A forma clássica de acometimento dos nervos periféricos na ATTRv é a polineuropatia axonal, autonômica-sensitiva-motora de evolução comprimento dependente, ou seja: afeta inicialmente segmentos mais distais dos membros, sobretudo os inferiores, e evolui para o acometimento de segmentos proximais e para os membros superiores. ²⁸ , ²⁹

Na forma de início precoce (< 50 anos), em geral associada à mutação ATTRv V30M (V50M), as fibras finas, pouco ou não mielinizadas (fibras autonômicas, do calor, do frio e da dor) são as acometidas inicialmente, seguindo-se, à medida que a doença progride, comprometimento das fibras grossas, muito mielinizadas, responsáveis pelas sensibilidades vibratória, cinético-postural e pela motricidade. Assim, os primeiros sintomas são disfunção erétil, saciedade precoce, náuseas, vômitos, diarreia, constipação, alternância de diarreia com constipação, hipotensão ortostática, síncopes, arritmias, alteração da condução atrioventricular, olho seco, retenção ou incontinência urinária, dor neuropática, perda das sensibilidades ao calor e ao frio e uma importante perda ponderal. Já nessa fase inicial, podem surgir lesões indolores, mal perfurante plantar e suas repercussões, tais como infecções localizadas, celulite, osteomielite e até septicemia. Após alguns anos, surgem instabilidade à marcha e fraqueza por atrofia muscular, sempre evoluindo de distal para proximal. ²⁸ , ²⁹

Já nas formas tardias, a neuropatia, desde o início, compromete todos os tipos de fibras, e a disautonomia não é tão importante, pelo menos na fase inicial da doença. Estas formas tanto podem estar associadas à mutação TTRv V30M quanto a várias outras mutações, e a evolução costuma ser mais agressiva. Em estudo brasileiro, 26 % dos pacientes com ATTRv V30M tiveram início tardio. ³⁰

A síndrome do túnel do carpo bilateral é uma manifestação frequente na ATTRv, podendo ser a manifestação inicial. Está associada a qualquer mutação, mas é particularmente importante em algumas delas, incluindo a TTR V122I, que aparenta ser particularmente frequente no Brasil, associada à doença cardíaca, a quem pode preceder por vários anos. ³¹

O prolongamento da sobrevida, inicialmente associada ao transplante hepático e agora pelos novos medicamentos, tem possibilitado o aparecimento de manifestação que antes eram incomuns. A produção de TTR pelo plexo coroide (apenas 2% do total), a longo prazo, tanto está associada a uma angiopatia amiloide como à infiltração meníngea. A angiopatia amiloide se manifesta como episódios focais tanto do tipo deficitário stroke-like , TIA-like , ou aura-like , quanto do tipo irritativo epilético. Nos casos mais graves, pode se instalar isquemia ou mesmo hemorragia intracraniana. Dentre outras manifestações neurológicas, destacam-se: comprometimento auditivo; migrânia; demência; síndrome cerebelar; mielopatia e radiculopatia.

Algumas mutações raras têm predileção pelo acometimento oculocerebral e constituem quadros de amiloidose oculoleptomeníngea (ATTR Y69H: oculocerebral; Val30Gly: oculoleptomeníngea). ³²

Estágios da neuropatia: Os estágios de Coutinho para ATTRv são demarcados pela polineuropatia. O estágio 1 é aquele em que a polineuropatia sensitivo-motora afeta a marcha, mas o paciente não necessita de apoio para deambular. No estágio 2, um ou mais apoios são necessários para a deambulação. No estágio 3, o paciente está restrito à cadeira de rodas ou ao leito.

A ATTRv é uma doença de herança autossômica dominante, mas que apresenta penetrância variável, que é ao mesmo tempo mutação dependente, idade dependente e também sofre influência regional. ³³ A mutação TTRv V30Met, por exemplo, tem penetrância em Portugal de 80% aos 50 anos e de 91% aos 70 anos. Na Suécia, a mesma mutação tem os valores de 11% e 36%, respectivamente.

Pelo menos 140 diferentes mutações foram descritas até o momento, mas nem todas são patogênicas. Algumas são polimorfismos já bem determinados, enquanto outras ainda têm significado indeterminado. ³⁴ Essas duas características implicam que o teste diagnóstico deve ser sempre o sequenciamento completo de gene TTR e que a interpretação das variantes raras ou ainda não descritas deve ser cuidadosa. Dentre as mutações patogênicas, existem as que causam preferentemente neuropatia (TTRv V30Met), as que causam preferentemente cardiopatia (TTRv V122I) e as que causam tanto neuropatia como cardiopatia (Leu58Hist) ( Figura 2 ). ³⁵ Deve-se considerar, no entanto, que a correlação genotípica/fenotípica não é estrita.

Um capítulo especial dentre os aspectos genéticos é o teste pré-sintomático, ou seja, o teste de parentes de pessoas sabidamente afetadas. Diferentemente do teste diagnóstico, ele deve ser feito por pessoas treinadas e deve haver uma equipe de suporte, incluindo psicólogo. Deve incluir obrigatoriamente uma fase de preparação, pré-diagnóstica, o teste genético e uma fase de suporte, pós-resultado. Não deve ser realizado em crianças, e somente deve ser aplicado quando o candidato manifestar expressamente que esta é sua vontade e for considerado psicologicamente preparado. ³⁶

A amiloidose cardíaca, particularmente na forma ATTR, é frequentemente subdiagnosticada por razões associadas à avaliação médica e por características da própria doença, incluindo: conhecimento fragmentado entre diferentes especialidades e subespecialidades, escassez de centros e especialistas dedicados ao manejo dessa doença, conhecimento equivocado acreditando-se ser uma doença rara e incurável, heterogeneidade fenotípica e genotípica nas formas ATTR. ⁴² Vale ressaltar que o diagnóstico precoce da amiloidose cardíaca é fundamental, pois o prognóstico piora rapidamente com a deposição contínua da proteína amiloide e subsequente avanço da disfunção dos órgãos.

Dessa forma, o reconhecimento de “sinais de alerta” pode auxiliar na presunção do diagnóstico da amiloidose cardíaca nos pacientes com IC, ³⁵ , ⁴³ sendo os mais relevantes resumidos na Tabela 2 .

Síndrome do túnel do carpo bilateral é muitas vezes um dos primeiros indicadores de ATTR, é a manifestação não cardíaca mais comum e pode preceder os sintomas de insuficiência cardíaca em vários anos. Um estudo recente observou que aproximadamente 50% dos indivíduos com ATTRwt apresentava síndrome do túnel do carpo 5 a 7 anos antes do diagnóstico. ⁴⁴ Estenose lombar e ruptura atraumática do tendão do bíceps também foram identificados como manifestações clínicas de deposição extracardíaca na ATTRwt. A ruptura do tendão do bíceps pode estar presente em até 33% dos casos de ATTRwt. ⁴⁵ Por outro lado, na forma AL, a presença de macroglossia e a púrpura periorbitária são altamente específicas, porém ocorrem em apenas 15% dos casos. ⁴⁶ A presença de polineuropatia sentitivo/motora ou disautonomia em pacientes com IC deve levantar a suspeita de AC. ⁴⁷ , ⁴⁸

Outros sinais de alerta para a doença podem emergir de alterações típicas nos exames complementares cardiológicos de rotina, e são abordadas em tópicos específicos deste documento.

Vale salientar, ainda, que a amiloidose cardíaca pode muitas vezes apresentar-se simulando outras cardiopatias. A amiloidose deve ser considerada como uma das possíveis etiologias de pacientes que apresentam fenótipo de cardiomiopatia hipertrófica, particularmente se iniciada em fases tardias da vida (> 60 anos). O padrão assimétrico de hipertrofia miocárdica (HVE) nos pacientes com amiloidose ATTR difere dos pacientes com forma AL, geralmente simétrico. Em estudo de 263 pacientes com AC por ATTR confirmada e comparados com 50 pacientes com a forma AL, observou-se na forma ATTR presença de hipertrofia assimétrica em 79% dos casos, simétrica em 18% e 3% sem HVE. ⁴⁹

Pacientes idosos portadores de estenose aórtica grave de baixo fluxo e baixo gradiente podem exibir AC em até 10% a 15% dos casos, com prognóstico desfavorável. ⁵⁰

O eletrocardiograma (ECG) é um exame essencial na avaliação diagnóstica e no planejamento terapêutico dos pacientes, sendo importante sua interpretação em conjunto com as informações clínicas e ecocardiográficas. Embora o achado de sinais de baixa voltagem ao ECG tenha grande especificidade no diagnóstico de infiltração miocárdica secundária à AC, este não é o achado mais prevalente na doença. A ausência de progressão de ondas R em derivações precordiais, simulando uma zona elétrica inativa anterosseptal (padrão de pseudoinfarto) é achado muito mais frequente, chegando à prevalência de 60% a 70% dos casos com diagnóstico confirmado, independentemente do tipo de amiloidose ( Figura 3 ).

Nos casos de AC por ATTR, menos de 40% dos pacientes com diagnóstico confirmado por biópsia apresentam sinais de baixa voltagem ao ECG. ⁵¹

Assim, a ausência de critérios de baixa voltagem ao ECG, ou mesmo a presença de sinais de sobrecarga de VE, não deve afastar a suspeita diagnóstica de AC, especialmente a ATTR. A desproporção da voltagem em relação à espessura miocárdica também é sinal de alerta importante e alcança prevalência de 73% a 80% em pacientes com AC, independentemente de seu tipo. ⁵² , ⁵³

Dentre as alterações do ritmo cardíaco, a fibrilação atrial é mais prevalente em pacientes com ATTR, assim como os bloqueios atrioventriculares.

A ecocardiografia deve ser realizada em todos os pacientes com suspeita clínica da doença. Os achados clássicos de AC geralmente estão presentes em uma fase avançada da doença e englobam as características de uma cardiomiopatia restritiva, do tipo infiltrativa. As dimensões do ventrículo esquerdo (VE) não são aumentadas, os volumes são normais ou reduzidos e há aumento da espessura de paredes ventriculares. O aumento de dimensões atriais é comum, refletindo uma disfunção diastólica precoce e progressiva, com aumento das pressões de enchimento. As valvas atrioventriculares podem estar espessadas e as regurgitações valvares (mitral e tricúspide) são funcionais. Pode, ainda, haver sinais sugestivos de infiltração do septo interatrial e também elevação da pressão sistólica da artéria pulmonar. O ventrículo direito também pode estar acometido. É muito comum a presença de derrames pleurais e pericárdicos e, em casos em que há intensa infiltração tecidual, é possível observar o clássico, embora subjetivo, aspecto granular da imagem de paredes miocárdicas ( granular sparkling ) ( Figura 4 ) ³⁵ , ⁵⁴

Na AC, a fração de ejeção do VE (FEVE) permanece normalmente preservada até os estágios mais avançados da doença, mas a função contrátil longitudinal é reduzida precocemente. ⁵⁵ Quantitativamente, a função sistólica pode ser avaliada pelo modo 2D (bidimensional), utilizando cálculo de volumes e FEVE e por técnicas derivadas do Doppler como a estimativa do dP/dT do ventrículo esquerdo. ⁵⁶

A avaliação do padrão de enchimento diastólico dos ventrículos é essencial e frequentemente demonstra algum grau de disfunção diastólica. Nas fases iniciais, é possível observar alterações compatíveis com disfunção diastólica tipo I (inversão da relação das ondas E/A do influxo mitral, prolongamento do tempo de relaxamento isovolumétrico e diminuição da rampa de desaceleração diastólica inicial. No registro das velocidades miocárdicas pelo Doppler tissular, observa-se redução da velocidade da onda e’) ( Figura 5 ).

Com a progressão da doença, pode se instalar padrão pseudonormal de disfunção diastólica (relação E/A preservada e pelo tempo de desaceleração normal) por consequência da elevação da pressão no átrio esquerdo.

Na fase mais adiantada da doença, observa-se o padrão restritivo do enchimento ventricular (aumento da relação E/A > 2, diminuição do tempo de relaxamento e acentuação da inclinação da rampa de desaceleração da onda E).

O estudo da deformação miocárdica permite identificar, precocemente em relação à FEVE, sinais de disfunção miocárdica. ^{57 – 59} A deformação sistólica global longitudinal (GLS) – função predominantemente exercida pelo endocárdio – encontra-se precocemente reduzida. ⁶⁰ O padrão regional da deformação miocárdica também está frequentemente alterado apresentando o padrão de apical sparing , ⁶¹ , ⁶² traduzido como o padrão de “cereja do bolo”. A melhor visualização desse aspecto é possível na imagem paramétrica do VE, conhecida como bulls eye ( Figura 6 ).

Outras análises da deformação miocárdica – tais quais a capacidade em estudar a função sistólica de VD, ⁶³ a função atrial ⁶⁵ e, ainda, estimar o trabalho sistólico miocárdico ⁵⁹ – têm sido aplicadas a pacientes com AC e vêm demonstrando boa acurácia diagnóstica.

A ressonância magnética cardiovascular (RMC) dispõe de técnicas que permitem avaliar de forma precisa as alterações teciduais miocárdicas que ocorrem na AC. ⁶⁵ Classicamente, o depósito de miofibrilas leva ao aumento de espessura da parede miocárdica do VE e do septo interatrial, que podem ser visualizadas pelas técnicas morfológicas de RMC. ⁶⁶ , ⁶⁷ Outra alteração tecidual é o aumento do conteúdo total de água no miocárdio, que pode ser derivado do aumento do volume extracelular (VEC) causado diretamente pelo depósito proteico e sua atração osmótica de água, assim como o aumento de água intracelular em miócitos sofrendo a agressão citotóxica do depósito ou mesmo diminuição da perfusão miocárdica (distância aumentada dos capilares e/ou obstrução destes pelo depósito).

O aumento global de água tecidual miocárdica leva a aumento dos tempos médios de relaxamento do hidrogênio, sejam eles T1 (longitudinal) ou T2 (transversal). ⁶⁸ No entanto, a alteração tecidual miocárdica mais dramática e relevante na AC é o aumento extremo do VEC miocárdico, causado nas fases clínicas da doença, não só pelo depósito de fibrilas amiloides, mas também pela fibrose miocárdica de reparação.

Assim, o conjunto do depósito de miofibrilas e fibrose intersticial pode ser facilmente detectado de forma muito precisa, e até mesmo quantificado pelas técnicas de realce tardio (RT) ⁶⁷ , ⁶⁹ e cálculo do volume extracelular do miocárdio. ^{70 – 72} Apenas como exemplo inicial, valores de espaço extracelular do miocárdio normal estão em torno de 25%, enquanto, na AC, pode atingir valores tão altos quanto 60% (principalmente na ATTR). ⁷² , ⁷³

O contraste utilizado na RMC baseia-se em gadolínio que, por sua vez, é ligado a um quelante macromolecular que não permite sua passagem pela membrana celular íntegra, distribuindo-se assim exclusivamente no VEC do miocárdio. A imagem de RT permite levantar a suspeita de AC pelo seu padrão de distribuição (global subendocárdico, não envolvimento apical do VE e de distribuição que não respeita território vascular coronariano). ⁶⁷

Os radiotraçadores marcados com tecnécio-99m derivados do bifosfonato, originalmente desenvolvidos para imagens ósseas, encontraram um novo papel como ferramenta diagnóstica não invasiva da AC por ATTR. ^{1 – 7} As imagens com radiotraçadores ósseos permitem, de modo seguro, o diagnóstico não invasivo de AC por ATTR, uma vez excluída a presença de gamopatia monoclonal. ⁹¹

Os principais radiotraçadores ósseos marcados com ^99mTc utilizados para o diagnóstico da AC por ATTR são o ^99mTc-pirofosfato, o ^99mTc-DPD (ácido 3,3-difosfono-1,2-propanodicarboxílico) e o ^99mTc-HMDP (hidroximetilenodifosfonato marcado com ^99mTc). ^{1 – 7} O ^99mTc-pirofosfato é o único disponível no Brasil. É importante ressaltar que o ^99mTc-MDP (metilenodifosfonato marcado com ^99mTc), apesar de comprovadamente eficiente para a realização da cintilografia óssea, apresenta baixa sensibilidade para o diagnóstico da AC por ATTR e não deve ser usado para esta finalidade. ⁸⁹

Embora o componente estrutural do depósito amiloide ao qual o ^99mTc-pirofosfato se liga no coração não seja conhecido, um mecanismo de captação cálcio-dependente é amplamente aceito. ⁹³ Em animais, verificou-se a existência de vários sítios de ligação: microcalcificações, depósitos de cálcio, pirofosfato intracelular e macromoléculas intracelulares. Provavelmente, o mecanismo de captação de ^99mTc-pirofosfato no miocárdio esteja relacionado à presença de microcalcificações. ⁸⁸ A AC por ATTR apresenta mais microcalcificações que a AL e apresenta maior captação de ^99mTc-pirofosfato, enquanto a amiloidose cardíaca AL tem mínima ou nenhuma avidez pelos radiotraçadores ósseos; além disso, a AC por ATTR apresenta evolução mais indolente, o que propicia mais microcalcificações e, consequentemente, maior acúmulo do radiotraçador.

Embora os achados do ecocardiograma e da RMC possam ser indicativos de AC, eles não são capazes de diferenciar a forma ATTR da forma AL. Esta é a principal vantagem da cintilografia cardíaca com ^99mTc-pirofosfato: um método simples, de fácil execução, amplamente disponível, com baixa dosimetria, capaz de diferenciar de forma não invasiva e com alta especificidade a AC por ATTR da AL, orientando assim a conduta. Esta diferenciação é útil, pois as formas AL e ATTR têm implicações prognósticas e terapêuticas completamente diversas.

O papel dos radiotraçadores ósseos na ATTR foi recentemente reavaliado por um grupo internacional de vários centros com expertise em AC: em análise cumulativa de 1.217 pacientes, sendo 867 com amiloidose confirmada por biópsia e 360 portadores de cardiomiopatia não amiloide, a cintilografia foi altamente sensível (99%) e específica (86%) para ATTR. ¹⁹ Neste estudo, demonstrou-se ainda que o achado combinado de uma cintilografia com radiotraçador ósseo positiva em pacientes sem evidência de proteína monoclonal detectável na urina ou soro (utilizando medida sérica de cadeias leves livres e eletroforese com imunofixação) foi 100% específica para AC por ATTR, levando os autores a concluir que a cintilografia permite a detecção de modo acurado sem a necessidade de biópsia cardíaca. ¹⁹ Outro estudo recente com casos agrupados de três centros dos EUA mostrou que, entre um total de 171 pacientes (121 ATTR, 34 AL e 16 ICFEP não amiloide), ^99mTc-pirofosfato apresentou sensibilidade de 88% e especificidade de 88% para ATTR quando se utilizou apenas a avaliação visual (escore ≥ 2) ⁹⁴ Quando se utilizou a análise semiquantitativa (relação de contagens coração/contralateral > 1,6), a sensibilidade foi de 91% e a especificidade, 92%, para a detecção de ATTR. Além disso, ao levar em conta todas as variáveis, uma relação de contagens coração/contralateral ≥ 1,6 foi preditiva de pior prognóstico, ou seja, associada com pior sobrevida em pacientes com AC por ATTR. ⁹⁴ Vraniam et al. ⁹⁵ também demonstraram que, em pacientes com suspeita de AC, a intensidade de captação cardíaca de ^99mTc-pirofosfato foi preditiva de mortalidade geral e hospitalização por IC. Nesses estudos, a combinação da intensidade de captação do radiotraçador no miocárdio (relação coração/contralateral) com variáveis anatômicas, funcionais e biomarcadores melhorou a estratificação de risco.

Não existe um marcador laboratorial específico para o diagnóstico de AC.

A troponina e os peptídios natriuréticos têm se mostrado úteis para avaliar acometimento cardíaco pela amiloidose, permitindo auxílio diagnóstico não invasivo, acessível e relativamente de baixo custo. ⁹⁶ A detecção de alterações persistentes desses biomarcadores é sinal de alerta da presença de acometimento cardíaco pela amiloidose.

Portadores de AC forma AL exibem depósitos amiloides mais tóxicos e de formação mais acelerada se comparados aos casos pela forma ATTR. Como consequência, aumentos mensais da espessura miocárdica da monta de 1,45 a 2,16 mm podem ser observados associados a elevações mais acentuadas de biomarcadores como troponina e BNP, ¹¹² bem como ao desenvolvimento de sintomas de insuficiência cardíaca e óbito em média dentro de 6 meses após o diagnóstico. ¹¹³

A somatória desses achados às informações obtidas graças aos recentes avanços tecnológicos e laboratoriais permitiu estabelecer como principal determinante do prognóstico da amiloidose AL a extensão do envolvimento cardíaco pelo material amiloide, ¹¹⁴ bem como a elaboração de escores de sobrevida. O mais amplamente utilizado é o da Clínica Mayo modificado, exibido na Tabela 6 , e que atribui pontos à presença de troponina T ≥ 0,025 ng/mL; NT-ProBNP ≥ 1,800 pg/mL; diferença entre as cadeias leves ≥ 18 mg/dL para indicar indivíduos de mais alto risco. ¹¹⁵

Adicionalmente, achados ecocardiográficos, tais como aumento acentuado da espessura das paredes, disfunção diastólica, disfunção do VE, espessamento das valvas e redução do strain global longitudinal do VE combinados aos biomarcadores BNP e troponina e status hematológico são preditores de maior mortalidade. ¹¹⁶ Recentemente, uma técnica nova de avaliação miocárdica não invasiva que avalia a rigidez do coração, a elastografia miocárdica, demonstrou boa correlação com a massa ventricular, espessura miocárdica, biomarcadores com BNP, pressões de enchimento, piora de classe funcional e da disfunção diastólica. ¹¹⁷

A RMC também fornece elementos que se correlacionam com a sobrevida em pacientes com AC. ^{84 , 119 – 121} A presença e a extensão de fibrose miocárdica, detectada pela técnica de realce tardio com gadolínio, são marcadores de mau prognóstico. ^{118 – 119} Estudo recente mostra que medidas de mapa T1 acima de 1.044ms e do ECV ( extracellular volume ) calculado na fase de equilíbrio do contraste superiores a 0,45 associam-se a aumento da mortalidade cardiovascular de 5,84 e 3,48 vezes, respectivamente. ⁹ , ¹⁰

Os biomarcadores apresentam não apenas um papel no estadiamento desses doentes, mas também possibilitam avaliação da resposta ao tratamento, que na prática clínica é sempre um desafio, principalmente para a forma AL, uma vez que a quimioterapia pode ser um fator adicional para lesão miocárdica. O que se tem bem estabelecido na literatura é a concordância entre redução dos níveis de NT-proBNP e resposta hematológica ao tratamento, assim como melhora de classe funcional NYHA. O inverso também é verdadeiro, como o aumento dos níveis de NT-proBNP, troponina e redução da fração de ejeção. (ver Tabela 9 – tópico sobre tratamento da AC forma AL)

A AC por ATTR exibe um perfil evolutivo mais benigno e de maior sobrevida se comparado à forma AL. ¹²¹ Além do tipo específico de depósito amiloide, outros fatores como genótipo, dados clínicos, biomarcadores laboratoriais e achados radiológicos fornecem instrumentos que auxiliam o planejamento terapêutico e permitem inferir o prognóstico. ¹³

Nos casos de ATTR hereditária, o perfil genético determina o fenótipo clínico e a evolução da doença, ainda que a penetrância do gene possa variar em diferentes populações. Nesse sentido, variantes patogênicas de acometimento predominantemente miocárdico como a V122I apresentam sobrevida menor comparativamente à ATTRwt e às variantes mistas ou de predomínio neuropático como a V30M. ^{20 , 122 , 123}

Do ponto de vista clínico, o surgimento de sintomas de insuficiência cardíaca e a duração dos sintomas apresentam valor prognóstico. ¹²⁴ Observa-se uma redução da sobrevida quanto mais prolongada a descompensação clínica e quanto mais avançada a classe funcional da NYHA. ¹²⁵ , ¹²⁶ As sobrevidas medianas observadas para cada classe funcional foram: I = 4,6 anos, II = 4,1 anos, III = 2,1 anos e IV = 1,3 ano. Apesar de o gênero, a idade ao diagnóstico e a presença de comorbidades como valvopatia aórtica ou taquiarritmias não demonstrarem efeito direto sobre a mortalidade, uma maior associação com desfechos cardíacos compostos desfavoráveis é observada em pacientes idosos do sexo masculino e com doenças associadas. ¹²⁷

Os resultados de exames laboratoriais de baixo custo, de realização rápida e de fácil interpretação têm sido usados em diferentes propostas para estadiamento da doença, obtendo bom nível de correlação com a expectativa de vida ( Tabela 7 ). ^{128 – 130} Os níveis séricos de troponinas T e I, do NT-proBNP e a taxa de filtração glomerular refletem a toxicidade dos depósitos amiloides nos órgãos-alvos tanto por ação direta quanto por ativação de processos de estresse oxidativo e inflamação. ¹³¹ As recomendações para estratificação de risco/estadiamento da AC e monitoramento da resposta ao tratamento são mostradas na Tabela 8 .

Achados em exames de imagem, como o ecocardiograma, a cintilografia cardíaca com Tecnécio-pirofosfato (^99mTc-PYP) e a RMC, fornecem dados complementares que auxiliam na estratificação prognóstica. ^{9 , 80 , 94 , 132 – 134} (12-17). ( Tabela 9 ). Além disso, a crescente qualidade das imagens obtidas, associada ao maior detalhamento quantitativo dos depósitos amiloides, diminuiu a necessidade de realização de biópsia miocárdica como elemento prognosticador de doença. ⁹

A amiloidose AL é uma doença causada pela produção aberrante da cadeia leve da imunoglobulina ( kappa ou lambda ). Com isso, a base do tratamento específico consiste em eliminar a sua produção por meio da erradicação do clone de plasmócitos na medula óssea. A redução rápida e, idealmente, normalização dos níveis de cadeias leves são alguns dos principais objetivos no tratamento da amiloidose AL, sendo denominada resposta hematológica. Já a reversão da lesão nos tecidos e órgãos acometidos pelo depósito amiloide é chamada de resposta orgânica, e compreende o segundo maior objetivo do tratamento. Outros objetivos do tratamento são melhorar a qualidade de vida e a sobrevida geral. ¹³⁵

Após confirmado o diagnóstico de amiloidose sistêmica AL, o plano terapêutico deve ser definido pelo hematologista. No entanto, a identificação e o manejo das disfunções orgânicas são essenciais, sendo imprescindível o trabalho multidisciplinar, incluindo acompanhamento conjunto com o cardiologista e outros especialistas ( Tabela 12 ). O comprometimento cardíaco é o principal fator prognóstico na amiloidose AL, determinando não só a sobrevida, mas também a tolerabilidade aos tratamentos citotóxicos. O impacto do comprometimento cardíaco na sobrevida é bem estabelecido na literatura, e sistemas de estadiamento já validados auxiliam na estratificação de risco do paciente, sendo utilizados em conjunto com outros parâmetros para guiar diferentes estratégias terapêuticas. ¹³⁵

A sobrevida na amiloidose AL está relacionada à produção de cadeias leves amiloidogênicas e à lesão de órgão-alvo, principalmente o coração. Com isso, o estadiamento inclui biomarcadores que estão relacionados a essas ocorrências, ^{104 ,} 115 ^{, 136} conforme descrito em tópico anterior (ver Tabela 5 ).

O valor dessa estratificação prognóstica foi observado tanto em indivíduos tratados com transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) autólogo quanto naqueles tratados sem esse procedimento. A sobrevida mediana segundo essa estratificação prognóstica foi de 55, 19, 12 e 5 meses em pacientes que tiveram ao diagnóstico estágios I, II, III e IV, respectivamente, e que não receberam ou tiveram falha no TCTH e 97, 58 e 22 meses, para os estágios II, III e IV, respectivamente, naqueles submetidos ao TCTH. ¹¹⁵

Pacientes avaliados como baixo risco são candidatos à terapia com quimioterapia (QT) em altas doses seguidas de TCTH autólogo ( Tabela 12 ). Atualmente, esta é considerada a estratégia mais eficaz para erradicação do clone de plasmócitos. ¹³⁵ Pacientes de risco intermediário geralmente recebem QT em doses convencionais e, caso apresentem melhora clínica e laboratorial, podem se tornar candidatos ao TCTH autólogo. Por último, pacientes idosos, mais frágeis, com comprometimento de mais de um órgão ou com cardiomiopatia avançada são tratados com QT em doses ajustadas, representando um grupo de prognóstico desfavorável, uma vez que geralmente não toleram o tratamento. ¹³⁵

Após 3 meses do término do tratamento, as respostas hematológica e orgânica devem ser avaliadas com exames específicos relacionados à detecção de gamopatia monoclonal e comprometimento de cada órgão acometido no diagnóstico. Os critérios de resposta hematológica e orgânica estão resumidos nas Tabelas 10 e 11 . ¹³⁶ , ¹³⁷

Mesmo alcançando resposta hematológica completa, a melhora das disfunções se dá mais lentamente, podendo ocorrer até meses a anos após a normalização das cadeias leves. ¹⁹

Várias etapas do processo fisiopatogênico de formação e deposição das fibrilas amiloides no tecido cardíaco são potenciais alvos terapêuticos na ATTR, como ilustrado na Figura 12 , incluindo-se: 1) transplante hepático; 2) estabilizadores dos tetrâmeros da TTR; 3) inibidores da síntese hepática de TTR; e 4) degradação e reabsorção das fibrilas amiloides depositadas.

As arritmias são muito comuns em pacientes com amiloidose cardíaca, e geralmente são sintomáticas e pouco toleradas. A avaliação de arritmias nesta população deve envolver três diferentes situações: arritmias atriais; arritmias ventriculares e doença do sistema de condução.

Doença do sistema de condução é altamente prevalente entre pacientes com AC, sendo a condução atrioventricular mais comumente afetada do que o nó sinusal. A fisiopatologia envolvida não está totalmente definida, embora estudos pequenos sugiram envolvimento do sistema de condução por proteína amiloide. ¹⁹⁰ Há evidências de que essas alterações são a causa de óbito em um número considerável de pacientes com amiloidose cardíaca, ¹⁹¹ sendo o marca-passo (MP) frequentemente indicado, especialmente em pacientes com AC por ATTR. ¹⁷⁸ Em uma coorte em Columbia, MP foi indicado em 43% dos pacientes com ATTRwt ( wild type ) e 36% dos pacientes com ATTRv. ¹⁹² A indicação de MP nessa população deve seguir as recomendações tradicionais para implante. ¹⁹³

Na IC avançada associada à AC, o uso de estratégias avançadas de suporte incluindo dispositivos de assistência circulatória mecânica e transplante apresenta desafios e particularidades, especialmente por se tratar de doença multissistêmica. Além disso, pelo tamanho reduzido da cavidade do ventrículo esquerdo e o frequente acometimento do ventrículo direito, pode haver limitação ao uso de dispositivos de assistência circulatória mecânica de longa duração. ^{193 , 194} Apesar de, historicamente, o transplante cardíaco apresentar uma pior curva de sobrevida na AC, ¹⁹¹ os resultados mais recentes estão semelhantes às outras etiologias. ¹⁹⁵ Esta mudança está relacionada a uma melhor seleção dos pacientes e estratégias específicas, como o transplante duplo na AC por ATTRv e o transplante cardíaco precedendo o transplante de medula óssea na AL. ¹⁹⁶

A Tabela 12 resume as recomendações para o tratamento da AC.