O desenho do ELSA-Brasil¹⁹ e o perfil de coorte²⁰ estão detalhados em outro local. Resumidamente, o ELSA-Brasil é um estudo coorte de 15.105 funcionários públicos de seis cidades brasileiras (São Paulo, Belo Horizonte, Porto Alegre, Salvador, Rio de Janeiro, e Vitória). As avaliações de linha de base foram realizadas entre agosto de 2008 e dezembro de 2010 e incluíram entrevistas presenciais realizadas por pessoal treinado, utilizando exames clínicos, laboratoriais e de imagem. Desde a linha de base, todos os participantes receberam um contato telefone anual para acompanhamento. Quatro anos após o recrutamento (2012-2014), todos os participantes foram convidados a passar por uma reavaliação local, que incluiu questionários e avaliações clínicas e laboratoriais. Essa reavaliação teve a presença de 14.014 (92,8%) participantes. O termo de consentimento informado foi obtido de todos os participantes. O protocolo do estudo está de acordo com a Resolução Nº 466/2012 do Conselho Nacional de Saúde e foi aprovado pelo Comitê de Análise Institucional de cada centro participante.

Os métodos de registro dos traçados de eletrocardiogramas (ECG) no ELSA-Brasil estão detalhados em outro artigo.²¹ O eletrocardiograma na linha de base foi realizado em cada centro, utilizando-se um dispositivo Burdick Atria 6100, calibrado a 10 mm/mV e uma velocidade de 25 mm/segundo. Os registros foram transmitidos ao centro de leitura no Centro de Investigação em Minas Gerais. As análises seguiram o sistema de Glasgow,²² e foram codificadas de acordo com o Minnesota Coding System. Códigos selecionados (incluindo FFA) foram analisados manualmente por uma equipe treinada. Além disso, durante a reavaliação local realizada em 2012-2014, a seguinte pergunta foi feita aos participantes: “Algum médico já disse que você tem/tinha fibrilação atrial?” Os participantes que responderam “sim” a essa pergunta também tiveram que responder “Quantos anos você tinha a primeira vez que um médico disse que você tem/tinha fibrilação atrial?”

O presente estudo definiu o diagnóstico de FFA na linha de base se o participante (a) tivesse um registro de eletrocardiograma com FFA na avaliação de linha de base do ELSA-Brasil (n=48) ou (b) indicasse que tinha tido um diagnóstico de fibrilação atrial numa idade inferior à sua, no momento do recrutamento para o ELSA-Brasil (n=285). A maioria das análises são apresentadas para todos os casos de FFA e de acordo com cada critério de definição.

Este estudo incluiu participantes do ELSA-Brasil para os quais o diagnóstico de FFA na linha de base poderia ser avaliado. Dos 15.105 participantes do ELSA-Brasil, 663 (4,4%) foram excluídos por não terem uma leitura válida de eletrocardiograma na linha de base, nem uma resposta válida sobre FFA durante a reavaliação local de 2012-2014, e 1.182 (7,8%) foram excluídos porque tinham uma leitura válida de eletrocardiograma na linha de base sem FFA, mas não tinham uma resposta válida sobre FFA na reavaliação local de 2012-2014 (prejudicando a avaliação de FFA paroxística). Portanto, nossa amostra principal consistiu em 13.260 (87,8%) participantes.

Idade, sexo, raça, grau de escolaridade, renda familiar mensal, e tabagismo foram autorrelatados e estratificados adequadamente. A renda mensal foi convertida em dólares americanos (utilizando uma taxa de câmbio de BRL 2,00=USD 1,00, com base na taxa de câmbio na linha de base). A raça foi definida, conforme utilizada no Censo Nacional Brasileiro, ou seja, preta, parda, branca, amarela ou indígena. As medições antropométricas no ELSA-Brasil foram avaliadas utilizando técnicas padronizadas,²³ e o índice de massa corporal (IMC) foi calculado dividindo-se o pelo pela altura ao quadrado. O IMC foi categorizado como normal (< 25 kg/m²), sobrepeso (≥ 25 kg/m² e < 30 kg/m²), e obesidade (≥ 30 kg/m²). Hipertensão foi definida pelo relato de uso de medicamento anti-hipertensivos, pressão arterial sistólica ≥ 140 mmHg, ou pressão arterial diastólica ≥ 90 mmHg no momento da avaliação de linha de base do ELSA-Brasil. Diabetes foi definido pelo histórico médico de diabetes mellitus, relato de uso de medicamentos para tratar diabetes mellitus, glicemia em jejum ≥ 126 mg/dl, níveis de HbA1c ≥ 6,5%, ou um teste oral de tolerância à glicose de 2 horas ≥ 200 mg/dl. Dislipidemia foi definida pelo relato do uso de tratamento de redução lipídica ou um nível de colesterol LDL ≥ 130 mg/dl. Obesidade abdominal foi definida como uma circunferência > 88 cm em mulheres e 102 cm em homens. Diagnósticos médicos anteriores de insuficiência cardíaca, acidente vascular cerebral, febre reumática, e evento tromboembólico foram avaliados a partir de autorrelato. Coronariopatia foi definida por um diagnóstico médico anterior de infarto do miocárdio ou angina, ou por revascularização coronária anterior. As aferições de pressão tornozelo-braquial para cálculo de índice tornozelo-braquial (ITB) são descritas detalhadamente por Miname et al.²⁴. De acordo com os achados desse estudo, o ITB foi calculado como a proporção entre a pressão sistólica mínima do tornozelo e a pressão sistólica máxima no braço, para obter uma sensibilidade maior. Doença arterial periférica foi definida quando o ITB era < 1,0.^24,25 Para dados sobre o uso de medicamentos, além dos questionários, solicitou-se que os pacientes trouxessem para a linha de base, todos os medicamentos, com receita médica ou não, que eles estivessem tomando no momento.²⁶ O uso de anticoagulantes foi definido como o uso de um medicamento com código Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) B01AA ou B01AB. O uso de antiagregantes plaquetários foi definido como o uso de medicamentos com código ATC B01AC. Para participantes sem coronariopatia ou acidente vascular cerebral, o risco de doença cardiovascular aterosclerótica (DCVAS) de 10 anos foi calculado de acordo com as diretrizes de Avaliação de Risco Cardiovascular da ACC/AHA de 2013.²⁷ As pontuações CHA₂DS₂-VASc foram calculadas de acordo com Lip et al.¹¹ e categorizadas como 0 ou 1 pontos, 2 ou 3 pontos, e ≥ 4 pontos.

As variáveis categóricas são apresentadas como contagens e proporções, e são comparadas usando-se o teste Qui-quadrado ou o teste exato de Fisher. As variáveis contínuas (idade, índice de massa corporal, índice tornozelo-braquial, e risco de DCVAS de 10 anos) têm distribuição não normal (p<0,001 para todas, usando o teste Anderson-Darling), e são apresentadas como medianas e faixas interquartis, e são comparadas entre os grupos, usando o teste U de Mann-Whitney. Modelos de regressão logística brutos padronizados para a idade e o sexo foram construídos para analisar se o diagnóstico de FFA na linha de base do ELSA-Brasil estava associado a idade, sexo, raça, grau de escolaridade, renda mensal, tabagismo, diagnósticos de hipertensão, diabetes e dislipidemia, índice de massa corporal, obesidade abdominal, doença arterial periférica, coronariopatia, insuficiência cardíaca, acidente vascular cerebral, febre reumática, e um risco de DCC de 10 anos > 10%. A regressão logística binária foi usada para analisar a associação com todos os casos de FFA, enquanto a regressão logística multinomial foi usada para analisar a associação com casos de FFA de acordo com cada critério de definição (por registro de eletrocardiograma ou autorrelato) separadamente. O nível de significância foi definido em 5%, e o software R, versão 3.5.1, foi usado em todas as análises.

Em nossa amostra de coorte, 2,5% dos participantes incluídos apresentaram FFA na linha de base. Idade, sexo masculino, renda, e diagnósticos de hipertensão, coronariopatia, doença arterial periférica, insuficiência cardíaca e febre reumática foram associados positivamente ao FFA. Segundo, a maioria dos participantes com FFA e uma pontuação CHA₂DS₂-VASc ≥ 2 não foi tratada com anticoagulantes e/ou antiagregantes plaquetários. Em terceiro lugar, o uso de anticoagulante oral foi mais comum naqueles com idade mais alta, enquanto as mulheres eram tratadas menos frequentemente.

A comparação da prevalência de FFA em amostras diferentes é desafiadora devido às heterogeneidades no desenho do estudo, no cenário do estudo, e na distribuição de idade e sexo no recrutamento. Uma análise da epidemiologia global da fibrilação atrial²⁸ detectou uma prevalência mundial relatada variando entre 0,1% e 6,0%, dependendo da faixa etária e do sexo analisados. Embora este estudo relate uma frequência de diagnóstico de FFA semelhante na amostra, quando comparado com os estudos brasileiros citados,^3,4 esses estudos têm diferenças marcadas e são complementares. Por exemplo, Kawabata-Yoshihara et al.³ realizaram um estudo de recrutamento porta a porta sistemático de indivíduos com idade igual ou superior a 65 anos, enquanto Marcolino et al.⁴ usou um grande banco de dados de eletrocardiogramas da Rede de Teleassistência de Minas Gerais, composto de indivíduos com idade igual ou superior a 5 anos que receberam cuidados médicos em unidades de atenção primária de saúde. Ambos os estudos consideraram o diagnóstico de FFA de acordo com os registros de eletrocardiograma na avaliação. Ao comparar os achados desses estudos com os achados do presente estudo, detectou-se uma frequência mais alta de FFA quando faixas etárias semelhantes foram comparadas. Provavelmente isso foi influenciado pelas definições de caso, já que o presente estudo também incluiu um diagnóstico médico autorrelatado como critério diagnóstico. Entretanto, considerar apenas os traçados de eletrocardiograma durante a avaliação e excluir o histórico médico das definições pode levar a uma especificidade mais alta e reduzir erros de informação autorrelatada, mas também pode subestimar os índices de prevalência devido ao sub-reconhecimento da fibrilação atrial paroxística.

A associação entre insuficiência cardíaca e fibrilação atrial tem importância clínica. Healey et al.¹² analisaram dados de 15.400 indivíduos com FFA em 47 países. Depois de um ano de acompanhamento, ocorreram 11% de mortes no coorte, e a insuficiência cardíaca foi a causa de morte mais comum (30%). Da mesma maneira, os indivíduos com doença arterial periférica e FFA têm um risco mais alto de acidente vascular cerebral, comparados com aqueles que só têm FFA.²⁹ É importante observar que, em décadas recentes, a doença cardíaca reumática tem diminuído como causa de mortalidade no Brasil,³⁰ e, embora novos casos no país sejam menos comuns, pessoas atualmente de meia idade e adultos mais velhos podem ter tido febre reumática durante a infância. Portanto, a prevalência e a mortalidade devidas à doença cardíaca reumática no Brasil não podem ser desprezadas,³¹ o que é reforçado por nosso achado de que 9,0% dos indivíduos com FFA nessa amostra de estudo (e 2,9% em geral) apresentaram um histórico médico de febre reumática.

Um achado notável do presente estudo foi que 89,2% de todos os participantes com FFA e uma pontuação CHA₂DS₂-VASc ≥ 2 não foram tratados com anticoagulante. Isso é mais importante, considerando que os participantes do ELSA-Brasil tinham um grau de escolaridade médio e renda mais altos, quando comparados à população brasileira geral.²⁰ Embora os diagnósticos autorrelatados possam ter influenciado nossos achados de baixos índices de prevenção de acidente vascular cerebral, quando limitamos as análises a participantes com FFA documentado no registro de eletrocardiograma de linha de base, metade deles ainda não tinha recebido anticoagulante.

Embora preocupantes, esses baixos índices de prescrição para prevenção de acidente vascular cerebral não são exclusividade de nossa amostra. Um estudo semelhante realizado por Healey et al.¹² descreveu que, por região geográfica, de 32% (América do Norte, Europa Ocidental e Oriente Médio) a 70% (China) pacientes com indicação por diretriz não receberam tratamento com anticoagulante oral. Na América do Sul, onde o ELSA-Brasil está localizado, a frequência da não prescrição era 55%. Ogilvie et al.³² relataram uma análise sistemática de estudos relatando o uso de anticoagulantes orais em casos de fibrilação atrial fora de ensaios clínicos. Eles identificaram que 21/29 (72,4%) estudos em pacientes com acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório prévio, bem como 5/9 (55,6%) estudos em pacientes com alto risco tromboembólico, de acordo com escores de risco, relataram níveis de prescrição inferiores a 60%.

A subprescrição de medicamentos para a prevenção de acidente vascular cerebral parece ser um problema mais grave em mulheres,³³ o que está de acordo com nossos dados. Khurshid et al.³⁴ analisaram dados médicos eletrônicos de 4.388 pacientes com fibrilação atrial e detectaram que, comparadas aos homens, as mulheres receberam menos tratamento com anticoagulantes 1, 3 e 6 meses após o diagnóstico de fibrilação atrial. Além disso, Emdin et al.³⁵ realizaram uma análise sistemática e metanálise de 30 estudos coorte e identificaram que, comparadas aos homens, mulheres com fibrilação atrial tinham um risco mais alto de mortalidade global, mortalidade cardiovascular, e acidente vascular cerebral. Esses autores destacam que, além da subutilização de medicamentos para prevenção de acidente vascular cerebral, outras explicações para resultados piores, tais como os índices mais altos de efeitos adversos dos tratamentos com anticoagulantes³⁶ e antiarrítmicos³⁷ em mulheres são igualmente plausíveis. Além disso, alguns autores destacaram um controle anticoagulante pior em mulheres que utilizam a varfarina. Por exemplo, Sullivan et al.³⁸ analisaram dados de 4.060 participantes do estudo Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM - Investigação de monitoramento da fibrilação atrial para controle do ritmo cardíaco), e concluíram que, comparadas aos homens, as mulheres em tratamento com varfarina passaram consideravelmente mais tempo utilizando doses inferiores à faixa terapêutica da razão normalizada internacional (RNI) (29% vs 26%). Também é importante notar que, a avaliação da linha de base do ELSA-Brasil ocorreu de 2008 a 2010. Nesse momento, o uso de anticoagulantes orais de ação direta para a prevenção de acidente vascular cerebral nos casos de FFA era muito raro.

Este estudo realmente tem alguns pontos fortes. Analisamos dados de uma amostra multicêntrica grande de indivíduos que não foram recrutados de cenários clínicos. Isso reduz possíveis vieses no estudo de fatores associados à fibrilação atrial e diagnósticos, e a prescrição de medicamentos para a prevenção de acidente vascular cerebral, aproximando nossa validade externa à população geral. O protocolo abrangente do ELSA-Brasil permitiu a análise do uso de medicamento de acordo com as pontuações de risco tromboembólico CHA₂DS₂-VASc. O estudo também deve ser interpretado dentro de seu contexto. Conforme afirmado anteriormente, esta definição do estudo de caso pode ter uma tendência a classificações erradas por informações autorrelatadas. Embora essa estratégia minimize o sub-reconhecimento da fibrilação atrial paroxística, é importante admitir que casos autorrelatados representaram uma proporção importante de todos os casos de FFA, e isso pode ter influenciado alguns de nossos resultados. Os dados sobre a frequência de indivíduos dentro da faixa terapêutica de RNI ou escores de risco de hemorragia não estavam disponíveis. Entretanto, acreditamos que o risco de hemorragia não é suficiente para explicar uma parte significativa da falta de prevenção de acidente vascular cerebral nessa amostra.