Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC pt3XfQfC3zmKG7KQCPNfNkn S0066-782X2021005006201 S0066-782X2021000701080 abc.20190546 10.36660/abc.20190546 Artigo Original Perfil Clínico e Evolução de Pacientes com Infecção Relacionada a Dispositivos Cardíacos Eletrônicos Implantáveis 0000-0003-3011-6437 Maciel Alessandra de Souza 1 0000-0002-0963-948X Silva Rose Mary Ferreira Lisboa da 2 Universidade Federal de Minas Gerais Hospital das Clínicas Belo Horizonte MG Brasil Universidade Federal de Minas Gerais - Hospital das Clínicas, Belo Horizonte, MG - Brasil Universidade Federal de Minas Gerais Departamento de Clínica Médica Belo Horizonte MG Brasil Universidade Federal de Minas Gerais - Departamento de Clínica Médica, Belo Horizonte, MG - Brasil Correspondência: Rose Mary Ferreira Lisboa da Silva • Universidade Federal de Minas Gerais – Cardiologia - Avenida Alfredo Balena, 110. CEP 30130-100. Belo Horizonte, MG – Brasil E-mail: roselisboa@uol.com.br

Contribuição dos Autores

Concepção e desenho da pesquisa, Obtenção de dados, Análise e interpretação dos dados e Redação do manuscrito: Maciel AS, Silva RMFL; Análise estatística e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Silva RMFL.

Potencial Conflito de Interesses

Os autores declaram não haver conflito de interesses pertinentes.

 02 04 2021 06 2021 116 6 1080 1088 21 08 2019 30 03 2020 16 06 2020 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Resumo Fundamento

Houve aumento expressivo na incidência de infecções relacionadas a dispositivos cardíacos eletrônicos implantáveis (DCEI) nos últimos anos, com impacto na mortalidade.

 Objetivos

Verificar a proporção de pacientes com infecção de DCEI e analisar seu perfil clínico, as variáveis relacionadas com a infecção e sua evolução.

 Método

Estudo retrospectivo, observacional e longitudinal com 123 pacientes com infecção de DCEI entre 6.406 procedimentos. Foram usados os testes paramétricos, e o nível de significância adotado na análise estatística foi de 5%.

 Resultados

A idade média dos pacientes foi de 60,1 anos, e 71 eram homens. A média de internação foi de 35,3 dias, e houve remoção total do sistema em 105 pacientes. Identificaram-se endocardite infecciosa (EI) e sepse em 71 e 23 pacientes, respectivamente. A mortalidade intra-hospitalar foi 19,5%. Houve associação entre EI e extrusão do gerador (17,0% vs. 19,5% nos grupos com e sem EI, respectivamente, p = 0,04; associação inversa) e sepse (15,4% vs. 3,2%, p = 0,01). Houve associação entre morte intra-hospitalar e EI (83,3% vs. 52,0% com e sem morte, respectivamente, p = 0,005) e sepse (62,5% vs. 8,1%, p < 0,0001). Foi dada alta hospitalar a 99 pacientes. Durante a média de seguimento clínico de 43,8 meses, a taxa de mortalidade foi de 43%, e 65,2% dos pacientes com sepse faleceram (p < 0,0001). A curva de sobrevida de Kaplan-Meier não indicou associação significante com sexo, agente etiológico, fração de ejeção, EI e modalidade de tratamento. A taxa de mortalidade foi de 32,8% entre os pacientes submetidos a reimplante de eletrodos por via endocárdica e 52,2% entre aqueles por via epicárdica (p = 0,04). Não houve influência da etiologia chagásica, a qual correspondeu a 44,7% das cardiopatias de base, quanto às variáveis clínicas e laboratoriais ou à evolução.

 Conclusões

A taxa de infecção foi de 1,9%, com predomínio em homens. Houve associação entre mortalidade intra-hospitalar e EI e sepse. Após a alta hospitalar, a taxa de mortalidade anual foi de 11,8%, com influência de sepse durante a internação e o implante epicárdico. (Arq Bras Cardiol. 2021; [online].ahead print, PP.0-0)

 Marca-Passo Artificial Procedimentos Cirúrgicos Cardiovasculares Bactéria Endocardite Evolução Clínica Infecção Introdução

O uso de dispositivos cardíacos eletrônicos implantáveis (DCEI) cresceu de forma exponencial nos últimos 10 anos devido ao avanço da tecnologia, à ampliação das indicações e à maior expectativa de vida. Por outro lado, durante esse período, houve um aumento importante e desproporcional (de 210%) na incidência de infecções relacionadas aos DCEI, alcançando a incidência de até 19,9%.1-4 Essas infecções estão relacionadas ao tipo de dispositivo e ao número de suas manipulações.5 Após a realização de substituição do dispositivo, o risco de infecção é de cerca de 5%, com um aumento de 2 a 4 vezes em comparação com o risco de um implante primário.5,6 Outros fatores também estão associados com o aumento da infecção, tais como sexo, idade, comorbidades e falta de profilaxia.7,8

A infecção relacionado com DCEI apresenta morbidade significativa e mortalidade intra-hospitalar que varia de 6 a 14%, com mortalidade total de aproximadamente 20% em um ano, incluindo o período após a alta hospitalar.1,6,9 Além disso, há variáveis associadas a desfechos desfavoráveis e preditores de mortalidade, como idade do paciente, uso de marca-passo (MP) temporário, trocas de dispositivos, agente estafilococo como etiologia, presença de prótese valvar cardíaca, tempo de remoção do dispositivo, insuficiência renal, necessidade de transfusão de sangue e presença de endocardite.1,10-13 O risco de morte por infecção do DCEI depende do tipo de dispositivo e persiste ao longo do tempo. A taxa de mortalidade de até 20% permanece durante 3 anos para MP de câmera única ou dupla e 2 anos para cardioversor-desfibrilador implantável (CDI).14

Em nosso meio, há escassa informação sobre esse tema, além do fato de as características dos pacientes e as etiologias para o implante de DCEI serem distintas dos países desenvolvidos. Portanto, o conhecimento do perfil desses pacientes e sua evolução são etapas iniciais importantes para a execução das diretrizes estabelecidas na literatura.15 À vista disso, os objetivos deste estudo foram verificar a proporção de pacientes com infecção relacionada a DCEI e analisar seu perfil clínico e laboratorial, as variáveis relacionadas com a infecção e sua evolução.

 Métodos

Trata-se de um estudo de coorte, observacional, longitudinal e retrospectivo. A população foi constituída por 123 pacientes com infecção relacionada a DCEI, de ambos os sexos e de todas as idades, no período de 2001 a 2017, considerando 6.406 procedimentos de implante de DCEI. Foram excluídos pacientes com infecção relacionada a MP temporário, e também foram excluídos pacientes com infecção do DCEI, porém submetidos ao implante do dispositivo em outros hospitais.Tanto o projeto de pesquisa quanto o termo de consentimento livre e esclarecido foram aprovados pelo Comitê de Ética em Pesquisa da instituição, em conformidade com o descrito na resolução 466/2012. Foram analisadas variáveis clínicas e laboratoriais e dados de tratamento farmacológico e não farmacológico. Para o diagnóstico de infecção relacionada a DCEI, foram considerados exames clínicos associados a hemograma, proteína C-reativa, hemoculturas e ecocardiograma. Para diagnóstico de endocardite infecciosa, foram utilizados os critérios de Duke modificados.16

A profilaxia e o tratamento das infecções relacionadas a DCEI realizados na instituição na qual foi desenvolvido o estudo incluíram técnicas assépticas com banho de clorexidene dergemante na noite anterior e na manhã da realização do procedimento, remoção de pelo, degermação cirúrgica, antissepsia da pele com clorexidine degermante durante 2 minutos e, após remover o excesso, aplicação de clorexidine alcoólica. Segundo o mesmo protocolo, a profilaxia antibiótica foi realizada 1 hora antes do procedimento com dose única de cefazolina 2 g.

O quadro de sepse foi definido como disfunção orgânica potencialmente fatal causada por uma resposta imune desregulada a uma infecção.17 Foram considerados mortalidade intra-hospitalar todos os óbitos ocorridos em razão da infecção no período de internação. Após a alta hospitalar, os pacientes sobreviventes foram acompanhados durante um período mínimo de 6 meses. Foram considerados morte após a alta hospitalar todos os óbitos naturais, fossem cardíacos ou não. Para a mortalidade total, foram considerados os óbitos intra-hospitalares por infecção relacionada a DCEI e os óbitos durante o seguimento clínico após a alta hospitalar.

Análise Estatística

Para a análise dos dados, foi utilizado o programa SPSS, versão 14.0. As variáveis categóricas foram expressas em números e proporção, e as variáveis contínuas foram expressas em médias e desvio padrão. Os testes do qui-quadrado e de Fisher, quando apropriados, foram utilizados para estudar associações entre variáveis categóricas. Para a comparação entre variáveis contínuas, foi utilizado o teste t de Student não pareado, em razão da distribuição normal por meio do teste de Kolmogorov-Smirnov. O intervalo de confiança (IC) foi de 95%. Foi realizada análise da sobrevida por meio da curva de Kaplan-Meier. Foi aplicado o teste de log-rank para comparar as curvas de sobrevida. O nível de significância adotado na análise estatística foi de 5%.

 Resultados Características Gerais da Casuística

A média de idade dos 123 pacientes com infecção relacionada a DCEI foi de 60,1±19,4 anos (variando de 3 meses a 97 anos), sendo 71 (57,7%) do sexo masculino. O número médio de procedimentos realizados, considerando implantes, trocas e manipulações de eletrodos, foi de 1,7. A média da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) foi de 48,4%. Considerando o tempo de inclusão dos pacientes com infecção relacionada a DCEI, o qual foi de 16 anos, a taxa anual de infecção foi de 1,2 por 1.000 procedimentos. As principais cardiopatias de base são apresentadas na Figura 1. Em relação aos DCEI, o modo de estimulação foi MP em modo VVI em 38,2%, em modo DDD em 30,9%, em modo AAI em 2,4%, CDI em 19,5% e terapia de ressincronização cardíaca (TRC) em 9% dos pacientes.

– Principais cardiopatias de base.

Variáveis Relacionadas à Infecção

Todos os pacientes apresentaram sinais e/ou sintomas sugestivos de infecção por DCEI. Foram observados secreção em bolsa em 39 (31,7%) pacientes, febre e mal-estar generalizado em 23 (18,6%) e bolsa com sinais de hiperemia e flutuação em 16 (13,0%). Houve extrusão do gerador em 45 (36,5%) pacientes.

Foram colhidas hemoculturas de todos os pacientes. O agente etiológico mais prevalente foi o estafilococo, isolado em culturas de 63 (51,2%) pacientes, seguido por estreptococo, encontrado em 2 (1,6%). Outros agentes, como serratia, pseudomnas aeruginosa, enterococcus faecalis e klebsiella, foram isolados em 20 (16,3%) pacientes. Houve presença de mais de um agente etiológico em 36 (29,7%) hemoculturas, e 38 (30,9%) foram negativas.

Foram realizadas culturas da secreção da loja do gerador e da ponta de eletrodos em 74 pacientes. Entre os resultados da primeira, foram encontrados os agentes etiológicos S. aureus e S. epidermidis em 15 (20,2%) e 5 (6,7%) pacientes, respectivamente. Os demais agentes etiológicos, como pseudomonas, escherichia coli e acinetobacter baumannii, foram isolados em 8 (10,8%) amostras. A cultura de ponta de cateter identificou os agentes etiológicos S. aureus e S. epidermidis em 21 (28,3%) e 18 (24,3%) pacientes, respectivamente. Os demais agentes, como serratia marcescens, pseudomonas e aeromonas hydrophila, foram isolados em 7 (9,4%) amostras.

O ecocardiograma transesofágico foi realizado em 91 (73,9%) pacientes, sendo que 44 (35,7%) apresentaram imagem sugestiva de vegetação, enquanto o ecocardiograma transtorácico foi utilizado em 114 pacientes. Outros dados laboratoriais, como leucócitos, proteína C-reativa, intervalo de tempo entre o último implante e o diagnóstico de infecção e o tempo de internação, estão dispostos na Tabela 1.

– Variáveis relacionadas à infecção
Variáveis Média Desvio padrão Mínimo Máximo Mediana
∆ tempo (dias) 563,36 936,43 1 5895 138,5
Leucócitos (ml/mm3) 9.502,7 5.900,9 1.008,0 51.310,0 8.350,0
PCR (mg/L) 68,7 81,3 3 376,6 34,3
Tempo de internação (dias) 35,3 22,3 1 131 29,0

tempo: intervalo de tempo entre o último implante e o diagnóstico de infecção; PCR: proteína C-reativa.

Ocorreu infecção relacionada a DCEI causada pela realização do primeiro implante em 58 (47,1%) pacientes. Em 55 (44,7%), ocorreu devido à troca de gerador e, em 10 (8,1%), por manipulações como plastia de loja de gerador, upgrade e reposicionamento de eletrodo. Houve infecção precoce (considerando o intervalo de tempo entre o procedimento e o diagnóstico de infecção inferior a 1 ano) em 78 (63,4%) pacientes. Não houve influência das variáveis sexo, idade, índice de massa corporal, número de procedimentos, tipo de dispositivo e fração de ejeção.

 Abordagens Farmacológica e Não Farmacológica em Relação à Infecção

O antibiótico mais utilizado foi a vancomicina [91 (73,9%) pacientes], seguido pela oxacilina [20 (16,2%) pacientes]. A retirada total do sistema foi feita em 105 (85,4%) pacientes, enquanto a parcial foi feita em 11 (8,9%). Foram tratados somente com antibióticos sete (5,7%) pacientes. Entre aqueles que foram submetidos à retirada parcial, oito (6,5%) apresentaram recidiva da infecção.

Foram submetidos a reimplante de novos sistemas 108 pacientes, sendo por via endocárdica em 64 (52%) e por via epicárdica em 44 (35,7%). O reimplante do DCEI não foi realizado em 15 pacientes (12,1%) pelos seguintes motivos: quatro foram submetidos a transplante cardíaco, três faleceram antes do procedimento e a família de um dos pacientes não autorizou o reimplante. Em três pacientes, a equipe médica optou por não realizar o procedimento.

 Evolução Intra-hospitalar dos Pacientes

A média do período de internação hospitalar foi de 35,3±22,3 dias, variando de 1 a 131 dias. Houve evolução sem complicações no período da internação em 40 (32,5%) pacientes. Houve piora da função renal em 37 (30,0%) pacientes; tromboembolismo pulmonar, encefalopatia e meningite em 27 (21,9%); derrame pleural em 11 (8,9%); e necessidade de ventilação mecânica em oito (6,5%). Ainda, 71 (57,7%) pacientes evoluíram com endocardite infecciosa e, entre esses, 19 (15,4%) evoluíram com sepse. Foi diagnosticada sepse em 23 (18,7%) pacientes, sendo que 15 (12,1%) faleceram em virtude disso. Em relação à endocardite e ao tipo de dispositivo, 55,6% dos pacientes que cursaram com endocardite estavam com MP, 62,5% com CDI e 54,5% com TRC (p =0,65). Os demais dados sobre as variáveis associadas ou não a endocardite infecciosa estão dispostos na Tabela 2.

– Comparação das médias das variáveis entre os grupos de pacientes com e sem endocardite infecciosa
Variáveis Grupo sem endocardite Grupo com endocardite Valor-p*
Sexo masculino 31 (25,2%) 39 (31,7%) 0,51
Idade (anos) 60,2±18,9 60,0±19,9 0,95
IMC (kg/m2) 24,5±5,1 24,2±4,9 0,77
Fração de ejeção (%) 45,0±16,4 50,4±17,7 0,99
Extrusão de gerador 24 (19,5%) 21 (17,0%) 0,045
N de procedimentos 1,6±0,8 1,8±0,9 0,405
Sepse 4 (3,2%) 19 (15,4%) 0,010
Leucócitos (ml/mm3) 8.638±9.886 8.568±7.351 0,96
PCR (mg/L) 51,6±56,4 80,9±93,6 0,043

IMC: índice de massa corpórea; PCR: proteína C-reativa; N: número. *Teste qui-quadrado ou Fisher ou teste t de Student não pareado.

A mortalidade intra-hospitalar foi de 19,5% (24 pacientes); todos os óbitos foram por infecção relacionada a DCEI. A comparação entre os pacientes que cursaram sem e com morte intra-hospitalar é apresentada na Tabela 3. O risco para morte intra-hospitalar em relação ao curso com endocardite infecciosa foi de 4,47 (com IC95% entre 1,42 e 14,1). Quanto ao curso com sepse, o risco para morte intra-hospitalar foi de 4,1 (IC95% entre 1,3 e 12,9). Em relação ao tipo de dispositivo, 18 (20,5%) pacientes com MP, 4 com CDI (16,6%) e 2 com TRC (18,2%) faleceram no período intra-hospitalar (p = 0,42).

– Análise entre os pacientes que cursaram sem e com morte intra-hospitar
Variáveis Grupo sem morte intra-hospitalar (n=99) Grupo com morte intra-hospitalar (n=24) Valor-p*
Sexo masculino 57 (46,4 %) 14 (11,3%) 0,94
Idade (anos) 59,9±18,6 61,2±22,8 0,79
IMC (kg/m2) 24,7±4,9 22,9±5,9 0,21
Fração de ejeção (%) 49,0±17,3 45,9±17,9 0,45
N de procedimentos prévios 1,73±0,9 1,95±0,9 0,317
Proporção de pacientes que cursaram com EI 52,0 83,3 0,005
Proporção de pacientes que cursaram com sepse 8,1 62,5 < 0,0001
Leucócitos (ml/mm3) 8.580±8.646 8.661±7.777 0,96
PCR (mg/L) 62,73±72,0 94,76±111,4 0,22

EI: endocardite infecciosa; IMC: índice de massa corporal; N: número; PCR: proteína C-reativa. *Teste qui-quadrado ou Fisher ou teste t de Student não pareado.

Evolução Após a Alta Hospitalar

Houve mais de uma infecção em oito pacientes. Foi dada alta hospitalar a 99 (80,4%) pacientes, com seguimento clínico médio de 43,8 meses e mediana de 28,3, variando de 0,6 a 177 meses. A taxa de mortalidade após a alta hospitalar foi de 29,3% (29 pacientes), ocorrendo entre 3,94 a 164,5 meses.

 Curvas de Sobrevida

Utilizando a curva de Kaplan-Meier e considerando como base prognóstica a ocorrência de morte total (por causa cardíaca e não cardíaca), foram construídas curvas de sobrevida. O teste de log-rank (Mantel-Cox) foi aplicado para comparar as curvas.

Sobrevida Total

Durante todo o seguimento clínico de 43,8 meses, 53 (43,0%) pacientes faleceram, sendo 24 no período intra-hopitalar e 29 após a alta hospitalar. A taxa anual de mortalidade total foi 11,8% e 0,52 por 1.000 procedimentos/ano. A curva de sobrevida total dessa casuística é apresentada na Figura 2.

– Curva de sobrevida de toda a casuística. %”Eixo horizontal: tempo em meses; eixo vertical: probabilidade acumulada de sobrevida %.

Sepse

Dos 23 pacientes diagnosticados com sepse, 15 (65,2%) faleceram durante o seguimento de 43,8 meses, com p < 0,0001 pelo teste de log-rank (Figura 3). A análise com seguimento de 6 e 36 meses apresentou o mesmo valor-p.

– Curva de sobrevida em relação à sepse. Eixo horizontal: tempo em meses; eixo vertical: probabilidade acumulada de sobrevida. Curva azul: pacientes que cursaram sem sepse durante a internação; curva verde: pacientes que cursaram com sepse.

Outras Variáveis

Não houve diferença na sobrevida quanto ao sexo (p = 0,89) e ao agente etiológico (p = 0,11). Em relação ao tipo de dispositivo, a taxa de mortalidade foi de 48,8% entre os pacientes com MP, 29,2% entre os pacientes com CDI e 27,2% entre aqueles com TRC (p = 0,92). Entre os pacientes que apresentaram endocardite durante a internação, 47,8% faleceram durante o seguimento clínico de 43,8 meses (p = 0,93), sem diferença significativa, inclusive com seguimento de 6 e 36 meses (p = 0,11 e 0,08, respectivamente). Considerando a fração de ejeção < 50% e ≥ 50%, a taxa de mortalidade foi de 44,2% e 41,5%, respectivamente, durante todo o seguimento clínico (p = 0,06). Quanto à modalidade de tratamento, faleceram 42,8% dos pacientes tratados somente com antibioticoterapia, 18,2% dos submetidos à retirada parcial do sistema e 47,7% dos submetidos à retirada total do sistema (p = 0,07). Tomando por base prognóstica o tipo de reimplante, 32,8% dos pacientes submetidos ao implante endocárdico e 52,2% daqueles submetidos ao epicárdico faleceram (p = 0,04).

 Comparação entre Chagásicos e Não Chagásicos

Na comparação entre pacientes chagásicos e não chagásicos, não houve diferença quanto às variáveis (idade, sexo, tipo de dispositivo, número de procedimentos, intervalo entre o último implante e o diagnóstico de infecção, valores de leucócitos, proteína C-reativa, FEVE, tempo de internação, agente infeccioso, presença de extrusão do gerador, proporção de endocardite infecciosa e de sepse e modalidade de tratamento) nem quanto à mortalidade (intra-hospitalar e após a alta).

 Discussão

O implante de DCEI aumentou de forma significativa ao longo dos últimos anos devido à maior abrangência das indicações desses dispositivos e em virtude do aumento da expectativa de vida e do maior número de cardiopatas. A infecção relacionada a DCEI constitui um grave problema, com elevados índices de morbidade e mortalidade e com grande impacto socioeconômico em razão de seu alto custo de tratamento.7,18,19 No presente estudo, a média da idade dos pacientes foi semelhante à observada em outros estudos,9,13 assim como o predomínio do sexo masculino entre os pacientes com infecção relacionada a DCEI.9,20,21A etiologia principal da cardiopatia de base no presente estudo, a chagásica, foi distinta da de outros países, nos quais há prevalência da cardiopatia isquêmica.4,9

As taxas de infecção podem variar dependendo da duração do seguimento e do tipo de dispositivo e de procedimento.5,21 Este estudo revelou que houve maior proporção de infecção relacionada a procedimentos de troca de gerador, upgrade e plastia de bolsa. O tempo entre a última manipulação e o diagnóstico de infecção na literatura foi, em média, de 20 meses,13 semelhante ao presente estudo, mas pode variar dependendo do dispositivo, com intervalo de 4,2 meses em relação ao CDI.22 Quanto à etiologia da infecção, as espécies de estafilococos causam a maior parte das infecções relacionadas a DCEI, sendo responsáveis por 60% a 80% dos casos relatados,1,23 taxa maior que a do presente estudo. Contudo, houve alta taxa de hemoculturas negativas, diferindo do reportado na literatura.1,5,24 Essa discordância pode ser atribuída ao uso prévio de antibióticos pelos pacientes, antes de seu ingresso no hospital.25

Para o diagnóstico da infecção relacionada com DCEI, além do método clínico, estão indicados exames laboratoriais e ecocardiograma. O ecocardiograma transesofágico é o mais indicado para o diagnóstico de infecção endovascular em razão de sua sensibilidade de 88% e especificidade de 99%. Já o ecocardiograma transtorácico apresenta sensibilidade de apenas 32%.3 Portanto, apesar da alta sensibilidade do exame e de sua indicação precisa nesse quadro, a correlação clínica e os resultados de hemoculturas são fundamentais para o diagnóstico e para as complicações referentes à essa infecção.

Uma dessas complicações é a endocardite, infecção grave que pode ocorrer entre 0,06 a 7,0% dos casos de infecção relacionada a DCEI.13 Apresenta incidência anual de 1,83 casos/milhão de habitantes e 390 casos/milhão de portadores de MP26 e mortalidade relatada de até 26%.27 Na população estudada, 57,7% dos pacientes desenvolveram endocardite. Em concordância com a literatura, o presente estudo mostrou o agravamento do prognóstico daqueles que cursaram com endocardite. Outra complicação foi a sepse, também contribuindo para o elevado número de óbitos, cuja taxa, segundo a literatura, pode variar de 32,2 a 51,1%, tendo como principal agente o S. aureus.28,29A tendência de associação inversa entre endocardite e extrusão do gerador no presente estudo pode ser explicada pelo número de pacientes com endocardite e extrusão, resultando em um viés de confusão, uma vez que o sinal extrusão pode ou não estar presente nos casos de endocardite.

Estudos recomendam o uso da vancomicina como prioritária no início da terapia antibiótica empírica no tratamento da infecção relacionada a DCEI, até que sejam verificados os resultados das hemoculturas.1Em concordância com a literatura, no estudo em questão, a vancomicina foi utilizada em 73,9% dos casos. Além da terapia com antibióticos, há outras modalidades adicionais de tratamento, como a retirada precoce e total do sistema do dispositivo com impacto favorável na evolução dos pacientes, associada a melhor sobrevida.11 Foram observados, no presente estudo, os benefícios da realização da retirada total do sistema de DCEI, com o objetivo de cura da infecção sem recidiva. Entretanto, a retirada total do sistema envolve, às vezes, cirurgia mais complexa como a cardiotomia, que pode agravar o quadro dos pacientes em questão. Dados da literatura demonstraram que a rápida extração do dispositivo e de seus eletrodos, associada a uma antibioticoterapia adequada com reimplante de novo dispositivo epicárdico ou contralateral, resultou em elevado índice de cura, com baixo risco de mortalidade operatória e infecção recorrente.30 A técnica percutânea de extração de eletrodos apresenta menor taxa de risco, entretanto, a mortalidade pode atingir 1,2% em centros experientes devido a sangramentos, perfurações vasculares e tamponamento cardíaco.31

A infecção relacionada a DCEI pode resultar em um tempo prolongado de internação, o qual é estendido por mais de 13% em relação ao período de internação para o implante de novo dispositivo.32O tratamento com antibióticos, o procedimento de extração e de reimplante e as complicações associadas contribuem para esse aumento no tempo de internação, com impacto, também, econômico. O tempo médio de internação no presente estudo foi de 35,5 dias, enquanto nos relatos da literatura foi de 17 dias.22 Essa diferença pode ser explicada pela maior proporção de pacientes com endocardite infecciosa neste estudo, resultando em tratamento mais extenso com antibióticos, conforme preconizado pela literatura.3,15

Além da morbidade, a infecção relacionada a DCEI também apresenta mortalidade tanto intra-hospitalar quanto pós-alta hospitalar. A mortalidade intra-hospitalar demonstrou uma variação ampla, segundo a literatura, dependendo do número de pacientes, da idade avançada e da presença de comorbidades e de complicações durante o tratamento, com taxas entre 6 e 14%. Além disso, apresentou mortalidade total de aproximadamente 20% em um ano,1,6,9 atingindo 26,9% durante o seguimento de 5 anos.1,8,33 Na população estudada, a taxa de mortalidade intra-hospitalar foi maior do que as demostradas nos estudos citados, o que pode ser justificado pelo maior número de pacientes que desenvolveram endocardite e sepse. Em relação ao período após a alta hospitalar, estudos com seguimento de até 2 anos evidenciaram que a taxa de total de mortes pode ser considerável e variar de 6% a 35%.34,35No presente estudo, a taxa de mortalidade após a alta hospitalar foi de 23,5% durante o seguimento de 43,8 meses, com taxa anual de 14,5%, dentro da faixa de taxas descritas na literatura.

Como já descrito previamente, há variáveis associadas a desfechos desfavoráveis e preditores de mortalidade.1,10-13,21No estudo em questão, não houve associação significativa, pelas curvas de Kaplan-Meier, entre a sobrevida e o tipo de dispositivo, o curso de endocardite infecciosa durante a internação e a modalidade de tratamento. Entretanto, houve diferença significativa em relação à complicação de sepse durante a internação, com menor sobrevida após a alta, assim como entre aqueles submetidos ao implante epicárdico.

Em relação à modalidade de tratamento, Kim et al.,9relataram que pacientes tratados de forma conservadora, ou seja, somente com antibioticoterapia, apresentaram taxa de óbito elevada em tempo com média de 25 dias.9Também há estudos relatando que a remoção precoce do dispositivo esteve associada a maior sobrevida dos pacientes.2,36 Quando não há remoção total do dispositivo, a mortalidade pode aumentar em 7 vezes dentro de 30 dias.3 Uma publicação atual, com 6.859 pacientes sem infecção relacionada a DCEI, comparando a evolução entre aqueles submetidos à extração e aqueles com abandono dos eletrodos, demonstrou que a remoção dos eletrodos foi associada a menor taxa de infecção durante o período de 5 anos, porém não houve impacto sobre a sobrevida dos pacientes.37 De maneira correlata, porém com população incluindo pacientes com infecção relacionada a DCEI, um estudo de caso-controle demonstrou taxas similares de mortalidade em pacientes com e sem infecção.34 Isso reflete a heterogeneidade das casuísticas dos estudos quanto ao perfil clínico, tempo de diagnóstico e de intervenção e quanto às comorbidades, variáveis que interferem, também, na sobrevida. Além disso, uma pesquisa publicada em junho de 2019, com a participação de 62 países, demonstrou que somente 39,9% dos profissionais que realizam o implante de DCEI fazem irrigação da bolsa com antibiótico e somente 44% administram antibiótico profilático, com remoção completa do sistema em 62% das vezes em caso de infecção,38 o que ilustra a disparidade de abordagem em pacientes com infecção relacionadas ao DCEI.

Quanto ao implante epicárdico, um estudo comparando o reimplante de eletrodos de MP após a infecção demonstrou que os 65 pacientes submetidos a acesso epicárdico apresentaram um risco de endocardite tardia ou reintervenção do dispositivo 3,6 vezes maior do que os 37 pacientes submetidos a MP temporário e posterior reimplante endocárdico.39 Isso foi explicado pelas complicações associadas ao reimplante epicárdico.

A etiologia da cardiopatia de pacientes com DCEI influencia sua evolução. O prognóstico de pacientes com cardiopatia chagásica crônica é desfavorável quando comparado ao de outras etiologias.40 Na literatura, não há estudos específicos sobre infecção relacionada a DCEI e etiologia chagásica, exceto um estudo sobre o diagnóstico microbiano com a cultura de fluidos.41 Comparando 15 pacientes com infecção e 68 sem infecção relacionada a DCEI, com um total de 19 chagásicos, não houve diferença entre os grupos quanto a essa etiologia. No presente estudo, com um total de 55 chagásicos, a comparação entre pacientes chagásicos e não chagásicos não demonstrou diferença entre as variáveis e quanto à evolução.

Limitações do Estudo

A parte retrospectiva do estudo foi uma desvantagem devido à menor disponibilidade de registros adequados nos prontuários, além da subnotificação de pacientes com infecção relacionada a DCEI. Isso pode ter repercutido na taxa de infecção, com algum viés na análise. Além disso, em virtude do longo tempo de inclusão dos pacientes, as técnicas e os aparelhos de ecocardiograma foram distintos durante o período, sem uniformidade de sua realização, impedindo a verificação da valva acometida nos casos de endocardite infecciosa. Como nem todos os pacientes foram submetidos ao ecocardiograma transesofágico, a taxa de endocardite pode ter sido subestimada.

 Conclusões

A taxa de infecção foi de 1,9% (1,2 por 1.000 procedimentos/ano), com predomínio em homens e em pacientes com miocardiopatia dilatada. Durante a internação, a incidência de endocardite infecciosa foi de 57,7% e a de sepse, 18,7%. Foi feita remoção total do sistema na maioria dos pacientes (85,4%). A taxa de mortalidade intra-hospitalar foi de 19,5% e houve associação com endocardite e sepse. Após a alta hospitalar, a taxa de mortalidade anual foi de 11,8%, com influência somente da ocorrência de sepse durante a internação e do implante epicárdico.

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Vinculação Acadêmica

Este artigo é parte de dissertação de Mestrado de Alessandra de Souza Maciel pelo Programa de Pós-graduação em Ciências Aplicadas à Saúde do Adulto, Faculdade de Medicina de Minas Gerais.

Fontes de Financiamento:O presente estudo não contou com fontes de financiamento externas.

 Original Article Clinical Profile and Outcome of Patients with Cardiac Implantable Electronic Device-Related Infection 0000-0003-3011-6437 Maciel Alessandra de Souza 1 0000-0002-0963-948X Silva Rose Mary Ferreira Lisboa da 2 Brazil Universidade Federal de Minas Gerais - Hospital das Clínicas, Belo Horizonte, MG - Brazil Brazil Universidade Federal de Minas Gerais - Departamento de Clínica Médica, Belo Horizonte, MG - Brazil Mailing Address: Rose Mary Ferreira Lisboa da Silva •Universidade Federal de Minas Gerais – Cardiologia - Avenue Alfredo Balena, 110. Postal Code 30130-100, Belo Horizonte, MG – Brazil E-mail: roselisboa@uol.com.br

Author Contributions

Conception and design of the research, Data acquisition, Analysis and interpretation of the data and Writing of the manuscript: Maciel AS, Silva RMFL; Statistical analysis and Critical revision of the manuscript for intellectual content: Silva RMFL.

Potential Conflict of Interest

The authors report no conflict of interest concerning the materials and methods used in this study or the findings specified in this paper.

 Abstract Background

In recent years, the incidence of infections related to cardiac implantable electronic devices (CIED) has increased sharply, impacting mortality.

 Objective

To verify the proportion of patients with CIED infection; to analyze their clinical profile and the variables related to the infection and its progression.

 Methods

Retrospective and longitudinal observational study including 123 patients with CIED infection among 6406 procedures. Parametric tests and a level of significance of 5% were used in the statistical analyses

 Results

The mean age of patients was 60.1 years and mean length of stay in hospital was 35.3 days; most (71) patients were male, and the system was completely removed in 105 cases. Infectious endocarditis (IE) and sepsis were observed in 71 and 23 patients, respectively. Intra-hospital mortality was 19.5%. IE was associated with extrusion of the generator (17.0% vs 19.5% with and without IE, respectively, p = 0.04, inverse association) and sepsis (15.4% vs 3.2%, p = 0.01). Intra-hospital death was associated with IE (83.3% vs 52.0% with and without intra-hospital death, respectively, p = 0.005) and sepsis (62.5% vs 8.1%, p < 0.0001). Ninety-nine patients were discharged. During a mean follow-up of 43.8 months, mortality rate was 43%; among patients with sepsis, it was 65.2% (p < 0.0001). By applying a Kaplan-Meier survival curve, we did not indicate significant associations with sex, etiologic agent, ejection fraction, IE, or treatment modality. The death rate was 32.8% for patients subjected to endocardial electrode reimplantation and 52.2% for epicardial reimplantation (p = 0.04). Chagasic etiology (44.7% of the baseline heart diseases) did not influence clinical and laboratory variables or disease progression.

 Conclusion

The infection rate was 1.9%, mostly in men. We observed an association of intra-hospital mortality with IE and sepsis. After discharge, the annual mortality rate was 11.8%, influenced by sepsis during hospitalization and epicardial implantation. (Arq Bras Cardiol. 2021; [online].ahead print, PP.0-0)

 Cardiac Pacemaker Implantation Cardiovascular Surgical Procedures Bacteria Endocarditis Outcome infection Introduction

The use of cardiac implantable electronic devices (CIED) has grown exponentially in the las 10 years owing to technology advancements, broadening indications, and increasing life expectancy. On the other hand, during this period, an important and disproportionate 210% increase in the incidence of CIED-related infections has brought this number to 19.9%.1-4 These infections are related to the type of device and number of interventions.5 After device replacement, the risk of infection is around 5%, which indicates a 2–4-fold increased risk when compared to a primary implant.5,6Other factors are also associated with increased infection rates, such as sex, age, comorbidities, and lack of prophylaxis.7,8

This type of infection causes significant morbidity, and intra-hospital mortality varies from 6% to 14% with a total mortality of approximately 20% in one year.1,6,9 Some variables are also associated with unfavorable outcomes and mortality predictors, such as the patient’s age, use of temporary pacemaker (PM), device replacements, Staphylococcus sp. as the etiologic agent, prosthetic heart valves, time to device removal, kidney disease, need for blood transfusion, and endocarditis.1,10-13 The risk of death due to CIED-related infection depends on the device type and persists with time. The 20% mortality rate continues for 3 years for single- or dual-chamber PMs, and for 2 years for the implantable cardioverter-defibrillator (ICD).14

In Brazil, information on this subject is scarce; moreover, patient characteristics and etiologies for CIED implantation are different from those observed in developed countries. Therefore, recognizing these patients’ profile and their clinical course is an important initial step for implementing the guidelines established by the literature.15 In view of this information, the objectives of this study were to verify the proportion of patients with CIED-related infection and to analyze their clinical and laboratory profiles, variables related to the infection, and its progression.

 Methods

This is a retrospective and longitudinal observational cohort study. Our population consisted of 123 patients with device-related infection, of both sexes and all ages, selected among 6406 CIED implantation procedures performed between 2001 and 2017. Patients with DCEI infection but who underwent implantation of the device in other hospitals were also excluded. We excluded patients with infections related to temporary PMs. Both the research project and the free and informed consent form were approved by the institution’s Ethics and Research Committee according to Resolution No. 466/2012. We analyzed clinical and laboratory variables, as well as pharmacological and non-pharmacological treatment data. The diagnosis of CIED-related infection considered clinical examinations associated with a complete blood count, C-reactive protein, blood cultures, and echocardiogram examinations. Infectious endocarditis was diagnosed using modified Duke criteria.16

In the institution where the study was conducted, prophylaxis and treatment of CIED-related infections included aseptic techniques with chlorhexidine detergent showers the night before and in the morning of the procedure, hair removal, surgical degerming, and skin antisepsis with chlorhexidine detergent for 2 min, removing excess product and applying an alcoholic chlorhexidine solution. According to the same protocol, antibiotic prophylaxis was performed 1 h before the procedure with a single dose of 2g of cefazolin.

Sepsis was defined as a potentially fatal organic dysfunction caused by a dysregulated immune response to infection.17 Intra-hospital mortality considered deaths due to infection during hospitalization. After discharge, surviving patients were followed-up for a minimum period of 6 months. We considered post-discharge deaths as natural deaths of cardiac or non-cardiac causes. Total mortality considered intra-hospital deaths (due to CIED-related infection) and post-discharge deaths during follow-up.

Statistical Analysis

Data were analyzed using SPSS version 14.0. Results were expressed as absolute numbers and proportions for categorical variables, and as means and standard deviations for continuous variables. When appropriate, chi-squared and Fisher’s tests were used for verifying associations between categorical variables. For comparing continuous variables, an unpaired Student’s t-test was used after verifying a normal distribution through the Kolmogorov-Smirnov test. The confidence interval used in the analyses was 95%. Survival analysis used Kaplan-Meier curves, which were compared using a log-rank test. The level of significance used in the analyses was 5%.

 Results General Characteristics of the Studied Cases

The mean age of the 123 patients with CIED-related infection was 60.1 ± 19.4 years (ranging from 3 months to 97 years); 71 (57.7%) patients were male. The mean number of procedures considering implantations, replacements, and electrode manipulations was 1.7. Mean left ventricular ejection fraction was 48.4%. Considering the period of patient inclusion (16 years), the annual infection rate was 1.2 per 1000 procedures.

The main baseline heart diseases are displayed in Figure 1. Regarding CIED, stimulation modes were: PM VVI mode in 38.2% of the patients, DDD mode in 30.9%, and AAI mode in 2.4% of the patients; ICD in 19.5% of the patients; and cardiac resynchronization therapy (CRT) in 9% of patients.

– Main baseline heart diseases.

Variables Related to Infection

All patients presented signs and/or symptoms suggestive of CIED-related infection. We observed pocket discharge in 39 (31.7%) patients, fever and malaise in 23 (18.6%) patients, and pocket with signs of hyperemia and fluctuation in 16 (13.0%) patients. Forty-five (36.5%) patients presented extrusion of the generator.

We performed blood cultures with samples from all patients. The most prevalent etiologic agent, isolated in the cultures of 63 (51.2%) patients, was Staphylococcus aureus, followed by Streptococcus epidermidis in 2 (1.6%) patients. Other agents such as Serratia sp., Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis, and Klebsiella sp. were isolated in 20 (16.3%) patients. Thirty-six (29.7%) patients presented more than one etiologic agent. Blood cultures were negative in 38 (30.9%) patients.

Seventy-four patients had blood cultures performed with samples collected from the generator pocket and electrode tips. In cultures performed with generator pocket samples, S. aureus was found in 15 (20.2%) patients, and S. epidermidis was found in 5 (6.7%) patients. Other etiologic agents such as Pseudomonas sp., Escherichia coli, and Acinetobacter baumannii were isolated in 8 (10.8%) samples.

Catheter tip cultures demonstrated S. aureus as etiologic agent in 21 (28.3%) patients. Other agents such as Serratia marcescens, Pseudomonas sp., and Aeromonas hydrophila were isolated in 7 (9.4%) samples.

One hundred and fourteen patients underwent transthoracic echocardiography. Transesophageal echocardiography was performed in 91 (73.9%) patients, of which 44 (35.7%) yielded images suggestive of vegetation.

Other laboratory data (leucocytes, C-reactive protein) and the time between the last implantation and the diagnosis of infection, as well as length of stay, are shown in Table 1.

– Variables related to the infection
Variables Mean Standard deviation Minimum Maximum Median
∆ time (days) 563.36 936.43 1 5895 138.5
Leukocytes (cells/mm3) 9502.7 5900.9 1008.0 51310.0 8350.0
C-reactive protein (mg/L) 68.7 81.3 3 376.6 34.3
Length of stay (days) 35.3 22.3 1 131 29.0

∆ time: time between the last implantation and the diagnosis of infection.

CIED-related infection occurred after the first implantation procedure in 58 (47.1%) patients. In 55 (44.7%) patients, it happened at generator replacement, and in 10 (8.1%) patients, it occurred after device manipulations such as generator pocket revision, device upgrade, and electrode repositioning.

We observed early infections (when the time between the procedure and diagnosis of infection was shorter than a year) in 78 (63.4%) patients. Sex, age, body mass index, number of procedures, device type, and ejection fraction did not influence the occurrence of infection.

 Pharmacological and Non-pharmacological Approaches to Infection

The most widely used antibiotic was vancomycin, in 91 (73.9%) patients, followed by oxacillin in 20 (16.2%) patients. The system was totally removed in 105 (85.4%) patients and was partially removed in 11 (8.9%) cases. Seven (5.7%) patients were treated only with antibiotics. Among those who underwent partial removal, 8 (6.5%) had infection relapse.

New systems were reimplanted in 108 patients, of which 64 (52%) underwent endocardial reimplantation and 44 (35.7%), epicardial reimplantation. Fifteen (12.1%) patients did not undergo CIED reimplantation due to the following reasons: 4 were subjected to cardiac transplants, 3 patients died before reimplantation, and 1 patient’s family did not provide authorization for reimplantation. In 3 cases, the medical team opted not to perform reimplantation.

 Intra-hospital Patient Course

Mean length of stay was 35.3 ± 22.3 days, ranging from 1 to 131 days. Forty (32.5%) patients progressed without complications during hospitalization. Thirty-seven (30.0%) patients had worsening renal function, 27 (21.9%) had pulmonary thromboembolism, encephalopathy, and meningitis, 11 (8.9%) had pleural effusion, and 8 (6.5%) needed mechanical ventilation. Seventy-one (57.7%) patients had infectious endocarditis, of which 19 (15.4%) progressed to sepsis. Sepsis was diagnosed in 23 (18.7%) patients, and 15 (12.1%) died due to this condition. As for endocarditis and device types, 55.6% of the patients who had endocarditis had a PM, while 62.5% had an ICD, and 54.5% had a CRT device (p = 0.65). Other data on variables associated (or not) to infectious endocarditis are shown in Table 2.

– Comparison between variable means in patients with or without infectious endocarditis
Variables No endocarditis Endocarditis p-value*
Male sex 31 (25.2%) 39 (31.7%) 0.51
Age (years) 60.2 ± 18.9 60.0 ± 19.9 0.95
BMI (kg/m2) 24.5 ± 5.1 24.2 ± 4.9 0.77
Ejection fraction (%) 45.0 ± 16.4 50.4 ± 17.7 0.99
Extrusion of the generator 24 (19.5%) 21 (17.0%) 0.045
No. of procedures 1.6 ± 0.8 1.8 ± 0.9 0.405
Sepsis 4 (3.2%) 19 (15.4%) 0.010
Leukocytes (cells/mm3) 8638 ± 9886 8568 ± 7351 0.96
C-reactive protein (mg/L) 51.6 ± 56.4 80.9 ± 93.6 0.043

BMI: body mass index. * chi-squared or Fisher’s tests, or unpaired Student’s t-test.

Intra-hospital mortality was 19.5% (24 patients); all deaths were due to CIED-related infection. A comparison between patients who progressed or not to intra-hospital death is presented in 3.

The risk of intra-hospital death, regarding a clinical course with infectious endocarditis, was 4.47 (95% confidence interval 1.42–14.1). As for sepsis, this risk was 4.1 (95% confidence interval 1.3–12.9).

According to device type, 18 (20.5%) patients with PM, 4 (16.6%) with ICD, and 2 (18.2%) with CRT devices died in the hospital (p = 0.42).

– Analysis between patients who progressed or not to intra-hospital death
Variables Intra-hospital death (n = 99) Intra-hospital death (n = 24) p-value*
Male sex 57 (46.4 %) 14 (11.3%) 0.94
Age (years) 59.9 ± 18.6 61.2 ± 22.8 0.79
BMI (kg/m2) 24.7 ± 4.9 22.9 ± 5.9 0.21
Ejection fraction (%) 49.0 ± 17.3 45.9 ± 17.9 0.45
No. of previous procedures 1.73 ± 0.9 1.95 ± 0.9 0.317
Proportion of patients who progressed to IE 52.0 83.3 0.005
Proportion of patients who progressed to sepsis 8.1 62.5 < 0.0001
Leukocytes (cells/mm3) 8580 ± 8646 8661 ± 7777 0.96
C-reactive protein (mg/L) 62.73 ± 72.0 94.76 ± 111.4 0.22

BMI: body mass index; IE: infectious endocarditis. * chi-squared or Fisher’s tests, or unpaired Student’s t-test.

Progression After Hospital Discharge

Eight patients presented more than one infection. Ninety-nine (80.4%) patients were discharged and followed-up for a mean period of 43.8 months (median 28.3, ranging from 0.6 to 144 months). The mortality rate after hospital discharge was 29.3% (29 patients), and deaths occurred within 3.94 and 164.5 months.

 Survival Curves

We constructed Kaplan-Meier survival curves considering the occurrence of total deaths (due to cardiac and non-cardiac causes) and applied a log-rank (Mantel-Cox) test for comparing them.

Total survival

Fifty-three (43.0%) patients died during the 43.8-month follow-up; 24 patients died in the hospital and 29, after discharge. The annual mortality rate was 11.8% and 0.52 per 1000 procedures/year. Figure 2 represents the total survival curve for this study.

– Survival curve for the studied cases. X-axis: time (months); Y-axis: cumulative survival probability.

Sepsis

Out of the 23 patients diagnosed with sepsis, 15 (65.2%) died during the 43.8-month follow-up (p < 0.0001 in the log-rank test, Figure 3). Analyses with 6- and 36-month follow-up periods yielded the same p-value.

– Survival curve regarding sepsis. X-axis: time (months); Y-axis: cumulative survival probability. Blue curve: patients who did not have sepsis during hospitalization; green curve: patients who progressed to sepsis during hospitalization.

Other variables

No differences were observed regarding sex (p = 0.89) and etiologic agent (p = 11). As for device types, the mortality rate was 48.8% in patients with PM, 29.2% in patients with ICD, and 27.2% among those with CRT devices (p = 0.92). Among patients who presented endocarditis during their hospitalization, 47.8% died during the 43.8-month follow-up (p = 0.93), with no significant differences even when considering 6- and 36-month follow-up periods (p = 0.11 and 0.08, respectively). Considering ejection fractions < 50% or ≥ 50%, the death rate was 44.2% and 41.5% during the whole follow-up (p = 0.06). As for treatment modalities, 42.8% of patients treated only with antibiotics died, while 18.2% of those subjected to partial removal of the system and 47.7% of those subjected to complete removal died (p = 0.07). Considering implant types, 32.8% of patients who underwent endocardial reimplantation and 52.2% of those who underwent epicardial reimplantation died (p = 0.04).

 Comparison between Patients with and without Chagas’ Disease

When comparing these 2 groups, no differences were observed regarding variables (age, sex, device type, number of procedures, time between the last implantation and the diagnosis of infection, leukocytes, C-reactive protein, left ventricular ejection fraction, length of stay, infectious agent, extrusion of the generator, proportion of infectious endocarditis and sepsis, and treatment modality). No differences were observed in mortality either (intra-hospital and after discharge).

 Discussion

CIED implantation increased significantly in recent years owing to broader indications for these devices, to an increasing life expectancy, and to a higher number of people with heart disease. CIED-related infection represents a severe problem, with high morbidity and mortality indices and a great socioeconomic impact due to the high cost of its treatment.7,18,19

In this study, the mean patient age was similar to that observed in other studies,9,13 as was the predominance of male sex among patients with CIED-related infection.9,20,21The main etiology of baseline heart diseases in this study was Chagas’s disease, which differed from that observed in other countries where ischemic heart disease is more prevalent.4,9

Infection rates may vary according to the follow-up period, device type, and procedure.5,21 This study revealed that a higher proportion of infections was related to generator replacement, device upgrade, and pocket revision. The mean time between the last manipulation and diagnosis of infection, according to the literature, is 20 months,13 which is similar to this study but may vary depending on the device. This interval was 4.2 months in relation to the infection of the ICD, according to the literature.22

As for infection etiology, staphylococci cause most of CIED-related infections, being responsible for 60% to 80% of the reported cases;1,23 this rate is higher than that observed in this study. However, a high number of blood cultures provided negative results, which is unlike what is commonly reported in the literature.1,5,24 This difference may be attributed to previous use of antibiotics by the patients (before hospitalization).25

For diagnosing this infection, apart from the clinical method, laboratory and echocardiogram examinations are indicated. The transesophageal echocardiogram is the most indicated examination for diagnosing endovascular infection owing to its 88% sensitivity and 99% specificity. Transthoracic echocardiogram, in turn, presents a sensitivity of only 32%.3 Therefore, despite the high sensitivity of this imaging test and its precise indication in this picture, clinical correlation and blood culture results are fundamental for the diagnosis and complications of this type of infection. One of these complications is endocarditis, a severe infection that may occur in 0.06% to 7.0% of CIED-related infections,13 with an annual incidence of 1.83 cases/million people and 390 cases/million PM recipients,26 and a reported mortality of up to 26%.27 In the studied population, 57.7% of the patients developed endocarditis. In agreement with the literature, this study demonstrated worsening prognosis in those who had endocarditis. Another complication was sepsis, which also contributed to a high number of deaths; according to the literature, the death rate due to sepsis can vary from 32.2% to 51.1% and its main agent is S. aureus.28,29The tendency for an inverse association between endocarditis and extrusion of the generator in this study may derive from the number of patients with endocarditis and extrusion, resulting in a confounding bias since extrusion may or may not be present in cases of endocarditis.

Studies recommend the use of vancomycin as a priority in the beginning of empiric antibiotic therapy when treating CIED-related infections until blood culture results are obtained.1In agreement with the literature, in this study vancomycin was used in 73.9% of the cases. In addition to antibiotic therapy, other additional treatment modalities are available, such as the early and complete removal of the system, which has a favorable impact on patient progression and is associated with better survival.11 In this study, we observed the benefits of complete system removal aiming to cure the infection without relapse. However, complete removal of the system sometimes involves more complex surgery such as cardiotomy, which may worsen the patient’s clinical picture. Data in the literature demonstrate that a quick device and electrode removal, associated with proper antibiotic therapy and reimplantation of a new epicardial or contralateral device, resulted in a high cure rate with a low risk of operative mortality and recurrent infection.30 The percutaneous technique of electrode extraction presents less risk. However, mortality can reach 1.2% in experienced centers due to bleeding, vascular perforations, and cardiac tamponade.31

CIED-related infection can result in prolonged hospitalization, which is extended in 13% in comparison to the hospitalization for device implantation.32Treatment with antibiotics, extraction and reimplantation, and associated complications contribute to this increase in hospitalization time, which also brings an economic impact. Mean length of stay in this study was 35.5 days. Literature reports indicate a mean stay of 17 days.22 This difference can be explained by a higher proportion of patients with infectious endocarditis, which resulted in longer antibiotic treatment as recommended by the literature.3,15

In addition to morbidity, CIED-related infection also presents mortality, both intra-hospital and after discharge. Intra-hospital mortality varies widely, according to the literature, depending on the number of patients, older age, and the presence of comorbidities and complications during treatment; it can range from 6% to 14%, while total mortality is approximately 20% in one year,1,6,9 reaching 26.9% during a 5-year follow-up.1,8,33 In the studied population, the intra-hospital mortality rate was higher than the rates reported in the mentioned studies, which could be justified by a higher number of patients who developed endocarditis and sepsis. Regarding the post-discharge period, studies with follow-up periods of up to 2 years showed that the total death rate can be substantial, varying from 6% to 35%.34,35In this study, the post-discharge mortality rate was 23.5% during the 43.8-month follow-up, with an annual rate of 14.5%, which was within those values described in the literature.

As previously described, some variables are associated with unfavorable outcomes and mortality predictors.1,10-13,21In our study, no significant association (according to the Kaplan-Meier curves) of survival with device type, infectious endocarditis during hospitalization, and treatment modality was observed. However, there was a significant difference in sepsis complication during hospitalization, with lower survival after discharge, as well as among those who underwent epicardial implantation.

Considering treatment modalities, Kim et al.9 reported that patients treated conservatively, ie, only with antibiotic therapy, presented high death rates within a mean time of 25 days.9In addition, some studies indicate that early device removal was associated to higher patient survival.2,36 When total device removal does not happen, mortality can increase up to 7-fold within 30 days.3 A recent study considering 6859 patients with no CIED-related infection compared the progress of patients subjected to extraction and those with abandoned electrodes, demonstrating that electrode removal was associated to a lower infection rate in a 5-year period, but no impact on patient survival was observed.37 In a related manner, but with a population that included patients with CIED-related infection, a case-control study demonstrated similar mortality rates for patients with and without infection.34 This reflects the heterogeneity of study cases when it comes to clinical profile, time of diagnosis and intervention, and comorbidities; these variables interfere with survival, among other factors. Moreover, a study published in June 2019 with the participation of 62 countries demonstrated that only 39.9% of professionals executing CIED implantation performed pocket irrigation with antibiotics and 44% administered prophylactic antibiotics, with complete removal of the system in 62% of the times in case of infection,38 which illustrates the disparity in approaches to patients with CIED-related infection.

As for the epicardial implant, a study comparing PM electrode reimplantation after infection demonstrated a 3.6-fold risk of late andocarditis or device reintervention in 65 patients undergoing epicardial access when compared to 37 patients undergoing temporary PM and subsequent endocardial reimplantation.39 This was explained by complications associated with epicardial reimplantation.

The etiology of heart disease in patients with CIED influences its progression. The prognosis of patients with chronic Chagas’ heart disease is unfavorable when compared to other etiologies.40 No specific studies on CIED-related infection and chagasic etiology are present in the literature, except for a study on microbial diagnosis with fluid culture.41 When comparing 15 patients with infection and 68 without CIED-related infection, with a total of 19 patients with Chagas’ disease, no difference was observed between groups regarding this etiology. In this study, with 55 patients with Chagas’ disease, no differences were observed between variables and regarding progression when comparing patients with and without this disease.

Study Limitations

The retrospective nature of the study was a disadvantage considering a lower availability of adequate medical records, in addition to a sub-notification of patients with CIED-related infection. This may have affected the infection rate, bringing some bias to the analysis. Moreover, due to the long period of patient inclusion, echocardiography techniques and equipment have changed over time, with no uniformity in this examination and preventing the verification of the affected valve in case of infected endocarditis. Since not all patients underwent transesophageal echocardiography, the rate of endocarditis may have been underestimated.

 Conclusions

The rate of infection was 1.9% (1.2 per 1000 procedures/year), with a predominance of men and patients with dilated cardiomyopathy. During hospitalization, the incidence of infectious endocarditis was 57.7% and that of sepsis was 18.7%. Total system removal was performed in most patients (85.4%). Intra-hospital mortality rate was 19.5% and was associated with the occurrence of endocarditis and sepsis. After discharge, the annual mortality rate was 11.8%, influenced only by the occurrence of sepsis during hospitalization and by epicardial implantation.

Study Association

This article is part of the thesis of master submitted by Alessandra de Souza Maciel, from Programa de Pós-graduação em Ciências Aplicadas à Saúde do Adulto, Faculdade de Medicina de Minas Gerais.

Sources of Funding:There was no external funding source for this study.