Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC bxf7S9NF8TWRq5BJZ4DmvfQ S0066-782X2021001000343 abc.20190542 10.36660/abc.20190542 Artigo Original Prevalência e Características Relacionadas de Pacientes com Eletrocardiograma com Padrão de Brugada em Santa Catarina, Brasil 0000-0002-0095-845X Militz Mariana Sarmento 1 0000-0002-3559-5935 Inacio Andrei de Souza 2 Wagner Harley Miguel 2 Wangenheim Aldo von 2 Forno Alexander Romeno Janner Dal 3 4 0000-0003-0605-8003 Moreira Daniel Medeiros 1 3 Universidade do Sul de Santa Catarina Palhoça SC Brasil Universidade do Sul de Santa Catarina, Palhoça, SC - Brasil. Universidade Federal de Santa Catarina Florianópolis SC Brasil Universidade Federal de Santa Catarina, Florianópolis, SC - Brasil. Instituto de Cardiologia de Santa Catarina São José SC Brasil Instituto de Cardiologia de Santa Catarina, São José, SC - Brasil. SOS Cardio Florianópolis SC Brasil SOS Cardio, Florianópolis, SC - Brasil. Correspondência: Daniel Medeiros Moreira • Instituto de Cardiologia de Santa Catarina - Rua Adolfo Donato, s/n. CEP 88103-901, Praia Comprida, São José, SC – Brasil. E-mail: danielmedeirosmoreira@gmail.com

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa, Análise e interpretação dos dados, Análise estatística e Redação do manuscrito: Militz MS, Dal Forno ARJ, Moreira DM; Obtenção de dados: Militz MS, Inacio AS, Wagner HM, von Wangenheim A, Dal Forno ARJ, Moreira DM; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Inacio AS, Wagner HM, von Wangenheim A.

Potencial conflito de interesse

Não há conflito com o presente artigo

 06 09 2021 08 2021 117 2 343 349 12 08 2019 10 06 2020 16 08 2020 This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License Resumo Fundamento:

A síndrome de Brugada é um distúrbio arritmogênico hereditário caracterizado pela presença de características eletrocardiográficas específicas com ou sem sintomas. Os pacientes apresentam risco aumentado de morte súbita por fibrilação ventricular. A prevalência desse padrão eletrocardiográfico difere de acordo com a região estudada. Porém, informações epidemiológicas, incluindo a população brasileira, são escassas.

 Objetivo:

Avaliar a prevalência do padrão eletrocardiográfico da síndrome de Brugada e o perfil epidemiológico associado a ela.

 Métodos:

Estudo transversal que incluiu 846.533 registros ECG de 716.973 pacientes do banco de dados de eletrocardiograma (ECG) da Rede de Telemedicina de Santa Catarina por um período de quatro anos. Todos os exames foram ECG de 12 derivações convencionais (sem V1 e V2 em posições altas). Os exames identificados com o diagnóstico de “Síndrome de Brugada” (tipos 1 e 2) foram revisados por um eletrofisiologista. Foram considerados significativos valores de p<0,05.

 Resultados:

Apresentavam padrão potencialmente consistente com ECG do tipo Brugada 83 pacientes. Destes, 33 foram confirmados com padrão de Brugada tipo 1, e 22 com tipo 2, após reavaliação. A prevalência de ECG do tipo 1 de Brugada foi de 4,6 por 100.000 pacientes. O ECG do tipo Brugada 1 foi associado ao sexo masculino (81,8% vs. 41,5%, p<0,001) e menor prevalência de obesidade (9,1% vs. 26,4%, p=0,028).

 Conclusões:

Este estudo mostrou baixa prevalência de ECG do tipo Brugada no sul do Brasil. A presença de ECG com padrão Brugada tipo 1 esteve associada ao sexo masculino e menor prevalência de obesidade que a população geral.

 Palavras-chave: Sindrome de Brugada Eletrocardiografia/métodos Obesidade Prevalência Arritmias Hereditariedade Epidemiologia Introdução

A síndrome de Brugada (SB) é uma doença arritmogênica hereditária caracterizada pela presença de características eletrocardiográficas específicas com ou sem sintomas clínicos. Os pacientes são, em sua maioria, jovens, e apresentam risco aumentado de morte súbita por fibrilação ventricular (FV).1,2 Essa entidade clínica foi descrita pela primeira vez em 1992, quando os irmãos Brugada relataram 8 casos de pacientes com FV idiopática que haviam tido morte cardíaca súbita abortada. Esses pacientes apresentavam ECGs com supradesnivelamento do segmento ST nas derivações precordiais direitas na ausência de cardiopatia estrutural, distúrbio eletrolítico ou isquemia.3

A SB pertence a um grupo de canalopatias causadas por mutações que ocorrem em genes que codificam ou regulam os canais de sódio do músculo cardíac.4 Este padrão de transmissão genética tem uma característica autossômica dominante com mutações dos genes SCN5A e SCN10A ligados ao fenótipo de Brugada.4,5

O diagnóstico da SB pode ser feito por meio de ECG de 12 derivações, demonstrando elevação do ponto J nas derivações precordiais direitas.1,2 No entanto, a verdadeira prevalência da síndrome entre a população em geral é complicada de estimar porque alguns pacientes têm padrão eletrocardiográfico de Brugada transitório.2 Acredita-se que a SB seja responsável por 2 a 12% de todas as mortes súbitas e pelo menos 20% dos óbitos de pacientes com corações estruturalmente normais.1,2 Estudos realizados em países asiáticos têm demonstrado maior prevalência de padrão eletrocardiográfico de Brugada em comparação com outras regiões.6,7 Por outro lado, são escassas as informações epidemiológicas que incluam a população brasileira. Este estudo foi realizado para identificar a prevalência e as características relacionadas de pacientes com padrão eletrocardiográfico de Brugada em Santa Catarina-Brasil.

 Métodos

Neste estudo, foram incluídos 846.533 registros eletrocardiográficos de 716.973 pacientes do banco de dados de eletrocardiogramas (ECG) da Rede Catarinense de Telemedicina, uma ferramenta eletrônica que ajuda os profissionais de saúde a visualizarem e diagnosticarem exames de imagem remotamente. A rede está conectada a unidades básicas de saúde e regiões remotas de mais de 250 cidades do Estado de Santa Catarina, Brasil. Estima-se que o sistema processe mais de 17.000 ECGs por mês.8

Foram considerados elegíveis todos os pacientes que realizaram o ECG de doze derivações e tiveram seus prontuários processados na Rede Catarinense de Telemedicina no período de agosto de 2010 a dezembro de 2015.

A maioria dos exames foi realizada em regime ambulatorial, principalmente em unidades básicas de saúde com indicação de avaliação cardiovascular na atenção primária (dados não apresentados). Todos os exames do nosso banco de dados foram avaliados por um cardiologista treinado e todos aqueles identificados com o descritor “Síndrome de Brugada” como diagnóstico foram revisados por um segundo cardiologista especializado em eletrofisiologia.

Utilizou-se o Relatório de Consenso dos Critérios Eletrocardiográficos Atuais para o Diagnóstico do Padrão de Brugada como base para a identificação do padrão eletrocardiográfico.9 Os ECGs foram reavaliados pelos seguintes critérios: Tipo 1 (padrão arqueado) com supradesnivelamento de ST inicial ≥2 mm descendo lentamente e côncavo ou retilíneo em relação à linha de base isoelétrica, com onda T simétrica negativa em V1-V2, e Tipo 2 (padrão sela de cavalo) — origem alta (r') ≥2 mm em relação à linha isoelétrica e seguido por supradesnivelamento do segmento ST convexo em relação à linha de base isoelétrica com elevação ≥0,05 mV com onda T positiva/plana em V2 e variável de onda T em V1.

Considerou-se apenas o primeiro exame confirmado de cada paciente. Para comparação, utilizamos o primeiro teste de todos os outros pacientes que realizaram ECG no mesmo período e não foram diagnosticados com SB. Por se tratar de um estudo retrospectivo, sem acesso direto aos dados clínicos dos pacientes, objetivou-se estimar a prevalência do padrão eletrocardiográfico da síndrome de Brugada. No entanto, não é possível determinar a real prevalência da síndrome, uma vez que não podem ser descartados exames que eram fenocópias da síndrome de Brugada, por exemplo.10 Também comparamos dados epidemiológicos entre os grupos de exames como idade, sexo e prevalência de doenças prévias, incluindo diabetes, dislipidemia, hipertensão, doença renal crônica, doença arterial coronariana, doença de Chagas e infarto agudo do miocárdio prévio.

Análise Estatística

As análises estatísticas foram realizadas com o software SPSS 13.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA). Utilizou-se o teste de Kolmogorov-Smirnov para avaliar a normalidade das variáveis contínuas: todas apresentaram distribuição normal e, a seguir, foram apresentadas como média e desvio padrão. As variáveis categóricas foram apresentadas por números absolutos e porcentagens. As variáveis quantitativas entre os grupos estudados foram avaliadas pelo teste t de Student não pareado. Utilizou-se o teste exato de Fisher para testar a associação entre proporções. O nível de significância adotado foi p<0,05.

 Resultados

O presente estudo incluiu 846.533 exames de 716.973 pacientes. Entre eles, 83 pacientes apresentaram um padrão possivelmente compatível com padrão eletrocardiográfico de Brugada. Excluímos 129.560 exames por pertencerem aos mesmos pacientes. Após reavaliação dos exames com diagnóstico de SB por um especialista em eletrofisiologia, foi possível confirmar 55 ECGs com padrão de Brugada. Destes, 33 exames foram diagnosticados como padrão de Brugada tipo 1 e 22 exames como padrão de Brugada tipo 2. O grupo de comparação (sem diagnóstico de SB) tinha 716.918 pacientes.

A prevalência do padrão eletrocardiográfico de Brugada tipo 1 ou 2 foi de 7,6 por 100.000 pacientes. A prevalência do padrão eletrocardiográfico de Brugada tipo 1 e padrão de Brugada tipo 2 foi de 4,6 e 3,0 por 100.000 pacientes, respectivamente.

As características da amostra são apresentadas na Tabela 1. A média de idade dos pacientes no grupo de Brugada tipo 1 ou 2 foi de 48,0±16,0 anos. No grupo Brugada tipo 1 ou 2, 78,2% dos participantes eram do sexo masculino, e no grupo Brugada tipo 1, 81,1% dos participantes eram do sexo masculino, apresentando proporção significativamente maior do que a população geral avaliada (41,5%) com p<0,001 para fins de comparação.

Características demográficas e clínicas da população estudada
Variáveis Padrão de Brugada tipos 1 e 2 n (%) média±DP Padrão de Brugada tipo 1 n (%) média±DP Ausência de padrão de Brugada n (%) média±DP Valor de p* Valor de p†
Sexo
Masculino 43 (78,2) 27 (81,8) 297131 (41,5) <0,001 <0,001
Feminino 12 (21,8) 6 (18,2) 419603 (58,5) – –
Idade (anos) 48.0±16,0 48.0±15,5 50.0±19,6 0,431 0,568
Altura (cm) 168.0±11,0 166.8±12,6 163.3±11,1 0,002 0,067
Peso (Kg) 72.6±15,6 72.7±17,2 73.6±17,4 0,664 0,776
IMC (kg/cm2) 25.4±4,2 25.7±4,5 27.5±5,6 0,001 0,084
HAS 19 (34,5) 12 (36,4) 253469 (35,4) 0,994 1,000
Obesidade 4 (7,3) 3 (9,1) 188961 (26,4) 0,001 0,028
DM 6 (10,9) 3 (9,1) 54732 (7,6) 0,312 0,738
Tabagismo 1 (1,8) 1 (3,0) 51645 (7,2) 0,185 0,730
IAM 0 (0,0) 0 (0,0) 6960 (1,0) >0,999 >0,999
Dislipidemia 2 (3,6) 1 (3,0) 63229 (8,8) 0,234 0,361
DAC 6 (11,0) 3 (9,1) 92999 (13,0) 0,841 0,794
DC 0 (0,0) 0 (0,0) 359 (0,1) >0,999 >0,999
DRC 0 (0,0) 0 (0,0) 2819 (4,0) >0,999 >0,999
DPOC 0 (0,0) 0 (0,0) 8837 (1,2) >0,999 >0,999
Revasc 1 (1,8) 1 (3,0) 4962 (6,0) 0,268 0,171

Brugada tipos 1 e 2 vs. Ausência de Brugada,

Brugada 1 vs. Ausência de Brugada; DP: desvio padrão; IMC: índice de massa corporal; HAS: hipertensão arterial sistólica; DM: Diabetes Mellitus; IAM; infarto agudo do miocárdio prévio; DAC: doença arterial coronariana; DC: doença de Chagas; DRC doença renal crônica; DPOC: doença pulmonar obstrutiva crônica; Revasc: revascularização prévia.

Em relação às características clínicas, os pacientes com padrão eletrocardiográfico Brugada tipo 1 ou 2 apresentaram índice de massa corporal médio significativamente menor (25,4±4,2 kg/m2) do que os indivíduos sem síndrome de Brugada (27,5±5,6 kg/m2) com p<0,001. Além disso, os pacientes com padrão eletrocardiográfico Brugada tipo 1 ou 2 apresentavam altura média maior (168,0±11,0 cm) do que aqueles sem Brugada (163,3±11,1 cm) com p=0,002. O diagnóstico de obesidade mostrou-se significativamente menos prevalente entre o grupo Brugada tipo 1 ou 2 (7,3%) em comparação com a população geral (26,4%) com p=0,001. A prevalência de obesidade também foi menor no grupo Brugada tipo 1 (9,1%) em comparação com a população geral com p=0,028.

Nenhum paciente com padrão de Brugada apresentava histórico de infarto agudo do miocárdio (IAM), doença de Chagas (DC), doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ou insuficiência renal crônica (IRC). Não houve diferenças significativas na prevalência de IAM prévio, DC, DPOC, IRC e histórico de revascularização entre os grupos estudados (Tabela 1).

 Discussão

Nosso estudo encontrou baixa prevalência do padrão eletrocardiográfico de Brugada tipo 1 entre a população da região Sul do Brasil 4,6 a cada 100.000 pacientes). Kamakura,11 em revisão sistemática da literatura, mostrou que a prevalência desse padrão eletrocardiográfico varia de acordo com a população e faixa etária estudada. A maior prevalência do padrão eletrocardiográfico do tipo Brugada é encontrada em alguns países asiáticos entre a população jovem, variando de 0,14 a 7,1%, com uma média estimada de 0,15%.7,12–15 No Japão, a prevalência varia de 4 a 122 por 10.000 habitantes.7,12,13.16–18 No entanto, os países ocidentais apresentam prevalência mais baixa. Estudos realizados na Europa mostram que a prevalência varia de 0 a 0,61% e estima-se uma média inferior a 0,02%.11,19–24 Da mesma forma, demonstrou-se que o padrão eletrocardiográfico do tipo Brugada é incomum na América do Norte. A prevalência observada em pesquisas americanas e canadenses varia de 0,012 a 0,07%.25–27 Em contrapartida, não temos conhecimento de estudos que demonstrem a prevalência do padrão eletrocardiográfico de Brugada na população brasileira; apenas relatos de casos e um estudo de prevalência familiar de SB.28–31

A prevalência encontrada neste estudo é inferior aos dados relatados na literatura e pode estar relacionada à baixa prevalência de padrão eletrocardiográfico de Brugada na população brasileira. Por ser a SB um quadro genético, é possível que as variações genéticas encontradas na população estudada possam ter influenciado a prevalência desse padrão eletrocardiográfico. Corroborando essa hipótese, Bezzina et al.32 demonstraram que polimorfismos genéticos relacionados à etnia podem modular a atividade da doença primária, causando mutações ou influenciando a suscetibilidade à arritmia. No mesmo estudo, uma variante genética haploide composta por seis polimorfismos relacionados ao gene SCN5A foi identificada apenas em indivíduos asiáticos, não tendo sido encontrada em indivíduos brancos e negros.32 No entanto, são necessários mais estudos clínicos para que se possa elucidar essa questão.

Além disso, é importante reconhecer que a grande variação da prevalência relatada na literatura pode ser devido à não padronização das definições do padrão eletrocardiográfico de Brugada utilizado antes da publicação do Relatório de Consenso sobre a Síndrome de Brugada.1,10 Assim, é possível que estudos realizados antes daquele ano tenham superestimado a prevalência desse padrão eletrocardiográfico. Da mesma forma, outros fatores podem ter influenciado essa variação. Por exemplo, ao contrário do Brasil, grande parte da população japonesa tem acesso a exames de saúde anuais, e diversos estudos sobre a prevalência do padrão eletrocardiográfico de Brugada foram publicados.7,12,13–18 Além disso, como mencionado anteriormente, a SB parece ter maior prevalência no Sudeste e Leste da Ásia. Portanto, esses dados não podem ser extrapolados para a população de países ocidentais.

A distribuição por sexo encontrada na população deste estudo mostrou predomínio do sexo masculino (81,8% em Brugada tipo 1). Nossos achados estão de acordo com os dados epidemiológicos relatados anteriormente.11 Estudos japoneses demonstraram que o padrão eletrocardiográfico de Brugada tem predomínio do sexo masculino, compreendendo cerca de 90% de todos os pacientes com esse padrão eletrocardiográfico. Matsuo et al.,7 em estudo de coorte, observaram que o percentual de homens com padrão eletrocardiográfico de Brugada foi de 84% em uma população com 43% de participantes do sexo masculino. Da mesma forma, Tsuji et al.,18 em uma pesquisa incluindo 26% de participantes do sexo masculino, verificaram que 84% dos ECG com padrão de Brugada foram observados em pacientes do sexo masculino. Sukabe et al.,16 encontraram uma prevalência de 97% de exames eletrocardiográficos com padrão de Brugada entre homens em um estudo que incluiu 79% de pacientes do sexo masculino. Esses dados sugerem que a prevalência é maior no sexo masculino e diversos estudos multicêntricos conduzidos em países ocidentais mostraram resultados semelhantes aos nossos. Isso indica que a frequência de homens com padrão eletrocardiográfico de Brugada nos países ocidentais é significativamente menor do que a população japonesa (72–80% vs. 94–96%),33–39

Em diversos estudos, investigou-se a maior frequência de padrão eletrocardiográfico de Brugada entre indivíduos do sexo masculino como encontrada neste trabalho, semelhante à literatura. Embora a transmissão genética ocorra na mesma proporção entre homens e mulheres, o padrão eletrocardiográfico de Brugada e as manifestações clínicas da síndrome de Brugada são observadas cerca de 8 a 10 vezes mais em homens.40–42 Di Diego et al.,40 em estudo experimental, sugeriram uma base celular para esse predomínio por meio de uma técnica de perfusão arterial em um preparo ventricular direito canino. Demonstraram que a corrente de saída transitória (Ito), importante para a fase inicial do potencial de ação, era maior no epicárdio ventricular direito de cães machos, correspondendo assim ao mecanismo responsável pela predominância masculina do fenótipo de Brugada. Além disso, Shimizo et al.,41 em um estudo de caso-controle, demonstrou níveis significativamente mais elevados de testosterona em homens com padrão eletrocardiográfico de Brugada do que nos controles. Este hormônio é conhecido por aumentar as correntes de saída (Ito). Consequentemente, espera-se a acentuação do fenótipo de Brugada como elevação do segmento ST e subsequentes episódios de FV em pacientes com síndrome de Brugada.43 Matsuo et al.,44 relataram 2 casos de pacientes assintomáticos com padrão eletrocardiográfico de Brugada persistente, nos quais o padrão eletrocardiográfico desapareceu após orquiectomia como tratamento para câncer de próstata. De forma semelhante, Yamakawa et al.,45 investigaram 20.387 crianças japonesas e descobriram que a prevalência do padrão eletrocardiográfico de Brugada é significativamente menor do que na população adulta. O mesmo estudo, ao comparar os sexos, encontrou uma predominância do sexo masculino que aumenta com a puberdade. Em contrapartida, Oe et al.,46 estudaram crianças de 6 e 7 anos e não encontraram diferença na prevalência de gênero. Esses dados sugerem que as diferenças de gênero entre os pacientes com padrão eletrocardiográfico de Brugada ocorrem após a adolescência. Este é o período em que os níveis de testosterona também aumentam.

Quanto às características clínicas deste estudo, os pacientes com padrão eletrocardiográfico de Brugada tipo 1 ou 2 tinham maior estatura, menor IMC e, consequentemente, menos diagnósticos de obesidade em relação à população geral. Quando se analisa apenas o padrão de Brugada tipo 1, observa-se uma tendência não significativa de maior estatura e menor IMC, mas a obesidade também se mostra menos prevalente do que a população em geral. Do mesmo modo, Matsuo et al.,47 em estudo epidemiológico caso-controle, encontraram IMC médio inferior em indivíduos com padrão de Brugada em comparação com controles. Shimizo et al.,41 tiveram resultados semelhantes: os participantes do estudo eram todos homens que apresentavam padrão eletrocardiográfico de Brugada e parâmetros de gordura visceral mais baixos (IMC, percentual de gordura corporal e peso corporal) do que os controles. Também observaram forte associação inversa entre a síndrome de Brugada e o IMC.41 Esses dados, comparados com o presente estudo, sugerem uma associação entre o baixo IMC e o fenótipo de Brugada. Seu estudo também demonstrou que todos os parâmetros de gordura visceral estavam inversamente correlacionados com os níveis de testosterona em pacientes com padrão de Brugada e controles.41 Já se sabe que os níveis de testosterona em homens obesos são menores em comparação com homens saudáveis da mesma faixa etária, e a diminuição dos níveis basais totais desse hormônio é um preditor independente de aumento da gordura visceral.48,49 Inversamente, se a perda de peso e a consequente diminuição da gordura visceral resultassem em aumento dos níveis de testosterona, a perda de peso poderia ser um gatilho para o fenótipo de Brugada, semelhante a um estado febril.41,50 No entanto, são necessários mais estudos para que essa questão seja elucidada.

Existem algumas limitações que precisam ser reconhecidas. A amostra pode não mostrar o verdadeiro perfil da população do Sul do Brasil, pois avaliou apenas os eletrocardiogramas do banco de dados de telemedicina de Santa Catarina, representados em sua maioria por avaliações ambulatoriais em um ambiente de atenção primária. Como esta é uma revisão retrospectiva de um banco de dados de ECG, desconhece-se a evolução clínica desses pacientes. Além disso, não foi possível realizar novo eletrocardiograma com as derivações precordiais V1 e V2 em posições mais altas ou realizar testes provocativos com bloqueadores de canais de sódio em caso de dúvida diagnóstica.10 Embora todos os eletrocardiogramas tenham sido avaliados por cardiologistas treinados, apenas aqueles com o descritor “síndrome de Brugada” foram reavaliados por um eletrofisiologista. Esse fato pode ter subestimado a prevalência do padrão eletrocardiográfico da síndrome, uma vez que a interpretação do ECG varia entre os diferentes observadores. O estudo não foi capaz de identificar outros critérios diagnósticos para a síndrome de Brugada, portanto não pode se estabelecer se esses pacientes apresentavam apenas padrão eletrocardiográfico de Brugada ou síndrome de Brugada. As características ecocardiográficas de pacientes com síndrome de Brugada podem oscilar ao longo do tempo e não ser encontradas em apenas um exame. Embora isso possa ter subestimado a prevalência de padrões eletrocardiográficos de Brugada em nosso estudo, essas oscilações representam um desafio para todos os estudos transversais, sendo necessários estudos de coorte para verificar esses dados. No entanto, o viés do estudo não invalida os resultados.

 Conclusão

Em conclusão, nosso estudo identificou baixa prevalência do padrão eletrocardiográfico da síndrome de Brugada em Santa Catarina. As características relacionadas dos pacientes com padrão eletrocardiográfico de Brugada tipo 1 ou 2 encontradas neste estudo foram: sexo masculino, maior estatura média, menores valores médios de IMC e, consequentemente, menos diagnósticos de obesidade em relação à população geral. As características relacionadas dos pacientes com apenas o padrão eletrocardiográfico de Brugada tipo 1 foram: sexo masculino e menos obesidade do que a população em geral.

Fontes de financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Aprovação ética e consentimento informado

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética da Universidade do Sul de Santa Catarina sob o número de protocolo CAAE 50968815.4.0000.5369. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013.

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Postal Code 88103-901, Praia Comprida, São José, SC - Brazil. E-mail: danielmedeirosmoreira@gmail.com

Author Contributions

Conception and design of the research, nalysis and interpretation of the data, Statistical analysis and Writing of the manuscript: Militz MS, Dal Forno ARJ, Moreira DM; Acquisition of data: Militz MS, Inacio AS, Wagner HM, von Wangenheim A, Dal Forno ARJ, Moreira DM; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Inacio AS, Wagner HM, von Wangenheim A.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 Abstract Background:

Brugada Syndrome is an inherited arrhythmogenic disorder characterized by the presence of specific electrocardiographic features with or without clinical symptoms. The patients present increased risk of sudden death due to ventricular fibrillation. The prevalence of this electrocardiographic pattern differs according to the studied region. However, epidemiological information including the Brazilian population is scarce.

 Objectives:

To assess the prevalence of the electrocardiographic pattern of Brugada syndrome and the epidemiological profile associated with it.

 Methods:

Cross-sectional study that included 846,533 ECG records of 716,973 patients from the electrocardiogram (ECG) database from the Santa Catarina Telemedicine Network over a 4-year period. All tests were 12-lead conventional ECG (without V1 and V2 in high positions). The tests revealing “Brugada Syndrome” diagnosis (Types 1 and 2) were reviewed by a cardiac electrophysiologist. The level of significance was set at p<0.05.

 Results:

In total, 83 patients had a pattern potentially consistent with Brugada-type pattern ECG. Of these, 33 were confirmed having Brugada-type 1, and 22 with type 2 ECG after reevaluation. The prevalence of Brugada-type 1 ECG was 4.6 per 100,000 patients. Brugada-type 1 ECG was associated with the male gender (81.8% vs. 41.5%, p<0.001) and a lower prevalence of obesity diagnosis (9.1% vs. 26.4%, p=0.028).

 Conclusions:

This study showed low prevalence of Brugada-type ECG in Southern Brazil. The presence of Brugada-type 1 ECG was associated with the male gender and lower prevalence of obesity diagnosis comparing to the general population.

 Keywords: Brugada Syndrome Electrocardiography/methods Obesity Arrythimias Heredity Epidemiology Introduction

Brugada syndrome (BS) is an inherited arrhythmogenic disorder characterized by the presence of specific electrocardiographic features with or without clinical symptoms. The patients are mostly young adults and present an increased risk of sudden death due to ventricular fibrillation (VF).1,2 This clinical entity was first described in 1992 when the Brugada brothers reported 8 cases of patients with idiopathic VF who had aborted sudden cardiac death. Those patients presented ECGs showing ST-segment elevation in the right precordial leads in the absence of structural heart disease, electrolyte disturbance, or ischemia.3

The BS belongs to a group of channelopathies caused by mutations occurring in genes that encode or regulate sodium channels in the cardiac muscle.4 This genetic transmission pattern has an autosomal dominant characteristic with mutations of SCN5A and SCN10A genes linked to the Brugada phenotype.4,5

The diagnosis of BS can be made using 12-lead ECG demonstrating elevation of the J-point in the right precordial leads.1,2 However, the true prevalence of the syndrome among the general population is complicated to estimate because some patients have a transient Brugada-type ECG.2 It is believed that BS is responsible for 2 to 12% of all sudden deaths, and at least 20% of deaths in patients with structurally normal hearts.1,2 Studies conducted in Asian countries have shown a higher prevalence of Brugada-type ECG compared to other regions.6,7 On the other hand, epidemiological information including the Brazilian population is scarce. This study was carried out to identify the prevalence and related characteristics of patients with Brugada-type ECG in Santa Catarina-Brazil.

 Methods

In this study, we included 846,533 ECG records of 716,973 patients from the electrocardiogram (ECG) database from the Santa Catarina Telemedicine Network. This is an electronic tool that helps healthcare professionals to view and diagnose image tests remotely. The network is connected to primary healthcare centers and remote regions from more than 250 cities in the State of Santa Catarina, Brazil. It is estimated that the system processes more than 17,000 ECGs monthly.8

Eligible individuals were all the patients who underwent a twelve-lead ECG exam and had their records processed in the Santa Catarina Telemedicine Network from August 2010 to December 2015.

Most tests were performed on an outpatient basis, especially in primary healthcare units with indication for cardiovascular assessment in primary care (data not shown). All tests from our database were evaluated by a trained cardiologist and all those identified with the descriptor “Brugada syndrome” as a diagnosis were reviewed by a second cardiologist specializing in electrophysiology.

We used the Consensus Report of the Current electrocardiographic criteria for diagnosis of Brugada pattern as a basis for identifying the electrocardiographic pattern.9 The ECGs were reevaluated using the following criteria: Type 1 (coved pattern) with initial ST-elevation ≥2 mm slowly descending and concave or rectilinear with respect to the isoelectric baseline, with negative symmetric T wave in V1-V2, and Type 2 (saddle back pattern) — high take-off (r') ≥2 mm with respect to the isoelectric line and followed by ST-elevation convex with respect to the isoelectric baseline with ≥0.05 mV elevation with positive/flat T wave in V2 and T wave variable in V1.

Only the first confirmed test of each patient was considered. For comparison, we used the first test of all the other patients who underwent ECG in the same period and were not diagnosed with BS. As this is a retrospective study, without direct access to clinical data of patients, it aimed to estimate the prevalence of the electrocardiographic pattern of Brugada syndrome. However, it is not possible to determine the true prevalence of the syndrome, since those tests that were phenocopies of the Brugada syndrome, for instance,10 cannot be ruled out. We also compared epidemiological data between the groups of tests such as age, sex and prevalence of previous diseases, including diabetes, dyslipidemia, hypertension, chronic kidney disease, coronary artery disease, Chagas disease and previous acute myocardial infarction.

Statistical Analysis

Statistical analysis was performed using the SPSS 13.0 software for Windows (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). We used the Kolmogorov-Smirnov test to assess the normality of continuous variables: all of them had normal distribution and, then, were presented as mean and standard deviation. Categorical variables were presented by absolute numbers and percentages. The quantitative variables between the study groups were evaluated using the unpaired Student's t test. Fisher's exact test was used to test the association between proportions. The level of significance was set at p<0.05.

 Results

This study included 846,533 tests from 716,973 patients. Among them, 83 patients had a pattern potentially consistent with Brugada-type ECG. We excluded 129,560 tests because they belonged to the same patients. After reassessment of the tests with BS diagnoses by an expert in electrophysiology, it was possible to confirm 55 ECGs with Brugada pattern. Of these, 33 tests were diagnosed as Brugada type 1 pattern and 22 tests as Brugada type 2 pattern. The comparison group (with no diagnosis of BS) had 716,918 patients.

Prevalence of Brugada type 1 or 2 ECG was 7.6 per 100,000 patients. Prevalence of Brugada type 1 ECG pattern and Brugada type 2 pattern were 4.6 and 3.0 per 100,000 patients, respectively.

The sample characteristics are presented in Table 1. The mean age of patients in the Brugada type 1 or 2 group was 48.0±16.0 years. There were 78.2% of males in the Brugada type 1 or 2 group and 81.1% in the Brugada type 1 group, showing a significantly higher proportion than the general population evaluated (41.5%) with p<0.001 for comparison.

Demographic and clinical variables of the study population
Variables Brugada pattern types 1 and 2 n (%) mean ± SD Brugada pattern type 1 n (%) mean ± SD No Brugada pattern n (%) mean ± SD p value* p value†
Gender
Male 43 (78,2) 27 (81,8) 297131 (41,5) <0,001 <0,001
Female 12 (21,8) 6 (18,2) 419603 (58,5) - -
Age (years) 48.0±16,0 48.0±15,5 50.0±19,6 0,431 0,568
Height (cm) 168.0±11,0 166.8±12,6 163.3±11,1 0,002 0,067
Weight (kg) 72.6±15,6 72.7±17,2 73.6±17,4 0,664 0,776
BMI (kg/cm2) 25.4±4,2 25.7±4,5 27.5±5,6 0,001 0,084
HBP 19 (34,5) 12 (36,4) 253469 (35,4) 0,994 1,000
Obesity 4 (7,3) 3 (9,1) 188961 (26,4) 0,001 0,028
DM 6 (10,9) 3 (9,1) 54732 (7,6) 0,312 0,738
Smoking 1 (1,8) 1 (3,0) 51645 (7,2) 0,185 0,730
AMI 0 (0,0) 0 (0,0) 6960 (1,0) >0,999 >0,999
Dyslipidemia 2 (3,6) 1 (3,0) 63229 (8,8) 0,234 0,361
CAD 6 (11,0) 3 (9,1) 92999 (13,0) 0,841 0,794
CD 0 (0,0) 0 (0,0) 359 (0,1) >0,999 >0,999
CKD 0 (0,0) 0 (0,0) 2819 (4,0) >0,999 >0,999
COPD 0 (0,0) 0 (0,0) 8837 (1,2) >0,999 >0,999
Revasc 1 (1,8) 1 (3,0) 4962 (6,0) 0,268 0,171

Brugada types 1 and 2 vs. No Brugada,

Brugada 1 vs. No Brugada; SD: standard deviation; BMI: body mass index; HBP: high blood pressure; DM: Diabetes Mellitus; AMI: previous acute myocardial infarction; CAD: coronary artery disease; CD: Chagas disease; CKD: chronic kidney disease; COPD: chronic obstructive pulmonary disease; Revasc: previous revascularization.

Regarding the clinical characteristics, patients with Brugada type 1 or 2 ECG had a significantly lower mean body mass index (25.4±4.2 kg/m2) than individuals without Brugada (27.5 ± 5.6 kg/m2) with p <0.001. In addition, patients with Brugada type 1 or 2 ECG showed a greater mean height (168.0±11.0 cm) than those without Brugada (163.3±11.1 cm) with p=0.002. Diagnosis of obesity was significantly less prevalent among the Brugada type 1 or 2 group (7.3%) compared to general population (26.4%) with p=0.001. The prevalence of obesity was also lower in the Brugada type 1 group (9.1%) compared to the general population with p=0.028.

No patient with Brugada pattern had previous acute myocardial infarction (AMI), Chagas disease (CD), chronic obstructive pulmonary disease (COPD) or chronic renal failure (CRF). There were no significant differences in the prevalence of previous AMI, CD, COPD, CRF and history of revascularization among the study groups (Table 1).

 Discussion

Our study found a low prevalence of Brugada type 1 ECG pattern among southern Brazilians (4.6 per 100,000 patients). Kamakura,11 in a systematic literature review, showed that the prevalence of this ECG pattern varies according to the population and age group studied. The highest prevalence of Brugada type ECG is found in some Asian countries amongst young adults, ranging from 0.14 to 7.1%, with an estimated average of 0.15%.7,12–15 In Japan, the prevalence ranges from 4 to 122 per 10,000 inhabitants.7,12,13,16–18 However, Western countries have a lower prevalence. Studies conducted in Europe have shown that the prevalence varies from 0 to 0.61% and an average of less than 0.02% is estimated.11,19–24 Likewise, the Brugada-type ECG has been shown to be uncommon in North America. The prevalence observed in American and Canadian surveys ranges from 0.012 to 0.07%.25–27 In contrast, we are not aware of studies that demonstrate the prevalence of Brugada-type ECG in the Brazilian population, only case reports and a family prevalence study of BS.28–31

The prevalence found in this study is lower than data reported in the literature and may be related to a low prevalence of Brugada-type ECG among the Brazilian population. Since the BS is a genetic condition, it is possible that the genetic variations found in the study population may have influenced the prevalence of this electrocardiographic pattern. Corroborating this hypothesis, Bezzina et al.32 demonstrated that ethnicity-related genetic polymorphisms can modulate primary disease activity causing mutations or influencing susceptibility to arrhythmia. In the same study, a haploid genetic variant consisting of six SCN5A gene-related polymorphisms was identified only in Asian subjects and was not present in white and black individuals.32 However, more studies are needed to clarify this issue.

In addition, it is important to recognize that the wide variation of the prevalence reported in the literature may be due to the non-standardization of Brugada pattern ECG definitions used before the publication of the Brugada Syndrome Consensus Report.1,10 Thus, it is possible that studies conducted before that year may have overestimated the prevalence of this electrocardiographic pattern. Likewise, other factors may have influenced this variation. For example, unlike Brazil, a large part of the Japanese population has access to annual health examinations, and several studies about the prevalence of Brugada-type ECG have been published.7,12,13,18 Moreover, as previously mentioned, the BS appears to have a higher prevalence in Southeast and East Asia, so this data cannot be extrapolated to the population of Western countries.

The gender distribution found in the population of this study showed a predominance of males (81.8% in Brugada type 1). Our findings are in agreement with epidemiological data previously reported.11 Japanese studies have shown that Brugada-type ECG has a predominance of men, comprising about 90% of all patients with this electrocardiographic pattern. Matsuo et al.,7 in a cohort study, observed that the percentage of men with Brugada-type ECG was 84% in a population of 43% of male participants. Similarly, Tsuji et al.,18 in a survey including 26% of male participants, found that 84% of Brugada-type ECG were observed in male patients. Sukabe et al.16 found a 97% prevalence of Brugada-type ECG among men in a study comprising of 79% male patients. These data suggest that the prevalence is higher among males and many multicenter studies conducted in Western countries have shown similar results to ours. This indicates that the frequency of men with Brugada-type ECG in Western countries is significantly lower than the Japanese population (72–80% vs. 94–96%).33–39

The higher frequency of Brugada-type ECG among male individuals found in this paper, similar to the literature, has been investigated in several studies. Although genetic transmission occurs in the same proportion between men and women, the Brugada-type ECG and the clinical manifestations of the Brugada syndrome are observed around 8 to 10 times more in men.40–42 Di Diego et al.,40 in an experimental study, suggested a cellular basis for this predominance using an arterial perfusion technique in a canine right ventricle preparation. They demonstrated that the transient outward current (Ito), which is important to the initial phase of the action potential, was higher in the right ventricular epicardium of male dogs, thus corresponding to the mechanism responsible for the male predominance of the Brugada phenotype. In addition, Shimizo et al.,41 in a case-control study, demonstrated significantly higher testosterone levels in men with Brugada-type ECG than controls. This hormone is known to increase outward currents (Ito). Consequently, accentuation of the Brugada phenotype such as ST-segment elevation and subsequent VF episodes in patients with Brugada syndrome,43 is expected. Matsuo et al.44 reported 2 cases of asymptomatic patients with persistent Brugada-type ECG in which the electrocardiographic pattern disappeared after orchiectomy as a treatment for prostate cancer. Similarly, Yamakawa et al.45 investigated 20,387 Japanese children and found that the prevalence of Brugada ECG is significantly lower than in the adult population. The same study, in a comparison of genders, found a male predominance that increases with puberty. In contrast, Oe et al.46 studied 6 and 7-year-old children and found no difference in gender prevalence. These data suggest that the gender differences among patients with Brugada-type ECG occurs after adolescence. This is the period when testosterone levels also increase.

As for the clinical characteristics of this study, patients with Brugada-type 1 or 2 ECG were taller, had lower BMI and, as a consequence, less diagnosis of obesity compared to the general population. When only the Brugada type 1 pattern is analyzed, there is a non-significant trend towards higher height and lower BMI, but obesity has also been shown to be less prevalent than the general population. Likewise, Matsuo et al.,47 in an epidemiological case control study, found lower mean BMI in individuals with Brugada pattern than controls. Shimizo et al.41 had similar results: the study participants were all men who presented Brugada-type ECG and lower visceral fat parameters (BMI, body fat percentage and body weight) than controls. They also observed a strong inverse association between Brugada syndrome and BMI.41 These data, compared to the present study, suggest an association between low BMI and Brugada phenotype. Their study also demonstrated that all the visceral fat parameters were inversely correlated with testosterone levels in both patients with Brugada pattern and controls.41 It is already known that testosterone levels in obese men are lower compared to healthy men of the same age group, and the decrease in total baseline levels of this hormone is an independent predictor of increased visceral fat.48,49 On the contrary, if weight loss and consequent decrease in visceral fat would result in an increase in testosterone levels, weight loss could be a trigger for the Brugada phenotype, similar to a febrile state.41,50 However, this question needs further studies to be elucidated.

There are some limitations that need to be acknowledged. The sample may not show the true profile of the southern Brazilian population, since it only evaluated the electrocardiograms from the Santa Catarina Telemedicine database, represented mostly by outpatient evaluations in a primary care setting. Since this is a retrospective review of an ECG database, the clinical outcome of these patients is unknown. In addition, it was not possible to perform a new electrocardiogram with precordial leads V1 and V2 in higher positions or to perform provocative tests with sodium channel blockers in cases of diagnostic doubt.10 Although all electrocardiograms were evaluated by trained cardiologists, only those with the descriptor “Brugada syndrome” were reevaluated by an electrophysiologist: this fact may have underestimated the prevalence of the electrocardiographic pattern of the syndrome, since ECG interpretation varies among different observers. The study was unable to identify other diagnostic criteria for Brugada syndrome, so it cannot be established whether these patients only had Brugada-type ECG or Brugada syndrome. The ECG features of patients with Brugada syndrome may fluctuate over time and not be found in only one examination. Although this may have underestimated the prevalence of Brugada-type ECG in our study, these fluctuations represent a challenge for all cross-sectional studies, and cohort studies are required to verify these data. However, the study bias does not invalidate the findings.

 Conclusion

In conclusion, our study identified a low prevalence of the electrocardiographic pattern of Brugada syndrome in Santa Catarina. The related characteristics of patients with Brugada-type 1 or 2 ECG found in this study were: male gender, greater mean height, lower mean BMI values and, as a consequence, less diagnosis of obesity compared to the general population. The related characteristics of patients with only Brugada-type 1 ECG were: male gender and less obesity than the general population.

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.

Study Association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

Ethics approval and consent to participate

This study was approved by the Ethics Committee of the Universidade do Sul de Santa Catarina under the protocol number CAAE 50968815.4.0000.5369. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013.