Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC mnZP3ZV8s9fH5vRNXnh8x9t S0066-782X2021005015201 S0066-782X2021001200626 abc.20200186 10.36660/abc.20200186 Artigo Original Associação entre Infecção por Heicobacter Pylori e Hipertensão Arterial Sistêmica: Metanálise 0000-0003-0238-9948 Huang Mengyun 1 * 0000-0002-2147-9407 Zhu Lijun 1 * Jin Yuelong 1 0000-0003-0292-8681 Fang Zhengmei 1 Chen Yan 1 Yao Yingshui 1 2 Wannan Medical College/ Institute of Chronic Disease Prevention and Control School of Public Health Department of Epidemiology and Biostatistics Wuhu China Department of Epidemiology and Biostatistics, School of Public Health, Wannan Medical College/ Institute of Chronic Disease Prevention and Control, Wuhu – China Anhui College of Traditional Chinese Medicine Department of Medicine Wuhu China Department of Medicine, Anhui College of Traditional Chinese Medicine, Wuhu – China Correspondência: Yingshui Yao • Nº 22, Wenchang Road, Wuhu 241002, Anhui, China / Nº 18, Wuxia Shanxi Road, Wuhu. 241002 , Anhui, China. E-mail: yingshuiyao@163.com

Os autores Mengyun Huang e Lijun Zhu contribuíram igualmente para o manuscrito.

Author Contributions

Concepção e desenho da pesquisa: Huang M, Zhu L. Obtenção de dados: Jin Y, Fang Z. Análise e interpretação dos dados: Fang Z. Análise estatística: Jin Y. Obtenção de financiamento: Yao Y, Chen Y. Redação do manuscrito: Huang M, Zhu L. Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Yao Y, Chen Y.

Potencial conflito de interesse

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 20 09 2021 10 2021 117 4 626 636 07 03 2020 13 09 2020 04 11 2020 This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License Resumo Fundamento:

Estudos epidemiológicos recentes demonstraram que alterações na microbiota e seus metabólitos estão associadas à hipertensão arterial sistêmica. A Helicobacter pylori (H. pylori) é um dos patógenos bacterianos mais comuns, e a possível associação entre a infecção por H. pylori e a hipertensão é controversa.

 Objetivos:

Este estudo teve o objetivo de esclarecer a associação entre eles e proporcionar uma nova base teórica para detectar a patogênese da hipertensão.

 Métodos:

Foram selecionados estudos caso-controle e transversais sobre a associação entre H. pylori e hipertensão, publicados de 1996 a 2019 indexados nos bancos de dados PubMed, Google Scholar, Chinese Wan Fang Data, e Chinese National Knowledge Infrastructure (CNKI). As razões de chance (RC) combinadas e o intervalo de confiança (IC) 95% foram estimados. O I² foi realizado para avaliar a heterogeneidade estatística. O viés de publicação foi avaliado utilizando-se os testes de Beggs e de Egger. Os dados extraídos foram analisados no software Stata 12.0. A significância estatística foi definida com um p-valor < 0,05.

 Resultados:

Foram cadastrados 17 estudos envolvendo 6376 casos de hipertensão e 10850 controles. A taxa de infecção por H. pylori em pacientes hipertensos e em controles foi de 64,9% e 56,3%, respectivamente. Foi demonstrada uma associação significativamente positiva entre a infecção por H. pylori e a hipertensão, com uma RC global de 2,07 (IC 95%: 1,46–2,94; p < 0,05). A análise de subgrupos revelou que a prevalência de infecção por H. pylori foi associada à hipertensão na região da Ásia e no grupo de caso-controle, as RC (IC 95%) foram 2,26 (1,51-3,38) e 2,53 (1,72-3,72), respectivamente. Depois de estratificar por métodos de detecção, ainda existiam diferenças entre os subgrupos (todos p < 0,05).

 Conclusão:

Esta metanálise indicou que a infecção por H. pylori está associada positivamente à hipertensão.

 Palavras-chave: Hipertensão Pressão ArterialPressão Arterial Microbiota Infecção Epidemiologia Helicobacter pylori Fatores de Risco Endotélio Vascular Doenças Cardiovasculares Metanálise National Natural Science Foundation of China 81874280 81673266 Anhui Provincial Natural Science Foundation 1808085QH283 1808085MH297 Key Research and Development Program of Anhui Province 1804h08020261 Key Projects of Anhui Provincial Department of Education KJ2019A0405 O presente estudo foi financiado por National Natural Science Foundation of China (Nº 81874280 and Nº 81673266); Anhui Provincial Natural Science Foundation (Nº 1808085QH283 and Nº 1808085MH297); Key Research and Development Program of Anhui Province (Nº 1804h08020261); Key Projects of Anhui Provincial Department of Education (Nº KJ2019A0405). Introdução

A hipertensão arterial sistêmica, também conhecida como pressão arterial alta ou elevada, é uma condição em que os vasos sanguíneos aumentam a pressão constantemente. De acordo com a Organização Mundial de Saúde (OMS), aproximadamente 1,13 bilhões de pessoa em todo o mundo têm hipertensão, e dois-terços delas vivem em países com renda baixa ou média. 1 Na China, cerca de 270 milhões de pessoas têm hipertensão, e sua prevalência é mais alta no Norte e mais baixa no Sul. 11 Como um problema de saúde pública global, a hipertensão contribui para a carga de doenças cardíacas, acidente vascular cerebral, insuficiência renal, e outras doenças. 3 Ela é considerada um distúrbio causal complexo, por ser influenciada pela interação entre vários fatores, tais como má alimentação, uso indevido de álcool, sedentarismo, tabagismo e fatores genéticos. 4 Recentemente, estudos em seres humanos e animais demonstraram que alterações na microbiota e seus metabólitos estão associados à hipertensão arterial sistêmica. 5,6

A H. pylori é um dos patógenos bacterianos mais comuns, e existe no piloro do estômago humano. 7 A prevalência da H. pylori, em países específicos varia de 18,9% na Suíça a 87,7% na Nigéria. 8 Ela já infectou mais da metade da população mundial. 9 A infecção por H. pylori causa inflamação crônica ativa com um recrutamento contínuo de neutrófilos para a mucosa gástrica inflamada. 10 Além disso, outro estudo demonstrou que a microbiota intestinal facilita a disfunção vascular induzida por AngII e a hipertensão, causando a infiltração e a inflamação de células imunes vasculares. 11 Um estudo recente relatou que a soropositividade para H. pylori está intimamente relacionada a aterosclerose, e a infecção por H. pylori pode contribuir para o desenvolvimento de doenças cardiovasculares. 12 A pesquisa em animais demonstrou que a coinfecção de Chlamydia pneumoniae e H. pylori levou à disfunção endotelial vascular e aumentou a expressão de VCAM-1 em ratos. 13 Esses achados destacam o papel importante desempenhado pela H. pylori na regulação da disfunção endotelial e do sistema AngIII, e a possibilidade de a H. pylori estar envolvida no desenvolvimento da hipertensão.

Um estudo transversal envolvendo 5.246 participantes detectou uma associação positiva entre a infecção por H. pylori e a hipertensão após o ajuste de possíveis fatores de confusão. 14 Inversamente, o status de H. pylori não foi significativamente diferente em pacientes com graus de hipertensão diferentes. 15 Considerando a introdução acima e a diversidade de resultados sobre a infecção por H. pylori e hipertensão, a necessidade de ser realizar um estudo para determinar a relação entre infecção por H. pylori e hipertensão fica muito clara. Portanto, para investigar em mais detalhes o possível papel da infecção por H. pylori na hipertensão, conduzimos uma metanálise para proporcionar uma base para a intervenção na hipertensão.

 Métodos Coleta da literatura

Todos os trabalhos sobre a relação entre H. pylori e hipertensão publicados entre 1996 e 2019 foram selecionados para esta metanálise. Foram pesquisados artigos cujos títulos e/ou resumos continham as expressões “H. pylori” ou “Helicobacter pylori” e “hipertensão” ou “pressão arterial alta”, publicados em chinês nos bancos de dados Chinese Wanfang Data Knowledge Service Platform e Chinese National Knowledge Infrastructure (CNKI), e em inglês nos bancos de dados PubMed e Google Scholar. Por último, as referências foram filtradas novamente para evitar omissão, no processo de leitura de triagem dos artigos.

 Critérios de inclusão e de exclusão

Todos os estudos que foram identificados pela pesquisa de literatura foram selecionados de acordo com os seguintes elementos essenciais: pacientes (indivíduos que foram diagnosticados de acordo com o padrão de diagnóstico de hipertensão arterial sistêmica); exposição (infecção por H. pylori); comparador (normotensão); resultado (associação entre infecção por H. pylori e hipertensão); e desenho do estudo (estudo transversal ou caso-controle). Foram excluídos estudos ecológicos e de coorte, os que não agruparam por hipertensão e normotensão, aqueles em que o número de pacientes com H. pylori em cada grupo não possa ser determinado, ou devido a possíveis erros. Nos casos em que o mesmo estudo apareceu em bancos de dados diferentes ou em que a população do estudo coincidiu, apenas o maior foi selecionado.

 Extração de dados e avaliação de qualidade no processo

Em conformidade com o objetivo deste estudo, dois pesquisadores independentes selecionaram títulos e/ou resumos para serem incluídos nos artigos, e chegou-se a um consenso final pela avaliação de um terceiro especialista. Os estudos necessários foram lidos na íntegra, e as seguintes informações e características foram registradas: nome do primeiro autor, ano de publicação, país, tipo de estudo, média de idade, número de participantes, e testes de infecção por H. pylori.

 Análise estatística

Todas as análises estatísticas foram realizadas utilizando-se o software Stata 12.0. As razões de chance (RC) combinadas, com os intervalos de confiança (IC) de 95% correspondentes, foram consideradas tamanho de efeito para todos os estudos qualificados. Dois métodos (o teste de Cochran e a estatística I²) firam usados para avaliar a heterogeneidade estatística entre os dados resumidos: o p<0,05 foi considerado estatisticamente significativos quanto à heterogeneidade, e a estatística I² sugere heterogeneidade significativa com um valor >50%. 16 Um modelo de efeito randômico foi usado para calcular a estimativa de tamanho de efeito geral para esta metanálise. Para examinar as fontes de heterogeneidade entre os estudos qualificados, foram realizadas análises de subgrupos de acordo com características diferentes, tais como desenho do estudo (estudos transversais ou caso-controle), país do estudo (asiáticos ou ocidentais), e testes para infecção por H. pylori (teste respiratório com ureia marcada, testes sorológicos ou outros). Os testes respiratórios com ureia marcada (UBT) incluíram o 13C-UBT e o 14C-UBT, os testes sorológicos incluíram o método Colloidal gold e o ELISA. Outros testes incluíram a Coloração de Giemsa e os casos em que as informações não estavam disponíveis (N/D). A análise de sensibilidade foi realizada para avaliar os efeitos do estudo específico na estimativa de efeitos resumidos e na estabilidade dos resultados. Os testes de regressão de Begg e Egger foram usados para avaliar o viés de publicação. Foi realizado o método de metarregressão para dados de medição, tais como, tamanho da amostra, média de idade e razão de sexos. Um p valor bicaudal < 0,05 foi definido como estatisticamente significativo.

 Resultados Características básicas dos artigos <xref ref-type="bibr" rid="B17"><sup>17</sup></xref><sup>-</sup><xref ref-type="bibr" rid="B33"><sup>33</sup></xref>

Foi apresentado um fluxograma de estudos para revisão sistemática na Figura 1 . Desses estudos, foram excluídos 80 estudos duplicados, e, em seguida, com base nos títulos e resumos dos artigos restantes, foram excluídos 57 estudos. Ao final, 17 publicações foram selecionadas após realizar o exame do texto dessas 22 publicações na íntegra, conforme especificado no fluxograma.

Fluxograma dos estudos incluídos na meta-análise.

No total, 6 estudos transversais e 11 estudos caso-controle foram selecionados na metanálise, no período de 1996 a 2019. Entre os 17.226 participantes, a prevalência de H. pylori em 6.376 pacientes hipertensos foi de 64,9, e em 10.850 normotensos foi de 56,3%. As principais características dos estudos incluídos nesta revisão foram apresentadas na Tabela 1 . 17-33

Características básicas dos dezessete artigos incluídos
Estudos Ano País Constatação da H. pylori Hipertensão (H. pylori + / -) Normotensos (H. pylori + / -) Média de idade Desenho do estudo Razão de sexos limiar p
Yang 17 2016 China # 14C-UBT 78(66/12) 78(37/41) N/D Estudo caso-controle 0,79 0,05
Liu 18 2015 China # 14C-UBT 150(125/25) 150(71/79) 63,60 Estudo caso-controle 1,04 0,05
Huai 19 2014 China # 13C-UBT 535(338/197) 1051(232/819) 68,30 Estudo transversal 2,68 0,05
Ma 20 2015 China # Coloração de Giemsa 112(42/70) 170(53/117) N/D Estudo caso-controle N/D 0,05
Chu 21 2014 China # IgG Colloidal gold 150(67/83) 50(14/36) 60,85 Estudo caso-controle 1,41 0,05
Hu 22 2017 China # N/D 176(82/94) 568(224/344) 52,53 Estudo transversal 1,23 0,05
Lip 23 1996 Reino Unido $ ELISA≥8 unidades/ml). 124(106/18) 38(25/13) 53,06 Estudo caso-controle 1,03 0,05
Liu 24 2007 China # ELISA 488(189/299) 942(317/625) 46,56 Estudo transversal 0,71 0,05
Sun 25 2018 China # 14C-UBT 90(76/14) 65(34/31) 44,74 Estudo caso-controle 1,12 0,05
Li 26 1999 China # IgG ELISA 42(16/26) 60(18/42) 55,41 Estudo caso-controle 1,62 0,05
Zhao 27 2019 China # 14C-UBT 102(43/59) 102(18/84) 47,85 Estudo caso-controle 0,94 0,05
Migneco 28 2003 Itália $ 13C-UBT 72(40/32) 70(35/35) 52,51 Estudo caso-controle 0,95 0,05
Vahdat 29 2013 Irã # ELISA >30 RU/ml 459(316/143) 1295(764/531) 40,79 Estudo transversal 0,97 0,05
Zheng 30 2014 China # Coloração de Giemsa 112(42/70) 170(53/117) 52,19 Estudo caso-controle 1,29 0,05
Sung 31 2003 Coreia # ELISA≥6 U/mL 2838(1964/874) 5509(3818/1691) 48,06 Estudo transversal 1,36 0,05
Sotuneh 32 2014 Itália $ ELISA >20 ur/ml 808(606/202) 492(385/107) 69,23 Estudo transversal N/D 0,05
S.VSM 33 2012 Índia # IgG ELISA > 40 ur/ml 40(18/22) 40(9/31) 44,09 Estudo caso-controle 1,05 0,05

UBT: teste respiratório com ureia marcada; ELISA: ensaio de imunoabsorção enzimática; N/D: não disponível;

Razão de sexos: masculino/feminino

países asiáticos

países ocidentais.

 Resultados da metanálise

Com base no modelo de efeitos randômicos da Figura 2 , a estimativa geral das RC combinadas (IC 95%) de H. pylori e hipertensão foi 2,07 (1,46–2,94), o que era estatisticamente significativo (p < 0,001).

Gráfico de floresta da associação entre infecção por H. pylori infecção e hipertensão. Análise de subgrupos por região, desenho de estudo, e método de teste

Para a análise por subgrupo por região (em países asiáticos, 5372 pacientes hipertensos e 10250 normotensos, e em países ocidentais, 1004 pacientes hipertensos e 600 normotensos), a infecção por H. pylori foi associada ao risco de hipertensão em países asiáticos (RC 2,26, IC 95% 1,51-3,38; I2 = 95,1%, p < 0,05), e não houve diferenças significativas nos países ocidentais.

Na análise por subgrupo por desenho do estudo, a RC combinada para infecção por H. pylori e hipertensão foi de 2,53 (IC 95% 1,72-3,72; I2 = 72,7%, p < 0,05) nos estudos caso-controle. Não se observaram diferenças estatísticas nos estudos transversais (Figuras 3 e 4 ).

Gráfico de floresta de análises de subgrupos comparando a Ásia ao Ocidente. Gráfico de floresta de análises de subgrupos estudos caso-controle a estudos transversais.

Na análise por subgrupo que utilizou o UBT para testar quanto à infecção por H. pylori, esta foi associada a um risco mais alto de hipertensão (RC 4,13, IC 95% 2,60-6,54; I2 = 76,7%, p < 0,05). A infecção por H. pylori também foi associada a um risco mais alto de hipertensão na análise por subgrupo que utilizou testes sorológicos (RC 1,33, IC 95% 1,04-1,68; I2 = 77,1%, p < 0,05) ( Figura 5 ).

Gráfico de floresta de análises de subgrupos comparando vários métodos de diagnóstico. Viés de publicação

O teste de Begg foi utilizado para avaliar o viés de publicação com o gráfico de funil ( Figura 6 ). Houve uma assimetria no gráfico de funil para os estudos selecionados. O viés de publicação significativo também foi identificado no teste de regressão de Egger (p = 0,047).

Gráfico de funil com pseudolimite de confiança de 95%. Análise de sensibilidade

Realizamos uma análise de sensibilidade para testar as fontes de heterogeneidade e avaliamos a estabilidade dos resultados. Os resultados da análise de sensibilidade demonstraram que nenhum estudo específico teve influência extrema na razão de chances combinada ( Figura 7 ).

Análise de sensibilidade para associação entre H. pylori e hipertensão. Metarregressão

Estudos específicos sem média de dados (n = 2) ou sem dados de sexo masculino ou feminino (n = 2) foram excluídos. Os resultados de metarregressões univariadas mostram a ausência de efeitos significativos de tamanho de amostra (p = 0,181), média de idade (p = 0,542), razão de sexos (p = 0,367) na associação entre a infecção por H. pylori e o risco de hipertensão nos estudos (Material Suplementar: Figuras suplementares 1-3).

 Discussão

Até onde sabemos, este é o primeiro estudo de revisão sistemática que demonstra a relação entre a infecção por H. pylori e a hipertensão. Os achados demonstraram que a prevalência da infecção por H. pylori foi associada positivamente à hipertensão, e esse resultado foi consistente no grupo de caso-controle na análise por subgrupo. Mendel et al. 34 foram os primeiros a levantar a hipótese da relação entre a infecção por H. pylori e as doenças cardíacas coronárias. Depois disso, alguns acadêmicos realizaram pesquisas sobre a infecção por H. pylori em doenças cardiovasculares. 35

Um estudo de coorte prévio demonstrou que indivíduos infectados por H. pylori, com diagnóstico positivo de gastrite ativa crônica, tinham o risco 29% mais alto de desenvolver hipertensão durante o período de acompanhamento. 36 Um estudo chinês indicou que a infecção por H. pylori foi independentemente associada a PAD mais alta, mas não PAS mais alta depois de se ajustar as covariáveis. 14 Entretanto, vários estudos demonstraram que a infecção por H. pylori não influenciou a pressão arterial. 37,38 Obviamente, não podemos concluir que a infecção por H. pylori facilita a hipertensão. Entretanto, nossa metanálise agora sustenta a associação entre a infecção por H. pylori e a hipertensão.

A prevalência da infecção por H. pylori varia notadamente em vários países e regiões. As infecções por H. pylori em países asiáticos eram comuns e distribuídas por uma grande extensão. A taxa média de infecção na China foi de 58,07%, com 50% na faixa etária entre 10 e 20 anos. 39 A investigação epidemiológica demonstrou que a cepa positiva para o gene A associado a citocina (gene cagA) de várias áreas geográficas apresenta clara diferenciação filogeológica. Mais de 90% dos isolados de H. pylori de países da Ásia Ocidental, tais como a China e o Japão, contêm proteína cagA, enquanto apenas 60% a 70% dos isolados de H. pylori em países ocidentais, tais como os Estados Unidos, contêm a proteína cagA. 40 Além disso, Migneco A et al. 28 identificaram que apenas entre os pacientes com resultado positivo alto para cagA a PAD diminuiu mais claramente depois de o H. pylori ter sido erradicado, e isso pode estar ligado ao relacionamento molecular entre o antígeno cagA da H. pylori e alguns peptídeos expressos por células endoteliais e células de músculo liso. É notável que a RC da hipertensão em populações asiáticas com infecção por H. pylori foi 2,26 vezes maiores do que as de sujeitos normotensos em nosso estudo. Esses resultados sugerem que a origem étnica pode ter um possível impacto na relação entre a infecção por H. pylori e a hipertensão.

Outro problema para se determinar a infecção por H. pylori e hipertensão é o método utilizado para testar a infecção por H. pylori. Embora os testes sorológicos sejam uma forma de triagem comum, eles não garantem a identificação da infecção por H. pylori ativa. 41 A precisão do diagnóstico utilizando-se o UBT para se detectar a infecção por H. pylori na população asiática, especialmente o 13C-UBT, que tinha uma precisão diagnóstica impressionante, com uma sensibilidade de 97% e uma especificidade de 96%. 42 Em nossa análise por subgrupo, o risco de hipertensão era mais alto quando a infecção por H. pylori foi determinada utilizando-se um UBT, em comparação com outros testes.

Os mecanismos que ligam a infecção por H. pylori à hipertensão ainda não estão claros. Há várias hipóteses que sustentam a relação, e uma das mais plausíveis é a dos níveis de citocinas inflamatórias. Epstein et al. 43 indicaram que a inflamação crônica causada pela infecção por H. pylori pode levar à aterosclerose avançada, consequentemente. Além disso, um estudo prospectivo demonstrou que a H. pylori tinha uma associação positiva com LDL alto e HDL baixo. 44 Os lipídeos, como parte integral da membrana celular, têm um papel importante no desenvolvimento da hipertensão. 45 Especula-se que a infecção por H. pylori leva ao metabolismo anormal de LDL-C, HDL-C e TC, o que, por sua vez, resulta em hipertensão. A infecção por H. pylori destrói a tolerância imune e causa reação autoimune, que pode fazer parte da patogênese da hipertensão. 46,47 Identificou-se que a idade é um preditor independente da infecção por H. pylori, e há uma tendência crescente de prevalência com a idade, apesar de não existir diferença de prevalência entre os sexos. 48 Além disso, os homens têm duas vezes mais probabilidade de desenvolver doenças cardiovasculares que as mulheres, pelo menos abaixo dos 60 anos. 49 Entretanto, nosso estudo mostra a ausência de efeitos significativos de idade e sexo na associação entre a infecção por H. pylori e o risco de hipertensão. É possível que diferenças étnicas, avaliação da infecção por H. pylori, tamanho de amostras, e possíveis fatores de confusão contribuam para a existência de discrepâncias.

Limitações

Há várias limitações em nosso estudo. Primeiramente, todos os estudos incluídos foram estudos observacionais, o que dificultou a estimativa de uma associação causal. Em segundo lugar, foi identificada uma heterogeneidade nas metanálises e não foi possível ajustar variáveis com o potencial de serem fatores de confusão por outras informações não acessíveis. Em terceiro lugar, mais estudos originais foram realizados na população asiática, e houve um viés de publicação na metanálise.

 Conclusões

Em conclusão, nossos resultados indicaram que a infecção por H. pylori está associada positivamente à hipertensão. As estratégias de prevenção da infecção por H. pylori e a erradicação da H. pylori podem ter um efeito significativo na prevenção e no tratamento da hipertensão, e devem ser avaliadas em mais detalhes.

Fontes de Financiamento

O presente estudo foi financiado por National Natural Science Foundation of China (Nº 81874280 and Nº 81673266); Anhui Provincial Natural Science Foundation (Nº 1808085QH283 and Nº 1808085MH297); Key Research and Development Program of Anhui Province (Nº 1804h08020261); Key Projects of Anhui Provincial Department of Education (Nº KJ2019A0405).

Vinculação Acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Aprovação Ética e Consentimento Informado

Este artigo não contém estudos com humanos ou animais realizados por nenhum dos autores.

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The authors Mengyun Huang and Lijun Zhu have contributed equally to the manuscript.

Author Contributions

Conception and design of the research: Huang M, Zhu L. Acquisition of data: Jin Y, Fang Z. Analysis and interpretation of the data: Fang Z. Statistical analysis: Jin Y. Obtaining financing: Yao Y, Chen Y. Writing of the manuscript: Huang M, Zhu L. Critical revision of the manuscript for intellectual content: Yao Y, Chen Y.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 Abstract Background:

Recent epidemiological studies have shown that alterations in microbiota and its metabolites are associated with systemic arterial hypertension. Helicobacter pylori (H. pylori) is one of the most common bacterial pathogens, and the potential association between H. pylori infection and hypertension are controversial.

 Objective:

This study aimed to clarify their association and provide a new theoretical basis for uncovering the pathogenesis of hypertension.

 Methods:

Case-control and cross-sectional studies on the association between H. pylori and hypertension published from 1996 to 2019 indexed in PubMed, Google Scholar, Chinese Wan Fang Data, and Chinese National Knowledge Infrastructure (CNKI). The pooled odds ratios (OR) and 95% confidence interval (CI) were estimated. I2 was performed to evaluate the statistical heterogeneity. Publication bias was evaluated using Begg’s and Egger’s test. The extracted data was analyzed in Stata 12.0. Statistical significance was defined as p-value < 0.05.

 Results:

A total of 17 studies involving 6,376 cases of hypertension and 10,850 controls were enrolled. H. pylori infection rate in hypertension patients and controls were 64.9% and 56.3%, respectively. A significantly positive association was shown between H. pylori infection and hypertension with an overall OR of 2.07 (95% CI: 1.46–2.94; p < 0.05). Subgroup analysis revealed that the prevalence of H. pylori infection was associated with hypertension in the region of Asia and the case-control group, ORs (95% CI) were 2.26 (1.51-3.38) and 2.53 (1.72-3.72), respectively. After stratifying by detection methods, differences still existed in subgroups (all p < 0.05).

 Conclusion:

This meta-analysis indicated that H. pylori infection is positively associated with hypertension.

 Keywords: Hypertension Blood Pressure Microbiota Infection Epidemiology Helicobacter Pylori Risk Factors Endothelium Vascular Cardiovascular Diseases Meta-Analysis National Natural Science Foundation of China 81874280 81673266 Anhui Provincial Natural Science Foundation 1808085QH283 1808085MH297 Key Research and Development Program of Anhui Province 1804h08020261 Key Projects of Anhui Provincial Department of Education KJ2019A0405 This study was funded by the National Natural Science Foundation of China (Nº 81874280 and Nº 81673266); Anhui Provincial Natural Science Foundation (Nº 1808085QH283 and Nº 1808085MH297); Key Research and Development Program of Anhui Province (Nº 1804h08020261); Key Projects of Anhui Provincial Department of Education (Nº KJ2019A0405). Introduction

Systemic arterial hypertension, also known as high or raised blood pressure, is a condition in which the blood vessels have a persistently high pressure. According to the World Health Organization (WHO), an estimated 1.13 billion people worldwide have hypertension, with two-thirds living in low- and middle-income countries. 1 In China, about 270 million people have hypertension, and its prevalence is highest in the North and lowest in the South. 2 As a global public health problem, hypertension contributes to the burden of heart disease, stroke, and kidney failure, among other diseases. 3 It is considered a complex causal disorder, which be influenced by the interaction among many factors, such as unhealthy diet, harmful use of alcohol, physical inactivity, tobacco use, and genetic factors. 4 Recently, studies in humans and animals have shown that alterations in microbiota and its metabolites are associated with hypertension. 5,6

H. pylori is one of the most common bacterial pathogens and exists in the pylorus of the human stomach. 7 The prevalence of H. pylori in individual countries varies from 18.9% in Switzerland to 87.7% in Nigeria 8 and has infected more than half of the global population. 9 H. pylori infection causes active chronic inflammation with a continuous recruitment of neutrophils to the inflamed gastric mucosa. 10 Moreover, another study showed that abnormal gut microbiota facilitate AngII-induced vascular dysfunction and hypertension by driving vascular immune cell infiltration and inflammation. 11 A recent study has reported that H. pylori seropositivity is closely related to arteriosclerosis, and H. pylori infection may contribute to the development of cardiovascular disease. 12 Animal research has revealed that co-infection with Chlamydia pneumoniae and H. pylori result in vascular endothelial dysfunction and enhanced VCAM-1 expression in mice. 13 These findings highlight the important role of H. pylori in regulating endothelial dysfunction and the AngII system, and H. pylori infection may be involved in the development of hypertension.

A cross-sectional study involving 5,246 participants found a positive association between H. pylori infection and hypertension after adjusting for potential confounders. 14 By contrast, H. pylori status was not significantly different in patients with different grades of hypertension. 15 Given the above introduction and the diversity of the results about H. pylori infection and hypertension, the need to conduct a study to determine H. pylori infection with hypertension is quite clear. Thus, to further investigate the potential role of H. pylori infection in hypertension, a meta-analysis was conducted to provide a basis for intervention in hypertension.

 Methods Literature retrieval

All papers on the relationship between H. pylori and hypertension, published from 1996 to 2019, were selected in this meta-analysis. The articles were searched by titles and/or abstracts that contained ther terms “H. pylori” or “helicobacter pylori” and “hypertension” or “high blood pressure”, and which were published in Chinese on the Chinese Wanfang Data Knowledge Service Platform and in the Chinese National Knowledge Infrastructure (CNKI), and in English in the PubMed and Google Scholar Databases. Finally, the references were again filtered to avoid omission, in the screening process of reading the papers.

 Inclusion criteria and exclusion criteria

All studies that were identified by the literature search were selected according to the following essentials: patients (individuals who were diagnosed according to systemic arterial hypertension diagnosis standard); exposure (H. pylori infection); comparator (normotension); outcome (association between H. pylori infection and hypertension); and study design (cross-sectional or case-control study). Studies were excluded if they were ecological and cohort studies, if they were not grouped by hypertension and normotension, if the number of H. pylori patients in each group cannot be determined, or if there were possible errors. If the same studies duplicated in different databases or the study population overlapped, only the largest one was selected.

 Data extraction and quality assessment in the process

According to the purpose of this study, two independent researchers selected titles and/or abstracts to be included in the articles, and finally reached a consensus through a third expert’s evaluation. The required studies were read through the full articles, and the following information and characteristics were recorded: the first author’s name, year of publication, country, type of study, average age, number of participants, and testing for H. pylori infection.

 Statistical analysis

All statistical analyses were performed using Stata 12.0. Pooled odds ratios (ORs) with corresponding 95% confidence interval (CI) were considered as the effect size for all the eligible studies. Two methods (Cochran Q test and the I 2 statistic) were used to assess the statistical heterogeneity among the summary data: if p<0.05 was considered to be statistically significant for heterogeneity, and the I 2 statistic suggested a significant heterogeneity with a value of >50%. 16 A random-effects model was used to calculate the overall effect size estimate in this meta-analysis. To examine the sources of heterogeneity among the eligible studies, subgroup analyses were conducted according to different characteristics, such as study design (cross-sectional and case-control studies), study country (Asian and Western) and testing for H. pylori infection (urea breath test, serological test, among others). The urea breath test (UBT) included 13C-UBT and 14C-UBT; the serological test included the Colloidal gold method and ELISA; others included Giemsa staining and not available (N/A). Sensitivity analysis was performed to evaluate the effects of individual study on the summarized effects estimate and the stability of results. Begg’s and Egger’s regression tests were used to assess the publication bias. The meta-regression method was conducted for measurement data, such as sample size, average age, and gender ratio, and a two-tailed p-value <0.05 was defined as statistically significant.

 Results Basic characteristics of included articles <xref ref-type="bibr" rid="B17"><sup>17</sup></xref><sup>-</sup><xref ref-type="bibr" rid="B33"><sup>33</sup></xref>

A flow diagram of studies for systematic review was shown in Figure 1 . Of these, 80 duplicate studies were excluded, and, based on the titles and abstracts of the remaining articles, 57 studies were also excluded. Ultimately, 17 publications were selected after examining the full text of these 22 publications, as specified in the flow diagram.

Flow diagram of studies included in the meta-analysis.

In total, six cross-sectional studies and eleven case-control studies were selected in the meta-analysis from 1996 to 2019. Among the 17,226 participants, the prevalence of H. pylori in 6,376 hypertensive patients was 64.9% and in 10,850 normotensives was 56.3%. The main characteristics of the studies included in this review were presented in Table 1 . 17-33

Basic characteristic of the seventeen articles included herein
Studies Year Country H. pylori ascertainment Hypertension (H. pylori + / -) Normotensive (H. pylori + / -) Average age Study design Gender ratio * p threshold
Yang 17 2016 China # 14C-UBT 78(66/12) 78(37/41) N/A Case-control study 0.79 0.05
Liu 18 2015 China # 14C-UBT 150(125/25) 150(71/79) 63.60 Case-control study 1.04 0.05
Huai 19 2014 China # 13C-UBT 535(338/197) 1051(232/819) 68.30 Cross-sectional study 2.68 0.05
Ma 20 2015 China # Giemsa staining 112(42/70) 170(53/117) N/A Case-control study N/A 0.05
Chu 21 2014 China # IgG Colloidal gold 150(67/83) 50(14/36) 60.85 Case-control study 1.41 0.05
Hu 22 2017 China # N/A 176(82/94) 568(224/344) 52.53 Cross-sectional study 1.23 0.05
Lip 23 1996 UK $ ELISA≥8 units/ml). 124(106/18) 38(25/13) 53.06 Case-control study 1.03 0.05
Liu 24 2007 China # ELISA 488(189/299) 942(317/625) 46.56 Cross-sectional study 0.71 0.05
Sun 25 2018 China # 14C-UBT 90(76/14) 65(34/31) 44.74 Case-control study 1.12 0.05
Li 26 1999 China # IgG ELISA 42(16/26) 60(18/42) 55.41 Case-control study 1.62 0.05
Zhao 27 2019 China # 14C-UBT 102(43/59) 102(18/84) 47.85 Case-control study 0.94 0.05
Migneco 28 2003 Italy $ 13C-UBT 72(40/32) 70(35/35) 52.51 Case-control study 0.95 0.05
Vahdat 29 2013 Iran # ELISA >30 RU/ml 459(316/143) 1295(764/531) 40.79 Cross-sectional study 0.97 0.05
Zheng 30 2014 China # Giemsa staining 112(42/70) 170(53/117) 52.19 Case-control study 1.29 0.05
Sung 31 2003 Korea # ELISA≥6 U/mL 2838(1964/874) 5509(3818/1691) 48.06 Cross-sectional study 1.36 0.05
Sotuneh 32 2014 Italy $ ELISA>20 ur/ml 808(606/202) 492(385/107) 69.23 Cross-sectional study N/A 0.05
S.VSM 33 2012 India # IgG ELISA>40 ur/ml 40(18/22) 40(9/31) 44.09 Case-control study 1.05 0.05

UBT, urea breath test; ELISA, enzyme linked immunosorbent assay; N/A, not available

Gender ratio: male /female

Asian countries

Occident countries.

 Results of meta-analysis

Based on the random effects model in Figure 2 , the general estimate of the pooled OR (95% CI) of H. pylori and hypertension was 2.07 (1.46–2.94), which was statistically significant (p < 0.001).

A forest plot of the association between H.pylori infection and hypertension. Subgroup analysis according to region, study design, and test method

For the subgroup analysis by region (Asian in 5,372 hypertensives and 10,250 normotensives, Western in 1,004 hypertensives and 600 normotensives), the H. pylori infection was associated with the risk of hypertension in Asian countries (OR 2.26, 95%CI 1.51-3.38; I2= 95.1%, p < 0.05), while no significant difference was found in Western nations.

In the subgroup analysis grouped by study design, the pooled OR for H. pylori infection for hypertension was 2.53 (95% CI 1.72-3.72; I2= 72.7%, p < 0.05) in the case-control studies. No statistical difference was observed in the cross-sectional studies ( Figure 3 and 4 ).

Forest plot of subgroup analyses comparing Asia with the West. Forest plot of subgroup analyses comparing case-control study with cross-sectional study.

In the subgroup analysis of studies that used UBT to test H. pylori infection, H. pylori infection was associated with an increased risk for hypertension (OR 4.13, 95% CI 2.60-6.54; I2= 76.7%, p < 0.05). H. pylori infection was also associated with a high risk for hypertension in a subgroup analysis of studies in a serological test (OR 1.33, 95% CI 1.04–1.68; I2= 77.1%, p < 0.05) ( Figure 5 ).

Forest plot of subgroup analyses comparing in different diagnostic methods. Publication bias

Begg’s test was used to evaluate publication bias, using the funnel plot ( Figure 6 ). This was an asymmetry in the funnel plot for eligible studies. The significant publication bias was also identified in the Egger’s regression test (p = 0.047).

Begg’s Funnel plot with pseudo 95% confidence interval. Sensitivity analysis

A sensitivity analysis was performed to test the sources of heterogeneity and assess the stability of results. The sensitivity analysis results showed that no individual study had extreme influence on the pooled odds ratio ( Figure 7 ).

Sensitivity analyses for association between H. pylori and hypertension. Meta regression

Individual studies without an average age (n = 2) or without the number of men and women (n = 2) were excluded. Results of univariable meta-regressions show the lack of significant effects of sample size (p = 0.181), average age (p = 0.542), as well as gender ratio (p = 0.367) on the association between H. pylori infection and risk of hypertension in the studies (Supplementary Material: Supplementary Figures 1-3).

 Discussion

To the best of our knowledge, this is the first systematic review study to demonstrate that the relationship between H. pylori infection and hypertension. The finding showed that the prevalence of H. pylori infection was positively associated with hypertension, and this result was consistent in the case-control group in the subgroup analysis. Mendel et al. 34 first put forward the hypothesis of the relationship between H. pylori infection and coronary heart disease. Subsequently, some scholars have carried out research on H. pylori infection in cardiovascular disease. 35

A previous cohort study demonstrated that H. pylori-infected, chronic active gastritis positive individuals showed a 29% higher risk for hypertension development during the follow-up period. 36 One Chinese study indicated that H. pylori infection was independently associated with higher DBP but not SBP after adjusting for covariates. 14 However, several studies showed that H. pylori infection did not influence blood pressure. 37,38 Of course, we cannot conclude that H. pylori infection facilitates hypertension; however, our meta-analysis now supports the association between H. pylori infection and hypertension.

The prevalence of H. pylori infection varies markedly in different countries and regions. H. pylori infections in Asian nations were common and extensively distributed, and the average infection rate of H. pylori infection in China was 58.07%, with 50% in the age group of 10 to 20 years. 39 Epidemiological investigation showed that the cytotoxin-associated gene A (CagA) positive strain from different geographic areas exhibits clear phylogeographic differentiation. More than 90% of H. pylori isolates from East Asian countries, such as China and Japan, contain CagA protein, while only 60% - 70% of H. pylori isolates from Western countries, such as the United States, contain the CagA protein. 40 Moreover, Migneco A et al. 28 found that only among the high CagA positive patients did the DBP decrease, most visibly after the H. pylori had been eradicated, and may be related to the molecular relationship between the CagA antigen of H. pylori and some peptides expressed by endothelial cells and smooth muscle cells. It is notable that the OR of hypertension in Asian populations with H. pylori infection was 2.26-fold more than that of the normotensive subjects in our study. These results suggest that ethnic origin may have a potential impact on the relationship between H. pylori infection and hypertension.

Another issue in determining the relationship between H. pylori infection and hypertension is the method used to test for H. pylori infection. Although serological testing is a popular screen for H. pylori infection, it does not guarantee current H. pylori infection. 41 Diagnostic accuracy of using UBT to detect H. pylori infection in the Asian population, especially 13C-UBT, which had outstanding diagnostic accuracy with a sensitivity of 97% and a specificity of 96%. 42 In our subgroup analysis, the risk for hypertension was higher when H. pylori infection was determined using UBT compared with other tests.

The mechanisms that link H. pylori infection to hypertension remain unclear. There are several hypotheses supporting the relationship, and one of the most plausible is the levels of inflammatory cytokines. Epstein et al. 43 indicated that the chronic inflammation caused by H. pylori infection may consequently result in advanced atherosclerosis. In addition, a prospective study has demonstrated that H. pylori had a positive association with high LDL and low HDL. 44 Lipids, as an integral part of the cell membrane, play an important role in the development of hypertension. 45 It is speculated that H. pylori infection leads to the abnormal metabolism of LDL-C, HDL-C, and TC, which in turn results in hypertension. H. pylori infection destroys immune tolerance and causes autoimmune reaction, which may participate in the pathogenesis of hypertension. 46,47 Age were found to be independent predictors of H. pylori infection, and an increasing trend of prevalence with age ,while no difference in prevalence was found between both sexes. 48 Furthermore, men were more than twice as likely to develop cardiovascular disease as women at least under the age of 60. 49 However, our study indicates a lack of significant effects of age and gender on the association between H. pylori infection and the risk of hypertension. It is possible that different ethnicity, assessment of H. pylori infection, sample sizes, and potential confounders may contribute to the discrepancies.

Limitations

There are several limitations in our study. First, all included studies were observational, which made it difficult to estimate a causal association. Second, significant heterogeneity was identified in the meta-analyses, and it was not possible to adjust for potentially confounding variables by other inaccessible information. Third, most original studies were performed in the Asian population, and a publication bias was found in the meta-analysis.

 Conclusions

In conclusion, our results indicated that H. pylori infection is positively associated with hypertension. The strategies of preventing H. pylori infection and eradicating H. pylori may have a significant impact on the prevention and treatment of hypertension, and warrants further evaluation.

Sources of Funding

This study was funded by the National Natural Science Foundation of China (Nº 81874280 and Nº 81673266); Anhui Provincial Natural Science Foundation (Nº 1808085QH283 and Nº 1808085MH297); Key Research and Development Program of Anhui Province (Nº 1804h08020261); Key Projects of Anhui Provincial Department of Education (Nº KJ2019A0405).

Study Association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

Ethics Approval and Consent to Participate

This article does not contain any studies with human participants or animals performed by any of the authors.