Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC yCqpPqH6cxJ6bhN8dbRXp4d S0066-782X2021001000309 abc.20200156 10.36660/abc.20200156 Artigo Original Respostas Fisiológicas à Caminhada Máxima e Submáxima em Pacientes com Doença Arterial Periférica Sintomática 0000-0002-9857-8761 Chehuen Marcel 1 0000-0002-8559-7752 Andrade-Lima Aluisio 2 Silva Natan Junior 1 Miyasato Roberto 1 Souza Rodrigo W. Alves de 1 Leicht Anthony 3 Brum Patricia Chakur 1 0000-0002-7101-312X Oliveira Edilamar M. 1 0000-0003-1991-3507 Wolosker Nelson 4 0000-0001-7584-4265 Forjaz Claudia Lucia de Moraes 1 Universidade de São Paulo Escola de Educação Física e Esportes São Paulo SP Brasil Universidade de São Paulo - Escola de Educação Física e Esportes, São Paulo, SP - Brasil Universidade Federal de Sergipe Aracaju SE Brasil Universidade Federal de Sergipe, Aracaju, SE - Brasil James Cook University Townsville Queensland Austrália James Cook University, Townsville, Queensland - Austrália Hospital Israelita Albert Einstein São Paulo SP Brasil Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo, SP - Brasil Correspondência: Aluisio Andrade-Lima • Universidade Federal de Sergipe - Rua João Geniton da Costa, 306. CEP 49095-796, Aracaju, SE – Brasil. E-mail: aluisiolima@live.com

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa: Chehuen M, Andrade-Lima A, Silva Junior N, Leicht A, Brum PC, Oliveira EM, Wolosker N, Forjaz CLM; Obtenção de dados: Chehuen M, Andrade-Lima A, Silva Junior N, Miyasato R, Souza R; Análise e interpretação dos dados: Chehuen M, Andrade-Lima A, Silva Junior N, Miyasato R, Souza R, Leicht A, Brum PC, Oliveira EM, Wolosker N, Forjaz CLM; Análise estatística: Chehuen M, Andrade-Lima A, Forjaz CLM; Obtenção de financiamento: Forjaz CLM; Redação do manuscrito: Chehuen M, Andrade-Lima A, Leicht A, Brum PC, Oliveira EM, Wolosker N, Forjaz CLM; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Chehuen M, Andrade-Lima A, Silva Junior N, Souza R, Leicht A, Brum PC, Oliveira EM, Wolosker N, Forjaz CLM.

Potencial conflito de interesse

Não há conflito com o presente artigo

 06 09 2021 08 2021 117 2 309 316 27 02 2020 12 08 2020 25 06 2020 This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License Resumo Fundamento:

Embora a caminhada máxima e submáxima sejam recomendadas para pacientes com doença arterial periférica (DAP), a realização desses exercícios pode induzir diferentes respostas fisiológicas.

 Objetivos:

Comparar os efeitos agudos de caminhada máxima e submáxima na função cardiovascular, a regulação e os processos fisiopatológicos associados pós-exercício em pacientes com DAP sintomática.

 Métodos:

Trinta pacientes do sexo masculino foram submetidos a 2 sessões: caminhada máxima (protocolo de Gardner) e caminhada submáxima (15 períodos de 2 minutos de caminhada separados por 2 minutos de repouso ereto). Em cada sessão, foram medidos a pressão arterial (PA), a frequência cardíaca (FC), a modulação autonômica cardíaca (variabilidade da FC), os fluxos sanguíneos (FS) do antebraço e da panturrilha, a capacidade vasodilatadora (hiperemia reativa), o óxido nítrico (ON), o estresse oxidativo (a peroxidação lipídica) e a inflamação (quatro marcadores), pré e pós-caminhada. ANOVAs foram empregadas e p < 0,05 foi considerado significativo.

 Resultados:

A PA sistólica e a PA média diminuíram após a sessão submáxima, mas aumentaram após a sessão máxima (interações, p < 0,001 para ambas). A PA diastólica não foi alterada após a sessão submáxima (p > 0,05), mas aumentou após a caminhada máxima (interação, p < 0,001). A FC, o equilíbrio simpatovagal e os FS aumentaram de forma semelhante após as duas sessões (momento, p < 0,001, p = 0,04 e p < 0,001, respectivamente), enquanto a capacidade vasodilatadora, o ON e o estresse oxidativo permaneceram inalterados (p > 0,05). As moléculas de adesão vascular e intercelular aumentaram de forma semelhante após as sessões de caminhada máxima e submáxima (momento, p = 0,001).

 Conclusões:

Nos pacientes com a DAP sintomática, a caminhada submáxima, mas não a máxima, reduziu a PA pós-exercício, enquanto a caminhada máxima manteve a sobrecarga cardíaca elevada durante o período de recuperação. Por outro lado, as sessões de caminhada máxima e submáxima aumentaram a FC, o equilíbrio simpatovagal cardíaco e a inflamação pós-exercício de forma semelhante, enquanto não alteraram a biodisponibilidade de ON e o estresse oxidativo pós-exercício.

 Palavras-chave: Caminhada Doença Arterial Periférica Velocidade da Caminhada Monitoração Hemodinâmica Claudicação Intermitente estresse Oxidativo Biomarcadores Introdução

A doença arterial periférica (DAP) caracteriza-se pelo estreitamento das artérias dos membros inferiores, convencionalmente devido à aterosclerose.1,2{Norgren, 2007, Inter-society consensus for the management of peripheral arterial disease} Pacientes no segundo estágio da doença (pela classificação de Fontaine) apresentam um sintoma conhecido como claudicação intermitente (CI), que é caracterizada pelo aparecimento de dor na parte inferior da perna durante a caminhada que é aliviada com repouso.1,2 Além disso, pacientes com a DAP sintomática podem apresentar valores elevados de pressão arterial (PA),3 sobrecarga cardiovascular,3,4 disfunção autonômica cardíaca,4 disfunção endotelial, estresse oxidativo exacerbado e inflamação.5-7 Todas estas manifestações fisiológicas contribuem para a progressão da doença e a morbimortalidade cardiovascular.2,3,6

O treinamento de exercício tem sido considerado o melhor tratamento para pacientes com a CI.1,2 O treinamento regular melhora a capacidade de locomoção, os sintomas de claudicação, a qualidade de vida e a saúde cardiovascular desses pacientes.1,8,9 Entre as diversas modalidades de treinamento, a caminhada tem sido amplamente recomendada por várias diretrizes.1,2,9 No entanto, acredita-se que os efeitos crônicos do treinamento resultem da soma das respostas agudas às sessões,10 o que reforça a importância da realização de sessões diárias de caminhada para otimizar as adaptações crônicas. Porém, agudamente, cada sessão de caminhada pode transitoriamente aumentar o risco cardiovascular.10 De fato, estudos prévios têm relatado que caminhar até sintomas próximos ao máximo da CI aumenta a sobrecarga cardíaca, disfunção endotelial, estresse oxidativo e inflamação,7,11-13 o que aumenta o risco de isquemia e arritmias em pacientes predispostos.14

Nesse sentido, a caminhada máxima pode ter efeitos perigosos pós-exercício em pacientes com a DAP sintomática, e a caminhada submáxima (até dor moderada nas pernas) se apresenta como uma opção potencial para promover menor sobrecarga cardíaca pós-exercício, acompanhada por estresse oxidativo e inflamação moderados. Novakovic et al.,15 mostraram que caminhar com dor moderada melhorou vários desfechos nesses pacientes, como a função vascular. Adicionalmente, estudos anteriores testaram um protocolo específico de caminhada submáxima (15 períodos de 2 minutos de caminhada no limiar da dor), relatando que induziu níveis toleráveis de dor nas pernas, bem como estímulos metabólicos e cardiovasculares moderados durante a sua execução,16 induziu hipotensão pós-exercício,17 e melhorou a capacidade de caminhada e parâmetros cardiovasculares após um período de treinamento regular.8

Desta maneira, o objetivo do presente estudo foi comparar, em pacientes com DAP sintomática, os efeitos agudos de exercícios máximos e submáximos de caminhada nas seguintes variáveis pós-exercício: i) a função cardiovascular, avaliada pela PA, a frequência cardíaca (FC) e o duplo-produto (DP); ii) a modulação autonômica cardíaca, avaliada pelos componentes da variabilidade da FC de frequência baixa (FB) e alta (FA) e pela relação FB/FA; iii) a função vascular, avaliada pelos fluxos sanguíneos (FS) do antebraço e da panturrilha e pelas respostas dos FS à hiperemia reativa; iv) a função endotelial, avaliada pela biodisponibilidade de óxido nítrico (ON); v) o estresse oxidativo, avaliado pela peroxidação lipídica; e vi) a inflamação, avaliada pela proteína C-reativa (CRP), o fator de necrose tumoral-α (TNF-α), a molécula de adesão de células vasculares (VCAM) e a molécula de adesão intercelular (ICAM). As hipóteses eram as seguintes: i) a sessão máxima de caminhada aumentaria a sobrecarga cardíaca pós-exercício (PA, FC e DP), o equilíbrio simpatovagal (FB e relação FB/FA) e a disfunção vascular, enquanto a sessão de caminhada submáxima diminuiria a PA e o DP, enquanto induziria um aumento menor da FC e do equilíbrio simpatovagal; e ii) as sessões máximas e submáximas de caminhada aumentariam o estresse oxidativo pós-exercício e a inflamação com maiores respostas após a caminhada máxima.

 Métodos

Este estudo unicêntrico seguiu um desenho de medição repetida não aleatória em que cada paciente foi submetido a duas sessões experimentais conduzidas em uma ordem fixa. O protocolo do estudo estava de acordo com a Declaração de Helsinque. Foi registrado no site Brasileiro de Ensaios Clínicos (http://www.ensaiosclinicos.gov.br, RBR-3pq58k) e aprovado pelo Comitê Conjunto de Ética em Pesquisa em Seres Humanos da Escola de Educação Física e Esporte da Universidade de São Paulo (processo 667.382). Foi obtido o consentimento informado por escrito de todos os participantes.

Participantes

Os pacientes foram recrutados entre os atendidos na Unidade Vascular do Hospital das Clínicas da Universidade de São Paulo, Brasil, de acordo com a possibilidade de entrar em contato com eles. Foram convidados pacientes do sexo masculino com diagnóstico prévio de DAP e CI. Os critérios de inclusão foram os seguintes: a) idade ≥ 50 anos; b) índice tornozelo-braquial ≤ 0,90 em pelo menos uma perna1; c) estágio II (a e b) de DAP pela classificação de Fontaine1; d) índice de massa corporal < kg/m2; e) PA sistólica de repouso < 160 mmHg e PA diastólica de repouso < 105 mmHg; f) não uso de β-bloqueadores ou bloqueadores dos canais de cálcio não diidropiridínicos; g) a capacidade de caminhar durante pelo menos 2 minutos a 3,2 km/h em esteira; h) a capacidade de realizar um teste incremental em esteira limitada por sintomas da CI; e i) a ausência de isquemia miocárdica ou arritmias complexas durante teste em esteira.

 Avaliações preliminares

Todos os pacientes foram submetidos a uma avaliação preliminar para identificar se atendiam aos critérios do estudo. Foram entrevistados para avaliar o seguinte: idade, presença de doença cardiovascular, fatores de risco, comorbidades e medicação atual. O índice tornozelo-braquial foi medido conforme descrito anteriormente.1 A massa corporal e a estatura foram avaliadas com equipamento padrão (Welmy 110, Brasil) e foi calculado o índice de massa corporal. Foi medida a PA braquial em repouso pelo método auscultatório após 5 minutos de repouso sentado. Três medições foram realizadas em cada uma das 2 visitas e foi calculado o valor médio para cada braço. Também foi documentado o maior valor médio. Por fim, todos os pacientes realizaram um teste ergométrico em esteira seguindo o protocolo de Gardner (3,2 km/h com aumento de 2% no grau por minuto)18 até que ocorresse dor máxima de claudicação. Este teste também foi empregado como uma familiarização ao esforço máximo.

 Protocolo experimental

Após os procedimentos preliminares, os pacientes que preencheram todos os critérios do estudo foram submetidos ao protocolo experimental que consistia em ambas as sessões experimentais, caminhada máxima e submáxima. A sessão de caminhada submáxima foi realizada após a sessão máxima com intervalo de pelo menos 7 dias entre as sessões. Além disso, todos os pacientes realizaram 2 sessões de familiarização antes de serem submetidos à sessão submáxima. Para cada sessão, foram avaliadas as variáveis cardiovasculares, autonômicas, endoteliais, de estresse oxidativo e inflamatórias antes e depois dos protocolos de caminhada submáxima ou máxima.

Antes de ambas as sessões, os pacientes foram orientados a manter rotinas semelhantes durante as 24 horas anteriores. Adicionalmente, foram orientados a evitar exercício físico durantes as 48 horas anteriores, bebidas alcoólicas durante as 24 horas anteriores e uso de tabaco no dia das sessões. Também foram orientados a tomar a medicação regularmente e a comparecer ao laboratório em estado de jejum.

As sessões foram realizadas em laboratório com temperatura controlada (20 a 22 °C). Os pacientes chegaram às 7 horas e receberam uma refeição padronizada (2 barras de cereais e 50 ml de suco).19,20 Em seguida, um cateter foi inserido na veia antecubital do braço esquerdo e mantido patente por solução salina estéril. Os pacientes então permaneceram em posição supina durante 20 minutos até o início dos procedimentos experimentais.

Foram iniciados os procedimentos experimentais às 8 horas com avaliações pré-exercício realizadas na posição supina após um período de estabilização de 10 minutos. Eletrocardiograma (ECG) e respiração foram registrados entre 10 e 20 minutos para avaliar a modulação autonômica cardíaca. Foram medidas a PA e a FC auscultatórias em triplicata entre 20 e 25 minutos e foi utilizado o valor médio para análise. Subsequentemente, foi coletada uma amostra de sangue venoso, seguida da avaliação dos FS dos membros inferiores e superiores e das respostas vasodilatadoras à hiperemia reativa.

Na sequência, os pacientes realizaram o exercício de caminhada em esteira. Na sessão máxima, caminharam a 3,2 km/h com o aumento de grau de 2% a cada minuto até a dor máxima (protocolo de Gardner).18 Durante a sessão submáxima, realizaram 15 períodos de 2 minutos de caminhada separados por 2 minutos de repouso ereto, conforme descrito anteriormente.8,16,17 A velocidade da esteira foi mantida em 3,2 km/h com o grau ajustado para manter a FC do limiar de dor (ou seja, a FC medida quando os pacientes experimentaram dor claudicante inicial durante o teste de caminhada máxima preliminar).

Ao final das sessões de caminhada, os pacientes retornaram imediatamente à posição supina para as avaliações pós-exercício que incluíram uma amostra imediata de sangue. Dos 20 aos 30 minutos de recuperação, foram registrados o ECG e os movimentos respiratórios para avaliação da modulação autonômica cardíaca, seguida pelas avaliações da PA e FC auscultatórias em triplicata. Finalmente, foram registrados os FS e as respostas vasodilatadoras.

 Medidas Função cardiovascular

Foram obtidos os registros do ECG no D2 (EMG System, Brasil) com a FC determinada pelo ECG. Foi obtido o sinal respiratório por uma cinta piezoelétrica (UFI, Pneumotrace2, EUA) posicionado no tórax dos pacientes. Foi medida a PA auscultatória no braço dominante utilizando um esfigmomanômetro de mercúrio (Unitec, Brasil), e foi calculada a PA média. O DP foi calculado pelo produto da FC e da PA sistólica como um marcador do consumo de oxigênio miocárdico e, portanto, da sobrecarga cardíaca.21

 Modulação autonômica cardíaca

Para a avaliação autonômica cardíaca, os intervalos R-R do ECG e os sinais respiratórios da cinta torácica foram inseridos em um sistema de aquisição de dados (WinDaq, DI-720, Akron, EUA), com uma taxa de amostragem de 500 Hz/canal. Foram analisados segmentos estacionários de 250 a 300 batimentos por meio de análise espectral da variabilidade da FC usando o método autoregressivo (Heart Scope, versão 1.3.0.1, AMPS-LLC, EUA). Os componentes da variabilidade da FC de FB (FBRR, 0,04 – 0,15 Hz) e FA (FARR, 0,15 – 0,4 Hz) foram calculados e expressos em unidades normalizadas (un). Também foi calculada a relação FB/FA. Todos os procedimentos seguiram a Task Force for HR variability.22

 Função vascular

Foram determinados os FS simultaneamente no antebraço dominante e na perna com o menor índice tornozelo-braquial, via pletismografia de oclusão venosa (Hokanson, AI6, EUA).23 Resumidamente, os FS da mão e do pé foram interrompidos por manguitos insuflados a 200 mmHg posicionados, respectivamente, ao redor do punho e tornozelo. Outros manguitos colocados no braço e na coxa foram insuflados rapidamente por 10 segundos a 40 a 60 mmHg, seguidos por 10 segundos de desinsuflação. Foram detectados aumentos nos volumes do antebraço e da panturrilha por medidores de pressão de mercúrio, posicionados na maior circunferência desses segmentos dos membros e registrados por software especializado (NIVP3; Hokanson, EUA). Foram realizadas as medições durante 4 minutos (12 ciclos de 20 segundos) e as primeiras 2 e a última medição do ciclo foram excluídas da análise (ou seja, uma média de 9 ciclos). As respostas vasodilatadoras do antebraço e da panturrilha à hiperemia reativa foram avaliadas imediatamente após a determinação dos FS.23 Para isso, foi ocluído o FS para cada membro durante 5 minutos com a insuflação dos manguitos da coxa e do antebraço a 200 mmHg. Em seguida, os manguitos foram desinsuflados e foram medidos os FS pós-oclusão durante 4 minutos, conforme descrito anteriormente. A resposta vasodilatadora foi calculada como a diferença na área sob a curva (AUCFS) das medições de FS pós e pré-hiperemia

 Análise de sangue

Em cada momento de amostragem, foram coletados 15 ml de sangue em tubos vacutainer tratados com EDTA anticoagulante de padrão. As amostras foram centrifugadas em até 30 minutos, divididas em alíquotas e armazenadas a –80 °C até a análise. Foram determinadas as concentrações plasmáticas de CRP, TNF-α, VCAM e ICAM por ensaios imunoenzimáticos (ELISA) de acordo com as instruções do fabricante de cada kit (Cayman Chemical, EUA para CRP; and R&D Systems, EUA para TNF-α, VCAM e ICAM). A peroxidação lipídica foi analisada por kits específicos (Cayman Chemical, EUA), e o ON foi analisado pelo método de quimioluminescência com um analisador específico (Sievers ® Nitric Oxide Analyzer ONA 280, EUA).

 Análises estatísticas

Considerando um poder de 90%, um erro alfa de 5% e um desvio padrão de 3 mmHg para a PA sistólica e 0,6 ml.100 ml tecido−1.min−1 a para BF (ou seja, os desfechos clínicos principais), os tamanhos mínimos de amostra necessários para detectar uma diferença de 4 mmHg na PA sistólica e de 0,5 ml.100 ml tecido−1.min−1 na BF foram calculados em 10 e 14 indivíduos, respectivamente. Tendo em vista que foram incluídas outras variáveis com maior variação no estudo, o tamanho de amostra utilizado foi maior.

Foram verificadas a normalidade e a homogeneidade de variância para todos os dados pelos testes de Shapiro-Wilk e Levene, respectivamente. Quando identificada a não normalidade dos dados, foi aplicada uma transformação logarítmica e foi obtida a distribuição normal. As respostas às sessões de caminhada foram comparadas por ANOVA bidirecional (Statsoft, Statistic for Windows 4.3, Oklahoma, EUA) para medidas repetidas com a sessão (máxima versus submáxima) e o momento (pré versus pós-exercício) como os fatores principais. Quando os valores pré-exercício foram significativamente diferentes entre as sessões (para FC e DP), empregou-se uma análise de covariância (ANCOVA) usando o valor pré-exercício como covariável. Foi utilizado o teste post-hoc de Newman-Keuls para identificar as significâncias quando apropriado. Foi considerado significativo p < 0,05 e os dados foram apresentados como média ± desvio padrão (DP) para variáveis contínuas e como frequência de aparecimento (%) para variáveis categóricas, como comorbidades e uso de medicamentos.

 Resultados

Inicialmente, 50 pacientes se ofereceram como voluntários para o estudo, 11 dos quais se abstiveram de participar devido à falta de tempo. Deste modo, 39 pacientes assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido e realizaram os exames preliminares, dos quais 9 foram excluídos (5 devido a anormalidades de ECG no teste ergométrico e 4 devido à interrupção do teste ergométrico por outros motivos que não a dor claudicante). Portanto, 30 pacientes realizaram as sessões experimentais máximas e submáximas e suas características são apresentadas na Tabela 1.

Características dos pacientes
Média ± desvio padrão
Idade (anos) 66 ± 11
Índice de massa corporal (kg/m2) 25,3 ± 3,2
Diagnóstico da DAP
ITB de repouso 0,62 ± 0,12
DIC (m) 218 ± 87
DTC (m) 606 ± 275
Comorbidades
Obesidade (%) 10,0
Hipertensão (%) 73,3
Diabetes mellitus (%) 26,7
Dislipidemia (%) 93,3
Tabagismo (%) 33,3
Doença cardíaca/acidente vascular cerebral (%) 23,3
Terapia farmacológica
Aspirina (%) 93,3
Estatina (%) 93,3
Agente antihipertensivo (%) 60,0
Hipoglicêmico oral (%) 26,7

Os dados são média ± desvio padrão ou porcentagem (%). DAP: doença arterial periférica; DIC: distância do início da claudicação; DTC: distância total da caminhada; ITB: índice tornozelo-braquial. Obesidade definida como índice de massa corporal > 30 kg/m2. Diabetes, hipertensão, dislipidemia, doenças cardíacas e acidente vascular cerebral definidos por diagnóstico médico prévio.

As respostas hemodinâmicas e autonômicas são apresentadas na Tabela 2. A PA sistólica e média diminuíram após a sessão submáxima e aumentaram após a sessão máxima (interações, p < 0,001 para ambas). A PA diastólica aumentou apenas após a caminhada máxima (interação, p < 0,001). A FC e o DP pré-exercício foram significativamente maiores na sessão submáxima de caminhada do que na máxima, e a ANCOVA revelou que estas diferenças pré-exercício não afetaram os resultados. Assim, a FC apresentou aumentos semelhantes após os períodos de caminhada máxima e submáxima (momento, p < 0,001), enquanto o DP aumentou significativamente apenas após a caminhada máxima (interação, p = 0,007).

Variáveis hemodinâmicas e autonômicas medidas pré e pós-exercício nas sessões de caminhada submáxima e máxima
Submáxima Máxima
Pré Pós Pré Pós p sessão p momento p interação
Hemodinâmica sistêmica (N = 30)
PA sistólica (mmHg) 132 ± 16 125 ± 15*# 134 ± 13 138 ± 17* 0,01 0,18 0,01
PA diastólica (mmHg) 77 ± 9 76 ± 8# 78 ± 8 83 ± 9* 0,01 0,01 0,01
PA média (mmHg) 95 ± 10 92 ± 9*# 96 ± 9 101 ± 10* 0,01 0,05 0,01
FC (bpm) 64 ± 9# 67 ± 9*# 68 ± 9 71 ± 10* 0,01 0,01 0,70
DP (bpm* mmHg) 8466 ± 1466# 8308 ± 1433# 9010 ± 1394 9762 ± 1671* 0,01 0,01 0,01
Modulação autonômica (n=22)
FB (un) 56 ± 22 64 ± 20* 51 ± 18 60 ± 21* 0,12 0,05 0,75
FA (un) 40 ± 21 31 ± 19* 44 ± 17 34 ± 19* 0,19 0,02 0,88
Relação FB/FA 0,2 ± 0,5 0,4 ± 0,4* 0,1 ± 0,4 0,3 ± 0,5* 0,11 0,04 0,74
Hemodinâmica local (n = 21)
FS do antebraço 1,42 ± 0,63 1,68 ± 0,68* 1,41 ± 0,59 1,65 ± 0,67* 0,70 0,01 0,59
FS da panturrilha 12,0 ± 7,1 13,7 ± 7,0* 12,2 ± 7,8 14,4 ± 8,8* 0,11 0,01 0,57
RV do antebraço 80,9 ± 34,8 67,2 ± 30,0* 83,9 ± 40,6 73,6 ± 34,1* 0,18 0,01 0,14
RV da panturrilha 56,8 ± 30,2 40,4 ± 19,8* 63,9 ± 29,5 52,4 ± 26,5* 0,02 0,01 0,52
AUCFS do antebraço 1085 ± 507 1299 ± 609 1294 ± 676 1218 ± 476 0,66 0,38 0,50
AUCFS da panturrilha 1081 ± 606 1152 ± 603 999 ± 467 1270 ± 825 0,89 0,13 0,20

Os dados são média ± desvio padrão. AUC: área sob a curva; DP: duplo-produto; FA: frequência alta; FB: frequência baixa; FC: frequência cardíaca; FS: fluxo sanguíneo; PA: pressão arterial; RV: resistência vascular; un: unidades normalizadas. Valores para FS são ml.100 ml tecido−1.min−1.

diferente do pré na mesma sessão (p < 0,05)

diferente da sessão máxima no mesmo momento (p < 0,05). Análises realizadas por ANOVA bilateral.

A FA diminuiu enquanto a FB e a relação FB/FA aumentaram significativamente e de forma semelhante após as sessões de caminhada máxima e submáxima (momento, p = 0,02, p = 0,05 e p = 0,04, respectivamente).

Os FS do antebraço e da panturrilha aumentaram significativamente e de forma semelhante após as sessões de caminhada máxima e submáxima (momento, p < 0,001), enquanto a resistência vascular do antebraço e da panturrilha diminuiu de forma semelhante após ambos os períodos de caminhada (momento, p < 0,001 e p = 0,01, respectivamente), e a AUCFS do antebraço e da panturrilha não se alterou após os períodos de caminhada submáxima ou máxima (todos p > 0,05).

As respostas sanguíneas são mostradas na Tabela 3. ON, peroxidação lipídica, CRP e TNF-α não se alteraram após as sessões de caminhada submáxima ou máxima (todos p > 0,05), enquanto ICAM e VCAM exibiram um aumento semelhante e significativo após as sessões de caminhada máxima e submáxima (momento, p = 0,001 para ambos).

Concentrações plasmáticas de óxido nítrico, estresse oxidativo e variáveis inflamatórias medidas pré e pós-exercício nas sessões de caminhada submáxima e máxima
Submáxima Máxima
Pré Pós Pré Pós p sessão p momento p interação
ON (μM) 14,32±5,65 13,59±4,63 13,53±4,51 13,68±4,21 0,29 0,24 0,57
Estresse oxidativo
PL (μM) 18,81±14,69 19,29±15,34 18,71±17,06 20,55±19,01 0,81 0,44 0,77
Inflamação
CRP (pg/ml) 1868±1435 1843±1485 1614±1651 1837±1586 0,41 0,13 0,45
TNF-α (pg/ml) 1,18±0,36 1,24±0,29 1,21±0,28 1,23±0,25 0,75 0,21 0,57
ICAM (ng/ml) 223±96 236±99* 218±92 244±100* 0,74 0,01 0,08
VCAM (ng/ml) 619±250 671±286* 592±237 650±247* 0,16 0,01 0,75

Os dados são média ± desvio padrão. CRP: proteína C-reativa; ICAM: molécula de adesão intercelular; ON: óxido nítrico; PL: peroxidação lipídica; TNF-α: fator de necrose tumoral-α; VCAM: molécula de adesão de células vasculares.

diferente do pré na mesma sessão (p < 0,05). Análises realizadas por ANOVA bilateral.

 Discussão

Os achados principais do presente estudo foram que os pacientes com a DAP sintomática apresentaram: 1) redução da PA sistólica após a caminhada submáxima, bem como aumento da PA sistólica após a caminhada máxima; 2) aumento do DP apenas após a caminhada máxima; 3) aumentos semelhantes nos níveis de FC, relação FB/FA, FB, ICAM e VCAM após as sessões de caminhada máxima e submáxima; e 4) nenhuma alteração no ON ou na capacidade vasodilatadora após as sessões de caminhada máxima ou submáxima.

Realizar caminhada até a dor submáxima, mas não máxima, diminuiu a PA pós-exercício. Estudos anteriores17,24 já relataram a ocorrência da hipotensão pós-exercício (HPE, ou seja, uma diminuição da PA após uma sessão de exercício em comparação com os valores pré-exercício)25,26 em pacientes com DAP sintomática após realizar caminhada até dor moderada. A novidade deste estudo foi fornecer evidências de que, em pacientes com DAP no estágio II de Fontaine, a HPE não ocorreu quando a caminhada foi realizada até a dor máxima e a PA permaneceu elevada após a caminhada máxima. Visto que a HPE é conhecida como um fenômeno clinicamente relevante em populações hipertensas,27 a caminhada submáxima, mas não máxima, pode produzir benefícios hipotensivos agudos em pacientes com CI e hipertensão. Além disso, evidências recentes têm mostrado que a HPE se correlaciona com diminuições na PA após um período de treinamento e é um possível preditor da responsividade crônica.28,29 Desta maneira, estes resultados levantam a hipótese de que a caminhada submáxima pode produzir melhores efeitos hipotensivos crônicos do que a caminhada máxima nesta população. Isto precisa ser testado em estudos futuros.

A FC pós-exercício aumentou de forma semelhante após as sessões de caminhada máxima e submáxima, o que é consistente com o aumento semelhante observado nas alterações da modulação autonômica cardíaca em direção à predominância simpática após ambas as sessões de caminhada (ou seja, um aumento semelhante na FB e na relação FB/FA, bem como uma diminuição na FA).30 Esta ausência de diferença entre as sessões máximas e submáximas foi, em certa medida, inesperada, visto que, em outras populações, as alterações na FC pós-exercício e na modulação simpatovagal costumam estar associadas à intensidade do exercício.31 Este resultado aparentemente contraditório pode ser explicado pelo fato de a sessão de caminhada submáxima ter durado mais (30 minutos, distância total percorrida = 1600 m) do que a sessão máxima (12 ± 5 minutos, distância total percorrida = 606 ± 275 m). Assim, como a dor produz ativação simpática,32 é possível que, apesar da intensidade moderada, o maior período de dor na sessão submáxima possa ter levado a um aumento sustentado da modulação simpática e, consequentemente, da FC durante o período de recuperação, igualando-se ao aumento produzido pela sessão máxima mais intensa, mas mais curta. Adicionalmente, embora a FC pós-exercício tenha aumentado em ambas as sessões de caminhada, a PA diminuiu apenas na sessão de caminhada submáxima, consequentemente levando a um DP mais elevado após a caminhada máxima, o que reflete maior sobrecarga cardíaca e, consequentemente, maior risco de eventos adversos agudos após a caminhada máxima.14 Portanto, estes resultados sugerem que a caminhada submáxima pode ser mais segura para pacientes predispostos a eventos cardiovasculares agudos.

Os FS do antebraço e da panturrilha aumentaram de forma semelhante após as sessões de caminhada submáxima e máxima, e essas respostas estão de acordo com estudos anteriores.17,33 No entanto, é de interesse notar que a capacidade vasodilatadora não alterou após qualquer uma das duas sessões de caminhada, embora estudos anteriores tenham relatado uma diminuição da função endotelial após caminhada máxima.12,34 Possíveis diferenças entre os estudos podem estar relacionadas aos métodos usados para avaliar a função vascular (pletismógrafo versus ultrassom). No entanto, no presente estudo, a ausência de alterações na capacidade vasodilatadora está de acordo com a manutenção dos marcadores do ON e do estresse oxidativo.

Conforme o esperado, as sessões de caminhada máxima e submáxima aumentaram os marcadores inflamatórios. Porém, diferentemente da hipótese, a inflamação aumentou de forma semelhante após as duas sessões. Mais uma vez, essa resposta pode estar relacionada ao fato de que a duração do exercício foi maior na sessão de caminhada submáxima, levando a uma magnitude semelhante de inflamação, apesar do menor grau da dor.

A ausência de volume pareado entre as duas sessões de caminhada é uma limitação deste estudo, o que nos impede de atribuir os resultados apenas ao grau de dor. No entanto, como um estudo inicial a comparar as respostas máximas e submáximas pós-exercício, o presente estudo optou pela utilização de um protocolo máximo amplamente investigado na literatura7,11,34 e um protocolo submáximo, ambos os quais já demonstraram produzir benefícios cardiovasculares.8,17 Estudos futuros devem comparar outros protocolos máximos e submáximos com volume semelhante. Além disso, é importante mencionar que este estudo foi realizado com homens nos estágios IIa e IIb de Fountain, e as respostas pós-caminhada podem diferir em mulheres, em pacientes em outros estágios da doença e em pacientes com características clínicas diferentes, apesar de estágio II de Fontaine. Estudos futuros poderão superar essas limitações estudando mulheres e outros pacientes com DAP. Além disso, as medidas foram realizadas em apenas um momento durante o período pós-exercício. Para melhor compreensão das respostas, deve ser realizado um acompanhamento durante um período mais longo, com mais medidas, em investigações futuras.

 Conclusões

Em pacientes do sexo masculino com a DAP sintomática, caminhar até a dor submáxima, mas não máxima, reduziu a PA pós-exercício, enquanto apenas a caminhada máxima elevou o DP pós-exercício. Por outro lado, as sessões de caminhada máxima e submáxima produziram aumentos pós-exercício semelhantes na FC, equilíbrio simpatovagal cardíaco, FS e inflamação.

Implicações práticas

Caminhada submáxima, mas não máxima, reduz a PA no período pós-exercício.

Apenas a caminhada máxima aumenta a carga cardíaca pós-exercício.

Caminhada submáxima e máxima aumentam a inflamação pós-exercício de modo semelhante.

A caminhada submáxima pode ser mais adequada do que a caminhada máxima para pacientes com DAP sintomática, porque resulta em menor risco cardiovascular agudo durante o período de recuperação.

Fontes de financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação acadêmica

Este artigo é parte de tese de pós-doutorado de Marcel Chehuen pela Universidade de São Paulo.

 Referências Hirsch AT Haskal ZJ Hertzer NR Bakal CW Creager MA Halperin JL ACC/AHA 2005 Practice Guidelines for the management of patients with peripheral arterial disease (lower extremity, renal, mesenteric, and abdominal aortic): a collaborative report from the American Association for Vascular Surgery/Society for Vascular Surgery, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, Society for Vascular Medicine and Biology, Society of Interventional Radiology, and the ACC/AHA Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Develop Guidelines for the Management of Patients With Peripheral Arterial Disease): endorsed by the American Association of Cardiovascular and Pulmonary Rehabilitation; National Heart, Lung, and Blood Institute; Society for Vascular Nursing; TransAtlantic Inter-Society Consensus; and Vascular Disease Foundation Circulation 2006 113 11 e463 e654 1. Hirsch AT, Haskal ZJ, Hertzer NR, Bakal CW, Creager MA, Halperin JL, et al. ACC/AHA 2005 Practice Guidelines for the management of patients with peripheral arterial disease (lower extremity, renal, mesenteric, and abdominal aortic): a collaborative report from the American Association for Vascular Surgery/Society for Vascular Surgery, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, Society for Vascular Medicine and Biology, Society of Interventional Radiology, and the ACC/AHA Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Develop Guidelines for the Management of Patients With Peripheral Arterial Disease): endorsed by the American Association of Cardiovascular and Pulmonary Rehabilitation; National Heart, Lung, and Blood Institute; Society for Vascular Nursing; TransAtlantic Inter-Society Consensus; and Vascular Disease Foundation. Circulation. 2006;113(11):e463-654. Norgren L Hiatt WR Dormandy JA Nehler MR Harris KA Fowkes FG Inter-society consensus for the management of peripheral arterial disease Int Angiol 2007 26 2 81 157 2. Norgren L, Hiatt WR, Dormandy JA, Nehler MR, Harris KA, Fowkes FG, et al. Inter-society consensus for the management of peripheral arterial disease. Int Angiol. 2007;26(2):81-157. Bhatt DL Steg PG Ohman EM Hirsch AT Ikeda Y Mas JL International prevalence, recognition, and treatment of cardiovascular risk factors in outpatients with atherothrombosis JAMA 2006 295 2 180 189 3. Bhatt DL, Steg PG, Ohman EM, Hirsch AT, Ikeda Y, Mas JL, et al. International prevalence, recognition, and treatment of cardiovascular risk factors in outpatients with atherothrombosis. JAMA. 2006;295(2):180-9. Goernig M Schroeder R Roth T Truebner S Palutke I Figulla HR Peripheral arterial disease alters heart rate variability in cardiovascular patients Pacing Clin Electrophysiol 2008 31 7 858 862 4. Goernig M, Schroeder R, Roth T, Truebner S, Palutke I, Figulla HR, et al. Peripheral arterial disease alters heart rate variability in cardiovascular patients. Pacing Clin Electrophysiol. 2008;31(7):858-62. Brevetti G Giugliano G Brevetti L Hiatt WR Inflammation in doença arterial periférica Circulation 2010 122 18 1862 1875 5. Brevetti G, Giugliano G, Brevetti L, Hiatt WR. Inflammation in doença arterial periférica. Circulation. 2010;122(18):1862-75. Chapman MJ From pathophysiology to targeted therapy for atherothrombosis: a role for the combination of statin and aspirin in secondary prevention Pharmacol Ther 2007 113 1 184 196 6. Chapman MJ. From pathophysiology to targeted therapy for atherothrombosis: a role for the combination of statin and aspirin in secondary prevention. Pharmacol Ther. 2007;113(1):184-96. Signorelli SS Mazzarino MC Di Pino L Malaponte G Porto C Pennisi G High circulating levels of cytokines (IL-6 and TNFalpha), adhesion molecules (VCAM-1 and ICAM-1) and selectins in patients with peripheral arterial disease at rest and after a treadmill test Vasc Med 2003 8 1 15 19 7. Signorelli SS, Mazzarino MC, Di Pino L, Malaponte G, Porto C, Pennisi G, et al. High circulating levels of cytokines (IL-6 and TNFalpha), adhesion molecules (VCAM-1 and ICAM-1) and selectins in patients with peripheral arterial disease at rest and after a treadmill test. Vasc Med. 2003;8(1):15-9. Chehuen M Cucato GG Carvalho CRF Ritti-Dias RM Wolosker N Leicht AS Walking training at the heart rate of pain threshold improves cardiovascular function and autonomic regulation in intermittent claudication: A randomized controlled trial J Sci Med Sport 2017 20 10 886 892 8. Chehuen M, Cucato GG, Carvalho CRF, Ritti-Dias RM, Wolosker N, Leicht AS, et al. Walking training at the heart rate of pain threshold improves cardiovascular function and autonomic regulation in intermittent claudication: A randomized controlled trial. J Sci Med Sport. 2017;20(10):886-92. Gerhard-Herman MD Gornik HL Barrett C Barshes NR Corriere MA Drachman DE 2016 AHA/ACC Guideline on the Management of Patients With Lower Extremity Doença arterial periférica: Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines Circulation 2017 135 12 e686 e725 9. Gerhard-Herman MD, Gornik HL, Barrett C, Barshes NR, Corriere MA, Drachman DE, et al. 2016 AHA/ACC Guideline on the Management of Patients With Lower Extremity Doença arterial periférica: Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2017;135(12):e686-e725. Luttrell MJ Halliwill JR Recovery from exercise: vulnerable state, window of opportunity, or crystal ball? Front Physiol 2015 6 204 204 10. Luttrell MJ, Halliwill JR. Recovery from exercise: vulnerable state, window of opportunity, or crystal ball? Front Physiol. 2015;6:204. Palmer-Kazen U Religa P Wahlberg E Exercise in patients with intermittent claudication elicits signs of inflammation and angiogenesis Eur J Vasc Endovasc Surg 2009 38 6 689 696 11. Palmer-Kazen U, Religa P, Wahlberg E. Exercise in patients with intermittent claudication elicits signs of inflammation and angiogenesis. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2009;38(6):689-96. Silvestro A Scopacasa F Oliva G de Cristofaro T Iuliano L Brevetti G Vitamin C prevents endothelial dysfunction induced by acute exercise in patients with intermittent claudication Atherosclerosis 2002 165 2 277 283 12. Silvestro A, Scopacasa F, Oliva G, de Cristofaro T, Iuliano L, Brevetti G. Vitamin C prevents endothelial dysfunction induced by acute exercise in patients with intermittent claudication. Atherosclerosis. 2002;165(2):277-83. Ritti-Dias RM Meneses AL Parker DE Montgomery PS Khurana A Gardner AW Cardiovascular responses to walking in patients with doença arterial periférica Med Sci Sports Exerc 2011 43 11 2017 2023 13. Ritti-Dias RM, Meneses AL, Parker DE, Montgomery PS, Khurana A, Gardner AW. Cardiovascular responses to walking in patients with doença arterial periférica. Med Sci Sports Exerc. 2011;43(11):2017-23. Svensson P Niklasson U Ostergren J Episodes of ST-segment depression is related to changes in ambulatory blood pressure and heart rate in intermittent claudication J Intern Med 2001 250 5 398 405 14. Svensson P, Niklasson U, Ostergren J. Episodes of ST-segment depression is related to changes in ambulatory blood pressure and heart rate in intermittent claudication. J Intern Med. 2001;250(5):398-405. Novakovic M Krevel B Rajkovic U Vizintin Cuderman T Jansa Trontelj K Fras Z Moderate-pain versus pain-free exercise, walking capacity, and cardiovascular health in patients with doença arterial periférica J Vasc Surg 2019 70 1 148 156 15. Novakovic M, Krevel B, Rajkovic U, Vizintin Cuderman T, Jansa Trontelj K, Fras Z, et al. Moderate-pain versus pain-free exercise, walking capacity, and cardiovascular health in patients with doença arterial periférica. J Vasc Surg. 2019;70(1):148-56. Cucato GG Chehuen Mda R Costa LA Ritti-Dias RM Wolosker N Saxton JM Exercise prescription using the heart of claudication pain onset in patients with intermittent claudication Clinics (Sao Paulo) 2013 68 7 974 978 16. Cucato GG, Chehuen Mda R, Costa LA, Ritti-Dias RM, Wolosker N, Saxton JM, et al. Exercise prescription using the heart of claudication pain onset in patients with intermittent claudication. Clinics (Sao Paulo). 2013;68(7):974-8. Cucato GG Chehuen Mda R Ritti-Dias RM Carvalho CR Wolosker N Saxton JM Post-walking exercise hypotension in patients with intermittent claudication Med Sci Sports Exerc 2015 47 3 460 467 17. Cucato GG, Chehuen Mda R, Ritti-Dias RM, Carvalho CR, Wolosker N, Saxton JM, et al. Post-walking exercise hypotension in patients with intermittent claudication. Med Sci Sports Exerc. 2015;47(3):460-7. Gardner AW Skinner JS Cantwell BW Smith LK Progressive vs single-stage treadmill tests for evaluation of claudication Med Sci Sports Exerc 1991 23 4 402 408 18. Gardner AW, Skinner JS, Cantwell BW, Smith LK. Progressive vs single-stage treadmill tests for evaluation of claudication. Med Sci Sports Exerc. 1991;23(4):402-8. Hall WL Vafeiadou K Hallund J Bugel S Koebnick C Reimann M Soy-isoflavone-enriched foods and inflammatory biomarkers of cardiovascular disease risk in postmenopausal women: interactions with genotype and equol production Am J Clin Nutr 2005 82 6 1260 1268 quiz 365-6 19. Hall WL, Vafeiadou K, Hallund J, Bugel S, Koebnick C, Reimann M, et al. Soy-isoflavone-enriched foods and inflammatory biomarkers of cardiovascular disease risk in postmenopausal women: interactions with genotype and equol production. Am J Clin Nutr. 2005;82(6):1260-8; quiz 365-6. Smith TJ Karl JP Wilson MA Whitney CC Barrett A Farhadi NF Glycaemic regulation, appetite and ex vivo oxidative stress in young adults following consumption of high-carbohydrate cereal bars fortified with polyphenol-rich berries Br J Nutr 2019 121 9 1026 1038 20. Smith TJ, Karl JP, Wilson MA, Whitney CC, Barrett A, Farhadi NF, et al. Glycaemic regulation, appetite and ex vivo oxidative stress in young adults following consumption of high-carbohydrate cereal bars fortified with polyphenol-rich berries. Br J Nutr. 2019;121(9):1026-38. White WB Heart rate and the rate-pressure product as determinants of cardiovascular risk in patients with hypertension Am J Hypertens 1999 12 2 Pt 2 50S 55S 21. White WB. Heart rate and the rate-pressure product as determinants of cardiovascular risk in patients with hypertension. Am J Hypertens. 1999;12(2 Pt 2):50S-5S. Heart rate variability Standards of measurement, physiological interpretation, and clinical use. Task Force of the European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophysiology Eur Heart J 1996 17 3 354 381 22. Heart rate variability. Standards of measurement, physiological interpretation, and clinical use. Task Force of the European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophysiology. Eur Heart J. 1996;17(3):354-81. Thijssen DH Bleeker MW Smits P Hopman MT Reproducibility of blood flow and post-occlusive reactive hyperaemia as measured by venous occlusion plethysmography Clin Sci (Lond) 2005 108 2 151 157 23. Thijssen DH, Bleeker MW, Smits P, Hopman MT. Reproducibility of blood flow and post-occlusive reactive hyperaemia as measured by venous occlusion plethysmography. Clin Sci (Lond). 2005;108(2):151-7. Cavalcante BR Ritti-Dias RM Soares AH Lima AH Correia MA De Matos LD A Single Bout of Arm-crank Exercise Promotes Positive Emotions and Post-Exercise Hypotension in Patients with Symptomatic Doença arterial periférica Eur J Vasc Endovasc Surg 2017 53 2 223 228 24. Cavalcante BR, Ritti-Dias RM, Soares AH, Lima AH, Correia MA, De Matos LD, et al. A Single Bout of Arm-crank Exercise Promotes Positive Emotions and Post-Exercise Hypotension in Patients with Symptomatic Doença arterial periférica. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2017;53(2):223-8. de Brito LC Fecchio RY Pecanha T Lima A Halliwill J Forjaz CLM Recommendations in Post-exercise Hypotension: Concerns, Best Practices and Interpretation Int J Sports Med 2019 40 8 487 497 25. de Brito LC, Fecchio RY, Pecanha T, Lima A, Halliwill J, Forjaz CLM. Recommendations in Post-exercise Hypotension: Concerns, Best Practices and Interpretation. Int J Sports Med. 2019;40(8):487-97. Kenney MJ Seals DR Postexercise hypotension. Key features, mechanisms, and clinical significance Hypertension 1993 22 5 653 664 26. Kenney MJ, Seals DR. Postexercise hypotension. Key features, mechanisms, and clinical significance. Hypertension. 1993;22(5):653-64. Pescatello LS Franklin BA Fagard R Farquhar WB Kelley GA Ray CA American College of Sports Medicine position stand. Exercise and hypertension Med Sci Sports Exerc 2004 36 3 533 553 27. Pescatello LS, Franklin BA, Fagard R, Farquhar WB, Kelley GA, Ray CA, et al. American College of Sports Medicine position stand. Exercise and hypertension. Med Sci Sports Exerc. 2004;36(3):533-53. Kiviniemi AM Hautala AJ Karjalainen JJ Piira OP Lepojarvi S Ukkola O Acute post-exercise change in blood pressure and exercise training response in patients with coronary artery disease Front Physiol 2014 5 526 526 28. Kiviniemi AM, Hautala AJ, Karjalainen JJ, Piira OP, Lepojarvi S, Ukkola O, et al. Acute post-exercise change in blood pressure and exercise training response in patients with coronary artery disease. Front Physiol. 2014;5:526. Moreira SR Cucato GG Terra DF Ritti-Dias RM Acute blood pressure changes are related to chronic effects of resistance exercise in medicated hypertensives elderly women Clin Physiol Funct Imaging 2016 36 3 242 248 29. Moreira SR, Cucato GG, Terra DF, Ritti-Dias RM. Acute blood pressure changes are related to chronic effects of resistance exercise in medicated hypertensives elderly women. Clin Physiol Funct Imaging. 2016;36(3):242-8. de Brito LC Rezende RA da Silva ND Junior Tinucci T Casarini DE Cipolla J Neto Post-Exercise Hypotension and Its Mechanisms Differ after Morning and Evening Exercise: A Randomized Crossover Study PLoS One 2015 10 7 e0132458 30. de Brito LC, Rezende RA, da Silva Junior ND, Tinucci T, Casarini DE, Cipolla-Neto J, et al. Post-Exercise Hypotension and Its Mechanisms Differ after Morning and Evening Exercise: A Randomized Crossover Study. PLoS One. 2015;10(7):e0132458. Cote AT Bredin SS Phillips AA Koehle MS Warburton DE Greater autonomic modulation during post-exercise hypotension following high-intensity interval exercise in endurance-trained men and women Eur J Appl Physiol 2015 115 1 81 89 31. Cote AT, Bredin SS, Phillips AA, Koehle MS, Warburton DE. Greater autonomic modulation during post-exercise hypotension following high-intensity interval exercise in endurance-trained men and women. Eur J Appl Physiol. 2015;115(1):81-9. Schlereth T Birklein F The sympathetic nervous system and pain Neuromolecular Med 2008 10 3 141 147 32. Schlereth T, Birklein F. The sympathetic nervous system and pain. Neuromolecular Med. 2008;10(3):141-7. da Silva ND Jr. Roseguini BT Chehuen M Fernandes T Mota GF Martin PK Effects of oral N-acetylcysteine on walking capacity, leg reactive hyperemia, and inflammatory and angiogenic mediators in patients with intermittent claudication Am J Physiol Heart Circ Physiol 2015 309 5 H897 H905 33. da Silva ND, Jr., Roseguini BT, Chehuen M, Fernandes T, Mota GF, Martin PK, et al. Effects of oral N-acetylcysteine on walking capacity, leg reactive hyperemia, and inflammatory and angiogenic mediators in patients with intermittent claudication. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2015;309(5):H897-905. Allen JD Stabler T Kenjale A Ham KL Robbins JL Duscha BD Plasma nitrite flux predicts exercise performance in peripheral arterial disease after 3months of exercise training Free Radic Biol Med 2010 49 6 1138 1144 34. Allen JD, Stabler T, Kenjale A, Ham KL, Robbins JL, Duscha BD, et al. Plasma nitrite flux predicts exercise performance in peripheral arterial disease after 3months of exercise training. Free Radic Biol Med. 2010;49(6):1138-44. Original Article Physiological Responses to Maximal and Submaximal Walking in Patients with Symptomatic Peripheral Artery Disease 0000-0002-9857-8761 Chehuen Marcel 1 0000-0002-8559-7752 Andrade-Lima Aluisio 2 Silva Natan Junior 1 Miyasato Roberto 1 Souza Rodrigo W. Alves de 1 Leicht Anthony 3 Brum Patricia Chakur 1 0000-0002-7101-312X Oliveira Edilamar M. 1 0000-0003-1991-3507 Wolosker Nelson 4 0000-0001-7584-4265 Forjaz Claudia Lucia de Moraes 1 São Paulo SP Brazil Universidade de São Paulo - Escola de Educação Física e Esportes, São Paulo, SP - Brazil Aracaju SE Brazil Universidade Federal de Sergipe, Aracaju, SE - Brazil Townsville Queensland Australia James Cook University, Townsville, Queensland - Australia São Paulo SP Brazil Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo, SP - Brazil Mailing Address: Aluisio Andrade-Lima • Universidade Federal de Sergipe - Rua João Geniton da Costa, 306. Postal Code 49095-796, Aracaju, SE – Brazil. E-mail: aluisiolima@live.com

Author Contributions

Conception and design of the research: Chehuen M, Andrade-Lima A, Silva Junior N, Leicht A, Brum PC, Oliveira EM, Wolosker N, Forjaz CLM; Acquisition of data: Chehuen M, Andrade-Lima A, Silva Junior N, Miyasato R, Souza R; Analysis and interpretation of the data: Chehuen M, Andrade-Lima A, Silva Junior N, Miyasato R, Souza R, Leicht A, Brum PC, Oliveira EM, Wolosker N, Forjaz CLM; Statistical analysis: Chehuen M, Andrade-Lima A, Forjaz CLM; Obtaining financing: Forjaz CLM; Writing of the manuscript: Chehuen M, Andrade-Lima A, Leicht A, Brum PC, Oliveira EM, Wolosker N, Forjaz CLM; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Chehuen M, Andrade-Lima A, Silva Junior N, Miyasato R, Souza R, Leicht A, Brum PC, Oliveira EM, Wolosker N, Forjaz CLM.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 Abstract Background:

Although maximal and submaximal walking are recommended for patients with peripheral artery disease (PAD), performing these exercises may induce different physiological responses.

 Objectives:

To compare the acute effects of maximal and submaximal walking on post-exercise cardiovascular function, regulation, and associated pathophysiological processes in patients with symptomatic PAD.

 Methods:

Thirty male patients underwent 2 sessions: maximal walking (Gardner's protocol) and submaximal walking (15 bouts of 2 minutes of walking separated by 2 minutes of upright rest). In each session, blood pressure (BP), heart rate (HR), cardiac autonomic modulation (HR variability), forearm and calf blood flows (BF), vasodilatory capacity (reactive hyperemia), nitric oxide (NO), oxidative stress (lipid peroxidation), and inflammation (four markers) were measured pre- and post-walking. ANOVAs were employed, and p < 0.05 was considered significant.

 Results:

Systolic and mean BP decreased after the submaximal session, but they increased after the maximal session (interactions, p < 0.001 for both). Diastolic BP did not change after the submaximal session (p > 0.05), and it increased after maximal walking (interaction, p < 0.001). HR, sympathovagal balance, and BF increased similarly after both sessions (moment, p < 0.001, p = 0.04, and p < 0.001, respectively), while vasodilatory capacity, NO, and oxidative stress remained unchanged (p > 0.05). Vascular and intercellular adhesion molecules increased similarly after both maximal and submaximal walking sessions (moment, p = 0.001).

 Conclusions:

In patients with symptomatic PAD, submaximal, but not maximal walking reduced post-exercise BP, while maximal walking maintained elevated cardiac overload during the recovery period. On the other hand, maximal and submaximal walking sessions similarly increased post-exercise HR, cardiac sympathovagal balance, and inflammation, while they did not change post-exercise NO bioavailability and oxidative stress.

 Keywords: Walking Peripheral Arterial Disease Walking Speed Hemodynamic Monitoring Intermittent Claudication Oxidative Stress Byomarkers Introduction

Peripheral artery disease (PAD) is characterized by the narrowing of the lower limb arteries, conventionally due to atherosclerosis.1,2{Norgren, 2007, Inter-society consensus for the management of peripheral arterial disease} Patients at the second stage of the disease (Fontaine classification) present a symptom known as intermittent claudication (IC), which is characterized by the appearance of pain in the lower leg during walking that is relieved with rest.1,2 Additionally, patients with symptomatic PAD could present high blood pressure (BP) values,3 cardiovascular overload,3,4 cardiac autonomic dysfunction,4 endothelial dysfunction, exacerbated oxidative stress, and inflammation.5-7 All these physiological manifestations contribute to the progression of the disease and cardiovascular morbimortality.2,3,6

Exercise training has been considered the best treatment for patients with IC.1,2 Regular training improves these patients’ walking capacity, claudication symptoms, quality of life, and cardiovascular health.1,8,9 Among the different training modalities, walking has been widely recommended by several guidelines.1,2,9 However, the chronic effects of training are thought to result from the sum of acute bout responses,10 which reinforces the importance of performing daily walking sessions to optimize chronic adaptations. However, acutely, each walking session may transiently increase cardiovascular risk.10 Indeed, previous studies have reported that walking to near-maximal IC symptoms increases cardiac overload, endothelial dysfunction, oxidative stress, and inflammation,7,11-13 which enhances the risk for ischemia and arrhythmias in predisposed patients.14

Accordingly, maximal walking may have hazardous post-exercise effects in patients with symptomatic PAD, and submaximal walking (until moderate leg pain) appears as a potential option that may promote lower post-exercise cardiac overload accompanied by moderate oxidative stress and inflammation. Novakovic et al.15 have shown that walking at moderate pain improved several outcomes in these patients, such as vascular function. Additionally, previous studies have tested a specific submaximal walking protocol (15 bouts of 2 minutes of walking at pain threshold) and reported that it induces tolerable levels of leg pain and moderate metabolic and cardiovascular stimuli during its execution,16 induces post-exercise hypotension,17 and improves walking capacity and cardiovascular parameters after a period of regular training.8

Thus, the aim of this study was to compare, in patients with symptomatic PAD, the acute effects of maximal and submaximal walking exercises on the following post-exercise variables: i) cardiovascular function, assessed by BP, heart rate (HR) and rate-pressure product (RPP); ii) cardiac autonomic modulation, assessed by low (LF) and high-frequency (HF) components of HR variability and LF/HF ratio; iii) vascular function, assessed by forearm and calf blood flows (BF) and BF responses to reactive hyperemia; iv) endothelial function, assessed by nitric oxide (NO) bioavailability; v) oxidative stress, assessed by lipid peroxidation; and vi) inflammation, assessed by C-reactive protein (CRP), tumor necrosis factor-α (TNF-α), vascular cell adhesion protein (VCAM), and intercellular adhesion molecule (ICAM). The following were hypothesized: i) a maximal walking session would increase post-exercise cardiac overload (BP, HR, and RPP), sympathovagal balance (LF and LF/HF ratio), and vascular dysfunction, while the submaximal walking session would decrease BP and RPP, while inducing a lower increase on HR and sympathovagal balance; and ii) maximal and submaximal walking sessions would increase post-exercise oxidative stress and inflammation with greater responses after maximal walking.

 Methods

This single center study followed a non-random repeated measurement design in which each patient underwent two experimental sessions conducted in a fixed order. The study protocol followed the Declaration of Helsinki. It was registered at the Brazilian Clinical Trials website (http://www.ensaiosclinicos.gov.br, RBR-3pq58k) and was approved by the Joint Committee on Ethics of Human Research of the School of Physical Education and Sport at the University of São Paulo (process 667.382). Written informed consent was obtained from all participants.

Participants

Patients were recruited from those assisted at the Vascular Unit of the Hospital das Clínicas of the University of São Paulo, Brazil, according to the possibility of contacting them. Male patients previously diagnosed with PAD and IC were invited. Inclusion criteria were the following: a) age ≥ 50 years; b) ankle-brachial index ≤ 0.90 in at least one leg1; c) Fontaine stage II (a and b) of PAD1; d) body mass index < 35 kg/m2; e) resting systolic BP < 160 mmHg and diastolic BP < 105 mmHg; f) not currently taking β-blockers or non-dihydropyridine calcium channel blockers; g) ability to walk at least 2 minutes at 3.2 km/h on a treadmill; h) ability to undertake an incremental treadmill test limited by symptoms of IC; and i) absence of myocardial ischemia or complex arrhythmias during a treadmill test.

 Preliminary evaluations

All patients underwent preliminary evaluation to identify whether they met the study criteria. They were interviewed to assess the following: age, presence of cardiovascular disease, risk factors, comorbid conditions, and current medication. Ankle-brachial index was measured as previously described.1 Body mass and height were assessed with standard equipment (Welmy 110, Brazil), and body mass index was calculated. Resting brachial BP was measured by the auscultatory method after 5 minutes of seated rest. Three measurements were taken in each of 2 visits, and the mean value was calculated for each arm. The highest mean value was also documented. Finally, all patients undertook an exercise test on a treadmill following Gardner's protocol (3.2 km/h with 2% increase in grade per minute)18 until maximal claudication pain was experienced. This test was also employed as a familiarization to the maximal effort.

 Experimental protocol

Following the preliminary procedures, patients who fulfilled all study criteria underwent the experimental protocol that consisted of both experimental sessions, maximal and submaximal walking. The submaximal walking session was performed after the maximal session with an interval of at least 7 days between sessions. Moreover, all patients underwent 2 familiarization sessions before undergoing the submaximal session. During each session, cardiovascular, autonomic, endothelial, oxidative stress, and inflammatory variables were evaluated prior to and after the submaximal or maximal walking protocols.

Before both sessions, the patients were instructed to maintain similar routines for the prior 24 hours. In addition, they were instructed to avoid physical exercise for the previous 48 hours, alcoholic beverages for the previous 24 hours, and smoking on the day of the sessions. They were also instructed to take their medication regularly and to attend to the laboratory in a fasted state.

The sessions were conducted in a temperature-controlled laboratory (20 to 22 °C). Patients arrived at 7 am and received a standardized meal (two cereal bars and 50 ml of juice).19,20 A catheter was then inserted into the antecubital vein of the left arm and kept patent by sterile saline. The patients then rested in the supine position for 20 minutes until the commencement of the experimental procedures.

Experimental procedures were initiated at 8 am with pre-exercise assessments performed in the supine position after a 10-minute stabilization period. Electrocardiogram (ECG) and respiration were recorded between 10 and 20 minutes to assess cardiac autonomic modulation. Auscultatory BP and HR were measured in triplicate between 20 and 25 minutes, and the mean value was used for analysis. A venous blood sample was then collected followed by the assessment of lower and upper limb BF and vasodilatory responses to reactive hyperaemia.

Subsequently, patients performed the walking exercise on a treadmill. In the maximal session, they walked at 3.2 km/h with grade increased 2% every minute until maximal pain (Gardner's protocol).18 During the submaximal session, they performed 15 bouts of 2 minutes of walking separated by 2 minutes of upright rest, as previously described.8,16,17 Treadmill speed was maintained at 3.2 km/h with the grade adjusted to maintain the HR of the pain threshold (i.e. the HR measured when the patients had experienced initial claudication pain during the preliminary maximal walking test).

At the end of the walking sessions, the patients immediately returned to supine position for the post-exercise assessments that included an immediate blood sampling. At 20 to 30 minutes of recovery, ECG and breathing movements were recorded for cardiac autonomic modulation assessment, followed by the assessments of auscultatory BP and HR in triplicate. Finally BF and vasodilatory responses were recorded.

 Measurements Cardiovascular function

Recordings of ECG were obtained at D2 (EMG System, Brazil) with HR determined by the ECG. Respiratory signal was obtained by a piezoelectric belt (UFI, Pneumotrace2, USA) positioned at the patients’ thorax. Auscultatory BP was measured in the dominant arm using a mercury sphygmomanometer (Unitec, Brazil), and mean BP was calculated. RPP was calculated by the product of HR and systolic BP as a marker of myocardial oxygen consumption and, thus, of cardiac overload.21

 Cardiac autonomic modulation

For cardiac autonomic evaluation, R-R intervals from the ECG and respiratory signals from the thoracic belt were inputted into a data acquisition system (WinDaq, DI-720, Akron, USA) at a sampling rate of 500 Hz/channel. Stationary segments of 250 to 300 beats were analyzed via spectral analysis of HR variability using the autoregressive method (Heart Scope, version 1.3.0.1, AMPS-LLC, USA). LF (LFRR, 0.04 – 0.15 Hz) and HF (HFRR, 0.15 – 0.4 Hz) components of HR variability were calculated and expressed in normalized units (nu). The LF/HF ratio was also calculated. All procedures followed the Task Force for HR variability.22

 Vascular function

BF were simultaneously determined in the dominant forearm and the leg with the lowest ankle-brachial index, via venous occlusion plethysmography (Hokanson, AI6, USA).23 Briefly, BF to the hand and the foot were interrupted by cuffs inflated to 200 mmHg positioned, respectively, around the wrist and the ankle. Other cuffs placed at the arm and the thigh were rapidly inflated for 10 seconds at 40 to 60 mmHg, followed by 10 seconds of deflation. Increases in forearm and calf volumes were detected by mercury strain gauges positioned at the largest circumference of these limb segments and recorded by specialized software (NIVP3; Hokanson, USA). Measurements were taken for 4 minutes (twelve 20-second cycles) and the first 2 and the last cycle measurement were excluded from analysis (i.e. mean of 9 cycles). Forearm and calf vasodilatory responses to reactive hyperemia were assessed immediately after determination of BF.23 For this, BF to each limb was occluded for 5 minutes by inflating the thigh and forearm cuffs to 200 mmHg. Afterwards, the cuffs were released and post-occlusion BF were measured for 4 minutes as previously described. Vasodilatory response was calculated as the difference in the area under the curve (AUCBF) of the post- and pre-hyperemia BF measurements.

 Blood analysis

In each sampling moment, 15 ml of blood were collected in standard anticoagulant EDTA-treated vacutainer tubes. Samples were centrifuged within 30 minutes, divided into aliquots and stored at –80 °C until analysis. Plasma concentrations of CRP, TNF-α, VCAM, and ICAM were determined by enzyme-linked immune-sorbent assays (ELISA) according to the manufacturer's instructions in each kit (Cayman Chemical, USA for CRP; and R&D Systems, USA for TNF-α, VCAM, and ICAM). Lipid peroxidation was analyzed by specific kits (Cayman Chemical, USA), and NO was analyzed by the chemiluminescence method with a specific analyzer (Sievers ® Nitric Oxide Analyzer NOA 280, USA).

 Statistical analyses

Considering a power of 90%, an alpha error of 5%, and a standard deviation of 3 mmHg for systolic BP and 0.6 ml.100 ml tissue−1.min−1 for BF (i.e. the main clinical outcomes), the minimal sample sizes necessary to detect a difference of 4 mmHg in systolic BP and 0.5 ml.100 ml tissue−1.min−1 in BF were calculated to be 10 and 14 subjects, respectively. As other variables with greater variation were included in the study, the sample size used was greater.

Normality and homogeneity of variance for all data were checked using the Shapiro-Wilk and Levene tests, respectively. When non-normality of data was identified, a logarithmic transformation was applied, and normal distribution was obtained. Responses to walking sessions were compared by two-way ANOVA (Statsoft, Statistic for Windows 4.3, Oklahoma, USA) for repeated measures with session (maximal versus submaximal) and moment (pre- versus post-exercise) as the main factors. When pre-exercise values were significantly different between the sessions (i.e. for HR and RPP), an analysis of covariance (ANCOVA) was employed using the pre-exercise value as a covariate. The Newman-Keuls post-hoc test was used to identify significances when appropriate. P < 0.05 was considered significant, and data were presented as mean ± standard deviation for continuous variables and as frequency of appearance (%) for categorical variables, such as comorbidities and medication use.

 Results

Fifty patients volunteered for the study, and 11 refrained from participating due to lack of time. Thus, 39 patients signed the informed consent and performed the preliminary examinations, 9 of which were excluded (5 due to ECG abnormalities in the exercise test and 4 due to interruption of exercise test for reasons other than claudication pain). Therefore, 30 patients underwent both the maximal and submaximal experimental sessions and their characteristics are shown in Table 1.

Patient characteristics
Mean ± standard deviation
Age (years) 66 ± 11
Body mass index (kg/m2) 25.3 ± 3.2
Diagnosis of PAD
ABI at rest 0.62 ± 0.12
COD (m) 218 ± 87
TWD (m) 606 ± 275
Comorbidities
Obesity (%) 10.0
Hypertension (%) 73.3
Diabetes mellitus (%) 26.7
Dyslipidemia (%) 93.3
Current smokers (%) 33.3
Heart disease/stroke (%) 23.3
Drug therapy
Aspirin (%) 93.3
Statin (%) 93.3
Antihypertensive agent (%) 60.0
Oral hypoglycemic (%) 26.7

Data are mean ± standard deviation or percentage (%). ABI: ankle-brachial index; COD: claudication onset distance; PAD: peripheral artery disease; TWD: total walking distance. Obesity defined as body mass index ≥ 30 kg/m2. Diabetes, hypertension, dyslipidemia, heart disease, and stroke defined by previous medical diagnosis.

Hemodynamic and autonomic responses are shown in Table 2. Systolic and mean BP decreased after the submaximal session and increased after the maximal session (interactions, p < 0.001 for both). Diastolic BP increased only after maximal walking (interaction, p < 0.001). Pre-exercise HR and RPP were significantly higher in the submaximal session than the maximal walking one, and ANCOVA revealed that these pre-exercise differences did not affect the results. Thus, HR displayed similar increases after both the maximal and the submaximal walking bouts (moment, p < 0.001), while RPP increased significantly only after maximal walking (interaction, p = 0.007).

Hemodynamic and autonomic variables measured pre- and post-exercise in the submaximal and maximal walking sessions
Submaximal Maximal
Pre Post Pre Post p session p moment p interaction
Systemic hemodynamics (N = 30)
Systolic BP (mmHg) 132 ± 16 125 ± 15*# 134 ± 13 138 ± 17* 0.01 0.18 0.01
Diastolic BP (mmHg) 77 ± 9 76 ± 8# 78 ± 8 83 ± 9* 0.01 0.01 0.01
Mean BP (mmHg) 95 ± 10 92 ± 9*# 96 ± 9 101 ± 10* 0.01 0.05 0.01
HR (bpm) 64 ± 9# 67 ± 9*# 68 ± 9 71 ± 10* 0.01 0.01 0.70
RPP (bpm* mmHg) 8466 ± 1466# 8308 ± 1433# 9010 ± 1394 9762 ± 1671* 0.01 0.01 0.01
Autonomic modulation (n=22)
LF (nu) 56 ± 22 64 ± 20* 51 ± 18 60 ± 21* 0.12 0.05 0.75
HF (nu) 40 ± 21 31 ± 19* 44 ± 17 34 ± 19* 0.19 0.02 0.88
LF/HF ratio 0.2 ± 0.5 0.4 ± 0.4* 0.1 ± 0.4 0.3 ± 0.5* 0.11 0.04 0.74
Local hemodynamics (n = 21)
Forearm BF 1.42 ± 0.63 1.68 ± 0.68* 1.41 ± 0.59 1.65 ± 0.67* 0.70 0.01 0.59
Calf BF 12.0 ± 7.1 13.7 ± 7.0* 12.2 ± 7.8 14.4 ± 8.8* 0.11 0.01 0.57
Forearm VR 80.9 ± 34.8 67.2 ± 30.0* 83.9 ± 40.6 73.6 ± 34.1* 0.18 0.01 0.14
Calf VR 56.8 ± 30.2 40.4 ± 19.8* 63.9 ± 29.5 52.4 ± 26.5* 0.02 0.01 0.52
Forearm AUCBF 1085 ± 507 1299 ± 609 1294 ± 676 1218 ± 476 0.66 0.38 0.50
Calf AUCBF 1081 ± 606 1152 ± 603 999 ± 467 1270 ± 825 0.89 0.13 0.20

Data are mean ± standard deviation. AUC: area under the curve; BF: blood flow; BP: blood pressure; HF: high frequency; HR: heart rate; LF: low frequency; nu: normalized units; RPP: rate-pressure product; VR: vascular resistance. Values for BF are ml.100 ml tissue-1.min-1.

different from pre in the same session (p < 0.05)

different from the maximal session at the same moment (p < 0.05). Analyses performed by two-way ANOVA.

HF decreased while LF and the LF/HF ratio increased significantly and similarly after both the maximal and the submaximal walking sessions (moment, p = 0.02, p = 0.05, and p = 0.04, respectively).

Forearm and calf BF increased significantly and similarly after the maximal and the submaximal walking bouts (moment, p < 0.001), while forearm and calf vascular resistance decreased similarly after both walking bouts (moment, p < 0.001 and p = 0.01, respectively), and forearm and calf AUCBF did not change after either submaximal or maximal walking bouts (all p > 0.05).

Blood responses are shown in Table 3. NO, lipid peroxidation, CRP, and TNF-α did not change after either submaximal or maximal walking bouts (all p > 0.05), while ICAM and VCAM displayed a similar and significant increase after the maximal and the submaximal walking sessions (moment, p = 0.001 for both).

Plasma concentrations of nitric oxide, oxidative stress, and inflammatory variables measured pre- and post-exercise in the submaximal and the maximal walking sessions
Submaximal Maximal
Pre Post Pre Post p session p moment p interaction
NO (μM) 14.32±5.65 13.59±4.63 13.53±4.51 13.68±4.21 0.29 0.24 0.57
Oxidative stress
LPO (μM) 18.81±14.69 19.29±15.34 18.71±17.06 20.55±19.01 0.81 0.44 0.77
Inflammation
CRP (pg/ml) 1868±1435 1843±1485 1614±1651 1837±1586 0.41 0.13 0.45
TNF-α (pg/ml) 1.18±0.36 1.24±0.29 1.21±0.28 1.23±0.25 0.75 0.21 0.57
ICAM (ng/ml) 223±96 236±99* 218±92 244±100* 0.74 0.01 0.08
VCAM (ng/ml) 619±250 671±286* 592±237 650±247* 0.16 0.01 0.75

Data are mean ± standard deviation. CRP: C-reactive protein; ICAM: intercellular adhesion molecule; LPO: lipid peroxidation; NO: nitric oxide; TNF-α: tumor necrosis factor-α; VCAM: vascular cell adhesion protein.

different from pre in the same session (p < 0.05). Analyses performed by two-way ANOVA.

 Discussion

The main findings of this study were that patients with symptomatic PAD presented the following: 1) a reduction in systolic BP after submaximal walking, as well as an increase in systolic BP after maximal walking; 2) an increase in RPP only after the maximal walking; 3) similar increases in HR, LF/HF ratio, LF, ICAM, and VCAM levels after the maximal and submaximal walking sessions; and 4) no changes in NO and vasodilatory capacity after either maximal or submaximal walking sessions.

Walking to submaximal, but not maximal pain decreased post-exercise BP. Previous studies17,24 have already reported the occurrence of post-exercise hypotension (PEH, i.e., a decrease in BP after an exercise bout in comparison to pre-exercise values)25,26 in patients with symptomatic PAD after walking to moderate pain. The novelty of this study was to provide evidence that, in patients with PAD at Fontaine stage II, PEH did not occur when walking was performed to maximal pain, and BP remained elevated after maximal walking. As PEH is known as a clinically relevant phenomenon in hypertensive populations,27 submaximal, but not maximal walking may produce acute hypotensive benefits in patients with IC and hypertension. Moreover, recent evidence has shown that PEH correlates with decreases in BP after a training period, and it is a possible predictor of the chronic responsiveness.28,29 Thus, these results raise the hypothesis that submaximal walking might produce better chronic hypotensive effects than maximal walking in this population. This needs to be tested by future studies.

Post-exercise HR increased similarly after the maximal and submaximal walking sessions, which is consistent with the similar increase observed in cardiac autonomic modulation changes towards sympathetic predominance after both walking sessions (i.e. a similar increase in LF and the LF/HF ratio, as well as a decrease in HF).30 This lack of difference between the maximal and submaximal sessions was, to a certain extent, unexpected, given that, in other populations, changes in post-exercise HR and sympathovagal modulation are usually associated with exercise intensity.31 This apparently contradictory result may be explained by the fact that the submaximal walking session lasted longer (30 minutes, total distance walked = 1600 m) than the maximal session (12 ± 5 minutes, total distance walked = 606 ± 275 m). Thus, as pain produces sympathetic activation,32 it is possible that, despite the moderate intensity, the longer period of pain in the submaximal session may have led to a sustained increase in sympathetic modulation and, consequently, HR during the recovery period, matching the increase produced by the more intense but shorter maximal session. Additionally, although post-exercise HR increased in both walking sessions, BP decreased only in the submaximal walking session, consequently leading to higher RPP after maximal walking, which reflects greater cardiac overload, and, consequently, greater risk of acute adverse events after maximal walking.14 Thus, these results suggest that submaximal walking may be safer for patients predisposed to acute cardiovascular events.

Forearm and calf BF increased similarly after the submaximal and maximal walking sessions, and these responses are in agreement with previous studies.17,33 However, interestingly, vasodilatory capacity did not change after either walking session, whereas previous studies reported decreased endothelial function after maximal walking.12,34 Possible differences among the studies may be related to the methods used to assess vascular function (plethysmograph versus ultrasound). Nevertheless, in the current study, the absence of change in vasodilatory capacity is in accordance with the maintenance of NO and oxidative stress markers.

As expected, maximal and submaximal walking sessions increased inflammatory markers. However, different from the hypothesis, inflammation increased similarly after both sessions. Once again, this response may be related to the fact that exercise duration was longer in the submaximal walking session, leading to similar magnitude of inflammation, in spite of lower pain.

The absence of paired volume between the two walking sessions is a limitation to this study, which precludes us from attributing the results solely to the degree of pain. However, as a first study comparing post-exercise maximal and submaximal responses, this study opted to use a maximal protocol extensively investigated in literature7,11,34 and a submaximal protocol, both of which have already been demonstrated to elicit cardiovascular benefits.8,17 Future studies should compare other maximal and submaximal protocols with similar volume. Additionally, it is important to mention that this study was conducted with men at Fountain stage IIa and IIb, and post-walking responses may differ in women, in patients at other stages of the disease, and in patients with different clinical characteristics, notwithstanding Fontaine stage II. Future studies can overcome these limitations by studying women and other patients with PAD. In addition, measurements were performed only in one time-point during the post-exercise period. For a better understanding of responses, a follow-up for a longer period, with more measurements, should be performed in future investigations.

 Conclusions

In male patients with symptomatic PAD, walking to submaximal, but not maximal pain reduces post-exercise BP, while only maximal walking elevates post-exercise RPP. On the other hand, maximal and submaximal walking sessions produce similar post-exercise increases in HR, cardiac sympathovagal balance, BF, and inflammation.

Practical implications

Submaximal, but not maximal walking reduces BP in the post-exercise period.

Only maximal walking increases post-exercise cardiac load.

Submaximal and maximal walking similarly increase post-exercise inflammation.

Submaximal walking might be more adequate than maximal walking for patients with symptomatic PAD, because it results in lower acute cardiovascular risk during the recovery period.

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.

Study Association

This article is part of the thesis of postdoctoral submitted by Marcel Chehuen, from Universidade de São Paulo.