Arq Bras CardiolabcArquivos Brasileiros de CardiologiaArq. Bras. Cardiol.0066-782X1678-4170Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBCPq3r5qnr7ZB5wTj9G7KDjBnS0066-782X2021001100531abc.2020035310.36660/abc.20200353Artigo OriginalPreditores de Mortalidade Total e Eventos Arrítmicos Graves em Pacientes com Insuficiência Cardíaca Não Isquêmica: O Papel da Galectina-30000-0002-7839-2054KochiAdriano Nunes120000-0002-1489-5349PimentelMauricio12AndradesMichael12ZimermanTiago10000-0001-9980-9114ZimermanLeandro Ioschpe10000-0002-6557-393XRohdeLuis Eduardo12Hospital de Clinicas de Porto AlegrePorto AlegreRSBrasilHospital de Clinicas de Porto Alegre, Porto Alegre, RS - BrasilUniversidade Federal do Rio Grande do SulCardiologia da Faculdade de MedicinaPorto AlegreRSBrasilPrograma de Pós-Graduação em Ciências Cardiovasculares e Cardiologia da Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS - BrasilCorrespondência: Luis Eduardo Rohde • Hospital de Clinicas de Porto Alegre - Rua Ramiro Barcelos, 2350. CEP 90003-035, Porto Alegre, RS – Brasil. E-mail: rohde.le@gmail.com
Contribuição dos autores
Concepção e desenho da pesquisa: Kochi AN, Pimentel M, Zimerman LI, Rohde LE; Obtenção de dados: Kochi AN, Zimerman T; Análise e interpretação dos dados: Kochi AN, Pimentel M, Andrades M, Zimerman T, Rohde LE; Análise estatística: Kochi AN, Rohde LE; Obtenção de financiamento: Rohde LE; Redação do manuscrito: Kochi AN; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Pimentel M, Andrades M, Zimerman LI, Rohde LE.
Potencial conflito de interesse
Não há conflito com o presente artigo
200920210920211173531541200420200509202030092020This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution LicenseResumoFundamento:
A estratificação de risco continua sendo clinicamente desafiadora em pacientes com insuficiência cardíaca (IC) de etiologia não isquêmica. A galectina-3 é um marcador sérico de fibrose que pode ajudar no prognóstico.
Objetivo:
Determinar o papel da galectina-3 como preditora de eventos arrítmicos graves e mortalidade total.
Métodos:
Este é um estudo de coorte prospectivo que incluiu 148 pacientes com IC não isquêmica. Todos os pacientes foram submetidos a uma avaliação clínica e laboratorial abrangente para coleta de dados de referência, incluindo níveis de galectina-3 sérica. O desfecho primário foi a ocorrência de síncope arrítmica, intervenções apropriadas do cardioversor desfibrilador implantável, taquicardia ventricular sustentada ou morte súbita cardíaca. O desfecho secundário foi a morte por todas as causas. Para todos os testes estatísticos, considerou-se significativo o valor p<0,05 (bicaudal).
Resultados:
Em seguimento mediano de 941 dias, os desfechos primário e secundário ocorreram em 26 (17,5%) e 30 (20%) pacientes, respectivamente. A galectina-3 sérica>22,5 ng/mL (quartil mais alto) não foi preditora de eventos arrítmicos graves (HR: 1,98; p=0,152). Os preditores independentes do desfecho primário foram diâmetro diastólico final do ventrículo esquerdo (DDFVE)>73 mm (HR: 3,70; p=0,001), ventilação periódica durante o exercício (VPE) no teste de esforço cardiopulmonar (HR: 2,67; p=0,01) e taquicardia ventricular não sustentada (TVNS)>8 batimentos na monitorização por Holter (HR: 3,47; p=0,027). Os preditores de morte por todas as causas foram: galectina-3>22,5 ng/mL (HR: 3,69; p=0,001), DDFVE>73 mm (HR: 3,35; p=0,003), VPE (HR: 3,06; p=0,006) e TVNS>8 batimentos (HR: 3,95; p=0,007). A ausência de todos os preditores de risco foi associada a um valor preditivo negativo de 91,1% para o desfecho primário e 96,6% para a mortalidade total.
Conclusões:
Em pacientes com IC não isquêmica, níveis elevados de galectina-3 não foram preditores de eventos arrítmicos graves, mas foram associados à mortalidade total. A ausência de preditores de risco revelou um subgrupo prevalente de pacientes com IC com excelente prognóstico.
Apesar dos impressionantes avanços terapêuticos, a insuficiência cardíaca (IC) está associada a taxas de mortalidade persistentemente elevadas1 e cerca de 30% da mortalidade total em pacientes com IC é atribuída à morte súbita cardíaca (MSC).2,3 Os cardioversores desfibriladores implantáveis (CDI) são uma estratégia de tratamento estabelecida para prevenir a MSC, particularmente na IC por doença arterial coronariana, já que vários ensaios clínicos demonstraram seus inquestionáveis efeitos benéficos nos desfechos clínicos.4–6 No entanto, há um debate contínuo sobre a eficácia global do implante de CDI em pacientes com cardiomiopatia não isquêmica (CMNI). Estudos clínicos que investigaram esse cenário específico apresentaram resultados conflitantes. Nos ensaios DEFINITE e DANISH, que incluíram apenas pacientes com CMNI, não houve redução da mortalidade por todas as causas, embora tenha sido observada diminuição da MSC.7,8
Essa heterogeneidade na eficácia pode ser parcialmente explicada pela disparidade no risco de MSC para diferentes etiologias de IC. A cardiopatia isquêmica está associada, em particular, a um risco elevado de arritmias potencialmente fatais, atribuíveis, em grande parte, à presença de cicatrizes fibróticas envolvidas na arritmogênese.6 A fibrose miocárdica, entretanto, é ubíqua na IC, independentemente da etiologia, e tem sido consistentemente associada ao risco de MSC.9–12 A ressonância magnética cardíaca (RMC) com realce tardio do gadolínio (RTG) é uma ferramenta diagnóstica não invasiva que identifica a fibrose miocárdica e tem sido indicada como potencial preditora de eventos arrítmicos e mortalidade na CMNI.12,13 O uso clínico da RMC-RTG é limitado por seus custos, contraindicações em cenários comuns de IC e disponibilidade restrita em todo o mundo. Um biomarcador sérico simples capaz de identificar a carga da fibrose miocárdica poderia potencialmente ajudar a estratificar o risco de MSC, com uma aplicação mais ampla.14,15 A galectina-3 foi recentemente avaliada como biomarcador de remodelamento cardíaco e fibrose, já que sua produção está diretamente envolvida no início e na evolução da cicatriz tecidual.15 Estudos preliminares demonstraram que altos níveis séricos de galectina-3 são preditores de arritmias ventriculares sustentadas em pacientes com IC que tenham alto risco para MSC e eventos cardíacos graves na cardiomiopatia dilatada e hipertrófica.10,16
O objetivo do presente estudo foi avaliar se os níveis de galectina-3 são preditores de eventos arrítmicos e mortalidade total em uma coorte de pacientes com CMNI, agregando assim valor preditivo além dos de outros marcadores de risco conhecidos.17
Métodos
Foi realizado um estudo observacional prospectivo que incluiu pacientes adultos sob tratamento otimizado da IC em um ambulatório dedicado à IC do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (Porto Alegre, RS), de março de 2011 a novembro de 2017. Os participantes tinham um diagnóstico prévio de IC sistólica de etiologia não isquêmica. A IC sistólica foi definida como FEVE<40%. Embora os critérios de inclusão possibilitassem a avaliação da FEVE por ecocardiograma transtorácico bidimensional ou RMC, todos os pacientes participantes deste protocolo foram inicialmente examinados por um ecocardiograma, de preferência pelo método biplanar de Simpson. A etiologia não isquêmica foi definida como ausência de lesões coronarianas ateroscleróticas>75% na angiografia coronariana ou ausência de áreas necróticas ou isquêmicas na tomografia computadorizada por emissão de fóton único (single-photon emission computed tomography — SPECT) ou na RMC-RTG. Os critérios de exclusão foram histórico de MSC, síncope cardiogênica prévia, taquicardia ventricular (TV) sustentada prévia, doença cerebrovascular avançada ou expectativa de vida inferior a um ano por doenças não cardiovasculares. O protocolo do estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Hospital de Clínicas de Porto Alegre e o termo de consentimento livre e esclarecido foi obtido de todos os participantes. Os procedimentos do protocolo de estudo envolveram uma avaliação clínica detalhada, exames laboratoriais de rotina, incluindo peptídeo natriurético tipo B (BNP) ou N-terminal do pró-peptídeo natriurético tipo B (NT-proBNP), exames cardíacos não invasivos e estudo eletrofisiológico (EEF) invasivo. Os exames cardíacos não invasivos consistiram em eletrocardiograma de repouso (ECG) de rotina, gravação contínua 24 h do ECG (Holter) e teste de esforço cardiopulmonar (TECP). Durante o EEF invasivo, o sangue foi coletado para a análise da galectina-3.
ECG e monitorização por Holter de 24 h
O ECG de 12 derivações foi realizado com um aparelho digital (Mortara ELI 350, Mortara Instrument, Milwaukee, Wisconsin, EUA) e a monitorização por Holter de 24 h foi feita com um gravador digital (SEER Light) e analisado com o programa GE Marquette MARS (GE Healthcare, Wauwatosa, Wisconsin, EUA) por um cardiologista experiente. A TV não sustentada (TVNS) foi definida como uma série de 3 ou mais batimentos ventriculares prematuros consecutivos≥100 bpm.
Teste de esforço cardiopulmonar (TECP)
O TECP foi realizado em esteira padrão (INBRAMEDTM KT 10200, Porto Alegre, Brasil) com um analisador de gás computadorizado calibrado (Cortex Biophysik Metalyzer 3B Stationary CPX system, M13B2.1, Leipzig, Alemanha). Foi utilizado um protocolo de rampa por etapas, começando a 2,4 km/h com inclinação de 1–2%, seguido de incrementos progressivos de velocidade de 0,1–0,12 km/h a cada 20 s e incrementos de inclinação de 0,5–1,0% a cada 60 s, até atingir a fadiga volicional. As variáveis tradicionais do TECP foram avaliadas: consumo máximo de oxigênio (pico de VO2), produção de dióxido de carbono (VCO2), ventilação minuto (VE), razão de troca respiratória (RTR), inclinação VE/VCO2 e ventilação periódica durante o exercício (VPE). A VPE foi definida com base nos seguintes critérios: (1) 3 ou mais oscilações regulares, claramente discerníveis do ruído de fundo, (2) regularidade, definida como desvio padrão (DP) de 3 ciclos consecutivos (tempo entre 2 nadires consecutivos) dentro de 20% da média e (3) amplitude média mínima de oscilação ventilatória de 5 L (valor do pico menos a média entre 2 nadires intermediários consecutivos).
Estudo eletrofisiológico invasivo
Os pacientes foram sedados com midazolam e fentanil e anestesiados localmente com lidocaína. Um cateter diagnóstico quadripolar foi introduzido pela veia femoral direita e posicionado sob fluoroscopia no ápice ventricular direito. O sistema EP-Tracer (CardioTekTM, Maastricht, Países Baixos) foi utilizado para a estimulação ventricular programada (EVP), com uma amplitude do pulso de saída de duas vezes o limite e largura de pulso de 1 ms. O protocolo de estimulação consistiu em até 3 extra-estímulos (S2/S3/S4), administrados após ciclos de 10 batimentos. Foram realizados decrementos de 10 milissegundos no intervalo de acoplamento do extra-estímulo após cada ciclo, até que a refratariedade ventricular fosse alcançada ou o intervalo de acoplamento atingisse 200 ms. Esse processo foi repetido em 3 ciclos básicos (600, 500 e 400 ms). A TV sustentada foi definida como taquicardia monomórfica ou polimórfica com duração de ≥30 s ou colapso hemodinâmico. Quando nenhuma TV sustentada foi induzida, a EVP foi repetida com até 2 extra-estímulos (S2/S3) após infusão venosa de isoproterenol (1–4 mcg/min). A indução de TV monomórfica ou polimórfica ou de fibrilação ventricular (FV) com extra-estímulos triplos foi considerada um achado verdadeiramente positivo na análise atual. Em pacientes com marcapasso permanente implantado anteriormente, um EEF não invasivo foi realizado com o programador de marcapasso, sob o mesmo protocolo.
Medição da galectina-3 sérica
Uma amostra de 20 mL de sangue foi coletada por meio da bainha venosa antes do EEF invasivo. A amostra de sangue foi centrifugada em um laboratório de pesquisa dedicado e armazenada a -70ºC. A galectina-3 foi medida duas vezes, utilizando o teste ELISA (BG Medicine, Waltham, EUA).
Medição de peptídeos natriuréticos
No ambulatório de IC onde os pacientes foram acompanhados, tanto os níveis de BNP como os de NT-proBNP estavam disponíveis durante o período do estudo. Para esta análise, pacientes com níveis elevados de peptídeos natriuréticos foram definidos como aqueles que estavam no quartil mais alto de qualquer um deles.
Seguimento e desfechos
Os pacientes tiveram consultas ambulatoriais aos 3, 6, 18, 24, 30 e 36 meses. Aqueles que não compareceram às consultas de seguimento foram contatados por telefone ou receberam visitas domiciliares. A decisão de implantar o CDI foi tomada pela equipe clínica de cardiologia envolvida no atendimento de rotina, sem interferência dos pesquisadores. O desfecho primário do protocolo consistiu em eventos arrítmicos (MSC, TV sustentada, síncope cardíaca ou intervenção apropriada do CDI). Choques do CDI foram considerados adequados se causados por TV ou FV. Não havia protocolo padronizado de programação do CDI para o tratamento de taquicardia, mas a zona de FV foi tipicamente definida como >200 bpm com pelo menos 1 episódio de estimulação antitaquicardia (antitachycardia pacing — ATP) antes do choque, enquanto a zona de TV foi tipicamente definida como >180 bpm com pelo menos 3 episódios de ATP antes do choque. O desfecho secundário do estudo foi a morte por todas as causas. Os desfechos foram adjudicados por dois pesquisadores independentes e cegos para a avaliação inicial. Casos discordantes foram definidos por consenso.
Análises estatísticas
Os dados são expressos como média±DP ou mediana e intervalo interquartil (IIQ) para as variáveis contínuas de acordo com a normalidade dos dados ou como números absolutos e porcentagem para as variáveis categóricas. Dados contínuos foram adicionados ao modelo de regressão e categorizados com base em quartis de distribuição em 2 grupos: pacientes com valores abaixo do percentil 75 (<quartil 3 [Q3]) e pacientes com valores iguais ou superiores ao percentil 75(≥Q3). Para determinar a normalidade de todas as variáveis contínuas, foi utilizado o teste de Shapiro-Wilk. As comparações entre os grupos foram realizadas usando o teste t de Student não pareado para variáveis contínuas e o teste qui-quadrado ou o teste exato de Fischer para variáveis categóricas. Variáveis sem distribuição normal foram comparadas pelo teste U de Mann-Whitney. Para os valores ausentes do TECP (n=13), os dados foram imputados de acordo com cinco modelos multivariados, construídos a partir de variáveis capazes de predizer a VPE, com base nas estratégias de imputação previamente validadas de Rubin,18 que fornecem valores de entrada sem perder a precisão dos dados. A taxa de sobrevida e a sobrevida livre de eventos arrítmicos graves nos dois grupos foram determinadas pelo método de Kaplan-Meier e a diferença entre eles foi analisada pelo teste log-rank. A regressão de Cox foi adotada para análises univariadas e multivariadas de potenciais preditores dos desfechos primário e secundário. Valores p bicaudais iguais ou inferiores a 0,05 foram considerados estatisticamente significativos. Com base na incidência de 26% de terapias com CDI de um estudo de coorte composto por CMNI e IC isquêmica, foi calculado um tamanho amostral de 142 pacientes (80% de poder estatístico e valor p bicaudal<0,05). Todas as análises foram realizadas utilizando o software estatístico SPSS (versão 19; Chicago, EUA).
ResultadosCaracterísticas dos pacientes
Foram incluídos 148 dos 296 pacientes ambulatoriais com IC avaliados. A maioria era do sexo masculino (59,5%), com idade média de 54,8±13 anos. A etiologia da IC foi cardiomiopatia idiopática em 45,4% dos casos, cardiomiopatia hipertensiva em 16,9% e cardiomiopatia alcoólica em 12,2%. A maioria dos participantes apresentava classe funcional da New York Heart Association (NYHA) I ou II (42,6% e 39,9%, respectivamente) e a FEVE média foi de 27,4±7,5%. O tratamento farmacológico foi otimizado na maioria dos pacientes: 97% faziam uso de um betabloqueador, juntamente com um inibidor da enzima conversora da angiotensina ou um bloqueador do receptor da angiotensina, 70% estavam tomando espironolactona e 81% estavam usando digoxina. A Tabela 1 descreve as características clínicas de toda a coorte estratificadas pelos níveis de galectina-3.
Características clínicas de acordo com os níveis de galectina-3
Todos os pacientes (n=148)
Quartil superior GAL-3>22,5 ng/mL (n=36)
Quartis inferiores GAL-3≤22,5 ng/mL (n=112)
Valor p
Idade (anos)
54,8±12,7
63±9,3
52,2±12,6
<0,001
Sexo masculino
88 (59,5)
20 (55,6)
68 (61,3)
0,54
Classe NYHA (%)
I
63 (42,6)
11 (30,6)
51 (46)
0,12
II
59 (39,9)
15 (41,7)
44 (40)
III
26 (17,6)
10 (28,8)
16 (14,4)
IV
0
0 (0)
0 (0)
Etiologia (%)
Idiopática
67 (45,3)
13 (36,1)
54 (48,6)
0,38
Hipertensiva
25 (16,9)
7 (19,4)
18 (16,2)
Alcoólica
18 (12,2)
4 (11,1)
14 (12,6)
Doença de Chagas
7 (4,7)
3 (8,3)
4 (3,6)
Valvar
4 (2,7)
2 (5,6)
2 (1,8)
Outra
27 (18,2)
7 (19,5)
19 (17,1)
Exame físico
PAS (mmHg)
119,3±21,6
122,6±22,5
118,1±21,3
0,28
PAD (mmHg)
74,7±12,7
74,6±13
74,8±12,8
0,95
Exames laboratoriais
Hemoglobina (g/dL)
13,4±1,6
12,6±1,9
13,6±1,4
0,008
Linfócitos (/mm³)
2099,2±848
1825±787
2193±852
0,02
Creatinina (mg/dL)
1,1±0,73
1,6±1,1
1,0±0,4
0,002
Sódio (mEq/L)
140±2,8
140±2,9
140±2,8
0,86
Potássio (mEq/L)
4,6±0,4
4,6±0,4
4,6±0,3
0,82
Ácido úrico (mg/dL)
7,5±2,2
8,6±2,4
7,1±2,1
<0,001
Glicose (mg/dL)
118±49,6
117,5±40,3
118,4±52,6
0,92
Colesterol total (mg/dL)
180,6±42,6
188,4±42,6
177,3±41
0,16
LDL (mg/dL)
104,7±37,2
110,5±37,6
102,3±36,8
0,26
Galectina-3 (ng/mL)
19±9,4
31,6±10,7
14,9±10,7
<0,001
BNP (pg/mL)
116,4 (59,7–295)
158 (77–289)
106,6 (53–298)
0,30
NT-proBNP (pg/mL)
1145 (392–2590)
4776 (1549–15852)
741 (314–2291)
0,005
Ecocardiograma
FEVE (%)
27,4±7,5
27,3±7,6
27,4±7,5
0,97
Átrio esquerdo (mm)
47,3±6,6
48,7±7
46,9±6,4
0,15
DDFVE (mm)
67,5±10,2
65,3±7
68,2±11
0,13
DSFVE (mm)
58,7±10,1
56,6±8,5
59,4±10,6
0,15
ECG
Fibrilação atrial
22 (14,9)
8 (22)
14 (12,6)
0,16
BRE
60 (40,8)
18 (50)
42 (37,8)
0,46
Monitorização por Holter de 24 horas
TVNS (%)
54 (36,5)
12 (33,3)
42 (38,5)
0,57
TVNS>8 batimentos
11 (7,4)
1 (8,3)
9 (21,4)
0,54
Teste de esforço cardiopulmonar
VO2 máximo (mL/kg/min)
18±5,1
14,7±4,3
19±4,9
<0,001
Inclinação VE/VCO2
41,5±11,7
44,3±12,5
40,8±11,5
0,14
VPE (%)
26 (17,5)
3 (8,3)
23 (20,5)
0,14
EEF (%)
Sem indução
129 (87,2)
34 (94,4)
94 (84,7)
0,10
TVMS
10 (6,8)
0
10 (9)
TVPS
5 (3,4)
1 (2,8)
4 (3,6)
Fibrilação ventricular
3 (2)
0
3 (2,7)
Intervalo HV (ms)
52,6±10,4
54,2±11,3
52,2±10,1
0,34
Medicação
Betabloqueador (%)
144 (97,3)
36 (100)
107 (96,4)
0,57
IECA ou BRA (%)
144 (97,3)
32 (88,9)
111 (99,1)
0,003
Espironolactona (%)
103 (69,6)
21 (58,3)
82 (73,9)
0,07
Digoxina (%)
121 (81,8)
31 (86,1)
90 (81,1)
0,49
Medicamento antiarrítmico (%)
8 (5,4)
1 (2,8)
7 (6,3)
0,41
Os dados foram expressos como média±desvio padrão, mediana (Q1–Q3) ou números absolutos (porcentagem). GAL-3: galectina-3; NYHA: New York Heart Association; PAS: pressão arterial sistólica; PAD: pressão arterial diastólica; LDL: lipoproteína de baixa densidade; BNP: peptídeo natriurético tipo B; NT-proBNP: N-terminal do pró-peptídeo natriurético tipo B; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; DDFVE: diâmetro diastólico final do ventrículo esquerdo; DSFVE: diâmetro sistólico final do ventrículo esquerdo; ECG: eletrocardiograma; TVNS: taquicardia ventricular não sustentada; VO2: consumo de oxigênio; inclinação VE/VCO2: eficiência ventilatória; VPE: ventilação periódica durante o exercício; EEF: estudo eletrofisiológico; TVMS: taquicardia ventricular monomórfica sustentada; TVPS: taquicardia ventricular polimórfica sustentada; IECA: inibidor da enzima conversora da angiotensina; BRA: bloqueador do receptor de angiotensina II; BRE: bloqueador do ramo esquerdo.
Seguimento e desfechos
O seguimento mediano foi de 941 dias (IIQ: 440–1241 dias). Todos os pacientes tiveram pelo menos duas consultas de seguimento e apenas três não puderam ser encontrados. O desfecho primário (Tabela 2) ocorreu em 26 pacientes (17,5%): MSC em 13 (8,7%), síncope cardíaca em 5 (3,3%), intervenção apropriada do CDI em 7 (4,7%) e TV sustentada em 1 (0,7%). Durante o seguimento, 30 (20,2%) pacientes morreram e a 10 deles foi atribuída morte cardiovascular (6,7%). Oito pacientes (5,4%) foram submetidos a transplante cardíaco. Houve 81 internações por IC descompensada. Quarenta e oito pacientes foram submetidos a implante de dispositivo: 17 terapias de ressincronização cardíaca associadas ao CDI (TRC-D), 19 CDI de câmara única, 5 terapias de ressincronização cardíaca associadas ao marcapasso (TRC-M), 4 CDI de dupla câmara e 4 marcapassos de câmara única.
Análise univariada e modelo de risco proporcional de Cox para o desfecho primário (eventos arrítmicos graves)
Análise univariada
Análise multivariada
HR
IC95%
p
HR
IC95%
p
Galectina-3 (para cada 1 ng/mL)
1,003
0,97–1,04
0,877
Galectina-3>22,5 ng/mL
1,13
0,47–2,70
0,787
Fibrilação atrial
1,86
0,75–4,60
0,182
FEVE<20%
0,69
0,21–2,30
0,691
DDFVE>73 mm
4,13
1,91–8,90
<0,001
3,70
1,69–8,1
0,001
VO2 máximo<14,2 mL/kg/min
1,69
0,75–3,90
0,203
Inclinação VE/VCO2>48,4
2,32
1,05–5,10
0,037
VPE
3,37
1,52–7,40
0,030
2,67
1,19–6,0
0,017
Intervalo HV>59 ms
2,23
1,01–4,90
0,047
TVNS>8 batimentos
3,27
1,11–9,70
0,030
3,47
1,15–10,5
0,027
EEF positivo
1,58
0,54–4,60
0,403
Peptídeos natriuréticos elevados
2,75
1,26–6,01
0,011
HR (hazard ratio): razão de risco; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; DDFVE: diâmetro diastólico final do ventrículo esquerdo; VO2 máximo: consumo máximo de oxigênio; TVNS: taquicardia ventricular não sustentada; VPE: ventilação periódica durante o exercício; EEF: estudo eletrofisiológico invasivo.
Níveis de galectina-3
O nível médio de galectina-3 foi de 19±9,4 ng/mL e a mediana foi de 16 ng/mL (IIQ: 13,1–22,5). Os dados clínicos estratificados pelo quartil superior dos níveis de galectina-3 (>22,5 ng/mL) são apresentados na Tabela 1. Os níveis de galectina-3 não diferiram nos pacientes com ou sem o desfecho primário e os quartis de galectina-3 (>22,5 ng/mL) também não diferenciaram pacientes com eventos arrítmicos graves (7 [19,4%] pacientes no quartil superior versus 19 [17%] pacientes nos quartis inferiores; p=0,73). Entretanto, os níveis de galectina-3 estratificados por quartis foram significativamente diferentes para a mortalidade total (13 [36,1%] pacientes no quartil superior versus 17 [15,2%] pacientes nos quartis inferiores; p=0,007) e para hospitalização por IC (50 [34%] pacientes no quartil superior versus 31 [21%] pacientes nos quartis inferiores; p<0,001) durante o seguimento.
Análises univariadas e multivariadas
Em análises univariadas, os preditores significativos de eventos arrítmicos graves (Tabela 2) foram o quartil mais alto do diâmetro diastólico final do ventrículo esquerdo (DDFVE) ao ecocardiograma (razão de risco [hazard ratio — HR]: 4,13; p<0,001), o quartil mais alto da inclinação VE/VCO2 (HR: 2,32; p=0,03), a presença de VPE no TECP (HR: 3,37; p=0,03), o quartil mais alto do intervalo HV no EEF invasivo (HR: 2,23; p=0,04) e a TVNS>8 batimentos na monitorização por Holter (HR: 3,27; p=0,03). Nesta análise, os níveis de galectina-3, tanto os contínuos como os estratificados por quartis, não foram preditores significativos do desfecho primário (HR: 1,13; p=0,78). No modelo multivariado de regressão de Cox, as variáveis que permaneceram significativamente associadas a eventos arrítmicos graves foram DDFVE (HR: 3,70; p=0,001), presença de VPE (HR: 2,67; p=0,01) e TVNS>8 batimentos (HR: 3,47; p=0,027). Resultados semelhantes foram obtidos utilizando o DDFVE indexado para a superfície corpórea (DDFVE>40 mm/m2 representando o percentil 75; HR: 3,34; intervalo de confiança de 95% 1,50–7,45; p=0,003).
Os preditores de mortalidade total em análises univariadas foram semelhantes, mas também incluíram o quartil mais alto dos níveis de galectina-3 (HR: 2,20; p=0,03), o VO2 máximo (HR: 0,92; p=0,04) e o quartil mais alto do intervalo HV (HR: 2,80; p=0,005). Os preditores independentes de mortalidade total no modelo multivariado (Tabela 3) foram o maior quartil de galectina-3 (HR: 3,69; p=0,001), o quartil mais alto do DDFVE (HR: 3,35; p=0,003), a presença de VPE (HR: 3,06; p=0,006) e a TVNS>8 batimentos (HR: 3,95; p=0,007). Resultados semelhantes foram obtidos utilizando o DDFVE indexado para a superfície corpórea (DDFVE>40 mm/m2 representando o percentil 75; HR: 3,77; intervalo de confiança de 95% 1,77–8,02; p=0,001).
Análise univariada e modelo de risco proporcional de Cox para o desfecho secundário (mortalidade total)
Análise univariada
Análise multivariada
HR
IC95%
p
HR
IC95%
p
Galectina-3 (para cada 1 ng/mL)
1,024
0,99–1,05
0,057
Galectina-3>22,5 ng/mL
2,20
1,07–4,50
0,033
3,69
1,7–8,19
0,001
Fibrilação atrial
0,98
0,34–2,80
0,980
FEVE (para cada 1%)
0,96
0,91–1,01
0,098
FEVE<20%
1,40
0,57–3,40
0,461
DDFVE>73 mm
3,02
1,44–6,30
0,003
3,35
1,53–7,34
0,003
VO2 máximo (mL/kg/min)
0,92
0,86–0,99
0,042
VO2 máximo<14,2 mL/kg/min
1,20
0,53–2,70
0,656
Inclinação VE/VCO2>48,4
1,92
0,89–4,10
0,092
VPE
2,91
1,36–6,20
0,006
3,06
1,38–6,77
0,006
Intervalo HV>59 ms
2,80
1,36–5,80
0,005
1,98
0,95–4,13
0,068
TVNS>8 batimentos
3,31
1,26–8,70
0,015
3,95
1,45–10,73
0,007
EEF positivo
0,95
0,29–3,10
0,993
Peptídeos natriuréticos elevados
3,44
1,67–7,06
0,001
HR (hazard ratio): razão de risco; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; DDFVE: diâmetro diastólico final do ventrículo esquerdo; VO2 máximo: consumo máximo de oxigênio; VPE: ventilação periódica durante o exercício; TVNS: taquicardia ventricular não sustentada; EEF: estudo eletrofisiológico invasivo.
Valores preditivos
Os valores preditivos positivos (VPP) para o desfecho primário foram baixos para os parâmetros individuais (Tabela 4); a única variável associada ao maior VPP foi a VPE (38,4%), enquanto a variável com maior valor preditivo negativo (VPN) foi o DDFVE>73 mm (88,3%). Noventa pacientes (61% da amostra estudada) não apresentaram nenhuma das 3 variáveis independentemente associadas ao desfecho primário, levando a um VPN de 91,1%. Achados semelhantes foram observados para mortalidade total: TVNS>8 batimentos foi o preditor associado ao maior VPP (45,5%), enquanto o intervalo HV>59 ms obteve o maior VPN (84,9%). Pacientes sem nenhuma das 5 variáveis independentemente associadas ao risco apresentaram VPN de 96,3% para morte por todas as causas.
Valores preditivos positivos e negativos de acordo com fatores de risco
Desfecho primário (eventos arrítmicos graves)
Todos os pacientes (n=148)
Com evento (n=26)
VPP% (IC95%)
VPN% (IC95%)
DDFVE>73 mm
36
13
36,1 (24,9–49)
88,3 (83,7–91,8)
VPE
26
10
38,4 (24,2–54,9)
86,8 (82,9–90)
TVNS>8 batimentos
11
4
36,3 (15,2–64,4)
83,7 (81,2–85,9)
Ausência de todos os três
90
8
91,1 (85,4–94,8)
Desfecho secundário (mortalidade total)
Todos os pacientes (n=148)
Com evento (n=30)
VPP% (IC95%)
VPN% (IC95%)
GAL-3>22,5 ng/mL
36
13
36,1 (24,6–49,4)
84,8 (80,1–88,5)
DDFVE>73 mm
36
12
33,3 (22,1–46,8)
83,9 (79,3–87,6)
VPE
26
10
38,4 (24,3–55,2)
83,6 (79,6–86,9)
TVNS>8 batimentos
11
5
45,5 (21,4–71,8)
81,4 (78,8–83,8)
Intervalo HV>59 ms
35
13
37,1 (25,3–50,7)
84,9 (80,3–88,6)
Ausência de todos os cinco
55
2
96,3 (85,2–99,0)
GAL-3: galectina-3; DDFVE: diâmetro diastólico final do ventrículo esquerdo; VPE: ventilação periódica durante o exercício; TVNS: taquicardia ventricular não sustentada.
A Figura 1 demonstra as curvas de sobrevida para diferentes níveis de galectina-3, ajustadas para os outros preditores de mortalidade por todas as causas no modelo de regressão de Cox (p<0,001). A Figura 2 mostra a curva de sobrevida de Kaplan-Meier para o desfecho primário estratificado pelo número de variáveis preditoras (DDFVE, VPE, TVNS>8 batimentos; valor p<0,001 no teste log-rank). A Figura 3 apresenta a curva de sobrevida de Kaplan-Meier para a mortalidade por todas as causas estratificada pelo número de marcadores de risco (galectina-3>22,5 ng/mL, DDFVE>73 mm, VPE, TVNS>8 batimentos, intervalo HV>59 ms). Pacientes com IC e mais de 3 fatores de risco tinham um prognóstico alarmante, com taxa de mortalidade>80% após 3 anos de seguimento.
Curvas determinadas por regressão de Cox para a mortalidade total de acordo com níveis séricos de galectina-3. diâmetro diastólico final do ventrículo esquerdo >73mm, ventilação periódica, taquicardia ventricular não-sustentada >8 batimentos e intervalo HV >59ms.
Curva de sobrevida de Kaplan-Meier para o desfecho primário (eventos arrítmicos graves) estratificado pelo número de fatores de risco (diâmetro diastólico final do ventrículo esquerdo dilatado, ventilação periódica durante o exercício no teste de esforço cardiopulmonar e taquicardia ventricular não sustentada na monitorização por Holter).
Curva de sobrevida de Kaplan-Meier para o desfecho secundário (mortalidade total) estratificado pelo número de fatores de risco (níveis elevados de galectina-3, diâmetro diastólico final do ventrículo esquerdo dilatado, ventilação periódica durante o exercício no teste de esforço cardiopulmonar, taquicardia ventricular não sustentada na monitorização por Holter e aumento do intervalo HV).
Discussão
Nesta coorte prospectiva de pacientes com IC-CMNI, os níveis de galectina-3 não foram preditores independentes de eventos arrítmicos graves (MSC, síncope cardíaca, TV sustentada ou intervenção apropriada do CDI). No entanto, níveis mais elevados de galectina-3 foram independentemente associados à mortalidade total. Anteriormente, havíamos identificado 3 preditores clínicos de eventos arrítmicos (DDFVE, VPE e TVNS na monitorização por Holter de 24 horas), os quais foram confirmados pela análise atual.17 Em um cenário clínico em que os implantes de CDI estão sob escrutínio, os dados do presente estudo podem ajudar a selecionar os pacientes que mais se beneficiariam com uma terapia invasiva e dispendiosa. Níveis séricos de galectina-3 podem ser utilizados para estratificar ainda mais o risco e ajudar no prognóstico.18
As galectinas são uma grande família de lectinas que se ligam a ß-galactosídeos. Localizadas principalmente no citoplasma, podem ser encontradas também no núcleo ou na matriz extracelular. A galectina-3 extracelular apresenta diversos efeitos autócrinos e parácrinos, como adesão celular, ativação e quimioatração de certos tipos de células, principalmente os relacionados à matriz extracelular. A galectina-3 afeta vários processos biológicos, como a homeostase celular, respostas imunes, a organogênese e a angiogênese.19 Henderson et al. relataram que a interrupção do gene da galectina-3 bloqueou a ativação das células estreladas hepáticas e a expressão do colágeno no fígado, atenuando a fibrose hepática.20 A aldosterona levou à expressão da galectina-3 na túnica média da aorta em modelos animais e, por sua vez, sua superexpressão aumentou a produção de colágeno tipo I.21
O papel da galectina-3 como preditora de eventos clínicos futuros tem sido parcialmente avaliado em vários cenários cardiovasculares. Maiores níveis de galectina-3 foram relacionados ao surgimento de fibrilação atrial (FA) 3–5 dias após o infarto do miocárdio com supradesnivelamento do segmento ST.22 Relatos recentes também indicaram associação de níveis de galectina-3 com a FA paroxística23 e a FA persistente.24 As concentrações de sST2 e galectina-3 foram significativamente maiores em pacientes com cardiomiopatia hipertrófica do que nos controles, mas nenhum dos marcadores apresentou relação significativa com o risco de MSC, histórico de síncope ou histórico familiar de MSC.25
O papel preditivo da galectina-3 também tem sido avaliado em estudos de etiologias mistas de IC, mas poucos têm explorado seu papel como preditora de eventos arrítmicos especificamente em pacientes com IC não isquêmica. Francia et al.,16 investigaram 75 pacientes com IC submetidos ao implante de CDI e identificaram que os níveis de galectina-3 foram maiores naqueles com TV ou FV. A maior parte daquela amostra (60%), entretanto, tinha etiologia isquêmica.16 Hu et al.,10 avaliaram os níveis de galectina-3 e o RTG na RMC em uma coorte prospectiva que incluiu pacientes com CMNI (46% com cardiomiopatia dilatada e 56% com cardiomiopatia hipertrófica). Tanto os níveis de galectina-3 como a presença de RTG foram preditores independentes de eventos cardíacos graves. Não foi realizada análise específica relacionada ao risco arrítmico ou à mortalidade total.10 Recentemente, pesquisadores da Competence Network Heart Failure avaliaram o papel do sST2 e da galectina-3 em pacientes com cardiomiopatia dilatada não isquêmica e chegaram a resultados intrigantes. Enquanto o sST2 foi associado à mortalidade cardíaca e total, os níveis de galectina-3 não tiveram impacto no risco de eventos futuros como variável contínua, mas o tercil intermediário da galectina-3 foi significativamente associado a um melhor prognóstico.26 No entanto, os achados do presente estudo sugerem que níveis elevados de galectina-3 podem não ser preditores de risco arrítmico em uma amostra selecionada de pacientes com IC não isquêmica, mas podem ser um marcador importante de mortalidade total. Esses resultados estão em conformidade com uma meta-análise de 9 estudos que incluiu um grupo heterogêneo de pacientes com IC e revelou que, para cada 1 ng/mL de galectina-3, a taxa de mortalidade aumentava em 28%.27
Na análise atual, a ausência de todos os preditores independentes de risco para eventos arrítmicos (Figura 2) ou mortalidade total (Figura 3) revelou um subgrupo de pacientes com excelente prognóstico em um seguimento de até quatro anos. Estes resultados reforçam nossos achados prévios17 e indicam que uma melhor estratificação de risco é viável em pacientes com IC não isquêmica.
Alguns aspectos metodológicos deste protocolo merecem consideração. Perdeu-se contato com apenas três pacientes, por isso eles foram censurados na última consulta. Arritmias ventriculares assintomáticas não puderam ser detectadas, pois somente 48 pacientes desta coorte foram submetidos a implante de dispositivo. A RMC-RTG vem sendo sugerida como uma ferramenta válida para a estratificação de prognóstico da IC, mas apenas alguns poucos pacientes desta pesquisa foram submetidos à RMC, impedindo sua análise como fator prognóstico nesta coorte. A RMC, contudo, não está amplamente disponível para a maioria dos pacientes com IC em todo o mundo. Sabe-se que o tamanho desta amostra e o número de eventos são relativamente pequenos e, dessa forma, os resultados apresentados devem ser considerados como geradores de hipóteses. Ainda assim, a maioria dos estudos anteriores tinha tamanhos de amostra semelhantes ou menores. Por fim, os achados deste estudo merecem futura validação prospectiva antes que uma ampla aplicabilidade clínica possa ser proposta.
Conclusão
Nesta coorte prospectiva de pacientes com IC não isquêmica sob tratamento médico otimizado, os níveis de galectina-3 não foram preditores de eventos arrítmicos graves. Três variáveis foram confirmadas como marcadores de risco para o desfecho primário: DDFVE>73 mm, VPE no TECP e TVNS>8 batimentos na monitorização por Holter. Níveis elevados de galectina-3 foram independentemente associados à mortalidade total. A ausência de todos os preditores de risco revelou um subgrupo significativamente prevalente de pacientes com excelente prognóstico. No cenário atual de incertezas sobre as vantagens do CDI em pacientes com IC-CMNI, estes resultados podem ajudar a determinar estratégias futuras para identificar os pacientes que mais se beneficiariam com o CDI.
Fontes de financiamento
O presente estudo foi parcialmente financiado por FIPE-HCPA
Vinculação acadêmica
Este artigo é parte de dissertação de mestrado de Adriano Nunes Kochi pelo Programa de Pós-gradução em Ciências da Saúde; Cardiologia. e Ciência Cardiovasculares
Aprovação ética e consentimento informado
Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Hospital de Clínicas de Porto Alegre sob o número de protocolo 59122016 0 0000 5327. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.
ReferênciasAlbuquerqueDCSouzaJDNetoBacalFRohdeLEBernardez-PereiraSBerwangerOI Brazilian Registry of Heart Failure - Clinical Aspects, Care Quality and Hospitalization OutcomesArq Bras Cardiol201510464334421. Albuquerque DC, Souza Neto JD, Bacal F, Rohde LE, Bernardez-Pereira S, Berwanger O, et al. I Brazilian Registry of Heart Failure - Clinical Aspects, Care Quality and Hospitalization Outcomes. Arq Bras Cardiol. 2015;104(6):433-42.MERIT InvestigatorsEffect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF)Lancet19993539169200120072. MERIT Investigators. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF). Lancet. 1999;353(9169):2001-7.KoutalasEKanoupakisEVardasPSudden cardiac death in non-ischemic dilated cardiomyopathy: A critical appraisal of existing and potential risk stratification toolsInt J Cardiol201316723353413. Koutalas E, Kanoupakis E, Vardas P. Sudden cardiac death in non-ischemic dilated cardiomyopathy: A critical appraisal of existing and potential risk stratification tools. Int J Cardiol. 2013;167(2):335-41.MossAJHallWJCannonDSDaubertJPHigginsSLKleinHImproved survival with an implanted defibrillator in patients with coronary disease at high risk for ventricular arrhythmiaN Engl J Med199633526193319404. Moss AJ, Hall WJ, Cannon DS, Daubert JP, Higgins SL, Klein H, et al. Improved survival with an implanted defibrillator in patients with coronary disease at high risk for ventricular arrhythmia. N Engl J Med. 1996;335(26):1933-40.MossAJZarebaWHallJKleinHWilberDJCannomDSProphylactic implantation of a defibrillator in patients with myocardial infarction and reduced ejection fractionN Engl J Med2002346128778835. Moss AJ, Zareba W, Hall J, Klein H, Wilber DJ, Cannom DS, et al. Prophylactic implantation of a defibrillator in patients with myocardial infarction and reduced ejection fraction. N Engl J Med. 2002;346(12):877-83.BardyGHLeeKLMarkDBPooleJEPackerDLBoineauRAmiodarone or an implantable cardioverter-defibrillator for congestive heart failureThe Sudden Cardiac Death in Heart Failure (SCD-HeFT) Trial. N Engl J Med200501203522252376. Bardy GH, Lee KL, Mark DB, Poole JE, Packer DL, Boineau R, et al. Amiodarone or an implantable cardioverter-defibrillator for congestive heart failure. The Sudden Cardiac Death in Heart Failure (SCD-HeFT) Trial. N Engl J Med. 2005 Jan 20;352:225-37.KadishADyerADaubertJPQuiggREstesMAndersonKPProphylactic defibrillator implantation in patients with nonischemic dilated cardiomyopathyN Engl J Med200435021215121587. Kadish A, Dyer A, Daubert JP, Quigg R, Estes M, Anderson KP, et al. Prophylactic defibrillator implantation in patients with nonischemic dilated cardiomyopathy. N Engl J Med. 2004;350(21):2151-8.KøberLThuneJJNielsenJCHaarboJVidebækLKorupEDefibrillator implantation in patients with nonischemic systolic heart failureN Engl J Med201637513122112308. Køber L, Thune JJ, Nielsen JC, Haarbo J, Videbæk L, Korup E, et al. Defibrillator implantation in patients with nonischemic systolic heart failure. N Engl J Med. 2016;375(13):1221-30.GulatiAJabbourAIsmailTFGuhaKKhwaraJRazaSAssociation of fibrosis with mortality and sudden cardiac death in patients with nonischemic dilated cardiomyopathyJAMA201330998969089. Gulati A, Jabbour A, Ismail TF, Guha K, Khwara J, Raza S, et al. Association of fibrosis with mortality and sudden cardiac death in patients with nonischemic dilated cardiomyopathy. JAMA. 2013;309(9):896-908.HuDJXuJDuWZhangJXZhongMZhouYNCardiac magnetic resonance and galectin-3 level as predictors of prognostic outcomes for non-ischemic cardiomyopathy patientsInt J Cardiovasc Imaging2016321725173310. Hu DJ, Xu J, Du W, Zhang JX, Zhong M, Zhou YN. Cardiac magnetic resonance and galectin-3 level as predictors of prognostic outcomes for non-ischemic cardiomyopathy patients. Int J Cardiovasc Imaging. 2016;32:1725-33.LeyvaFZegardAAcquayeEGubranCTaylorRFoleyPWXOutcomes of cardiac resynchronization therapy with or without defibrillation in patients with nonischemic cardiomyopathyJ Am Coll Cardiol201770101216122711. Leyva F, Zegard A, Acquaye E, Gubran C, Taylor R, Foley PWX, et al. Outcomes of cardiac resynchronization therapy with or without defibrillation in patients with nonischemic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2017;70(10):1216-27.NazarianSBluemkeDALardoACZvimanMMWatkinsSPDickfeldTLMagnetic resonance assessment of the substrate for inducible ventricular tachycardia in nonischemic cardiomyopathyCirculation2005112182821282512. Nazarian S, Bluemke DA, Lardo AC, Zviman MM, Watkins SP, Dickfeld TL, et al. Magnetic resonance assessment of the substrate for inducible ventricular tachycardia in nonischemic cardiomyopathy. Circulation. 2005;112(18):2821-5.LeongDPMadsenPLSelvanayagamJBNon-invasive evaluation of myocardial fibrosis: implication for the clinicianHeart201096242016202413. Leong DP, Madsen PL, Selvanayagam JB. Non-invasive evaluation of myocardial fibrosis: implication for the clinician. Heart. 2010;96(24):2016-24.BoerRAYuLVeldhuisenDJGalectin-3 in cardiac remodeling and heart failureCurr Heart Fail Rep2010711814. Boer RA, Yu L, Veldhuisen DJ. Galectin-3 in cardiac remodeling and heart failure. Curr Heart Fail Rep. 2010;7(1):1-8.VarkLCLesman-LeegteIBaartSJPostmusDPintoYMBoerRAPrognostic value of serial galectin-3 measurements in patients with acute heart failureJ Am Heart Assoc2017612e00370015. Vark LC, Lesman-Leegte I, Baart SJ, Postmus D, Pinto YM, Boer RA, et al. Prognostic value of serial galectin-3 measurements in patients with acute heart failure. J Am Heart Assoc. 2017;6(12):e003700.FranciaPAdduciCSempriniLBorroMRicottaASensiniIOsteopontin and galectin-3 predict the risk of ventricular tachycardia and fibrillation in heart failure patients with implantable defibrillatorsJ Cardiovasc Electrophysiol201425660961616. Francia P, Adduci C, Semprini L, Borro M, Ricotta A, Sensini I, et al. Osteopontin and galectin-3 predict the risk of ventricular tachycardia and fibrillation in heart failure patients with implantable defibrillators. J Cardiovasc Electrophysiol. 2014;25(6):609-16.PimentelMZimermanAChemelloDGiarettaVAndradesMSilvelloDPredictors of serious arrhythmic events in patients with nonischemic heart failureJ Interv Card Electrophysiol201748213113917. Pimentel M, Zimerman A, Chemello D, Giaretta V, Andrades M, Silvello D, et al. Predictors of serious arrhythmic events in patients with nonischemic heart failure. J Interv Card Electrophysiol. 2017;48(2):131-9.RubinDBMultiple imputation for nonresponse in surveysNew YorkJohn Wiley & Sons198718. Rubin DB. Multiple imputation for nonresponse in surveys. New York: John Wiley & Sons; 1987.DumicJDabelicSFlögelMGalectin-3: an open-ended storyBiochim Biophys Acta20061760461663519. Dumic J, Dabelic S, Flögel M. Galectin-3: an open-ended story. Biochim Biophys Acta. 2006;1760(4):616-35.HendersonNCMackinnonACFarnworthSLPoirierFRussoFPIredaleJPGalectin-3 regulates myofibroblast activation and hepatic fibrosisProc Natl Acad Sci USA2006103135060506520. Henderson NC, Mackinnon AC, Farnworth SL, Poirier F, Russo FP, Iredale JP, et al. Galectin-3 regulates myofibroblast activation and hepatic fibrosis. Proc Natl Acad Sci USA. 2006;103(13):5060-5.CalvierLMianaMReboulPCachofeiroVMartinez-MartinezEBoerRAGalectin-3 mediates aldosterone-induced vascular fibrosisArterioscler Thromb Vasc Biol2013331677521. Calvier L, Miana M, Reboul P, Cachofeiro V, Martinez-Martinez E, Boer RA, et al. Galectin-3 mediates aldosterone-induced vascular fibrosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2013;33(1):67-75.SzadkowskaIWlazełRNMigałaMSzadkowskiKZielińskaMParadowskiMThe association between galectin-3 and clinical parameters in patients with first acute myocardial infarction treated with primary percutaneous coronary angioplastyCardiol J201320657758222. Szadkowska I, Wlazeł RN, Migała M, Szadkowski K, Zielińska M, Paradowski M, et al. The association between galectin-3 and clinical parameters in patients with first acute myocardial infarction treated with primary percutaneous coronary angioplasty. Cardiol J. 2013;20(6):577-82.SelcokiYAydinHICelikTHIsleyenAEraymanADemircelikMBGalectin-3: a biochemical marker to detect paroxysmal atrial fibrillation?Clin Investig Med201639619720323. Selcoki Y, Aydin HI, Celik TH, Isleyen A, Erayman A, Demircelik MB, et al. Galectin-3: a biochemical marker to detect paroxysmal atrial fibrillation? Clin Investig Med. 2016;39(6):197-203.GursesKMYalcinMUKocyigitDCanpinarHBanuEYorgunHEffects of persistent atrial fibrillation on serum galectin-3 levelsAm J Cardiol2017115564765124. Gurses KM, Yalcin MU, Kocyigit D, Canpinar H, Banu E, Yorgun H, et al. Effects of persistent atrial fibrillation on serum galectin-3 levels. Am J Cardiol. 2017;115(5):647-51.GaworMŚpiewakMJanasJKożuchKWróbelAMazurkiewiczLThe usefulness of soluble ST2 and galectin-3 as novel biomarkers for better risk stratification in hypertrophic cardiomyopathyKardiol Pol20177510997100425. Gawor M, Śpiewak M, Janas J, Kożuch K, Wróbel A, Mazurkiewicz L, et al. The usefulness of soluble ST2 and galectin-3 as novel biomarkers for better risk stratification in hypertrophic cardiomyopathy. Kardiol Pol. 2017;75(10):997-1004.BinasDDanielHRichterARuppertVSchlüterKDSchiefferVThe prognostic value of sST2 and galectin-3 considering different aetiologies in non-ischaemic heart failureOpen Heart201851e00075026. Binas D, Daniel H, Richter A, Ruppert V, Schlüter KD, Schieffer V, et al. The prognostic value of sST2 and galectin-3 considering different aetiologies in non-ischaemic heart failure. Open Heart. 2018;5(1):e000750.ChenAHouWZhangYChenYHeBPrognostic value of serum galectin-3 in patients with heart failure: a meta-analysisInt J Cardiol2015030118216817027. Chen A, Hou W, Zhang Y, Chen Y, He B. Prognostic value of serum galectin-3 in patients with heart failure: a meta-analysis. Int J Cardiol. 2015 Mar 1;182:168-70.Original ArticlePredictors of Total Mortality and Serious Arrhythmic Events in Non-Ischemic Heart Failure Patients: The Role of Galectin-30000-0002-7839-2054KochiAdriano Nunes120000-0002-1489-5349PimentelMauricio12AndradesMichael12ZimermanTiago10000-0001-9980-9114ZimermanLeandro Ioschpe10000-0002-6557-393XRohdeLuis Eduardo12Porto AlegreRSBrazilHospital de Clinicas de Porto Alegre, Porto Alegre, RS - BrazilPorto AlegreRSBrazilPrograma de Pós-Graduação em Ciências Cardiovasculares e Cardiologia da Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS - BrazilMailing Address: Luis Eduardo Rohde • Hospital de Clínicas de Porto Alegre - Rua Ramiro Barcelos, 2350. Postal Code 90003-035, Porto Alegre, RS – Brazil. E-mail: rohde.le@gmail.com
Author Contributions
Conception and design of the research: Kochi AN, Pimentel M, Zimerman LI, Rohde LE; Acquisition of data: Kochi AN, Zimerman T; Analysis and interpretation of the data: Kochi AN, Pimentel M, Andrades M, Zimerman T, Rohde LE; Statistical analysis: Kochi AN, Rohde LE; Obtaining financing: Rohde LE; Writing of the manuscript: Kochi AN; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Pimentel M, Andrades M, Zimerman LI, Rohde LE.
Potential Conflict of Interest
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
AbstractBackground:
Risk stratification remains clinically challenging in patients with heart failure (HF) of non-ischemic etiology. Galectin-3 is a serum marker of fibrosis that might help in prognostication.
Objective:
To determine the role of galectin-3 as a predictor of major arrhythmic events and overall mortality.
Methods:
We conducted a prospective cohort study that enrolled 148 non-ischemic HF patients. All patients underwent a comprehensive baseline clinical and laboratory assessment, including levels of serum galectin-3. The primary outcome was the occurrence of arrhythmic syncope, appropriate implantable cardioverter defibrillator therapy, sustained ventricular tachycardia, or sudden cardiac death. The secondary outcome was all-cause death. For all statistical tests, a two-tailed p-value<0.05 was considered significant.
Results:
In a median follow-up of 941 days, the primary and secondary outcomes occurred in 26 (17.5%) and 30 (20%) patients, respectively. Serum galectin-3>22.5 ng/mL (highest quartile) did not predict serious arrhythmic events (HR: 1.98, p=0.152). Independent predictors of the primary outcome were left ventricular end-diastolic diameter (LVEDD)>73mm (HR: 3.70, p=0.001), exercise periodic breathing (EPB) on cardiopulmonary exercise testing (HR: 2.67, p=0.01), and non-sustained ventricular tachycardia (NSVT)>8 beats on Holter monitoring (HR: 3.47, p=0.027). Predictors of all-cause death were galectin-3>22.5 ng/mL (HR: 3.69, p=0.001), LVEDD>73mm (HR: 3.35, p=0.003), EPB (HR: 3.06, p=0.006), and NSVT>8 beats (HR: 3.95, p=0.007). The absence of all risk predictors was associated with a 91.1% negative predictive value for the primary outcome and 96.6% for total mortality.
Conclusions:
In non-ischemic HF patients, elevated galectin-3 levels did not predict major arrhythmic events but were associated with total mortality. Absence of risk predictors revealed a prevalent subgroup of HF patients with an excellent prognosis.
Despite impressive therapeutic advances, heart failure (HF) is associated with persistently elevated death rates,1 and approximately 30% of the overall mortality in HF patients is attributed to sudden cardiac death (SCD).2,3 Implantable cardioverter defibrillators (ICD) are an established treatment strategy to prevent SCD, particularly in HF due to coronary artery disease, as several clinical trials have demonstrated their unquestionable beneficial effects in clinical outcomes.4–6 However, there is an ongoing debate on the overall efficacy of ICD implantation in patients with non-ischemic cardiomyopathy (NICM). Clinical studies addressing this specific scenario had conflicting results. In the DEFINITE and DANISH trials, which enrolled only NICM patients, all-cause mortality reduction was not achieved, although SCD decrease was detected.7,8
This heterogeneity in efficacy can be partly explained by the disparity in SCD risk for different HF etiologies. Ischemic heart disease is notably associated with an increased risk of life-threatening arrhythmias, attributable mostly to the presence of fibrotic scars involved in arrhythmogenesis.6 Myocardial fibrosis, nonetheless, is ubiquitous in HF, irrespective of etiology, and has been consistently associated with risk of SCD.9–12 Late gadolinium enhancement (LGE) on cardiac magnetic resonance (CMR) imaging is a non-invasive diagnostic tool that identifies myocardial fibrosis and has been proposed as a potential predictor of arrhythmic events and mortality in NICM.12,13 Clinical use of LGE-CMR is limited because of its costs, contraindications in common HF scenarios, and restricted availability worldwide. A simple serum biomarker capable of identifying the burden of myocardial fibrosis could potentially help stratify the risk of SCD, with broader application.14,15 Galectin-3 has been recently evaluated as a biomarker of cardiac remodeling and fibrosis, as its production is directly involved in the initiation and progression of tissue scarring.15 Preliminary studies have demonstrated that high serum galectin-3 levels predict sustained ventricular arrhythmias in HF patients at high risk for SCD and major cardiac events in dilated and hypertrophic cardiomyopathy.10,16
The present study aimed to assess whether levels of galectin-3 predict arrhythmic events and total mortality in a NICM patient cohort, thus adding predictive value beyond other known risk markers.17
Methods
We performed a prospective observational study that enrolled adult patients under optimized HF treatment in a dedicated HF outpatient clinic at Hospital de Clínicas de Porto Alegre (Porto Alegre, RS, Brazil) from March 2011 to November 2017. Participants had a previous diagnosis of systolic HF of non-ischemic etiology. Systolic HF was defined as LVEF<40%. Although the inclusion criteria allowed assessing LVEF by either two-dimensional transthoracic echocardiography or CMR, all patients participating in the current protocol were initially evaluated by echocardiography, preferably by Simpson’s biplane method. Non-ischemic etiology was defined as the absence of atherosclerotic coronary lesions>75% on coronary angiography or absence of necrotic or ischemic areas on cardiac single-photon emission computed tomography (SPECT) or LGE-CMR. Exclusion criteria were history of SCD, previous cardiogenic syncope, previous sustained ventricular tachycardia (VT), advanced cerebrovascular disease, or life expectancy lower than one year due to non-cardiovascular diseases. The study protocol was approved by the Ethics Committee of Hospital de Clínicas de Porto Alegre, and written informed consent was obtained from all participants. Study protocol procedures involved a detailed clinical evaluation, routine laboratory tests, including B-type natriuretic peptide (BNP) or N-terminal pro-B-type natriuretic peptide (NT-proBNP), non-invasive cardiac exams, and invasive electrophysiological study (EPS). Non-invasive cardiac exams consisted of routine resting electrocardiogram (EKG), 24 h continuous EKG recording (Holter), and cardiopulmonary exercise testing (CPET). During invasive EPS, blood was drawn for galectin-3 analysis.
EKG and 24 h Holter monitoring
Twelve-lead EKG was performed with a digital device (Mortara ELI 350, Mortara Instrument, Milwaukee, Wisconsin, USA), and 24 h Holter monitoring was carried out using a digital record (SEER Light) and analyzed with the GE Marquette MARS (GE Healthcare, Wauwatosa, Wisconsin, USA) software by an experienced cardiologist. Non-sustained VT (NSVT) was defined as a run of 3 or more consecutive premature ventricular beats≥100 bpm.
Cardiopulmonary exercise testing (CPET)
CPET was performed on a standard treadmill (INBRAMEDTM KT 10200, Porto Alegre, Brazil) with a calibrated computer-based gas analyzer (Cortex Biophysik Metalyzer 3B Stationary CPX system, M13B2.1, Leipzig, Germany). A ramp-staged protocol was used, starting at 2.4 km/h with 1–2% inclination, followed by progressive speed increments of 0.1–0.12 km/h every 20 s and slope increments of 0.5–1.0% every 60 s, until volitional fatigue was reached. Traditional CPET variables were evaluated: peak oxygen consumption (peak VO2), carbon dioxide production (VCO2), minute ventilation (VE), respiratory exchange ratio (RER), VE/VCO2 slope, and exercise periodic breathing (EPB). EPB was defined based on the following criteria: (1) 3 or more regular oscillations, clearly discernible from inherent data noise, (2) regularity, defined by the standard deviation (SD) of 3 consecutive cycle lengths (time between 2 consecutive nadirs) within 20% of the average, and (3) minimal average amplitude of ventilatory oscillation of 5 L (peak value minus the average of 2 in-between consecutive nadirs).
Invasive electrophysiological study
Patients were sedated with midazolam and fentanyl and locally anesthetized with lidocaine. A quadripolar diagnostic catheter was introduced via the right femoral vein and positioned under fluoroscopy in the right ventricular apex. The EP-Tracer system (CardioTekTM, Maastricht, Netherlands) was used for programmed ventricular stimulation (PVS), using an output pulse amplitude twice the threshold and pulse width of 1 ms. Stimulation protocol consisted of up to 3 extrastimuli (S2/S3/S4) delivered after a 10-beat drive train. Ten-millisecond decrements in the extrastimulus coupling interval were applied after each cycle until either ventricular refractoriness or a 200 ms coupling interval was reached. This process was repeated under 3 different basal cycle lengths (600, 500, and 400 ms). Sustained VT was defined as monomorphic or polymorphic tachycardia with either ≥30s duration or hemodynamic collapse. When no sustained VT was induced, PVS was repeated with up to 2 extrastimuli (S2/S3) after intravenous isoproterenol infusion (1–4 mcg/min). Induction of monomorphic or polymorphic VT or ventricular fibrillation (VF) with triple extrastimuli was considered a true positive finding in the current analysis. In patients with a previously implanted permanent pacemaker, a non-invasive EPS was performed using the pacemaker programmer under the same protocol.
Serum galectin-3 measurement
A 20 mL blood sample was taken through the venous sheath before the invasive EPS. The blood sample was centrifuged in a dedicated research laboratory and stored under -70ºC. Galectin-3 was measured in duplicate using an ELISA assay (BG Medicine, Waltham, USA).
Natriuretic peptides measurement
In the HF outpatient clinic where the patients were followed up, both BNP and NT-proBNP levels were available during the study period. For the current analysis, we defined patients with elevated natriuretic peptide levels as those in the highest quartile of any of them.
Follow-up and outcomes
Patients had outpatient visits at 3, 6, 18, 24, 30, and 36 months. Those who did not attend follow-up visits were contacted by telephone or received home visits. ICD implantation was decided by the clinical cardiology team involved in routine care, with no interference from the researchers. The primary outcome of the protocol consisted of arrhythmic events (SCD, sustained VT, cardiac syncope, or appropriate ICD therapy). ICD shocks were considered appropriate if caused by VT or VF. There was no ICD standardized programming protocol for tachycardia therapy, but the VF zone was typically set to >200 bpm with at least 1 train of antitachycardia pacing (ATP) prior to shock, while the VT zone was typically set to >180 bpm with at least 3 trains of ATP prior to shock. The secondary outcome of the study was all-cause death. Outcomes were adjudicated by two independent researchers blinded for the baseline assessment. Discordant cases were defined by consensus.
Statistical analyses
Data are expressed as mean±SD or median and interquartile range (IQR) for continuous variables according to data normality, or as absolute numbers and percentage for categorical variables. Continuous data were added to the regression model and categorized based on quartiles of distribution into 2 groups: patients with values below the 75th percentile (<quartile 3[Q3]) and patients with values above or equal to the 75th percentile (≥ Q3). The Shapiro-Wilk test was used to determine the normality of all continuous variables. Groups were compared using the unpaired Student’s t-test for continuous variables and the chi-square test or Fischer’s exact test for categorical variables. Non-normally distributed variables were compared by the Mann-Whitney U test. For the CPET missing values (n=13), data were imputed according to five multivariate models, built from variables capable of predicting EPB, based on previously validated imputing strategies from Rubin,18 which provide input values without losing data accuracy. The survival rate and survival free from serious arrhythmic events in the two groups were determined by the Kaplan-Meier method, and the difference between them was analyzed using the log-rank test. Cox regression was adopted for univariate and multivariate analyses of potential predictors of primary and secondary outcomes. A two-tailed p-value of 0.05 or less was considered statistically significant. Based on a 26% incidence of ICD therapies from a cohort study comprising NICM and ischemic HF, a sample size of 142 patients was calculated (80% statistical power and two-tailed p-value<0.05). All analyses were performed using the SPSS statistical software (version 19; Chicago, USA).
ResultsPatient characteristics
We enrolled 148 of the 296 HF outpatients screened. Most were male (59.5%), with a mean age of 54.8±13 years. HF etiology was idiopathic cardiomyopathy in 45.4% of cases, hypertensive cardiomyopathy in 16.9%, and alcoholic cardiomyopathy in 12.2%. Most subjects were classified in New York Heart Association (NYHA) functional class I or II (42.6% and 39.9%, respectively), and the mean LVEF was 27.4±7.5%. Pharmacological treatment was optimized in the majority of patients: 97% were on a beta-blocker and either an angiotensin-converting enzyme inhibitor or an angiotensin receptor blocker, 70% were taking spironolactone, and 81% were using digoxin. Table 1 describes clinical characteristics of the whole cohort stratified by galectin-3 levels.
Clinical characteristics according to galectin-3 levels
All patients (n=148)
Upper quartile GAL-3>22.5 ng/mL (n=36)
Lower quartiles GAL-3≤22.5 ng/mL (n=112)
p-value
Age (years)
54.8±12.7
63±9.3
52.2±12.6
<0.001
Male gender (%)
88 (59.5)
20 (55.6)
68 (61.3)
0.54
NYHA class (%)
I
63 (42.6)
11 (30.6)
51 (46)
0.12
II
59 (39.9)
15 (41.7)
44 (40)
III
26 (17.6)
10 (28.8)
16 (14.4)
IV
0
0 (0)
0 (0)
Etiology (%)
Idiopathic
67 (45.3)
13 (36.1)
54 (48.6)
0.38
Hypertensive
25 (16.9)
7 (19.4)
18 (16.2)
Alcoholic
18 (12.2)
4 (11.1)
14 (12.6)
Chagas disease
7 (4.7)
3 (8.3)
4 (3.6)
Valvular
4 (2.7)
2 (5.6)
2 (1.8)
Other
27 (18.2)
7 (19.5)
19 (17.1)
Physical examination
SBP (mmHg)
119.3±21.6
122.6±22.5
118.1±21.3
0.28
DBP (mmHg)
74.7±12.7
74.6±13
74.8±12.8
0.95
Laboratory tests
Hemoglobin (g/dL)
13.4±1.6
12.6±1.9
13.6±1.4
0.008
Lymphocytes (/mm³)
2099.2±848
1825±787
2193±852
0.02
Creatinine (mg/dL)
1.1±0.73
1.6±1.1
1.0±0.4
0.002
Sodium (mEq/L)
140±2.8
140±2.9
140±2.8
0.86
Potassium (mEq/L)
4.6±0.4
4.6±0.4
4.6±0.3
0.82
Uric acid (mg/dL)
7.5±2.2
8.6±2.4
7.1±2.1
<0.001
Glucose (mg/dL)
118±49.6
117.5±40.3
118.4±52.6
0.92
Total cholesterol (mg/dL)
180.6±42.6
188.4±42.6
177.3±41
0.16
LDL (mg/dL)
104.7±37.2
110.5±37.6
102.3±36.8
0.26
Galectin-3 (ng/mL)
19±9.4
31.6±10.7
14.9±10.7
<0.001
BNP (pg/mL)
116.4 (59.7–295)
158 (77–289)
106.6 (53–298)
0.30
NT-proBNP (pg/mL)
1145 (392–2590)
4776 (1549–15852)
741 (314–2291)
0.005
Echocardiography
LVEF (%)
27.4±7.5
27.3±7.6
27.4±7.5
0.97
Left atrium (mm)
47.3±6.6
48.7±7
46.9±6.4
0.15
LVEDD (mm)
67.5±10.2
65.3±7
68.2±11
0.13
LVESD (mm)
58.7±10.1
56.6±8.5
59.4±10.6
0.15
EKG
Atrial fibrillation
22 (14.9)
8 (22)
14 (12.6)
0.16
LBBB
60 (40.8)
18 (50)
42 (37.8)
0.46
24-hour Holter monitoring
NSVT (%)
54 (36.5)
12 (33.3)
42 (38.5)
0.57
NSVT>8 beats
11 (7.4)
1 (8.3)
9 (21.4)
0.54
Cardiopulmonary exercise testing
Peak VO2 (mL/kg/min)
18±5.1
14.7±4.3
19±4.9
<0.001
VE/VCO2 slope
41.5±11.7
44.3±12.5
40.8±11.5
0.14
EPB (%)
26 (17.5)
3 (8.3)
23 (20.5)
0.14
EPS (%)
No induction
129 (87.2)
34 (94.4)
94 (84.7)
0.10
SMVT
10 (6.8)
0
10 (9)
SPVT
5 (3.4)
1 (2.8)
4 (3.6)
Ventricular fibrillation
3 (2)
0
3 (2.7)
HV interval (ms)
52.6±10.4
54.2±11.3
52.2±10.1
0.34
Medication
Beta-blocker (%)
144 (97.3)
36 (100)
107 (96.4)
0.57
ACEi or ARB (%)
144 (97.3)
32 (88.9)
111 (99.1)
0.003
Spironolactone (%)
103 (69.6)
21 (58.3)
82 (73.9)
0.07
Digoxin (%)
121 (81.8)
31 (86.1)
90 (81.1)
0.49
Antiarrhythmic drug (%)
8 (5.4)
1 (2.8)
7 (6.3)
0.41
Data expressed as mean±standard deviation, median (Q1–Q3), or absolute numbers (percentage). GAL-3: galectin-3; NYHA: New York Heart Association; SBP: systolic blood pressure; DBP: diastolic blood pressure; LDL: low-density lipoprotein; BNP: B-type natriuretic peptide; NT-proBNP: N-terminal pro-B-type natriuretic peptide; LVEF: left ventricular ejection fraction; LVEDD: left ventricular end-diastolic diameter; LVESD: left ventricular end-systolic diameter; EKG: electrocardiography; NSVT: non-sustained ventricular tachycardia; VO2: oxygen consumption; VE/VCO2 slope: ventilatory efficiency; EPB: exercise periodic breathing; EPS: electrophysiological study; SMVT: sustained monomorphic ventricular tachycardia; SPVT: sustained polymorphic ventricular tachycardia; ACEi: angiotensin-converting enzyme inhibitor; ARB: angiotensin II receptor blocker; LBBB: left bundle branch block.
Follow-up and outcomes
Median follow-up was 941 days (IQR: 440–1241 days). All patients had at least two follow-up visits, and only three could not be reached. The primary outcome (Table 2) occurred in 26 patients (17.5%): SCD in 13 (8.7%), cardiac syncope in 5 (3.3%), appropriate ICD therapy in 7 (4.7%), and sustained VT in 1 (0.7%). During follow-up, 30 (20.2%) patients died, and 10 of these deaths were adjudicated as cardiovascular death (6.7%). Eight patients (5.4%) underwent heart transplant. There were 81 hospital admissions for decompensated HF. Forty-eight patients underwent device implant: 17 ICDs with cardiac resynchronization therapy (CRT-D), 19 single-chamber ICDs, 5 cardiac resynchronization therapy with pacemaker (CRT-P), 4 dual-chamber ICDs, and 4 single-chamber pacemakers.
Univariate analysis and Cox proportional hazard model for the primary outcome (major arrhythmic events)
Mean galectin-3 level was 19±9.4 ng/mL, and the median was 16 ng/mL (IQR: 13.1–22.5). Clinical data stratified by the upper quartile of galectin-3 levels (>22.5 ng/mL) are shown in Table 1. Galectin-3 levels did not differ in patients with or without the primary outcome, and quartiles of galectin-3 (>22.5 ng/mL) also did not differentiate patients with serious arrhythmic events (7 [19.4%] patients in the upper quartile versus 19 [17%] patients in lower quartiles; p=0.73). However, galectin-3 levels stratified by quartiles were significantly different for overall mortality (13 [36.1%] patients in the upper quartile versus 17 [15.2%] patients in lower quartiles; p=0.007) and for HF hospitalization (50 [34%] patients in the upper quartile versus 31 [21%] patients in lower quartiles; p<0.001) during follow-up.
Univariate and multivariate analyses
In univariate analyses, significant predictors of major arrhythmic events (Table 2) were the highest quartile of left ventricular end-diastolic diameter (LVEDD) on echocardiography (hazard-ratio — HR: 4.13, p<0.001), the highest quartile of the VE/VCO2 slope (HR: 2.32, p=0.03), the presence of EPB on CPET (HR: 3.37, p=0.03), the highest quartile of the HV interval on invasive EPS (HR: 2.23, p=0.04), and NSVT>8 beats on Holter monitoring (HR: 3.27, p=0.03). In this analysis, galectin-3 levels, both continuous and stratified by quartiles, were not significant predictors of the primary outcome (HR: 1.13, p=0.78). In the multivariate Cox regression model, variables that remained significantly associated with serious arrhythmic events were LVEDD (HR: 3.70, p=0.001), presence of EPB (HR: 2.67, p=0.01), and NSVT>8 beats (HR: 3.47, p=0.027). Similar results were obtained using LVEDD indexed to body surface area (LVEDD>40 mm/m2 representing the 75th percentile; HR: 3.34; 95% confidence interval 1.50–7.45; p=0.003).
Predictors of total mortality in univariate analyses were similar, but also included the highest quartile of galectin-3 levels (HR: 2.20, p=0.03), peak VO2 (HR: 0.92, p=0.04), and the highest quartile of the HV interval (HR: 2.80, p=0.005). Independent predictors of total mortality in the multivariate model (Table 3) were the highest quartile of galectin-3 (HR: 3.69, p=0.001), the highest quartile of LVEDD (HR: 3.35, p=0.003), the presence of EPB (HR: 3.06, p=0.006), and NSVT>8 beats (HR: 3.95, p=0.007). Similar results were obtained using LVEDD indexed to body surface area (LVEDD>40 mm/m2 representing the 75th percentile; HR: 3.77; 95% confidence interval 1.77–8.02; p=0.001).
Univariate analysis and Cox proportional hazard model for the secondary endpoint (total mortality)
Positive predictive values (PPV) for the primary outcome were low for individual parameters (Table 4); the only variable associated with the highest PPV was EPB (38.4%), while the one with the greatest negative predictive value (NPV) was LVEDD>73mm (88.3%). Ninety patients (61% of the study sample) presented none of the 3 variables independently associated with the primary outcome, leading to an NPV of 91.1%. Similar findings were observed for total mortality: NSVT>8 beats was the predictor associated with the highest PPV (45.5%), while HV interval>59 ms showed the highest NPV (84.9%). Patients without any of the 5 variables independently associated with risk had an NPV of 96.3% for all-cause death.
Positive and negative predictive values according to risk factors
Figure 1 demonstrates the survival curves for different levels of galectin-3, adjusted for the other predictors of all-cause mortality in the Cox regression model (p<0.001). Figure 2 shows the Kaplan-Meier survival curve for the primary outcome stratified by the number of predictor variables (LVEDD, EPB, NSVT>8 beats; log-rank p value<0.001). Figure 3 depicts the Kaplan-Meier survival curve for all-cause mortality stratified by the number of risk markers (galectin-3>22.5 ng/mL, LVEDD>73mm, EPB, NSVT>8 beats, HV interval>59 ms). HF patients with more than 3 risk factors had an ominous prognosis, with a mortality rate>80% after 3 years of follow-up.
Kaplan-Meier survival curve for total mortality according to levels of serum galectin-3.
Kaplan-Meier survival curve for the primary outcome (serious arrhythmic events) stratified by the number of risk factors (dilated left ventricular end-diastolic diameter, exercise periodic breathing on cardiopulmonary exercise testing, and non-sustained ventricular tachycardia on Holter monitoring).
Kaplan-Meier curve for the secondary outcome (total mortality) stratified by the number of risk factors (elevated levels of galectin-3, dilated left ventricular end-diastolic diameter, exercise periodic breathing on cardiopulmonary exercise testing, non-sustained ventricular tachycardia on Holter monitoring, and increased HV interval).
Discussion
In this prospective cohort of NICM HF patients, galectin-3 levels were not an independent predictor of major arrhythmic events (SCD, cardiac syncope, sustained VT, or ICD appropriate therapy). However, higher galectin-3 levels were independently associated with overall mortality. Previously, we had identified 3 clinical predictors of arrhythmic events (LVEDD, EPB, and NSVT on 24-hour Holter monitoring), which were confirmed by the current analysis.17 In a clinical scenario in which ICD implants are under scrutiny, our data may help select which patients would most benefit from an invasive and costly therapy. Serum levels of galectin-3 may be used to further stratify risk and help in prognostication.18
Galectins are a large family of lectins that bind to ß-galactosides. Primarily located in the cytoplasm, they can also be found in the nucleus or the extracellular matrix. Extracellular galectin-3 exhibits numerous autocrine and paracrine effects, including cell adhesion, activation and chemoattraction of certain cell types, mainly those related to the extracellular matrix. Galectin-3 affects various biological processes, such as cellular homeostasis, immune responses, organogenesis, and angiogenesis.19 Henderson et al. reported that disruption of the galectin-3 gene blocked hepatic stellate cell activation and collagen expression in the liver, attenuating hepatic fibrosis.20 Aldosterone led to galectin-3 expression in the aortic tunica media in animal models and, in turn, its overexpression increased type I collagen production.21
The role of galectin-3 as a predictor of future clinical events has been partially assessed in several cardiovascular scenarios. Higher galectin-3 levels were related to new-onset atrial fibrillation (AF) 3–5 days after ST-segment elevation myocardial infarction.22 Recent reports have also indicated the association of galectin-3 levels with paroxysmal AF23 and persistent AF.24 Concentrations of sST2 and galectin-3 were significantly higher in hypertrophic cardiomyopathy patients than in controls, but neither marker had a significant relationship with SCD risk, history of syncope, or family history of SCD.25
The predictive role of galectin-3 has also been assessed in studies of mixed HF etiologies, but few have explored its role as a predictor of arrhythmic events specifically in non-ischemic HF patients. Francia et al. investigated 75 HF patients who underwent ICD implantation and found that galectin-3 levels were higher in those with VR or VF. Most of their sample (60%), however, had an ischemic etiology.16 Hu et al.10 assessed both galectin-3 levels and LGE on CMR in a prospective cohort that enrolled patients with NICM (46% with dilated cardiomyopathy and 56% with hypertrophic cardiomyopathy). Both galectin-3 levels and the presence of LGE were independent predictors of major cardiac events. No specific analysis related to arrhythmic risk or total mortality was performed.10 Recently, Competence Network Heart Failure investigators evaluated the role of sST2 and galectin-3 in patients with non-ischemic dilated cardiomyopathy and obtained intriguing results. While sST2 was associated with cardiac and overall mortality, galectin-3 levels had no impact on the risk of future events as a continuous variable, but the intermediate tertile of galectin-3 was significantly associated with a better prognosis.26 Nonetheless, our findings suggest that elevated galectin-3 levels might not predict arrhythmic risk in a selected sample of non-ischemic HF patients but could be an important marker of overall mortality. These results are in agreement with a meta-analysis of 9 studies that included a heterogeneous group of HF patients and reported that, for every 1 ng/mL of galectin-3 elevation, the mortality rate increased by 28%.27
In the current analysis, the absence of all independent predictors of risk for arrhythmic events (Figure 2) or total mortality (Figure 3) revealed a subgroup of patients with excellent prognosis in a follow-up of up to four years. These results strengthen our previous findings17 and point out that better risk stratification is feasible in non-ischemic HF patients.
Some methodological aspects of our protocol deserve consideration. We lost contact with only three patients, so they were censored in the last visit. Asymptomatic ventricular arrhythmias could not be detected, as only 48 patients of our cohort underwent device implantation. LGE-CMR has been suggested as a valid tool for prognosis stratification of HF, but only a few of our patients underwent CMR, precluding its analysis as a prognostic factor in this cohort. CMR, however, is not widely available to most HF patients worldwide. We acknowledge that our sample size and number of events are relatively small, and as such, our results should be considered hypothesis-generating. Still, most previous studies had similar or smaller sample sizes. Finally, our findings deserve future prospective validation before broad clinical applicability can be proposed.
Conclusion
In this prospective cohort of non-ischemic HF patients on optimized medical treatment, galectin-3 levels did not predict major arrhythmic events. Three variables were confirmed as risk markers for the primary outcome: LVEDD>73 mm, EPB on CPET, and NSVT>8 beats on Holter monitoring. Elevated galectin-3 levels were independently associated with total mortality. Absence of all risk predictors revealed a substantially prevalent subgroup of patients with an excellent prognosis. In the current scenario of uncertainty about ICD advantages in NICM HF patients, our results might help establish future strategies to identify the patients who would most benefit from ICDs.
Sources of Funding
This study was partially funded by FIPE-HCPA
Study Association
This article is part of the thesis of master submitted by Adriano Nunes Kochi, from Programa de Pós-gradução em Ciências da Saúde; Cardiologia. e Ciência Cardiovasculares.
Ethics approval and consent to participate
This study was approved by the Ethics Committee of the Hospital de Clínicas de Porto Alegre under the protocol number 59122016 0 0000 5327. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.