Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC tX9hBQqFGwHnvPcG8zKnBnt S0066-782X2021005009201 S0066-782X2021001000365 abc.20190844 10.36660/abc.20190844 Artigo Original O Efeito da Atorvastatina + Aspirina na Função Endotelial Difere com a Idade em Pacientes com HIV: Um Estudo de Caso-Controle 0000-0001-5716-6544 Santos Gerson Gomes dos Junior 1 2 Araújo Paulo Sérgio Ramos 1 3 Leite Kaliene Maria Estevão 1 0000-0003-2926-5320 Godoi Emmanuelle Tenório 4 Vasconcelos Adriana Ferraz 4 0000-0001-9872-7571 Lacerda Heloisa Ramos 1 4 Universidade Federal de Pernambuco Recife PE Brasil Universidade Federal de Pernambuco - Pós-graduação em Medicina Tropical, Recife, PE - Brasil Universidade Federal de Alagoas Instituto de Ciências Farmacêuticas Maceió AL Brasil Universidade Federal de Alagoas - Instituto de Ciências Farmacêuticas, Maceió, AL - Brasil Instituto de Pesquisa Aggeu Magalhães Recife PE Brasil Instituto de Pesquisa Aggeu Magalhães, Recife, PE - Brasil Universidade Federal de Pernambuco Recife PE Brasil Universidade Federal de Pernambuco - Medicina Clínica, Recife, PE - Brasil Correspondência: Gerson Gomes dos Santos Junior • Universidade Federal de Pernambuco - Pós-graduação em Medicina Tropical - Av. Prof. Moraes Rego, 1235. CEP 50670-901, Cidade Universitária, Recife, PE – Brasil E-mail: gergomes@yahoo.com.br

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa e Redação do manuscrito: Santos Junior GG, Araújo PSR, Lacerda HR, Godoi ET, Vasconcelos AF; Obtenção de dados: Santos Junior GG, Leite KME, Godoi ET, Vasconcelos AF; Análise e interpretação dos dados: Santos Junior GG, Lacerda HR; Análise estatística: Santos Junior GG; Obtenção de financiamento: Lacerda HR; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Araújo PSR, Lacerda HR, Godoi ET, Vasconcelos AF.

Potencial conflito de interesse

Não há conflito com o presente artigo

 02 07 2021 08 2021 117 2 365 375 26 01 2020 14 08 2020 16 08 2020 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Resumo Fundamento

Pacientes com HIV têm maior probabilidade de apresentar doenças cardiovasculares quando comparados à população em geral.

 Objetivo

Este foi um estudo de caso-controle que teve como objetivo avaliar quais fatores estavam associados a uma redução na espessura médio-intimal da carótida (IMT) da carótida e ao aumento na dilatação mediada por fluxo (DMF) da artéria braquial em pacientes com HIV que receberam atorvastatina + aspirina por um período de 6 meses.

 Métodos

Foi realizada uma análise secundária de um ensaio clínico, que incluiu pessoas vivendo com HIV e baixo risco cardiovascular. Um total de 38 pacientes alocados para o braço de intervenção e tratados por 6 meses com uma combinação de atorvastatina + aspirina foram incluídos. Todos os participantes foram submetidos a ultrassonografia da carótida e da artéria braquial, tanto no início quanto no final do estudo. Os casos que responderam com aumento >10% da dilatação braquial (DMF) e redução da espessura médio-intimal da carótida (IMT) foram considerados casos, e aqueles que não responderam foram considerados controles. Avaliamos os fatores associados às respostas positivas obtidas através da IMT e DMF.

 Resultados

A redução do IMT não se associou significativamente a nenhum dos fatores de risco avaliados: idade (p = 0,211), sexo (p = 0,260), tabagismo (p = 0,131) ou tempo de diagnóstico do HIV (p = 0,836). Um aumento na DMF foi significativamente associado com a idade entre aqueles na faixa etária de 40-59 anos, p = 0,015 (OR = 4,37; IC 95%: 1,07-17,79).

 Conclusões

Os indivíduos mais velhos foram mais propensos a apresentar um aumento na DMF após 6 meses de tratamento com atorvastatina + aspirina.

 HIV Artérias Carótidas/ultrassonografia Intima - Média Carotídea Artéria Braquial Atorvastatina Aspirina Fatores de Risco Endotélio Vascular/fisiopatologia Introdução

A expectativa e a qualidade de vida das pessoas infectadas pelo HIV aumentaram significativamente nas últimas décadas. Isso se deve ao grande sucesso da terapia antirretroviral.1 Atualmente, viver com o vírus tornou-se uma condição crônica, que impõe o desafio de manter a supressão viral associada ao manejo de comorbidades relacionadas à idade.2 Um aumento substancial de óbitos não relacionados à AIDS, como aqueles relacionados às doenças cardiovasculares, têm sido relatados3 e são mais prevalentes nesses indivíduos, quando comparados à população em geral.4 , 5

Um marcador precoce da aterosclerose é a disfunção endotelial e prevenir essa disfunção pode ser uma alternativa para evitar futuros eventos cardiovasculares. A aspirina e, mais recentemente, as estatinas têm demonstrado efeitos pleiotrópicos, tais como: efeitos imunomoduladores, antitrombogênicos e anti-inflamatórios. Tais medicamentos podem ser uma alternativa para a prevenção primária e secundária desses eventos em pessoas vivendo com HIV.6 - 8

Estudos observacionais e de intervenção avaliaram os efeitos das estatinas na melhora da função endotelial e na progressão da espessura da carótida em indivíduos com e sem HIV. Esses estudos utilizaram técnicas de ultrassom não-invasivas, como a dilatação mediada por fluxo (DMF), que mede o fluxo mediado da artéria braquial, e a espessura médio-intimal da carótida (IMT, do inglês intima-medial thickening ) e relataram resultados conflitantes.9 - 12 Para contribuir com essa discussão, nosso estudo tem como objetivo avaliar os fatores associados à melhora da função endotelial e espessura da carótida medida por DMF e IMT em indivíduos com HIV, com carga viral sob controle, que foram tratados com uma combinação de atorvastatina + aspirina por um período de 6 meses.

 Métodos

Esta foi uma análise secundária de um ensaio clínico ainda não publicado,13 no qual foram avaliados 80 participantes que apresentavam baixo risco cardiovascular, medido pelo Escore de Risco Framingham (ERF) e carga viral indetectável.

O estudo foi planejado para 6 meses, utilizando regimes de tratamento com 2 inibidores de transcriptase reversa de nucleosídeos e 1 inibidor não nucleosídeo, que foram randomizados em grupos de intervenção e placebo. Trinta e oito participantes foram alocados para o grupo de intervenção e tratados por 6 meses com uma combinação de 20mg de atorvastatina + 100mg de aspirina, e 42 receberam placebo. O estudo avaliou a eficácia da combinação de drogas através de medidas ultrassonográficas do aumento da dilatação da artéria braquial (DMF), espessura carotídea (IMT) reduzido e marcadores inflamatórios (PCR ultrassensível, ICAM-1, VCAM-1, IL-1, IL -6, TNF-α) e nenhuma diferença foi encontrada entre o grupo de intervenção e o grupo placebo.

No estudo de caso-controle apresentado aqui, foram incluídos 38 indivíduos do grupo intervenção do referido ensaio clínico. O objetivo foi avaliar subgrupos que poderiam se beneficiar do uso de atorvastatina 20mg e aspirina 100mg na redução da aterosclerose subclínica e das doenças cardiovasculares.

Na primeira parte do estudo de caso-controle, um total de 38 indivíduos foram divididos em 24 casos, que foram aqueles que tiveram uma resposta favorável na DMF (≥10% de dilatação da artéria braquial de acordo com o método descrito por Regattieri et al.,14 e 14 pacientes considerados controles, por não terem apresentado resposta na DMF.

Na segunda parte do estudo de caso-controle, os 38 indivíduos foram divididos em 29 casos, que eram os indivíduos que apresentaram redução no IMT carotídea, e 9 controles que não apresentaram redução no IMT carotídea.

Todos os indivíduos assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade Federal de Pernambuco, sob número 13097213.2.0000.5208. O ensaio clínico foi registrado na International Clinical Trials Registry Platform (RBR-bjm4) e conduzido no Ambulatório de Doenças Infecciosas / Parasitárias do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Pernambuco / Recife, Brasil.

Medidas vasculares

Foi utilizado um aparelho de ultrassom General Electric®(GE) LOGIQe BT12 DICOM 3.0 AUTO IMT, com transdutor GE 9-L RS Linear, trabalhando na frequência de 7-10 MHz. As medidas foram realizadas de acordo com técnicas padronizadas.15 , 16

DMF: o diâmetro da artéria braquial foi medido em repouso e após estímulo. Para estimular a artéria braquial, um esfigmomanômetro Becton Dickinson® colocado no braço foi inflado a 30 mmHg acima da pressão sistólica por 5 minutos e depois liberado. Um minuto após a liberação do clampeamento, o diâmetro da artéria foi medido novamente. A dilatação normal foi considerada >10% - Figuras 1 e 2 .

Medida da artéria braquial esquerda antes do estímulo.

Medida da artéria braquial esquerda após o estímulo.

IMT: A espessura médio-intimal da carótida comum em uma área livre de placas foi considerada uma medida de referência. Foi avaliado nos cortes longitudinal e transversal, do segmento proximal à bifurcação e nas carótidas interna e externa. O IMT foi medido na parede posterior da carótida comum em uma área livre de placas. A placa carotídea foi definida como uma estrutura focal estendendo-se por um mínimo de 0,5 mm até o lúmen do vaso e / ou medindo mais de 50% do valor do IMT adjacente e / ou uma medida de IMT maior que 1,5 mm17 ( Figura 3 ).

– Medida da espessura médio-intimal da artéria carótida direita.

Análise estatística

Os dados foram analisados descritivamente pelas estatísticas: média, desvio padrão (média ± DP) ou mediana e intervalo interquartil (IIQ) para as variáveis numéricas e frequências absolutas e percentuais para as variáveis categóricas e foram analisados inferencialmente através de testes estatísticos. Na comparação entre duas categorias, foram utilizados os seguintes testes: teste t de Student não-pareado com variâncias iguais ou teste de Mann-Whitney para as variáveis numéricas e teste Qui-quadrado de Pearson ou Exato de Fisher para as variáveis categóricas. O teste t de Student foi utilizado com variáveis com distribuição normal e o teste de Mann-Whitney com variáveis que apresentavam distribuição não-normal. O teste Exato de Fisher foi utilizado nos casos em que não foi verificada a condição de uso do teste Qui-quadrado. A verificação da normalidade dos dados foi realizada pelo teste de Shapiro-Wilk e a hipótese de igualdade de variâncias foi verificada pelo teste F de Levene. O nível de significância estatística adotado foi de 5% e os intervalos de confiança foram de 95,0%.

Os dados foram digitados em planilha EXCEL e o programa IBM-SPSS, versão 23, foi utilizado para a realização dos cálculos estatísticos.

 Resultados

As características dos 38 sujeitos incluídos no estudo estão descritas na Tabela 1 . Os resultados demonstraram: média de idade (42,6 anos), tempo de diagnóstico (mediana de 6,5 anos), tempo de terapia antirretroviral (mediana de 6,0 anos). Características da amostra: sexo masculino (52,6%), hipertensos (7,9%), diabéticos (5,3%), tabagistas (15,8%). Algumas características foram descritas por subgrupo, como idade (21-39 e 40-59 anos), etnia (branca, preta e parda) e estado nutricional (peso normal, sobrepeso e obesidade).

– Características clínicas e demográficas dos 38 participantes do estudo
Variável TOTAL
Grupo Total: 38 (100,0)
Idade: Média ± DP (Mediana) 42,6 ± 8,8 (43,0)
Faixa etária: n (%)
21 a 39 16 (42)
40 a 59 22 (58)
Sexo: n (%)
Masculino 20 (52,6)
Feminino 18 (47,4)
Etnia: n (%)
Branca 15 (39,5)
Preta 4 (10,5)
Parda 19 (50)
Nível de escolaridade: n (%)
Fundamental 13 (34,2)
Médio 18 (47,3)
Superior 7 (18,4)
IMC: Mediana (P25;IIQ;P75) 24,2 (21,6; 6,6; 28,2)
Estado Nutricional: n (%)
Peso normal 23 (60,5)
Sobrepeso 8 (21,0)
Obesidade 7 (18,4)
PAS: Mediana (P25;IIQ;P75) 120,00 (110,0; 10,0; 120,0)
PAD: Mediana (P25;IIQ;P75) 80,00 (70,0; 10,0; 80,0)
HAS: n (%)
Sim 3 (7,9)
Não 35 (92,1)
História familiar de doença cardiovascular: n (%)
Sim 12 (31,6)
Não 26 (68,4)
DM: n (%)
Sim 2 (5,3)
Não 36 (94,7)
Fumante: n (%)
Sim 6 (15,8)
Não 32 (84,2)
Tempo desde o diagnóstico: Mediana (P25;IIQ;P75) 6,50 (4,0; 8,0; 12,0)
Tempo desde o diagnóstico: n (%)
Até 1 ano 4 (10,5)
2 a 5 anos 12 (31,6)
Continuação
6 a 10 anos 12 (31,6)
Acima de 10 anos 10 (26,3)
Tempo recebendo TARV: Mediana (P25;IIQ;P75) 6,00 (2,0; 7,8; 9,8)
Até 1 ano: n (%) 5 (13,2)
2 a 5 anos 13 (34,2)
6 a 10 anos 11 (28,9)
Acima de 10 anos 9 (23,7)
Nadir de células T CD4: Média ± DP (Mediana) 362,3 ± 239,5 (340,5)
CD4: Média ± DP (Mediana) 724,0 ± 354,7 (659,5)
Regime: n (%)
AZT+ 3 TC + EFV 21 (55,3)
TDF + 3TC + EFV 13 (34,2)
AZT + 3TC + NEV 1 (2,6)
NEV + 3TC + TDF 2 (5,26)
AZT + DDI + EFV 1 (2,6)

Os dados são apresentados como médias, desvio padrão (DP), medianas, intervalo interquartil (IIQ), percentil (P) ou n (%) de indivíduos. IMC:índice de massa corporal; DM: diabetes mellitus; PAS: pressão arterial sistólica; PAD: pressão arterial diastólica; HAS: hipertensão arterial sistêmica; TARV: terapia antirretroviral; AZT: zidovudina; DDI: didanosina; EFV: efavirenz; 3-TC: lamivudina; NVP: nevirapina; TDF: tenofovir.

Fatores associados à dilatação mediada por fluxo (DMF) da artéria braquial

Uma diferença estatisticamente significativa foi obtida para a média de idade (p = 0,015). Quando avaliadas as faixas etárias (21-39 anos e 40-59 anos), a significância foi mantida (p = 0,034). Ao avaliar a faixa etária mais avançada, observou-se que houve excelente resposta à dilatação da artéria braquial ( OR = 4,37, IC 95%: 1,07 - 17,79), em comparação com a obtida no grupo de 21 a 39 anos.

Quando avaliamos o desfecho em relação ao sexo, obteve-se um resultado limítrofe (p = 0,076, com OR = 3,5 (IC 95%: 0,85-14,41) para o sexo feminino. Os demais fatores de risco avaliados não apresentaram significância estatística: hipertensão arterial sistêmica (HAS, p = 0,542); diabetes mellitus (DM; p = 1,00); tabagismo (p = 0,383), como mostrado na Tabela 2 .

– Fatores associados a uma resposta favorável à DMF em 38 pacientes em uso de atorvastatina + aspirina, com baixo risco cardiovascular e carga viral indetectável
DMF
Variável Resposta favorável (Casos) Sem resposta (Controles) p-valor OR (IC of 95%)
Grupo Total: 24 (63,2) 14 (36,8)
Idade: Média ± DP (Mediana) 45,3 ± 8,8 (46,0) 38,1 ± 7,2 (36,5) p(3) = 0,015*
Faixa etária: n (%) p(2) = 0,034*
21 a 39 anos 7 (43,8) 9 (56,3) 1,00
40 a 59 anos 17 (77,3) 5 (22,7) 4,37 (1,07-17,79)
Sexo: n (%) p(2) = 0,076
Masculino 10 (50,0) 10 (50,0) 1,00
Feminino 14 (77,8) 4 (22,2) 3,50 (0,85-14,41)
Etnia: n (%) p(2) = 0,744
Branca 9 (60,0) 6 (40,0) 1,00
Não-branca 15 (65,2) 8 (34,8) 1,25 (0,33-4,79)
Nível de escolaridade: n (%) p(4) = 0,157
Fundamental 11 (84,6) 2 (15,4) **
Médio 9 (50,0) 9 (50,0) **
Superior 4 (57,1) 3 (42,9) **
IMC: Média ± DP (Mediana) 24,6 ± 4,9 (23,1) 26,5 ± 4,6 (24,9) p(3) = 0,250
Estado nutricional: n (%) p(4) = 0,574
Peso normal 16 (69,6) 7 (30,4) 1,71 (0,30-9,77)
Sobrepeso 4 (50,0) 4 (50,0) 0,75 (0,10-5,77)
Obesidade 4 (57,1) 3 (42,9) 1,00
PAS: Mediana (P25;IIQ;P75) 120,0 (110,0;17,5; 127,5) 120,0(110,0;10,0;120,0) p(1) = 0,747
PAD: Mediana (P25;IIQ;P75) 80,00 (70,0; 10,0; 80,0) 80,00 (70,0; 12,5; 82,5) p(1) = 0,767
HAS: n (%) p(4) = 0,542
Sim 1 (33,3) 2 (66,7) **
Não 23 (65,7) 12 (34,3)
História familiar de doença cardiovascular: n (%) p(4) = 1,000
Sim 8 (66,7) 4 (33,3) 1,25 (0,30-5,26)
Não 16 (61,5) 10 (38,5) 1,00
DM: n (%) p(4) = 1,000
Sim 1 (50,0) 1 (50,0) **
Não 23 (63,9) 13 (36,1)
Fumante: n (%) p(4) = 0,383
Sim 5 (83,3) 1 (16,7) **
Não 19 (59,4) 13 (40,6)
Tempo desde o diagnóstico: Média ± DP (Mediana) 8,3 ± 4,8 (8,0) 6,4 ± 5,3 (4,0) p(3) = 0,264
Tempo desde o diagnóstico: n (%) p(2) = 0,152
Até 5 anos 8 (50,0) 8 (50,0) 1,00
6 ou mais anos 16 (72,7) 6 (27,3) 2,67 (0,69-10,36)
Tempo recebendo TARV: Mediana (P25;IIQ;P75) 6,50 (3,0; 8,3; 11,3) 3,50 (1,8; 7,2; 9,0) p(1) = 0,149
Continuação
Tempo recebendo TARV: n (%) p(2) = 0,111
Até 5 anos 9 (50,0) 9 (50,0) 1,00
6 ou mais anos 15 (75,0) 5 (25,0) 3,00 (0,76-11,81)
Nadir de células T CD4: Média ± DP (Mediana) 373,8 ± 247,8 (332,5) 342,6 ± 232,3 (354,0) p(3) = 0,704
CD4: Média ± DP (Mediana) 754,3 ± 391,5 (659,5) 672,1 ± 286,8 (677,5) p(3) = 0,499
Regime: n (%) p(4) = 0,724
AZT + 3TC + EFV 13 (61,9) 8 (38,1) **
TDF + 3TC + EFV 9 (69,2) 4 (30,8) **
AZT + 3TC + NEV - 1 (100,0) **
NEV + 3TC + TDF 1 (50,0) 1 (50,0) **
AZT + DDI + EFV 1 (100,0) - **

Os dados são apresentados como médias, desvio padrão (DP), medianas, intervalo interquartil (IIQ), percentil (P) ou n (%) de indivíduos. (*) Diferença significativa ao nível de 5,0%. (**) Não foi possível determinar devido à ocorrência de frequências nulas e muito baixas. (1) Usando o teste de Mann-Whitney. (2) Usando o teste Qui-quadrado de Pearson. (3) Usando o teste t de Student com variâncias iguais. (4) Usando o teste exato de Fisher. IMC: índice de massa corporal; DM: diabetes mellitus; PAS: pressão arterial sistólica; PAD: pressão arterial diastólica; HAS: hipertensão arterial sistêmica; TARV: terapia antirretroviral; AZT: zidovudina; DDI: didanosina; EFV: efavirenz; 3-TC: lamivudina; NVP: nevirapina; TDF: tenofovir.

Fatores associados à redução da espessura médio-intimal (IMT) da carótida

Não foram observadas diferenças estatisticamente significativas para nenhuma das variáveis avaliadas em relação à redução da espessura médio-intimal da carótida: idade (p = 0,706); sexo (p = 0,260), HAS e DM (p = 1,00); tabagismo (p = 0,131), IMC (p = 0,945), como mostrado na Tabela 3 .

– Fatores associados à redução da IMT da carótida em 38 pacientes em uso de atorvastatina + aspirina, com baixo risco cardiovascular e carga viral indetectável
IMT
Variável Redução (Casos) Sem redução (Controles) p-valor OR (IC of 95%)
Grupo Total: 29 (76,3) 9 (23,7)
Idade: Média± DP (Mediana) 41,6 ± 8,9 (43,0) 45,9 ± 8,0 (46,0) p(1) = 0,211
Faixa etária: n (%) p(2) = 0,706
21 a 39 anos 13 (81,3) 3 (18,8) 1,63 (0,34-7,79)
40 a 59 anos 16 (72,7) 6 (27,3) 1,00
Sexo: n (%) p(2) = 0,260
Masculino 17 (85,0) 3 (15,0) 2,83 (0,59-13,63)
Feminino 12 (66,7) 6 (33,3) 1,00
Etnia: n (%) p(2) = 1,000
Branca 11 (73,3) 4 (26,7) 1,00
Não-branca 18 (78,3) 5 (21,7) , 1,31 (0,29-5,95)
Nível de escolaridade: n (%) p(2) = 0,782
Fundamental 9 (69,2) 4 (30,8) **
Médio 14 (77,8) 4 (22,2) **
Superior 6 (85,7) 1 (14,3) **
IMC: Mediana (P25;IIQ;P75) 24,20 (21,7; 5,9; 27,6) 23,18 (21,4; 9,3; 30,7) p(3) = 0,945
Estado Nutricional: p(2) = 0,757
Peso normal 17 (73,9) 6 (26,1) **
Sobrepeso 7 (87,5) 1 (12,5) **
Obesidade 5 (71,4) 2 (28,6) **
PAS: Mediana (P25;IIQ;P75) 120,00 (110,0;10,0; 120,0) 120,00 (110,0; 30,0; 140,0) p(3) = 0,272
PAD: Mediana (P25;IIQ;P75) 80,00 (70,0; 10,0; 80,0) 80,00 (70,0; 15,0; 85,0) p(3) = 0,653
Continuação
HAS: n (%) p(2) = 1,000
Sim 3 (100,0) - **
Não 26 (74,3) 9 (25,7)
História familiar de doença cardiovascular: n (%) p(2) = 0,423
Sim 8 (66,7) 4 (33,3) 1,00
Não 21 (80,8) 5 (19,2) 2,10 (0,45-9,86)
DM: n (%) p(2) = 1,000
Sim 2 (100,0) - **
Não 27 (75,0) 9 (25,0)
Fumante: n (%) p(2) = 0,131
Sim 3 (50,0) 3 (50,0) 1,00
Não 26 (81,3) 6 (18,8) 4,33 (0,70- 27,01)
Tempo desde o diagnóstico: Mediana (P25;IIQ;P75) 6,00 (4,0; 8,0; 12,0) 8,00 (3,5; 7,5; 11,0) p(3) = 0,836
Tempo desde o diagnóstico: n (%) p(2) = 0,706
Até 5 anos 13 (81,3) 3 (18,7) 1,63 (0,34-7,79)
6 ou mais anos 16 (72,7) 6 (27,3) 1,00
Tempo recebendo TARV: Mediana (P25;IIQ;P75) 6,00 (2,5; 9,5; 12,0) 6,00 (2,0; 6,5; 8,5) p(3) = 0,593
Tempo recebendo TARV: n (%) p(2) = 1,000
Até 5 anos 14 (77,8) 4 (22,2) 1,17 (0,26-5,24)
6 ou mais anos 15 (75,0) 5 (25,0) 1,00
Nadir de células T CD4: Média± DP (Mediana) 350,2 ± 236,9 (315,0) 401,3 ± 258,2 (401,0) p(1) = 0,583
CD4: Média ± DP (Mediana) 750,8 ± 375,6 (677,0) 637,5 ± 277,7 (574,0) p(1) = 0,410
Regime: n (%) p(2) = 1,000
AZT+3TC + EFV 15 (71,4) 6 (28,6) **
TDF + 3TC + EFV 10 (76,9) 3 (23,1) **
AZT+3TC + NEV 1 (100,0) - **
NEV + 3TC + TDF 2 (100,0) - **
AZT + DDI + EFV 1 (100,0) - **

Os dados são apresentados como médias, desvio padrão (DP), medianas, intervalo interquartil (IIQ), percentil (P) ou n (%) de indivíduos. (**) Não foi possível determinar devido à ocorrência de frequências nulas e muito baixas. (1) Usando o teste t de Student com variâncias iguais. (2) Usando o teste exato de Fisher. (3) Usando o teste de Mann-Whitney. IMC: índice de massa corporal; DM: diabetes mellitus; PAS: pressão arterial sistólica; PAD: pressão arterial diastólica; HAS: hipertensão arterial sistêmica; TARV: terapia antirretroviral, AZT: zidovudina; DDI: didanosina; EFV: efavirenz; 3-TC: lamivudina; NVP: nevirapina; TDF: tenofovir.

Discussão

Nosso estudo avaliou pacientes vivendo com HIV, recebendo terapia antirretroviral e com baixo risco cardiovascular, que tomaram a combinação de atorvastatina + aspirina por um período de 6 meses. Realizou-se uma análise exploratória para avaliar os fatores associados à resposta positiva ao tratamento avaliado através das técnicas vasculares de DMF e IMT.

Os resultados demonstraram que indivíduos pertencentes à faixa etária mais avançada (entre 40 e 59 anos) responderam positivamente à combinação atorvastatina + aspirina, ou seja, com aumento da DMF ao final do estudo. Pode-se inferir que indivíduos mais velhos foram expostos por mais tempo à inflamação decorrente do HIV. Sabe-se que existem níveis mais elevados de inflamação nas pessoas com HIV do que nas não infectadas, mesmo aquelas sob controle virológico, e essa exposição é um fator importante na gênese da disfunção endotelial. Esses achados são semelhantes aos obtidos por outros autores, que verificaram que um alto nível de replicação do vírus resulta em piora na dilatação da artéria braquial.18 Por outro lado, quanto maior o controle viral, melhor é a função endotelial.19 Outra hipótese seria de que indivíduos em uma faixa etária mais avançada estariam mais sujeitos às consequências do processo aterosclerótico relacionado à idade e mais sensíveis aos efeitos deletérios do HIV sobre o endotélio. Por sua vez, nossos achados podem sugerir que esses indivíduos mais idosos seriam mais responsivos às ações pleiotrópicas e anti-inflamatórias da combinação de atorvastatina + aspirina. Nossos achados sugerem que há benefício do uso de estatinas + aspirina como profilaxia primária para doenças cardiovasculares em indivíduos com HIV, que deve ser avaliado de forma diferente em indivíduos de acordo com sua faixa etária, principalmente indivíduos com 40 anos ou mais.20 , 21

Quando avaliamos a resposta relacionada ao sexo, obtivemos um resultado limítrofe, no qual o OR para o grupo feminino foi igual a 3,5. Embora não tenha apresentado significância estatística, essa resposta chamou nossa atenção, pois sugere que as mulheres podem responder melhor ao tratamento com atorvastatina + aspirina do que os homens. Estudos têm sugerido que, entre as pessoas que vivem com HIV, as mulheres apresentam níveis mais elevados de ativação imunológica e inflamação do que os homens.22 Considerando que os medicamentos atualmente em uso têm um efeito importante na redução da inflamação, um mecanismo intrinsecamente relacionado à progressão da aterosclerose, pode-se inferir que esta poderia ser a possível razão para uma resposta mais evidente nas mulheres do que nos homens. Nosso estudo, entretanto, não foi capaz de confirmar essa associação, mas outros que avaliaram um número maior de indivíduos podem ter poder suficiente para alcançar significância estatística. Estudos que associam o sexo com resposta à função endotelial seriam necessários.

Os regimes antirretrovirais utilizados não foram significativamente associados às respostas de DMF e IMT; entretanto, eles incluíram apenas inibidores de transcriptase reversa análogos de nucleosídeos (ITRNs) e não-análogos. Pacientes em uso de inibidores de protease (IP) ou inibidores da integrase (INI) não foram incluídos. Sabe-se que entre os medicamentos utilizados atualmente, os IP causam mais distúrbios metabólicos do que os demais e consequentemente predispõem a um maior risco cardiovascular.23 Dube et al.,24 em estudo transversal comparando indivíduos com ou sem uso de IP, não observaram diferença na resposta à DMF. No entanto, vários outros autores descobriram maior espessura carotídea medido pelo IMT naqueles em uso de IP em comparação com aqueles que não receberam IP.25 , 26

– Fluxograma dos participantes do estudo.

O uso de esquemas de tratamento com grupos restritos de antirretrovirais tem como objetivo homogeneizar os grupos de comparação e evitar que os medicamentos se tornem fatores de confusão quanto à resposta ao uso de atorvastatina + aspirina.

O tabagismo não foi associado às respostas de DMF ou IMT. Deve-se enfatizar que a baixa prevalência do tabagismo pode ter dificultado a avaliação do papel que o mesmo desempenhou. No entanto, deve-se ressaltar que, na avaliação do IMT, os não fumantes apresentaram chance 4,3 vezes maior de obter redução do IMT com atorvastatina + aspirina. Contudo, provavelmente devido ao pequeno número de casos, o intervalo de confiança foi alto (0,70 - 27,01) e não houve significância estatística. Um estudo recente demonstrou que o tabagismo resulta em controle viral e resposta imunológica ruim,27 o que, como mencionado anteriormente, resulta em maior risco cardiovascular. Um estudo de coorte relacionou o tabagismo à piora da progressão do espessura carotídea.28 Estudos com maior número de pacientes são necessários para determinar o papel dessa intervenção em fumantes.

Nossos achados não revelaram uma associação entre obesidade e resposta da função endotelial medida pela DMF, ou progressão do espessura carotídea (IMT) após receber atorvastatina + aspirina. Um estudo de coorte que monitorou pacientes obesos com HIV e os comparou com obesos não infectados pelo HIV demonstrou uma maior incidência de distúrbios do metabolismo da glicose e inflamação entre aqueles com HIV, embora DMF e IMT não tenham diferido entre os dois grupos.29 Dados relataram uma relação entre lipodistrofia e função endotelial deficiente30 e aumento da espessura carotídea, principalmente em indivíduos com obesidade visceral.31 Em nosso estudo, não diagnosticamos lipodistrofia. Avaliamos apenas a composição corporal com o índice de massa corporal (IMC) e classificamos os indivíduos de acordo com a presença de baixo peso, eutrofia, sobrepeso ou obesidade. Entretanto, como existe uma alta prevalência de lipodistrofia em pacientes com HIV e o IMC não é um índice que possa fornecer uma correlação com esse distúrbio, tal fator de risco deve ser avaliado nesses indivíduos.

A associação da idade com a resposta positiva ao tratamento foi diferente quando comparada aos métodos utilizados para sua avaliação: enquanto a DMF apresentou melhora com o tratamento nos pacientes mais velhos, a avaliação do IMT não demonstrou essa diferença entre os grupos. A DMF e o IMT são frequentemente utilizados como medidas substitutas para aterosclerose subclínica. Enquanto o IMT identifica anormalidades estruturais precoces, a DMF, considerada um bioensaio endotelial, avalia a integridade funcional do vaso.32 Há dados que demonstram que os dois métodos são únicos e independentes e não se correlacionam entre si, embora sejam considerados válidos para a detecção da aterosclerose subclínica. Eles provavelmente refletem diferentes aspectos e estágios da aterosclerose inicial.32 , 33 Portanto, a divergência dos resultados em nosso estudo está de acordo com a literatura, e demonstra que a DMF mostrou ser capaz de identificar o benefício da utilização da combinação de atorvastatina + aspirina em indivíduos HIV-positivos com idade entre 40-59 anos quando comparados com pacientes mais jovens.

O estudo clínico original demonstrou uma redução percentual dos níveis de LDL nos indivíduos do grupo caso (-19,35%, p = 0,007), mas sem melhora da função endotelial. Consideramos algumas limitações nesse estudo, destacando-se o tempo de uso das estatinas, que foi planejado e realizado por um período de 6 meses. Estudos que demonstraram resultados encorajadores utilizaram as estatinas por períodos muito mais longos do que o nosso, sugerindo um caminho a ser seguido. Outra questão diz respeito ao perfil dos pacientes envolvidos em nosso estudo. Todos apresentavam poucos fatores tradicionais de risco cardiovascular, a carga do HIV estava sob controle e eles estavam em tratamento antirretroviral há vários anos. Essa seleção resultou em um grupo de indivíduos com pouca ou nenhuma inflamação, como demonstrado pelos baixos níveis de marcadores inflamatórios, revelando assim uma população para a qual o uso de estatinas em curto prazo associado à aspirina provavelmente não forneceria resultados eficazes.

Os pontos fortes destacados pelo presente estudo seriam a seleção de indivíduos com baixo risco cardiovascular e o uso de medicamentos antirretrovirais com baixo potencial para causar distúrbios metabólicos. Essas características permitem investigações sobre os possíveis efeitos dos medicamentos e os fatores associados a um melhor desfecho no estágio inicial da doença aterosclerótica, ou seja, o período em que ocorrem alterações no endotélio vascular, sendo, portanto, um processo que pode ser revertido. Uma possível fragilidade, porém, que deve ser destacada, foi o fato de o estudo envolver um número pequeno de indivíduos. Tal amostra pode ter sido insuficiente para detectar possíveis associações a fatores que possivelmente poderiam ser observados em uma maior amostra de indivíduos.

 Conclusões

O estudo revelou que o fator idade influencia a melhora da função endotelial em indivíduos com HIV e baixo risco cardiovascular tratados com a combinação de atorvastatina + aspirina. Também mostrou que a DMF é um método capaz de revelar esse efeito. Estudos semelhantes, envolvendo um maior número de indivíduos, são necessários para confirmar nossa hipótese e apoiar o uso precoce da combinação atorvastatina + aspirina em indivíduos de 40 a 59 anos, em tratamento antirretroviral e com baixo risco cardiovascular para prevenção de doenças cardiovasculares.

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Vinculação acadêmica

Este artigo é parte de tese de doutorado de Gerson Gomes dos Santos Junior pela Universidade Federal de Pernambuco.

Fontes de financiamento: O presente estudo foi financiado pelo CNPq.

 Original Article The Effect of Atorvastatin + Aspirin on the Endothelial Function Differs with Age in Patients with HIV: A Case-Control Study 0000-0001-5716-6544 Santos Gerson Gomes dos Junior 1 2 Araújo Paulo Sérgio Ramos 1 3 Leite Kaliene Maria Estevão 1 0000-0003-2926-5320 Godoi Emmanuelle Tenório 4 Vasconcelos Adriana Ferraz 4 0000-0001-9872-7571 Lacerda Heloisa Ramos 1 4 Brasil Universidade Federal de Pernambuco - Pós-graduação em Medicina Tropical, Recife, PE - Brasil Brasil Universidade Federal de Alagoas - Instituto de Ciências Farmacêuticas, Maceió, AL - Brasil Brasil Instituto de Pesquisa Aggeu Magalhães, Recife, PE - Brasil Brasil Universidade Federal de Pernambuco - Medicina Clínica, Recife, PE - Brasil Mailing Address: Gerson Gomes dos Santos Junior • Universidade Federal de Pernambuco - Pós-graduação em Medicina Tropical - Av. Prof. Moraes Rego, 1235. Postal Code 50670-901, Cidade Universitária, Recife, PE – Brazil E-mail: gergomes@yahoo.com.br

Author Contributions

Conception and design of the research and Writing of the manuscript: Santos Junior GG, Araújo PSR, Lacerda HR, Godoi ET, Vasconcelos AF; Acquisition of data: Santos Junior GG, Leite KME, Godoi ET, Vasconcelos AF; Analysis and interpretation of the data: Santos Junior GG, Lacerda HR; Statistical analysis: Santos Junior GG; Obtaining financing: Lacerda HR; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Araújo PSR, Lacerda HR, Godoi ET, Vasconcelos AF.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 Abstract Background

Patients with HIV are more likely to present with cardiovascular disease when compared to the general population.

 Objective

This was a case-control study that aimed to assess which factors were associated with a reduction in the carotid intima-media thickness (IMT) and an increase in the brachial artery flow-mediated dilation (FMD) in HIV patients who received atorvastatin + aspirin during a period of 6 months.

 Methods

A secondary analysis of a clinical trial was conducted, which included people living with HIV infection and low cardiovascular risk. A total of 38 patients allocated to the intervention arm and treated for 6 months with a combination of atorvastatin + aspirin were included. All participants underwent a carotid and brachial artery ultrasound, both at the beginning and the end of the study. Cases that responded with an increase of >10% of the brachial dilatation (FMD) and reduction of the carotid intima-media thickness (IMT) were considered cases, and those who did not respond were considered controls. We assessed the factors associated with the positive responses obtained through IMT and FMD.

 Results

A reduction in the IMT was not significantly associated with any of the evaluated risk factors: age (p=0.211), gender (p=0.260), smoking (p=0.131) or time since HIV diagnosis (p=0.836). An increase in the FMD was significantly associated with age amongst those in the 40-59 age group, p = 0.015 (OR = 4.37; 95% CI: 1.07-17.79).

 Conclusions

Older individuals were more likely to present with an increased FMD after 6 months of treatment with atorvastatin + aspirin.

 HIV Carotid Arteries/ultrasonography Carotid Intima-Media Thickness Brachial Artery Atorvastatin Aspirin Risk Factors Endothelium Vascular/physiopathology Introduction

Life expectation and quality of life among people infected with HIV has increased significantly over recent decades. This is due to the great success of antiretroviral therapy.1 Living with the virus has now become a chronic condition, which imposes the challenge of maintaining viral suppression coupled with the management of age-related comorbidities.2 A substantial increase in non-AIDS-related deaths, such as those related to cardiovascular diseases, has been reported,3 and are more prevalent in these individuals, when compared to the general population.4 , 5

An early marker for atherosclerosis is endothelial dysfunction and preventing this dysfunction may be an alternative for preventing future cardiovascular events. Aspirin and, more recently, statins have demonstrated pleiotropic effects, such as: immunomodulatory, and antithrombogenic and anti-inflammatory effects. Such medications may be an alternative for the primary and secondary prevention of these events among people living with HIV.6 - 8

Observational and interventional studies have evaluated the effects of statins in improving endothelial function, and the progression of carotid thickening in individuals both with and without HIV. These studies have used non-invasive ultrasound techniques, such as FMD, which measures the mediated flow of the brachial artery, and IMT, which measures carotid intima-media thickening, and have reported conflicting results.9 - 12 To contribute to this discussion, our study aims to assess the factors associated with endothelial function improvement and carotid thickness measured by FMD and IMT in subjects with HIV, with a viral load under control, who were treated with a combination of atorvastatin + aspirin for a period of 6 months.

 Methods

This was a secondary analysis of a clinical trial not yet published13 in which 80 participants who presented with low cardiovascular risk, as measured by the Framingham Risk Score (FRS), and an undetectable viral load were assessed.

The study was planned for 6 months, using 2 nucleoside reverse transcriptase inhibitors and 1 non-nucleoside inhibitor regimens, which were randomized into intervention and placebo groups. Thirty-eight participants were allocated to the intervention group and treated for 6 months with a combination of 20mg atorvastatin + 100mg aspirin, and 42 received placebo. The study assessed the efficacy of the drug combination through ultrasound measurements of the increased brachial artery dilation (FMD), reduced carotid thickening (IMT), and inflammatory markers (ultrasensitive-PCR, ICAM-1, VCAM-1, IL-1, IL-6, TNF-α) and no difference was found between the intervention group and the placebo group.

In the case-control study presented herein, 38 individuals from the intervention group of the aforementioned clinical trial were included. The aim was to assess subgroups that could benefit from the use of atorvastatin 20mg and aspirin 100mg in reducing subclinical atherosclerosis and cardiovascular disease.

In the first part of the case-control study, a total of 38 individuals were divided into 24 cases, which were those who had a favorable response in FMD (≥10% of brachial artery dilation according to the method described by Regattieri et al.14 and 14 patients who were considered controls, as they did not show response in FMD.

In the second part of the case-control study, the 38 subjects were divided into 29 cases, which were the individuals who showed a reduction in the carotid IMT, and 9 controls who did not show a reduction in the carotid IMT.

All individuals signed the free and informed consent form. The study was approved by the Research Ethics Committee of Universidade Federal de Pernambuco, under number 13097213.2.0000.5208. The clinical trial was registered at the International Clinical Trials Registry Platform (RBR-bjm4) and conducted at the Infectious/Parasitic Diseases Outpatient Clinic at Hospital das Clínicas, Universidade Federal de Pernambuco/Recife, Brazil.

Vascular measurements

A General Electric™ (GE) LOGIQe BT12 DICOM 3.0 AUTO IMT ultrasound device was used, with a GE 9-L RS Linear transducer, working at a frequency of 7-10 MHz. The measurements were performed according to standardized techniques.15 , 16

FMD: The brachial artery diameter was measured at rest and after stimulation. To stimulate the brachial artery, a Becton Dickinson™ sphygmomanometer placed on the arm was inflated to 30mmHg above the systolic pressure for 5 minutes, and then released. One minute after releasing the clamp, the diameter of the artery was measured once again. Normal dilation was considered > 10% - Figures 1 and 2 .

Measurement of the left brachial artery before the stimulus.

Medida da artéria braquial esquerda após o estímulo.

IMT: The common carotid intima-media thickness in a plaque-free area was considered a reference measure. It was assessed in the longitudinal and cross-sectional sections, from the proximal segment to the bifurcation and the internal and external carotids. The IMT was measured on the posterior wall of the common carotid in a plaque-free area. The carotid plaque was defined as a focal structure extending for a minimum of 0.5 mm to the lumen of the vessel and/or measuring more than 50% of the adjacent IMT value and/or an IMT measurement greater than 1.5 mm17 ( Figure 3 ).

– Mean intimal thickness measurement of the right carotid artery.

Statistical analysis

The data were descriptively analyzed through the statistics: mean, standard deviation (mean ± SD) or median and interquartile range (IQR) for numerical variables and absolute and percentage frequencies for categorical variables and were analyzed inferentially through statistical tests. In the comparison between two categories, the following tests were used: unpaired Student’s t-test with equal variances or Mann-Whitney test for the numerical variables and Pearson’s Chi-square test or Fisher’s Exact for the categorical variables. Student’s t-test was used with variables with normal distribution and Mann-Whitney’s test with variables with a non-normal distribution. Fisher’s Exact test was used in cases where the condition for using the Chi-square test was not verified. The verification of data normality was performed by the Shapiro-Wilk’s test and the hypothesis of equality of variances through the Levene F-test. The level of statistical significance adopted was 5% and the confidence intervals were 95.0%

The data were entered into the EXCEL spreadsheet and the IMB-SPSS program, version 23, was used to perform the statistical calculations.

 Results

The characteristics of the 38 subjects included in the study are described in Table 1 . The results demonstrated: mean age (42.6 years), time since diagnosis (median – 6.5 years), antiretroviral therapy time (median - 6.0 years). Characteristics of the sample: male gender (52.6%), hypertensive (7.9%), diabetics (5.3%), smokers (15.8%). Some characteristics were described by subgroup, such as age (21-39 and 40-59 years), ethnicity (white, black and brown), and nutritional status (ideal weight, overweight and obesity).

– Clinical and demographic characteristics of the 38 study participants
Variable TOTAL
Total Group: 38 (100,0)
Age: Mean ± SD (Median) 42.6 ± 8.8 (43.0)
Age range: n (%)
21 to 39 16 (42)
40 to 59 22 (58)
Gender: n (%)
Male 20 (52.6)
Female 18 (47.4)
Ethnicity: n (%)
White 15 (39.5)
Black 4 (10.5)
Brown 19 (50)
Level of education: n (%)
Primary Education 13 (34.2)
Secondary Education 18 (47.3)
Higher Education 7 (18.4)
BMI: Median (P25;IR;P75) 24.2 (21.6; 6.6; 28.2)
Nutritional status: n (%)
Ideal weight 23 (60.5)
Overweight 8 (21.0)
Obese 7 (18.4)
SBP: Median (P25;IR;P75) 120.00 (110.0; 10.0; 120.0)
DBP: Median (P25;IR;P75) 80.00 (70.0; 10.0; 80.0)
SAH: n (%)
Yes 3 (7.9)
No 35 (92.1)
Family history of cardiovascular disease: n (%)
Yes 12 (31.6)
No 26 (68.4)
DM: n (%)
Yes 2 (5.3)
No 36 (94.7)
Smoker: n (%)
Yes 6 (15.8)
No 32 (84.2)
Time since diagnosis: Median (P25;IQR;P75) 6.50 (4.0; 8.0; 12.0)
Time since diagnosis: n (%)
Up to 1 year 4 (10.5)
2 to 5 12 (31.6)
6 to 10 12 (31.6)
Over 10 10 (26.3)
Continuation
Time on ART: Median (P25;IQR;P75) 6.00 (2.0; 7.8; 9.8)
Up to 1 year: n (%) 5 (13.2)
2 to 5 13 (34.2)
6 to 10 11 (28.9)
Over 10 9 (23.7)
NadirTCD4: Mean ± SD (Median) 362.3 ± 239.5 (340.5)
CD4: Mean ± SD (Median) 724.0 ± 354.7 (659.5)
Regimen: n (%)
AZT+ 3 TC + EFV 21 (55.3)
TDF + 3TC + EFV 13 (34.2)
AZT + 3TC + NEV 1 (2.6)
NEV + 3TC + TDF 2 (5.26)
AZT + DDI + EFV 1 (2.6)

Data are presented as means, standard deviation (SD), medians, Interquartile Range (IQR), percentile (P) or n (%) of individuals. BMI: body mass index; DM: diabetes mellitus; SBP: systolic blood pressure; DBP: diastolic blood pressure; SAH: systemic arterial hypertension; ART: antiretroviral therapy; AZT: zidovudine; DDI: didanosine; EFV: efavirenz; 3-TC: lamivudine; NVP: nevirapine; TDF: tenofovir.

Factors associated with brachial artery flow-mediated dilation (FMD)

A statistically significant difference was obtained for the mean age (p = 0.015). When age ranges were assessed (21-39 years and 40-59 years), the significance was maintained (p = 0.034). When assessing the older age group, it was observed that there was an excellent response to brachial artery dilation (OR=4.37, CI 95%: 1.07 - 17.79), compared to that obtained in the 21- 39 year-old group.

When we assessed the outcome regarding sex, a borderline result was obtained (p = 0.076, with an OR = 3.5 (CI 95%: 0.85-14.41) for female subjects. The other risk factors assessed did not show any statistical significance: systemic arterial hypertension (SAH, p = 0.542); diabetes mellitus (DM; p = 1.00); smoking (p = 0.383) in Table 2 .

– Factors associated with a favorable response to FMD amongst 38 patients receiving atorvastatin + aspirin, with low cardiovascular risk and an undetectable viral load
FMD
Variable Favorable response (Cases) No response (Controls) p-value OR (95%CI)
Total Group: 24 (63.2) 14 (36.8)
Age: Mean ± SD (Median) 45.3 ± 8.8 (46.0) 38.1 ± 7.2 (36,5) p(3)= 0.015*
Age Range: n (%) p(2)= 0.034*
21 to 39 7 (43.8) 9 (56.3) 1.00
40 to 59 17 (77.3) 5 (22.7) 4.37 (1.07-17.79)
Gender: n (%) p(2)= 0.076
Male 10 (50.0) 10 (50.0) 1.00
Female 14 (77.8) 4 (22.2) 3.50 (0.85-14.41)
Ethnicity: n (%) p(2)= 0.744
White 9 (60.0) 6 (40.0) 1.00
Non-white 15 (65.2) 8 (34.8) 1.25 (0.33-4.79)
Level of education: n (%) p(4)= 0.157
Primary Education 11 (84.6) 2 (15.4) **
Secondary Education 9 (50.0) 9 (50.0) **
Higher Education 4 (57.1) 3 (42.9) **
BMI: Mean ± SD (Median) 24.6 ± 4.9 (23,1) 26.5 ± 4.6 (24,9) p(3)= 0.250
Nutritional status: n (%) p(4)= 0.574
Ideal weight 16 (69.6) 7 (30.4) 1.71 (0.30-9.77)
Overweight 4 (50.0) 4 (50.0) 0.75 (0.10-5.77)
Obese 4 (57.1) 3 (42.9) 1.00
SBP: Median (P25;IQR;P75) 120,0 (110,0;17,5; 127,5) 120,0(110,0;10,0;120,0) p(1)= 0.747
DBP: Median (P25;IQR;P75) 80,00 (70,0; 10,0; 80,0) 80,00 (70,0; 12,5; 82,5) p(1)= 0.767
SAH: n (%) p(4)= 0.542
Yes 1 (33.3) 2 (66.7) **
No 23 (65.7) 12 (34.3)
Family history of cardiovascular disease: n (%) p(4)= 1.000
Yes 8 (66.7) 4 (33.3) 1.25 (0.30-5.26)
No 16 (61.5) 10 (38.5) 1.00
DM: n (%) p(4)= 1.000
Yes 1 (50.0) 1 (50.0) **
No 23 (63.9) 13 (36.1)
Smoker: n (%) p(4)= 0.383
Yes 5 (83.3) 1 (16.7) **
No 19 (59.4) 13 (40.6)
Time since diagnosis: Mean ± SD (Median) 8.3 ± 4.8 (8.0) 6.4 ± 5.3 (4.0) p(3)= 0.264
Time since diagnosis: n (%) p(2)= 0.152
Up to 5 years 8 (50.0) 8 (50.0) 1.00
6 or more years 16 (72.7) 6 (27.3) 2.67 (0.69-10.36)
Time on ART: Median (P25;IQR;P75) 6.50 (3.0; 8.3; 11.3) 3.50 (1.8; 7.2; 9.0) p(1)= 0.149
Continuation
Time on ART: n (%) p(2)= 0.111
Up to 5 years 9 (50.0) 9 (50.0) 1.00
6 or more years 15 (75.0) 5 (25.0) 3.00 (0.76-11.81)
NadirTCD4: Mean ± SD (Median) 373.8 ± 247.8 (332,5) 342.6 ± 232.3 (354.0) p(3)= 0.704
CD4: Mean ± SD (Median) 754.3 ± 391.5 (659.5) 672.1 ± 286.8 (677.5) p(3)= 0.499
Regimen: n (%) p(4)= 0.724
AZT + 3TC + EFV 13 (61.9) 8 (38.1) **
TDF + 3TC + EFV 9 (69.2) 4 (30.8) **
AZT + 3TC + NEV - 1 (100.0) **
NEV + 3TC + TDF 1 (50.0) 1 (50.0) **
AZT + DDI + EFV 1 (100.0) - **

Data are presented as means, standard deviation (SD), medians, Interquartile Range (IQR), percentile (P) or n (%) of individuals. (*) Significant difference at the level of 5.0%. (**) This could not be determined due to the occurrence of null and very low frequencies. (1) Using Mann-Whitney test. (2) Using Pearson’s Chi-square test. (3) Using the Student’s t test with equal variances. (4) Using Fisher’s exact test. BMI: body mass index; DM: diabetes mellitus; SBP: systolic blood pressure; DBP: diastolic blood pressure; SAH: systemic arterial hypertension; ART: antiretroviral therapy; AZT: zidovudine; DDI, didanosine; EFV, efavirenz; 3-TC, lamivudine; NVP, nevirapine; TDF, tenofovir.

Factors associated with a reduction in the carotid intima-media thickness (IMT)

No statistically significant differences were observed for any of the variables assessed in relation to a reduction in the carotid intima-media thickness: age (p = 0.706); gender (p = 0.260), SAH and DM (p = 1.00); smoking (p = 0.131), BMI (p = 0.945), as shown in Table 3 .

– Factors associated with a reduction in carotid IMT amongst 38 patients receiving atorvastatin + aspirin, with low cardiovascular risk and an undetectable viral load
IMT
Variable Reduction (Cases) No reduction (Controls) p-value OR (95% CI) )
Total Group: 29 (76.3) 9 (23.7)
Age: Mean ± SD (Median) 41.6 ± 8.9 (43.0) 45.9 ± 8.0 (46.0) p(1)= 0.211
Age range: n (%) p(2)= 0.706
21 to 39 13 (81.3) 3 (18.8) 1.63 (0.34-7.79)
40 to 59 16 (72.7) 6 (27.3) 1.00
Gender: n (%) p(2)= 0.260
Male 17 (85.0) 3 (15.0) 2.83 (0.59-13.63)
Female 12 (66.7) 6 (33.3) 1.00
Ethnicity: n (%) p(2)= 1.000
White 11 (73.3) 4 (26.7) 1.00
Non-white 18 (78.3) 5 (21.7) . 1.31 (0.29-5.95)
Level of education: n (%) p(2)= 0.782
Primary Education 9 (69.2) 4 (30.8) **
Secondary Education 14 (77.8) 4 (22.2) **
Higher Education 6 (85.7) 1 (14.3) **
BMI: Median (P25;IQR;P75) 24.20 (21.7; 5.9; 27.6) 23.18 (21.4; 9.3; 30.7) p(3)= 0.945
Nutritional status: p(2)= 0.757
Ideal weight 17 (73.9) 6 (26.1) **
Overweight 7 (87.5) 1 (12.5) **
Obese 5 (71.4) 2 (28.6) **
SBP: Median (P25;IQR;P75) 120.00 (110.0;10.0; 120.0) 120.00 (110.0; 30.0; 140.0) p(3)= 0.272
DBP: Median (P25;IQR;P75) 80.00 (70.0; 10.0; 80.0) 80.00 (70.0; 15.0; 85.0) p(3)= 0.653
Continuation
SAH: n (%) p(2)= 1.000
Yes 3 (100.0) - **
No 26 (74.3) 9 (25.7)
Family history of cardiovascular disease: n (%) p(2)= 0.423
Yes 8 (66.7) 4 (33.3) 1.00
No 21 (80.8) 5 (19.2) 2.10 (0.45-9.86)
DM: n (%) p(2)= 1.000
Yes 2 (100.0) - **
No 27 (75.0) 9 (25.0)
Smoker: n (%) p(2)= 0.131
Yes 3 (50.0) 3 (50.0) 1.00
No 26 (81.3) 6 (18.8) 4.33 (0.70- 27.01)
Time since diagnosis: Median (P25;IQR;P75) 6.00 (4.0; 8.0; 12.0) 8.00 (3.5; 7.5; 11.0) p(3)= 0.836
Time since diagnosis: n (%) p(2)= 0.706
Up to 5 years 13 (81.3) 3 (18.7) 1.63 (0.34-7.79)
6 or more years 16 (72.7) 6 (27.3) 1.00
Time on ART: Median (P25;IQR;P75) 6.00 (2.5; 9.5; 12.0) 6.00 (2.0; 6.5; 8.5) p(3)= 0.593
Time on ART: n (%) p(2)= 1.000
Up to 5 years 14 (77.8) 4 (22.2) 1.17 (0.26-5.24)
6 or more years 15 (75.0) 5 (25.0) 1.00
NadirTCD4: Mean ± SD (Median) 350.2 ± 236.9 (315.0) 401.3 ± 258.2 (401.0) p(1)= 0.583
CD4: Mean ± SD (Median) 750.8 ± 375.6 (677.0) 637.5 ± 277.7 (574.0) p(1)= 0.410
Regimen: n (%) p(2)= 1.000
AZT+3TC + EFV 15 (71.4) 6 (28.6) **
TDF + 3TC + EFV 10 (76.9) 3 (23.1) **
AZT+3TC + NEV 1 (100.0) - **
NEV + 3TC + TDF 2 (100.0) - **
AZT + DDI + EFV 1 (100.0) - **

Data are presented as means, standard deviation (SD), medians, Interquartile Range (IQR), percentile (P) or n (%) of individuals. (**) This could not be determined due to the occurrence of null and very low frequencies. (1) Using the Student’s t test with equal variances. (2) Using Fisher’s exact test. (3) Using Mann-Whitney test. BMI, body mass index; DM: diabetes mellitus; SBP: systolic blood pressure; DBP: diastolic blood pressure; SAH: systemic arterial hypertension; ART: antiretroviral therapy; AZT: zidovudine; DDI: didanosine; EFV: efavirenz; 3-TC: lamivudine; NVP: nevirapine; TDF: tenofovir.

Discussion

Our study assessed patients living with HIV, receiving antiretroviral therapy and with a low cardiovascular risk, who took a combination of atorvastatin + aspirin during a period of 6 months. An exploratory analysis was performed in order to evaluate the factors associated with a positive response to the treatment assessed through FMD and IMT vascular techniques.

The results have demonstrated that individuals belonging to the older age group (between 40 and 59 years) responded positively to a combination of atorvastatin + aspirin, i.e., with increased FMD by the end of the study. It may be inferred that older individuals have been exposed for a longer period to the inflammation resulting from the HIV. It is known that there are higher levels of inflammation in people with HIV than in non-infected people, even those under virological control, and this exposure is an important factor in the genesis of endothelial dysfunction. These findings are similar to those obtained by other authors, who have verified that a high level of virus replication results in a brachial artery dilation worsening.18 Conversely, the higher the viral control, the better the endothelial function.19 Another hypothesis would be that individuals at an older age range would be more prone to the consequences of the age-related atherosclerotic process and more sensitive to the deleterious effects of HIV on the endothelium. In turn, our findings may suggest that these older individuals would be more responsive to the pleiotropic and anti-inflammatory actions of the combination of atorvastatin + aspirin. Our findings suggest that there is a benefit of the use of statins + aspirin as a primary prophylaxis for cardiovascular disease in individuals with HIV, which should be assessed differently in individuals according to their age group, particularly individuals aged 40 years or older.20 , 21

When we assessed the response related to gender, we obtained a borderline result, in which the OR for the female group was equal to 3.5. Although there was no statistical significance, this response nonetheless attracted our attention, since it suggests that females may respond better to treatment with atorvastatin + aspirin than males. Studies have suggested that amongst people living with HIV, women show higher levels of immune activation and inflammation than men.22 Considering that the currently used medications have an important effect in reducing inflammation, a mechanism intrinsically related to the progression of atherosclerosis, one could infer that this may be the possible reason for a more evident response in women than in men. Our study, however, was unable to confirm this association, but others that have assessed a larger number of individuals may have sufficient power to obtain statistical significance. Studies that associate gender with response to endothelial function would be necessary.

The antiretroviral regimens used were not significantly associated with FMD and IMT responses; however, they only included analogue and non-analogue nucleoside NRTIs. Patients receiving protease inhibitors (PIs) or integrase inhibitors (INI) were not included. It is known that amongst the currently used medications, the PIs cause more metabolic disorders than the others and, consequently, they predispose to a higher cardiovascular risk.23 Dube et al.,24 in a cross-sectional study comparing individuals with or without the use of PIs, observed no difference regarding the response to FMD. However, several other authors have discovered greater carotid thickening measured by IMT in those receiving PIs when compared to those not receiving them.25 , 26

The use of regimens with restricted groups of antiretroviral drugs have aimed to homogenize the comparison groups and prevent medications from becoming confounding factors regarding the response to atorvastatin + aspirin.

Smoking was not associated with FMD or IMT responses. It should be emphasized that the low prevalence of smoking may have made it difficult to assess the role it played. However, it should be noted that in the IMT assessment, non-smokers showed a 4.3-fold higher chance of obtaining an IMT reduction with atorvastatin + aspirin. However, probably due to the small number of cases, the confidence interval was high (0.70 - 27.01) and there was no statistical significance. One recent study demonstrated that smoking results in poor viral control and immune response,27 which, as previously mentioned, results in a higher cardiovascular risk. One cohort study related smoking to a worsening progression of carotid thickening.28 Studies with a higher number of patients are necessary in order to determine the role of this intervention in smokers.

Our findings revealed no association between obesity and an endothelial function response measured by FMD, or carotid thickness (IMT) progression after receiving atorvastatin + aspirin. A cohort study that monitored obese patients with HIV and compared them with non-HIV-infected obese individuals, demonstrated a higher incidence of glucose metabolism disorders and inflammation amongst those with HIV, although FMD and IMT did not differ between the two groups.29 Data have reported a relationship between lipodystrophy and poor endothelial function30 and increased carotid thickening, especially among individuals with visceral obesity.31 In our study, we did not diagnose lipodystrophy. We only assessed body composition with the body mass index (BMI) and classified individuals according to low weight, normal weight, overweight or obesity. However, because there is a high prevalence of lipodystrophy among HIV patients, and BMI is not an index that may provide us with a correlation with this disorder, this risk factor should be evaluated in these individuals.

The association of age with a positive response to treatment was different when compared to the methods used for its assessment: while FMD displayed an improvement with treatment in the older patients, the IMT assessment did not demonstrate this difference between the groups. FMD and IMT are frequently used as surrogate measures for subclinical atherosclerosis. While IMT identifies early structural abnormalities, FMD, considered an endothelial bioassay, assesses the functional integrity of the vessel.32 There are data demonstrating that the two methods are unique and independent and do not correlate with one other, although they are considered valid for detecting subclinical atherosclerosis. They probably reflect different aspects and stages of early atherosclerosis.32 , 33 Therefore, the divergence of the results in our study is consistent with the literature and demonstrates that FMD has shown to be able to identify the benefit of using the combination of atorvastatin + aspirin in HIV-positive individuals aged 40-59 years when compared to younger patients.

– Flow chart of the study participants.

The original clinical study demonstrated a percentage reduction in LDL levels in individuals in the case group (-19.35%, p= 0.007), but without improving endothelial function. We considered some limitations in that study, and we would highlight the time receiving statins, which was planned and conducted for a duration of 6 months. Studies that have demonstrated encouraging results used statins for much longer periods than ours, thereby suggesting a path to be followed. One further question concerns the profile of the patients involved in our study. They all presented with few traditional factors of cardiovascular risk, the HIV viral load was well under control and they had been on antiretroviral treatment for several years. This selection resulted in a group of individuals with little or no inflammation, as shown by the low levels of inflammatory markers, thus revealing a population for which the short-term use of statins associated with aspirin would probably not provide any effective results.

The strong points highlighted by the present study would be the selection of individuals with low cardiovascular risk and the use of antiretroviral drugs with a low potential for causing metabolic disorders. These characteristics enable investigations into the possible effects of the drugs and the factors associated with a better outcome in an early stage of atherosclerotic disease, i.e., the period in which changes in the vascular endothelium occur, being therefore a process that can be reversed. One possible weak point, however, which should be highlighted, was the fact that the study involved a small number of individuals. The present sample may have been insufficient to detect possible associations to factors that could possibly be observed in a larger sample of individuals.

 Conclusions

The study has shown that the age factor influences endothelial function improvement in subjects with HIV and low cardiovascular risk receiving a combination of atorvastatin + aspirin. It has also shown that FMD is a method capable of disclosing this effect. Similar studies involving a greater number of individuals are needed to confirm our hypothesis and to support the early use of the combination of atorvastatin + aspirin in subjects aged 40 to 59 years, undergoing antiretroviral treatment and with low cardiovascular risk for the prevention of cardiovascular disease.

Study Association

This article is part of the thesis of master submitted by Gerson Gomes dos Santos Junior, from Universidade Federal de Pernambuco.

Sources of Funding: This study was partially funded by CNPq.