-I and EF-D after the multivariate logistic regression analysis. Younger age, absence of diabetes, and lower LVEF were independently associated with EF-I. On the other hand, variables predicting EF-D included absence of atrial fibrillation, lower uric acid level, and higher LVEF. No medications were associated with EF change after being adjusted for multivariate factors (Table 2).

Association between clinical backgrounds and ejection fraction changes
Variables EF-I EF-D
OR (95%CI) p OR (95%CI) p
Age (per 10-year increase) 0.677 (0.509–0.902) 0.008
Diabetes 0.509 (0.285–0.909) 0.022
Atrial fibrillation 0.430 (0.230–0.805) 0.008
URIC (per 100 umol/L increase) 0.743 (0.575–0.960) 0.023
LVEF 0.947 (0.926–0.968) 0.001 1.048 (1.028–1.067) 0.001

EF-I: increased ejection fraction; EF-D: decreased ejection fraction; LVEF: left ventricular ejection fraction.

Clinical outcomes

All-cause mortality according to EF changes in overall HF, HFrEF, HFmrEF, and HFpEF was as follows: within a median follow-up of 40 months, 44.8% of all study patients suffered from all-cause death. The EF-I group had a higher survival rate than the EF-S and EF-D groups, although this increase was not statistically significant (p=0.064) (Table 3).

All-cause mortality for ejection fraction changes in different types of heart failure
EF-I EF-S EF-D p
HF 31 (35.2%) 104 (46.4%) 34 (52.3%) 0.064
HFrEF 18 (30.0%) 42 (46.7%) 6 (50.0%) 0.048
HFmrEF 6 (40.0%) 17 (43.6%) 5 (45.5%) 0.981
HFpEF 7 (53.8%) 45 (47.4%) 23 (54.8%) 0.976

EF-I: increased ejection fraction; EF-S: stable ejection fraction; EF-D: decreased ejection fraction; HFrEF: heart failure with reduced ejection fraction; HFmrEF: heart failure with mid-range ejection fraction; HFpEF: heart failure with preserved ejection fraction.

In HFrEF, patients with EF-I presented significantly lower mortality compared to those with EF-S and EF-D. At the same time, we found no difference in all-cause mortality related to EF changes in HFmrEF and HFpEF. Kaplan-Meier curves estimated mortality for different types of HF, as shown in Figure 4.

A) Kaplan-Meier curve of all-cause mortality for ejection fraction change in overall heart failure. B) Kaplan-Meier curve of all-cause mortality for ejection fraction change in heart failure with reduced ejection fraction. C) Kaplan-Meier curve of all-cause mortality for ejection fraction change in heart failure with mid-range ejection fraction. D) Kaplan-Meier curve of all-cause mortality for ejection fraction change in heart failure with preserved ejection fraction. Discussion

The outcomes of this study revealed that, among 377 severe HF patients, 23.3% presented EF-I, 59.5% presented EF-S, and 17.2% presented EF-D. Moreover, 68.2% of patients with HFrEF were in the EF-I group, and 64.6% of those with HFpEF were in the EF-D group. Predictors of EF-I included younger age, absence of diabetes, and lower LVEF. The predictors of EF-D were absence of atrial fibrillation, lower uric acid level, and higher LVEF. Within a median follow-up of 40 months, 44.8% of patients suffered from all-cause death. Mortality in the EF-I group was lower than in the EF-D group among HFrEF patients. However, we found no difference in all-cause mortality related to EF change in HFmrEF and HFpEF patients.

Ejection fraction change in severe heart failure patients

Severe HF has worrying symptoms and results regarding cardiac function, leading to extremely high mortality rates and poor prognoses. Some previous studies have investigated EF improvement in patients with HFrEF.6,7,13–15 Still, the extent of the EF change in severe HF patients has been poorly reviewed. Zhang et al.16 revealed that metoprolol combined with irbesartan, hydrochlorothiazide, and non-invasive ventilation helped recover normal cardiac function, increasing cardiac output and normalizing the EF of severe HF patients. Our study showed that 23.3% of severe HF patients had EF-I, 17.2% had EF-D, and 59.5% had EF-S. Dunlay et al.9 reported that a significant proportion of patients with HFpEF had a decline in EF of <50%, and a similar proportion of patients with HFrEF experienced an increase in EF of ≥50%. The present research also identified that the natural history of HF was similar in patients with severe HF.

 Clinical characteristics and predictors of ejection fraction change

Understanding the clinical characteristics and predictors of EF change is essential, as they provide important information and can be used for risk stratification and for guiding the therapy for patients with severe HF. In the present study, multivariate logistic regression showed that younger age, absence of diabetes, and the lower LVEF were associated with EF-I. In turn, the variables predicting EF-D were the absence of atrial fibrillation, lower uric acid level, and higher LVEF.

Previous studies have reported patients with EF improvement to be younger.9 However, our analysis identified the absence of diabetes as a predictor of EF-I, which could be explained by previous studies that detected an inverse association of diabetes mellitus, ischemic heart disease, and MRA prescription at discharge with HF and improved EF.17–19

The predictor absence of atrial fibrillation was related to EF-D, in accordance with a report indicating that atrial fibrillation was a positive predictor for improving EF. Surprisingly, lower uric acid level was a predictor for EF-D, which is difficult to explain.

Our study found that lower LVEF was associated with EF-I, while higher LVEF was associated with EF-D. Dunlay et al.9 also identified this result in their analysis, since EF decreased by 5.8% in HFpEF patients. Conversely, EF increased by 6.9% in HFrEF patients over 5 years.

 Ejection fraction change and outcomes in the different types of heart failure

Little is known from published studies about the prognostic implication of EF change in different types of severe HF. This study showed that the EF-I group had a higher survival rate than the EF-S and EF-D groups, although this increase was not statistically significant.

In the HFrEF group, EF change was inversely associated with all-cause mortality, which is consistent with the findings of previous studies indicating that recovery from reduced LVEF is connected with better outcomes.8,10 Lupon et al.6 found that by using the HF-recovered group as a reference, the hazard ratio (HR) of cardiovascular death or HF hospitalization was 2.33 for HFpEF and 1.99 for HFrEF. These lines of evidence strongly suggest that recovery from HFrEF was associated with a better prognosis in HF patients. Thus, we underline the importance of management aiming at increasing EF in HFrEF patients.

The present research identified that the prognostic implications of EF change among HFmrEF and HFpEF patients were less evident. The lack of risk associations with EF change in HFmrEF and HFpEF might result from the lack of a linear relationship between EF and HF outcomes when EF is higher.

 Highlights of this study

Previous HF studies assessed patients with NYHA class II–IV, whereas our study focused on critically ill patients with NYHA class III–IV. Furthermore, other investigations report that the prognosis improves with the increase in the EF value. In addition, the present study found that in patients with severe HF and HFrEF, EF increased after treatment, thus suggesting that the prognosis can be improved. The other two types of HF patients were not associated with EF change and prognosis after receiving treatment. The above-mentioned contents were the highlights of this article.

 Limitations

This study has several limitations. First, the sample, especially in the EF-D group, was relatively small, which may reduce the statistically significant differences among these patients. Second, this study is a single-center and retrospective analysis; the findings might not be generalizable to other cohorts. Third, the patients had at least two echocardiograms for the initial and final EF measurement, with a median of 27 months. However, we did not record the echocardiogram at the 1-year follow-up, which could have provided further results. Finally, no consensus has been reached on the appropriate definition of EF change. We recognize that small improvements in LVEF that still qualify as EF-I have probable and different prognostic implications than larger improvements. Therefore, in order to quantify this effect, we defined EF-I as an EF increase ≥10%, EF-D as an EF decrease ≥10%, and EF-S as an EF change <10%, other than the transition to the other HF phenotypes.

 Conclusions

In severe HF, HFrEF presented the highest percentage in the EF-I group, and HFpEF was more common in the EF-D group. EF change was associated with a series of clinical characteristics, predictors, and outcomes, especially in HFrEF patients.

Sources of Funding

This study was partially funded by the Basic and Clinical Research Cooperative project of Capital Medical University (15JL04) and the Natural Science Foundation of Capital Medical University (PYZ2018109)

Study Association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

 Acknowledgments

We would like to acknowledge the hard and dedicated work of all the staff that implemented the intervention and evaluated components of the study.