Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC FcTRYM6M5rVdGcgCHVG7jbN S0066-782X2021000701027 abc.20190158 10.36660/abc.20190158 Artigo Original Valor Prognóstico dos Níveis Plasmáticos de NT-proBNP em Pacientes Hospitalizados com Mais de 80 Anos de Idade em um Hospital em Pequim, China 0000-0002-1888-6087 Zhu Qiwei 1 2 Gao Peng 1 2 Fu Shihui 1 2 Wang Hao 1 2 Bai Yongyi 1 2 Luo Leiming 1 2 Ye Ping 1 2 Chinese People’s Liberation Army General Hospital Beijing China Chinese People’s Liberation Army General Hospital , Beijing - China Department of Geriatric Cardiology Chinese People’s Liberation Army General Hospital Beijing China Department of Geriatric Cardiology , Chinese People’s Liberation Army General Hospital , Beijing - China Correspondência: Ping Ye • Chinese People’s Liberation Army General Hospital - Department of Geriatric Cardiology, Chinese PLA General Hospital, 28 Fuxing Road, Haidian District, Beijing 100853, People’s Republic of China Beijing 100853 - China Email: yeping301@sina.com

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa e Análise e interpretação dos dados: Zhu Q, Gao P, Fu S, Wang H, Bai Y, Luo L, Ye P; Obtenção de dados: Zhu Q, Gao P, Wang H; Análise estatística: Zhu Q, Gao P, Fu S, Bai Y, Ye P; Redação do manuscrito: Zhu Q, Ye P; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Zhu Q, Fu S, Wang H, Bai Y, Luo L, Ye P.

Potencial conflito de interesse

Não há conflito com o presente artigo

 14 06 2021 06 2021 116 6 1027 1036 20 08 2019 27 03 2020 06 05 2020 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Resumo Fundamento

Apesar das evidências crescentes de que o peptídeo natriurético N-terminal pró-cérebro (NT-proBNP) tem um valor prognóstico importante em adultos mais velhos, há dados limitados sobre seu valor preditivo prognóstico.

 Objetivos

O objetivo deste estudo é avaliar o significado clínico do NT-proBNP em pacientes hospitalizados com mais de 80 anos de idade em Pequim, China.

 Métodos

Este estudo prospectivo e observacional foi conduzido em 724 pacientes muito idosos em uma enfermaria geriátrica (idade ≥80 anos, variação, 80-100 anos, média, 86,6±3,0 anos). A análise de regressão linear multivariada foi utilizada para rastrear os fatores independentemente associados ao NT-proBNP, e o modelo de regressão de risco proporcional de Cox foi utilizado para rastrear as associações entre os níveis de NT-proBNP e os principais endpoints . Os principais endpoints avaliados foram mortes por todas as causas e ECAM. Valores de p <0,05 foram considerados estatisticamente significativos.

 Resultados

As taxas de prevalência de doença cardíaca coronariana, hipertensão e diabetes mellitus foram 81,4%, 75,1% e 41,2%, respectivamente. O nível médio de NT-proBNP foi 770±818 pg/mL. Utilizando análises de regressão linear multivariada, foram encontradas correlações entre o NT-proBNP plasmático e índice de massa corporal, fibrilação atrial, taxa de filtração glomerular estimada, diâmetro do átrio esquerdo, fração de ejeção do ventrículo esquerdo, uso de betabloqueador, níveis de hemoglobina, albumina plasmática, triglicérides, creatinina sérica, e nitrogênio uréico no sangue. O risco de morte por todas as causas (HR, 1,63; IC 95%, 1,005-2,642; p = 0,04) e eventos cardiovasculares adversos maiores (ECAM; HR, 1,77; IC 95%, 1,289-3,531; p = 0,04) no grupo com o nível mais alto NT-proBNP foi significativamente maior do que no grupo com NT-proBNP mais baixo, de acordo com os modelos de regressão de Cox após o ajuste para vários fatores. Como esperado, os parâmetros da ecocardiografia ajustaram o valor prognóstico do NT-proBNP no modelo.

 Conclusões

O NT-proBNP foi identificado como um preditor independente de morte por todas as causas e ECAM em pacientes hospitalizados com mais de 80 anos de idade.

 Peptídeo Natriurético Encefálico Prognóstico Doença Arterial Coronariana Hospitalização Envelhecimento Ecocardiografia/métodos Hipertensão Diabetes Mellitus Obesidade Idoso de 80 anos ou mais Introdução

O peptídeo natriurético cerebral (BNP, Brain natriuretic peptide ) foi descrito pela primeira vez em 1988, após seu isolamento do cérebro porcino. Logo descobriu-se que o miocárdio ventricular era a principal fonte de síntese e secreção de BNP. O BNP é inicialmente sintetizado como um pré-hormônio em resposta ao estiramento do miócito, sendo então enzimaticamente clivado em BNP biologicamente ativo e o fragmento N-terminal do peptídeo natriurético tipo B (NT-ProBNP) inativo, em proporções iguais. Muitos estudos têm demonstrado que o BNP e o NT-proBNP são importantes preditores de morbidade e mortalidade cardiovascular em adultos de meia-idade e idosos. 1 - 4 No entanto, como há dados limitados sobre indivíduos com idade ≥80 anos, o valor preditivo do BNP e do NT-proBNP nesses idosos não está claro. 3 , 4

A China é o país mais populoso do mundo. Com a melhoria dos padrões de vida e das instalações médicas, a população chinesa com 80 anos ou mais aumentou gradualmente. De acordo com os resultados do censo de 2010, existem aproximadamente 20 milhões de pessoas com 80 anos ou mais na China. Como os níveis plasmáticos de NT-proBNP aumentam com a idade, mesmo na ausência de insuficiência cardíaca ou outras doenças cardiovasculares (DCV), 5 , 6 formulamos a hipótese de que um aumento nos níveis plasmáticos de NT-proBNP reflete o risco de morte por todas as causas e eventos cardiovasculares adversos maiores (ECAM) em indivíduos com 80 anos ou mais.

 Métodos População de estudo

Este estudo prospectivo e observacional examinou pacientes muito idosos (idade ≥ 80 anos) que foram hospitalizados no Departamento de Medicina Interna Geriátrica do Chinese People’s Liberation Army (PLA) General Hospital , Pequim, China. Os pacientes foram excluídos caso tivessem doenças sistêmicas graves, como colagenose, caquexia, infecção grave, doença hepática grave, insuficiência cardíaca aguda ou síndrome coronariana aguda, ou tivessem se submetido a cirurgia de revascularização do miocárdio ou angioplastia coronária transluminal percutânea nos 6 meses anteriores. Um total de 739 pacientes muito idosos foram incluídos entre novembro de 2007 e outubro de 2010; 326 foram hospitalizados por doença cardíaca coronária (DCC) estável, 278 foram hospitalizados por controle deficiente da pressão arterial (a pressão arterial não estava controlada dentro da faixa-alvo sem mudança do medicamento), 39 foram internados no hospital por doenças respiratórias (31 casos tinham infecções do trato respiratório superior), e 17 foram internados no hospital por doenças digestivas.

 Questionário e exame físico

As informações sobre a idade do paciente e o histórico da doença, incluindo DCC, hipertensão, fibrilação atrial (FA), diabetes mellitus (DM) e câncer, foram coletadas pelo médico na hospitalização.

O exame físico incluiu medidas de altura e peso. Após o paciente ter ficado sentado por pelo menos 5 minutos, a pressão arterial foi medida com um esfigmomanômetro de mesa calibrado, o que é consistente com as recomendações atuais. A pressão arterial do paciente foi medida três vezes consecutivamente com pelo menos 1 minuto entre as medidas, e os valores médios foram utilizados para a análise.

 Ensaio bioquímico

Todos os pacientes foram submetidos a uma avaliação laboratorial completa. Amostras de sangue foram coletadas de pacientes entre 6h e 8h após jejum noturno (≥12 horas) para medir os seguintes parâmetros: colesterol total (CT), triglicérides (TG), lipoproteína de baixa densidade-colesterol (LDL-C), lipoproteína de alta densidade-colesterol (HDL-C), creatinina sérica (CrS), nitrogênio uréico no sangue (BUN, do inglês blood urea nitrogen ) e NT-proBNP. As amostras de sangue foram enviadas ao Laboratório de Bioquímica do PLA General Hospital. Para cada parâmetro, os mesmos reagentes, métodos e instrumentos foram utilizados para analisar todas as amostras. As concentrações de CrS foram determinadas utilizando um ensaio enzimático (Roche Diagnostics GmbH, Basel, Suíça) e um autoanalisador Hitachi 7600 (Hitachi, Tóquio, Japão). Os níveis plasmáticos de NT-proBNP foram determinados utilizando-se um imunoensaio por eletroquimioluminescência (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Alemanha) e um analisador Roche (Roche Diagnostics, Indianapolis, IN).

 Medidas da ecocardiografia

A ecocardiografia foi realizada em até 3 dias a partir da hospitalização por ultrassonografistas experientes. A fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) foi determinada utilizando a regra de Simpson do biplano a partir de imagens cardíacas apicais de quatro e duas câmaras. 7 O diâmetro atrial esquerdo (DAE), o diâmetro sistólico final do ventrículo esquerdo (DSFVE), diâmetro diastólico final do ventrículo esquerdo (DDFVE), diâmetro do septo interventricular (DSI) e espessura da parede posterior (EPP) foram medidos em três batimentos consecutivos, e os resultados foram calculados como média.

 Definição das variáveis

A taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) foi calculada utilizando a versão chinesa da equação Modification of Diet in Renal Disease da seguinte forma: 8 TFGe (mL/min/ 1,73 m 2 ) = 175 × CrS padrão (mg/dL) -1,234 × idade (ano) 0,179 × 0,79 (se o paciente for do sexo feminino). A doença renal crônica (DRC) foi definida de acordo com as diretrizes da prática clínica. 9 O índice de massa corporal (IMC) foi definido como o peso (kg) dividido pelo quadrado da altura (m). A massa ventricular esquerda (MVE) foi calculada como {0,8 [1,04 (DDFVE + EPP + DSI) 3 - (DDFVE) 3 ]} + 0,6 g 7 . A área de superfície corporal (ASC) foi calculada como 0,0061 × altura 0,0124 × peso -0,0099 O índice da MVE (IMVE) foi definido como a MVE dividida pela ASC. A hipertrofia ventricular esquerda (HVE) foi definida de acordo com os seguintes critérios: (i) IMVE maior que 125 g/m 2 (paciente masculino) e/ou (ii) IMVE> 110 g/m 2 (paciente feminino). 7 , 11 A hipertensão foi definida de acordo com os seguintes critérios: (i) pressão arterial sistólica ≥140 mm Hg, (ii) pressão arterial diastólica (PAD) ≥90 mm Hg, e/ou (iii) uso de drogas anti-hipertensivas. 12 A DM foi definida de acordo com os seguintes critérios: (i) níveis de glicose em jejum maiores ou iguais a 7,1 mmol/L, (ii) níveis de glicose no sangue venoso em 2 horas ≥11,1 mmol/L, e/ou (iii ) uso de hipoglicemiantes ou insulina. 13 Os diagnósticos de DCC, FA e câncer foram confirmados pelo histórico médico do paciente.

 Seguimento e <italic>endpoints</italic>

As consultas de seguimento foram realizadas de dezembro de 2015 a janeiro de 2016. Durante essas consultas no PLA General Hospital chinês, todos os pacientes receberam um questionário. O intervalo médio de seguimento foi de 5,3 anos [intervalo interquartil (IIQ), 2,7-6,6 anos]. Quinze pacientes foram perdidos durante o seguimento, e excluídos da análise. Dados completos de seguimento foram obtidos de 724 pacientes (taxa de seguimento, 98%).

Os principais endpoints avaliados foram morte por todas as causas e ECAM. A morte foi verificada a partir da certidão de óbito (um documento legal incluindo hora, local e outras informações). Os ECAM incluíram infarto do miocárdio não fatal, terapia de revascularização coronária, angina pectoris instável e hospitalização por insuficiência cardíaca ou acidente vascular cerebral. A incidência de ECAM foi o evento que não causou óbito, sendo que apenas a primeira vez foi registrada quando ocorreu mais de um evento.

 Análise estatística

O teste de Kolmogorov-Smirnov foi empregado para verificar a normalidade dos dados. As variáveis contínuas com distribuição normal foram expressas como média (± desvio padrão) e aquelas com distribuição assimétrica foram expressas como mediana e IIQ. As variáveis categóricas foram expressas em número e porcentagem. Os níveis plasmáticos de NT-proBNP sofreram transformação logarítmica natural porque não houve distribuição gaussiana. Os níveis plasmáticos de NT-proBNP basais foram categorizados como quartil 1 (≤124 pg/mL, n = 181), quartil 2 (124-271 pg/mL, n = 180), quartil 3 (271-668 pg/mL, n = 182) e quartil 4 (≥668 pg/mL, n = 181). As variáveis contínuas entre grupos foram comparadas utilizando análise de variância, enquanto a comparação entre duas amostras independentes foi realizada utilizando o teste U de Mann-Whitney. As variáveis categóricas entre os grupos foram comparadas com os testes Qui-Quadrado e Exato de Fisher.

As correlações entre as variáveis contínuas foram avaliadas através de regressão linear, e as premissas de linearidade para as variáveis independentes contínuas dos resíduos padronizados foram avaliadas através da plotagem dos resíduos contra a variável preditora, enquanto a colinearidade entre as variáveis independentes foi avaliada utilizando os fatores de inflação da variância. A análise de regressão linear multivariada (critério de entrada P ≤ 0,10) foi utilizada para rastrear os fatores independentemente associados ao NT-proBNP.

As relações entre os níveis de NT-proBNP e os principais endpoints foram avaliadas utilizando o modelo de regressão de risco proporcional de Cox. O modelo 1 foi ajustado para idade e sexo. O modelo 2 foi ajustado para as variáveis do modelo 1 mais IMC, hipertensão, FA, DCC, DM, hemoglobina, albumina plasmática, TFGe, LDL-C e HDL-C. O modelo 3 foi ajustado para variáveis do modelo 2 mais o uso de medicamentos cardiovasculares. O modelo 4 foi ajustado para as variáveis do modelo 3 mais FEVE, DAE e IMVE. Não foi utilizada correção para risco competitivo ao avaliar a relação entre NT-proBNP e ECAM. As curvas de mortalidade cumulativa e ECAM foram geradas com o método Kaplan-Meier. As curvas de características de operação do receptor (ROC) foram geradas para avaliar a precisão dos níveis de NT-proBNP na previsão de morte por todas as causas e ECAM.

Todas as análises foram realizadas com o software SPSS para Windows (versão 13.0; SPSS, Chicago, IL) e o software State (versão 11.0; Stata Corporation, College Station, TX). Valores de p <0,05 foram considerados estatisticamente significativos.

 Resultados Características basais dos participantes

Um total de 724 pacientes muito idosos foram incluídos na análise. A idade dos pacientes variou de 80 a 100 anos (média de 86,6 ± 3,0 anos) e a maioria dos pacientes era do sexo masculino (93,3%). Ao nível basal, o nível médio de NT-proBNP foi de 770 ± 818 pg/mL Medicamentos cardiovasculares, características demográficas, fatores de risco cardiovascular e testes laboratoriais associados em cada grupo são mostrados na Tabela 1 . Os pacientes no quartil mais alto dos níveis plasmáticos de NT-proBNP eram significativamente mais velhos, apresentavam maior prevalência de DCC e FA e tinham níveis mais altos de CrS, DAE e IMVE; esses pacientes também apresentavam um IMC mais baixo e menores níveis de TFGe, CT, TG, LDL-C, hemoglobina, albumina plasmática, FEVE e PAD.

– Características basais dos pacientes em cada quartil de níveis plasmáticos de NT-proBNP
Características Todos os pacientesincluídos NT-proBNP (pg/mL) p valor
<124 124-271 271-668 ≥668
n 724 181 180 182 181
Idade (anos) 86,6±3,0 85,7±2,9 86,1±2,9 87,0±2,9 87,4±3,0 <0,001
Sexo masculino (%) 680(93,9) 171(94,5) 169(93,9) 168(92,3) 172(95,0) 0,727
Sexo feminino (%) 44(6,1) 10(5,5) 11(6,1) 14(7,7) 9(5,0)
DCC (%) 589(81,4) 135(74,6) 144(80) 150(82,4) 160(88,4) 0,008
HT (%) 544(75,1) 124(68,5) 135(75) 144(79,1) 141(77,9) 0,088
DM (%) 298(41,2) 71(39,2) 69(38,3) 76(41,8) 82(45,3) 0,537
FA (%) 130(18,0) 15(8,3) 16(8,9) 27(14,8) 72(39,8) <0,001
IMC (kg/m 2 ) 23,8±2,6 24,7±2,3 23,7±2,3 23,5±2,7 23,3±2,9 <0,001
NT-proBNP (pg/mL) 770±818 70±27 190±37 420±93 2399±1618 <0,001
TFGe (ml/min.1.73m 2 ) 75,7±20,4 82,8±17,2 77,8±19,7 75,6±20,7 66,6±22,1 <0,001
CrS (ug/mL) 99,6±29,4 85,1±16,6 92,4±21,2 98,1±28,3 122,5±50,3 <0,001
BUN (mmol/L) 7,61±2,50 6,48±1,63 6,83±1,64 7,59±2,41 9,55±3,88 <0,001
CT (mmol/L) 4,14±0,67 4,31±0,67 4,24±0,65 4,00±0,69 3,99±0,61 <0,001
TG (mmol/L) 1,45±0,57 1,62±0,60 1,41±0,54 1,42±0,62 1,34±0,50 0,023
LDL-C (mmol/L) 2,37±0,57 2,54±0,59 2,46±0,57 2,23±0,57 2,26±0,52 <0,001
HDL-C (mmol/L) 1,16±0,23 1,13±0,24 1,18±0,25 1,18±0,27 1,16±0,29 0,473
Hb (g/L) 124,6±13,9 131,6±12,5 125,3±11,8 122,1±13,6 119,2±15,4 <0,001
ALB (g/L) 39±2,8 40,0±2,6 39,8±2,7 38,4±2,7 37,7±2,8 <0,001
FEVE (%) 60,0±3,8 61,4±3,1 60,8±2,9 59,7±4,2 57,9±4,4 <0,001
FEVE<40% 3 0 0 1 2
FEVE>50% 697 180 179 173 165
DDFVE (mm) 48,5±2,8 48,2±2,5 47,9±2,3 48,8±2,7 49,3±3,4 0,002
DSFVE (mm) 32,9±2,3 32,2±1,7 32,3±2,0 33,2±2,4 34,0±2,9 <0,001
DAE (mm) 37,2±3,1 36,3±2,7 36,0±2,8 37,4±2,6 39,3±3,9 <0,001
SIV (mm) 10,7±1,1 10,6±1,0 10,5±1,0 10,7±1,2 10,9±1,2 0,040
PPVE (mm) 10,1±0,7 10,0±0,6 10,0±0,6 10,2±0,8 10,2±0,9 0,203
IMVE (g/m 2 ) 123,2±19,9 118,9±15,7 118,0±16,0 126,7±19,4 129,1±27,5 <0,001
Medicamento antiplaquetário (%) 493(68,1) 118(65,2) 129(71,7) 120(65,9) 126(69,6) 0,506
Estatinas (%) 311(43,0) 84(46,4) 70(38,9) 78(42,9) 79(43,6) 0,547
BCC (%) 361(49,9) 95(52,5) 93(51,7) 87(47,8) 86(47,5) 0,697
IECA (%) 92(12,7) 21(11,6) 25(13,9) 14(7,7) 32(17,7) 0,035
BRA (%) 227(31,4) 55(30,4) 62(34,4) 68(37,4) 42(23,2) 0,023
IECA/BRA (%) 307(42,4) 72(39,8) 85(47,2) 79(43,4) 71(39,2) 0,386
Betabloqueador (%) 291(40,2) 58(32,0) 56(31,1) 82(45,1) 95(52,5) <0,001
PAS média (mmHg) 129,3±9,4 129,3±9,4 129,9±8,5 128,6±9,4 129,4±10,2 0,753
PAD média (mmHg) 67,3±5,8 68,2±5,7 68,1±5,2 66,9±5,9 66,2±6,1 0,027
PAM (mmHg) 88,0±6,0 88,6±6,2 88,7±5,2 87,5±5,9 87,3±6,4 0,152
PPmmHg) 61,9±8,6 61,1±7,9 61,9±8,7 61,7±8,6 63,2±9,2 0,348

DCC: doença cardíaca coronária; HT: hipertensão; DM: diabetes mellitus; FA: fibrilação atrial; IMC: índice de massa corporal; NT-proBNP: peptídeo natriurético N-terminal pró-cérebro; TFGe: taxa de filtração glomerular estimada; CrS: creatinina sérica; BUN: nitrogênio uréico no sangue; AU: ácido úrico; CT: colesterol total; TG: triglicérides; LDL-C: lipoproteína de baixa densidade-colesterol; HDL-C: lipoproteína de alta densidade-colesterol; Hb: hemoglobina; ALB: albumina plasmática; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; DDFVE: diâmetro diastólico final do ventrículo esquerdo; DSFVE: diâmetro sistólico final do ventrículo esquerdo; DAE: diâmetro do átrio esquerdo; SIV: septo interventricular; PPVE: parede posterior do ventrículo esquerdo; IMVE: índice de massa ventricular esquerda; BCC: bloqueador dos canais de cálcio; IECA: inibidor da enzima conversora de angiotensina; BRA: bloqueadores dos receptores da angiotensina; PAS: pressão arterial sistólica; PAD: pressão arterial diastólica; PAM: pressão arterial média; PP: pressão de pulso.

Associação de níveis plasmáticos de NT-proBNP com variáveis clínicas

Ao nível basal, a idade avançada, DCC, FA, CrS, BUN, DAE e IMVE foram positivamente associados aos níveis plasmáticos de NT-proBNP, enquanto a TFGe, CT, LDL-C, TG, hemoglobina, albumina plasmática, FEVE, IMC, PAD, e a pressão arterial média foram inversamente associados aos níveis plasmáticos de NT-proBNP, como demonstrado pelos resultados das análises univariadas. Utilizando a análise de regressão linear multivariada, a idade avançada (p = 0,019), FA, CrS, BUN, DAE e o uso de betabloqueador foram positivamente associados com os níveis plasmáticos de NT-proBNP, enquanto a TFGe, TG, hemoglobina, albumina plasmática, FEVE, e o IMC foram inversamente associados aos níveis plasmáticos de NT-proBNP ( Tabela 2 ).

– Associação dos níveis plasmáticos de NT-proBNP com variáveis clínicas
Variáveis Univariada Multivariada
Valor de r Valor de p Valor β padrão Valor de p 95% IC
Sexo 0,003 0,926
Idade 0,178 <0,001 0,082 0,019 0,002 to 0,023
DCC 0,136 <0,001 -0,004 0,913 -0,104 to 0,093
HT 0,072 0,053 0,011 0,753 -0,075 to 0,104
FA 0,310 <0,001 0,218 0,000 0,213 to 0,414
DM 0,047 0,202
TFGe -0,240 <0,001 -0,131 0,003 -0,005 to 0,000
Crs 0,285 <0,001 0,192 0,001 0,001 to 0,003
BUN 0,325 <0,001 0,112 0,010 0,004 to 0,028
CT -0,162 <0,001 0,058 0,485 -0,067 to 0,142
LDL-C -0,173 <0,001 -0,050 0,535 -0,161 to 0,084
HDL-C 0,026 0,495
TG -0,111 0,004 -0,088 0,018 -0,107 to -0,010
Hb -0,293 <0,001 -0,121 0,002 -0,006 to -0,001
ALB -0,287 <0,001 -0,137 0,000 -0,033 to -0,009
FEVE -0,261 <0,001 -0,179 0,000 -0,029 to -0,013
DAE 0,292 <0,001 0,179 0,000 0,015 to 0,036
IMVE 0,163 <0,001 0,006 0,865 -0,001 to 0,001
IMC -0,170 <0,001 -0,111 0,005 -0,032 to -0,006
Droga antiplaquetária 0,026 0,478
Estatinas 0,007 0,848
BCC -0,056 0,136
BRA -0,047 0,204
IECA 0,074 0,046 0,057 0,088 -0,014 to 0,205
IECA/BRA 0,005 0,883
Betabloqueador 0,172 <0,001 0,124 0,000 0,066 to 0,219
PAS -0,007 0,860
PAD -0,110 0,003 0,000 0,992 -0,006 to 0,005
PAM -0,075 0,042
PP 0,065 0,080 0,065 0,064 0,000 to 0,007

DCC: doença cardíaca coronária; HT: hipertensão; DM: diabetes mellitus; FA: fibrilação atrial; IMC: índice de massa corporal; NT-proBNP: peptídeo natriurético N-terminal pró-cérebro; TFGe: taxa de filtração glomerular estimada; Crs: creatinina sérica; BUN: nitrogênio uréico no sangue; CT: colesteróis totais; TG: triglicérides; LDL-C: lipoproteína de baixa densidade-colesterol; HDL-C: lipoproteína de alta densidade-colesterol; Hb: hemoglobina; ALB: albumina plasmática; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; DAE: diâmetro do átrio esquerdo; IMVE: índice de massa ventricular esquerda; BCC: bloqueador dos canais de cálcio; IECA: inibidor da enzima conversora de angiotensina; BRA: bloqueadores dos receptores da angiotensina; PAS: pressão arterial sistólica; PAD: pressão arterial diastólica; PAM: pressão arterial média; PP: pressão de pulso.

Associação de níveis plasmáticos de NT-proBNP com mortalidade por todas as causas e ECAM

Durante um seguimento médio de 5,3 anos (IIQ 2,7–6,6 anos), 353 pacientes (48,8%) morreram; 45 (12,7%) morreram de causas cardíacas e 150 (42,5%) morreram de infecção. A taxa de mortalidade por todas as causas aumentou significativamente de 28,7% no quartil mais baixo dos níveis plasmáticos de NT-proBNP (<124 pg/mL) para 77,3% no quartil mais alto dos níveis plasmáticos de NT-proBNP (≥668 pg/mL), de acordo com os resultados utilizando um modelo não ajustado. A análise de sobrevida de Kaplan-Meier foi realizada para estudar a relação entre os subgrupos e a probabilidade de sobrevida; os pacientes com níveis mais elevados de NT-proBNP apresentaram uma probabilidade de sobrevida significativamente menor ( P = 0,008; Figura 1 ). O risco de morte por todas as causas [ Hazard Ratio (HR), 1,63; Intervalo de confiança de 95% (IC), 1,005–2,642; P = 0,04)] para pacientes no quartil mais alto dos níveis plasmáticos de NT-proBNP foi significativamente maior do que para pacientes no quartil mais baixo dos níveis plasmáticos de NT-proBNP, de acordo com os resultados utilizando o modelo de regressão de risco proporcional de Cox após o ajuste para idade, sexo, IMC, presença de uma comorbidade (HT, DCC ou FA), TFGe, pressão de pulso, uso de um medicamento cardiovascular (IECA e betabloqueador) e níveis de BUN, TG, hemoglobina e albumina plasmática (Modelo 3; Tabela 3 ).

– Curvas de Kaplan-Meier demonstrando a incidência cumulativa de morte por todas as causas em pacientes muito idosos com diferentes níveis de NT-proBNP (quartil 1: <124 pg/mL, quartil 2: 124-271 pg/mL, quartil 3: 271-668 pg/mL e quartil 4: ≥668 pg/mL). O risco de mortalidade por todas as causas foi significativamente maior no quartil 4 (77,3%) do que no quartil 1 (28,7%) (HR = 1,63; IC 95%, 1,005-2,642; p = 0,04). Log-rank, p = 0,008. NT-proBNP: peptídeo natriurético N-terminal pró-cérebro; HR: Hazard Ratio; IC: intervalo de confiança.

– Associação dos níveis plasmáticos de NT-proBNP com morte, ECAM, SCA e acidente vascular cerebral
HR (IC95%)
Grupo 1 Grupo 2 Grupo 3 Grupo 4
(n=181) (n=180) (n=182) (n=181)
Mortalidade por todas as causas 52(28,7%) 60(33,3%) 101(55,5%) 140(77,3%)
HR não ajustado 1(controle) 1,058(0,729-1,535) 1,301(0,928-1,822) 1,432(1,039-1,974)
Modelo 1 1(controle) 1,073(0,686-1,680) 1,52(1,020-2,265) 1,668(1,137-2,449)
Modelo 2 1(controle) 1,057(0,629-1,777) 1,414(0,864-2,312) 1,583(0,984-2,545)
Modelo 3 1(controle) 0,993(0,583-1,687) 1,391(0,847-2,285) 1,629(1,005-2,642)
Modelo 4 1(controle) 0,934(0,549-1,590) 1,354(0,819-2,236) 1,473(0,884-2,454)
ECAM 30(16,6%) 41(22,8%) 49(26,9%) 82(45,3%)
HR não ajustado 1(controle) 0,512(0,309-0,849) 0,516(0,322-0,827) 0,568(0,370-0,874)
Modelo 1 1(controle) 1,020(0,569-1,828) 1,025(0,591-1,778) 1,979(1,193-3,285)
Modelo 2 1(controle) 1,021(0,492-2,118) 0,975(0,508-1,873) 1,748(0,893-3,425)
Modelo 3 1(controle) 0,956(0,446-2,053) 1,071(0,545-2,102) 1,769(1,289-3,531)
Modelo 4 1(controle) 0,799(0,362-1,762) 0,797(0,392-1,621) 1,313(0,621-2,780)
SCA 16(53,3%) 25(61%) 34(69,4%) 62(75,6%)
HR não ajustado 1(controle) 1,55(0,86-2,78) 1,74(0,97-3,10) 2,02(1,33-3,59)
Modelo 1 1(controle) 1,53(0,85-2,76) 1,67(0,93-2,99) 2,01(1,25-3,58
Modelo 2 1(controle) 2,04(0,99-4,17) 1,48(0,72-3,04) 2,12(1,18-4,45)
Modelo 3 1(controle) 1,94(0,94-4,01) 1,39(0,66-2,92) 1,89(1,14-4,08)
Modelo 4 1(controle) 1,67(0,81-3,47) 1,12(0,51-2,44) 1,54(0,87-3,58)
AVC 12(40%) 11(26,8%) 7(14,3%) 6(7,3%)
HR não ajustado 1(controle) 0,66(0,31-1,37) 0,27(0,11-0,71) 0,39(0,15-1,01)
Modelo 1 1(controle) 0,737(0,35-1,56) 0,25(0,10-0,64) 0,41(0,16-1,08)
Modelo 2 1(controle) 1,36(0,48-3,77) 0,28(0,09-0,84) 0,59(0,17-2,03)
Modelo 3 1(controle) 1,27(0,44-3,68) 0,32(0,12-1,01) 0,73(0,19-2,80)
Modelo 4 1(controle) 1,28(0,40-4,10) 0,34(0,09-1,26) 0,93(0,21-4,23)

O modelo 1 foi ajustado para idade e sexo. O modelo 2 foi ajustado para as variáveis do modelo 1 mais hipertensão, DM, FA, DCC, IMC, hemoglobina, albumina plasmática, TFGe, LDL-C e HDL-C. O modelo 3 foi ajustado para as variáveis do modelo 2 mais medicamentos cardiovasculares. O modelo 4 foi ajustado para as variáveis do modelo 3 mais FEVE, DAE e IMVE. NT-proBNP: peptídeo natriurético N-terminal pró-cérebro; SCA: síndrome coronariana aguda; HR: Hazard Ratio; IC: intervalo de confiança; DCC: doença cardíaca coronária; HT: hipertensão; DM: diabetes mellitus; FA: fibrilação atrial; IMC: índice de massa corporal; LDL-C: lipoproteína de baixa densidade-colesterol; HDL-C: lipoproteína de alta densidade-colesterol; TFGe: taxa de filtração glomerular estimada; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; DAE: diâmetro do átrio esquerdo; IMVE: índice de massa ventricular esquerda; ECAM: eventos cardiovasculares adversos maiores.

Havia 202 pacientes com ECAM durante o seguimento. A incidência de ECAM aumentou significativamente de 16,6% no quartil mais baixo dos níveis plasmáticos de NT-proBNP para 45,3% no quartil mais alto dos níveis plasmáticos de NT-proBNP. Uma análise de sobrevida de Kaplan-Meier revelou diferenças significativas entre os grupos (teste log-rank , p = 0,002; Figura 2 ). O risco de ECAM (HR, 1,77; IC95%, 1,29-3,53; p = 0,04) para pacientes no quartil mais alto dos níveis plasmáticos de NT-proBNP foi significativamente maior do que para pacientes no quartil mais baixo dos níveis plasmáticos de NT-proBNP, após o ajuste para múltiplos fatores de risco cardiovascular. Uma análise adicional de subgrupo encontrou que a maior incidência de ECAM foi a síndrome coronariana aguda (SCA) não fatal (67,8%). O risco de SCA (HR, 1,89; IC95%, 1,14-4,08; p = 0,04) para pacientes no quartil mais alto dos níveis plasmáticos de NT-proBNP foi significativamente maior do que para pacientes no quartil mais baixo dos níveis plasmáticos de NT-proBNP após ajuste para múltiplos fatores de risco cardiovascular (Modelo 3). Entretanto, os níveis plasmáticos de NT-proBNP não foram associados ao risco de morte (HR, 1,47; IC95%, 0,88-2,45; p = 0,14), ECAM (HR, 1,31; IC95%, 0,62-2,78; p = 0,48) ou SCA (HR, 1,54; IC95%, 0,87-3,58; p = 0,20), de acordo com os resultados obtidos utilizando o modelo de regressão de risco proporcional de Cox após ajuste adicional para FEVE, DAE e IMVE (Modelo 4; Tabela 3 ).

– Curvas de Kaplan-Meier demonstrando a incidência cumulativa de ECAM em pacientes muito idosos com diferentes níveis de NT-proBNP (quartil 1: <124 pg/mL, quartil 2: 124-271 pg/mL, quartil 3: 271-668 pg/mL e quartil 4: ≥668 pg/mL). O risco de ECAM foi significativamente maior no quartil 4 (45,3%) do que no quartil 1 (16,6%) (HR = 1,77; IC de 95%, 1,289-3,531; p = 0,04). Log-rank, p = 0,002. NT-proBNP: peptídeo natriurético N-terminal pró-cérebro; HR: Hazard Ratio; IC: intervalo de confiança.

Curvas ROC dos níveis plasmáticos de NT-proBNP para prever morte por todas as causas e ECAM

Os dados apresentados nas curvas ROC mostram que o NT-proBNP é um preditor razoavelmente preciso de morte por todas as causas e ECAM. A área sob a curva ROC foi de 0,71 (IC95%, 0,677–0,752; p<0,001) para morte por todas as causas ( Figura 3 ). O valor de corte para os níveis plasmáticos de NT-proBNP para prever morte por todas as causas foi de 406 pg/mL e mostrou um índice de Youden máximo de 0,36, com uma sensibilidade de 65% e uma especificidade de 81%. A área sob a curva ROC foi de 0,58 (IC95%, 0,537–0,626; p=0,001) para ECAM ( Figura 4 ). O valor de corte para os níveis plasmáticos de NT-proBNP para prever ECAM foi de 406 pg/mL e mostrou um índice de Youden máximo de 0,23, com uma sensibilidade de 69% e uma especificidade de 54%.

Curva ROC de NT-proBNP para prever a morte por todas as causas. A AUC foi de 0,71 (IC de 95%, 0,677-0,752), p <0,001. ROC: receiver operating characteristic; NT-proBNP: peptídeo natriurético N-terminal pró-cérebro; AUC: área sob a curva; IC: intervalo de confiança.

– Curva ROC de NT-proBNP para prever os ECAM. A AUC foi de 0,58 (IC de 95%, 0,537-0,626), p = 0,001. ROC: receiver operating characteristic; NT-proBNP: peptídeo natriurético N-terminal pró-cérebro; AUC: área sob a curva; IC: intervalo de confiança.

Discussão

O principal achado deste estudo é que o NT-proBNP é um preditor independente de morte por todas as causas e ECAM nessa população muito idosa, embora os parâmetros da ecocardiografia tenham enfraquecido seu valor preditivo. Além disso, o risco de morte (77,3%) e ECAM em 5 anos (45,3%) estava particularmente aumentado em indivíduos com níveis plasmáticos de NT-proBNP ≥668 pg/mL neste estudo, sugerindo que é possível ter uma avaliação de risco independente com NT-proBNP em pacientes idosos.

Muitos estudos confirmaram que o NT-proBNP é um biomarcador preditivo importante em diferentes populações, 1 não apenas em pacientes com insuficiência cardíaca e outras DCV, 14 , 15 mas também na população geral. 2 , 16 No entanto, em pessoas muito idosas, há dados limitados sobre seu valor preditivo prognóstico. No presente estudo, o NT-proBNP foi um preditor independente de morte por todas as causas e ECAM em pacientes muito idosos (≥80 anos), o que é consistente com os resultados de estudos anteriores. 4 Vaes et al. 4 relataram pela primeira vez que o NT-proBNP era um fator prognóstico independente em idosos ( > 85 anos). Entretanto, para aquela população específica, o histórico de DCV foi baseado em diferentes padrões de diagnóstico; nem todos os participantes realizaram exame de ecocardiografia. 4 Esses fatores podem afetar o valor prognóstico do NT-proBNP.

No presente estudo, os históricos de hipertensão, DCC e FA foram baseados em padrões de diagnóstico aceitos; todos os participantes foram submetidos a um exame de ecocardiografia. O NT-proBNP foi um preditor independente de morte por todas as causas, ECAM e SCA após ajuste para idade, sexo e fatores de risco cardiovascular tradicionais. Uma vez que o valor prognóstico do NT-proBNP não estava mais presente significativamente após o ajuste para os parâmetros ecocardiográficos (FEVE, DAE e IMVE), nossa hipótese é que a medida do NT-proBNP e os achados da ecocardiografia podem se complementar. A medida do NT-proBNP é uma forma rápida e barata de possivelmente evitar a necessidade de um ecocardiograma no caso de valores baixos e, por outro lado, é uma melhor indicação para um ecocardiograma nos casos de nível de NT-proBNP mais alto.

Atualmente, poucos estudos têm discutido o valor prognóstico do NT-proBNP em idosos e não há pesquisas sobre o valor de corte ideal para os níveis plasmáticos de NT-proBNP para predizer morte ou ECAM nessa população.

Em estudos anteriores, os valores de corte ideais diferiram para diferentes populações, 17 , 18 os quais foram muito altos em pacientes com insuficiência cardíaca aguda descompensada 19 , 20 e <90 pg/mL na população geral. 16 , 18 Fu et al., 17 relataram que o valor de corte ideal para NT-proBNP para prever a morte em pacientes chineses mais velhos com doença arterial coronariana é de 369,5 pg/mL em pacientes sem DRC e 2.584,1 pg/mL em pacientes com DRC. Neste estudo, os resultados das curvas ROC indicam que o NT-proBNP é um preditor razoavelmente preciso para morte por todas as causas e ECAM. As áreas sob as curvas ROC foram 0,71 (IC95%, 0,677-0,752) para morte por todas as causas e 0,58 (IC95% CI, 0,537-0,626) para ECAM. O valor de corte para os níveis plasmáticos de NT-proBNP (406 pg/mL) apresentou uma sensibilidade de 65% e uma especificidade de 81% para prever a morte por todas as causas, e uma sensibilidade de 69% e uma especificidade de 54% para prever ECAM. Mas este valor não é adequado como o valor de corte ideal para prever a morte por todas as causas e ECAM devido à baixa especificidade e sensibilidade. Simultaneamente, também foi observado que os indivíduos no quartil mais alto (nível de NT-proBNP ≥ 668pg/mL) apresentou 77,3% de risco de morte e 45,3% de risco de ECAM durante o período de seguimento, significativamente maior do que nos outros três grupos; isso identifica uma população de alto risco, e é clinicamente relevante.

Acreditamos que é possível ter uma avaliação de risco independente ao avaliar os níveis de NT-proBNP nesses pacientes idosos. Foi muito semelhante ao aumento do risco de morbidade e mortalidade cardiovascular observado por van Peet et al., 6 encontrado nos tercis mais elevados dos níveis de NT-proBNP para homens (nível de corte 649pg/mL), bem como nos tercis superiores dos níveis de NT-proBNP para mulheres (nível de corte 519pg/mL). Eles declararam que altos níveis de NT-proBNP podem ajudar os médicos a identificar pacientes que provavelmente irão se beneficiar mais com o seguimento proativo, e nossos resultados foram consistentes com os deles.

Este estudo tem várias limitações. Primeiro, apenas 45 (12,7%) pacientes morreram de causas cardíacas neste estudo; a maioria morreu de falência múltipla de órgãos. Portanto, o valor preditivo do NT-proBNP para morte cardíaca não foi analisado neste estudo. Em segundo lugar, embora os resultados tenham sido ajustados para múltiplas covariáveis que podem estar associadas aos níveis plasmáticos de NT-proBNP, é possível que fatores de confusão residuais, como tumores, implantação de marca-passo e isquemia miocárdica silenciosa possam impactar os achados. Terceiro, devido ao longo período de seguimento, os medicamentos cardiovasculares primários utilizados podem ter mudado com o tempo e, portanto, podem não ter refletido nos resultados deste estudo. Quarto, este estudo foi realizado em apenas um centro na China, a população consistia quase exclusivamente de homens e todos os pacientes estavam hospitalizados e eram muito idosos, portanto, os resultados não podem ser aplicados a uma população mais ampla. Quinto, a fragilidade e outros parâmetros físicos não foram avaliados neste estudo, o que pode impactar os resultados. Em sexto lugar, a análise das incidências de ECAM não considerou um modelo de risco concorrente com morte não cardíaca como risco concorrente, o que pode ter subestimado o valor prognóstico do NT-proBNP para prever ECAM.

 Conclusão

O NT-proBNP foi identificado como um preditor independente de morte por todas as causas e ECAM em pacientes hospitalizados com mais de 80 anos de idade.

 Agradecimentos

Os autores gostariam de agradecer a seus colegas do Departamento de Medicina Laboratorial do Chinese People’s Liberation Army General Hospital , por ajudar nos ensaios bioquímicos. Os autores também são gratos aos participantes do estudo por seu envolvimento.

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Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Aprovação ética e consentimento informado

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Chinese PLA General Hospital sob o número de protocolo S2016-056-02. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.

Fontes de financiamento: O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

 Original Article Prognostic Value of Plasma NT-proBNP levels in Hospitalized Patients Older than 80 Years of Age in a Hospital in Beijing, China 0000-0002-1888-6087 Zhu Qiwei 1 2 Gao Peng 1 2 Fu Shihui 1 2 Wang Hao 1 2 Bai Yongyi 1 2 Luo Leiming 1 2 Ye Ping 1 2 China Chinese People’s Liberation Army General Hospital, Beijing - China China Department of Geriatric Cardiology, Chinese People’s Liberation Army General Hospital, Beijing - China Mailing Address: Ping Ye • Chinese People’s Liberation Army General Hospital - Department of Geriatric Cardiology, Chinese PLA General Hospital, 28 Fuxing Road, Haidian District, Beijing 100853, People’s Republic of China Beijing 100853 - China Email: yeping301@sina.com

Author Contributions

Conception and design of the research and Analysis and interpretation of the data: Zhu Q, Gao P, Fu S, Wang H, Bai Y, Luo L, Ye P; Acquisition of data: Zhu Q, Gao P, Wang H; Statistical analysis: Zhu Q, Gao P, Fu S, Bai Y, Ye P; Writing of the manuscript: Zhu Q, Ye P; Critical revision of the manuscript for intellectual contente: Zhu Q, Fu S, Wang H, Bai Y, Luo L, Ye P.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 Abstract Background

Despite growing evidence that N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP) has an important prognostic value in older adults, there is limited data on its prognostic predictive value.

 Objectives

The aim of this study is to evaluate the clinical significance of NT-proBNP in hospitalized patients older than 80 years of age in Beijing, China.

 Methods

This prospective, observational study was conducted in 724 very elderly patients in a geriatric ward (age ≥80 years, range, 80100 years, mean, 86.6 3.0 years). Multivariate linear regression analysis was used to screen for factors independently associated with NT-proBNP, and the Cox proportional hazard regression model was used to screen for relationships between NT-proBNP levels and major endpoints. The major endpoints assessed were all-cause death and MACEs. P values < 0.05 were considered statistically significant.

 Results

The prevalence rates of coronary heart disease, hypertension, and diabetes mellitus were 81.4%, 75.1%, and 41.2%, respectively. The mean NT-proBNP level was 770 ± 818 pg/mL. Using multivariate linear regression analyses, correlations were found between plasma NT-proBNP and body mass index, atrial fibrillation, estimated glomerular filtration rate, left atrial diameter, left ventricular ejection fraction, use of betablocker, levels of hemoglobin, plasma albumin, triglycerides, serum creatinine, and blood urea nitrogen. The risk of all-cause death (HR, 1.63; 95% CI, 1.0052.642; P = 0.04) and major adverse cardiovascular events (MACE; HR, 1.77; 95% CI, 1.2893.531; P = 0.04) in the group with the highest NT-proBNP level was significantly higher than that in the group with the lowest level, according to Cox regression models after adjusting for multiple factors. As expected, echocardiography parameters adjusted the prognostic value of NT-proBNP in the model.

 Conclusions

NT-proBNP was identified as an independent predictor of all-cause death and MACE in hospitalized patients older than 80 years of age.

 Natriuretic Peptide Brain Prognosis Coronary Artery Disease Hospitalization Aging; Echocardiography/methods Hypertension Diabetes Mellitus Aged 80 and over Introduction

Brain natriuretic peptide (BNP) was first described in 1988 after its isolation from porcine brain. The ventricular myocardium was soon found to be the major source of BNP synthesis and secretion. BNP is initially synthesized as a prehormone in response to myocyte stretch and then it is enzymatically cleaved into biologically active BNP and biologically inactive N-terminal pro-BNP (NT-proBNP), in equal proportions. Many studies have shown that BNP and NT-proBNP are important predictors of cardiovascular morbidity and mortality in middle-aged and older adults.1 - 4 However, as there are limited data on individuals aged ≥80 years, the predictive value of BNP and NT-proBNP in such elderly individuals is unclear.3 , 4

China is the most populous country in the world. With improvements in living standards and medical facilities, the Chinese population aged 80 years and older has gradually increased. According to the results of the 2010 census, there are approximately 20 million people aged 80 years and older in China. As plasma NT-proBNP levels increase with age, even in the absence of heart failure or other cardiovascular diseases (CVD),5 , 6 we hypothesized that an increase in plasma NT-proBNP levels reflects the risk of all-cause death and major adverse cardiovascular events (MACE) in those aged 80 years and older.

 Methods Study population

This prospective, observational study examined very elderly patients (age ≥ 80 years) who were hospitalized in the Department of Geriatric Internal Medicine at the Chinese People’s Liberation Army (PLA) General Hospital, Beijing, China. Patients were excluded if they had severe systemic diseases, such as collagenosis, cachexia, severe infection, severe liver disease, acute heart failure, or acute coronary syndrome, or had undergone coronary artery bypass grafting or percutaneous transluminal coronary angioplasty in the previous 6 months. A total of 739 very elderly patients were enrolled between November 2007 and October 2010; 326 were hospitalized for stable coronary heart disease (CHD), 278 were hospitalized for poor blood pressure control (blood pressure was not controlled within the target range with unchanged drug treatment), 39 were admitted to the hospital for respiratory diseases (31 cases were upper respiratory tract infections), and 17 were admitted to the hospital for digestive diseases.

 Questionnaire and physical examination

Information about patient age and disease history, including CHD, hypertension, atrial fibrillation (AF), diabetes mellitus (DM), and cancer, was collected by the physician upon admission to the hospital.

The physical examination included measurements of height and weight. After the patient had been seated for at least 5 minutes, blood pressure was measured using a calibrated desktop sphygmomanometer, which is consistent with current recommendations. The patient’s blood pressure was measured three times consecutively with at least 1 minute between measurements, and the mean values were used for the analysis.

 Biochemical assay

All patients underwent a complete laboratory evaluation. Blood samples were collected from patients between 6 am and 8 am after overnight fasting (≥12 hours) to measure the following parameters: total cholesterol (TC), triglycerides (TG), low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C), high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C), serum creatinine (sCr), blood urea nitrogen (BUN), and NT-proBNP. Blood samples were sent to the Biochemical Laboratory of the General Hospital of the PLA. For each parameter, the same reagents, methods, and instruments were used to analyze all samples. Concentrations of sCr were determined using an enzymatic assay (Roche Diagnostics GmbH, Basel, Switzerland) and a Hitachi 7600 autoanalyzer (Hitachi, Tokyo, Japan). Plasma NT-proBNP levels were determined using an electrochemiluminescence immunoassay (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germany) and a Roche analyzer (Roche Diagnostics, Indianapolis, IN).

 Echocardiography measurements

Echocardiography was performed within 3 days of admission by experienced ultrasonographists. Left ventricular ejection fraction (LVEF) was determined using the biplane Simpson’s rule from apical four- and two-chamber images of the heart.7 Left atrial diameter (LAD), left ventricular end-systolic diameter, left ventricular end-diastolic diameter (LVEDd), interventricular septal diameter (IVSd), and posterior wall thickness (PWT) were measured on three consecutive beats, and the results were averaged.

 Variable definition

Estimated glomerular filtration rate (eGFR) was calculated using the Chinese version of the Modification of Diet in Renal Disease equation as follows:8 eGFR (mL/min/1.73 m2) = 175 × standard sCr (mg/dL)1× age (year)0× 0.79 (if female). Chronic kidney disease (CKD) was defined according to clinical practice guidelines.9 Body mass index (BMI) was defined as weight (kg) divided by the square of the height (m). Left ventricular mass (LVM) was calculated as {0.8 [1.04 (LVEDd + PWT + IVSd)3– (LVEDd)3]} + 0.6 g7. Body surface area (BSA) was calculated as 0.0061 × height0× weight-0.10 LVM index (LVMI) was defined as LVM divided by BSA. Left ventricular hypertrophy (LVH) was defined according to the following criteria: (i) LVMI greater than 125 g/m2(male) and/or (ii) LVMI > 110 g/m2(female).7 , 11 Hypertension was defined according to the following criteria: (i) systolic blood pressure greater than or equal to 140 mm Hg, (ii) diastolic blood pressure (DBP) greater than or equal to 90 mm Hg, and/or (iii) the use of antihypertensive drugs.12 DM was defined according to the following criteria: (i) fasting glucose levels greater than or equal to 7.1 mmol/L, (ii) 2-h venous blood glucose levels greater than or equal to 11.1 mmol/L, and/or (iii) the use of hypoglycemic drugs or insulin.13 Diagnoses of CHD, AF, and cancer were confirmed by the patient’s medical history.

 Follow-up and Endpoints

The follow-up visits were conducted from December 2015 to January 2016. During these visits to the Chinese PLA General Hospital, all patients received a questionnaire. The median follow-up interval was 5.3 years [Interquartile range (IQR), 2.7-6.6 years]. During the follow-up, 15 patients were lost and excluded from the analysis. Complete follow up data were obtained from 724 patients (follow-up rate, 98%).

The major endpoints assessed were all-cause death and MACEs. Death was ascertained from the death record (a legal document including time, site, and other information). The MACE included non-fatal myocardial infarction, coronary revascularization therapy, unstable angina pectoris, and hospitalization for heart failure or stroke. The incidence of MACE was the event that did not cause death, and only the first time was recorded when more than one occurred.

 Statistical analyses

The Kolmogorov-Smirnov test employed to verify to the normality of the data. Continuous variables with a normal distribution were expressed as the mean (± standard deviation), and those with a skewed distribution were expressed as the median and IQR. Categorical variables were expressed as the number and percentage. Plasma NT-proBNP levels underwent natural logarithmic transformation because there was no Gaussian distribution. Plasma NT-proBNP levels at baseline were categorized as quartile 1 (≤124 pg/mL, n = 181), quartile 2 (124–271 pg/mL, n = 180), quartile 3 (271–668 pg/mL, n = 182), and quartile 4 (≥668 pg/mL, n = 181). Continuous variables between groups were compared using analysis of variance, whereas comparison between two independent samples was performed using Mann-Whitney U test. The categorical variables between groups were compared using the Chi-Square and Fisher’s exact tests.

The correlations between continuous variables were assessed using linear regression and the assumptions of linearity for the continuous independent variables of the standardized residuals were assessed by plotting the residuals against a predictor variable, whereas collinearity between the independent variables was evaluated using the variance inflation factors. The multivariate linear regression analysis (entry criteria p ≤ 0.10) was used to screen the factors independently associated with NT-proBNP.

The relationships between NT-proBNP levels and major endpoints were evaluated using Cox proportional hazard regression model. Model 1 was adjusted for age and gender. Model 2 was adjusted for the variables in model 1 plus BMI, hypertension, AF, CHD, DM, hemoglobin, plasma albumin, eGFR, LDL-C, and HDL-C. Model 3 was adjusted for the variables in model 2 plus the use of cardiovascular drugs. Model 4 was adjusted for the variables in model 3 plus LVEF, LAD, and LVMI. A correction for competing risk was not used when evaluating the relationship between NT-proBNP and MACE. Cumulative mortality and MACE curves were generated using the Kaplan-Meier method. Receiver operating characteristic (ROC) curves were generated to evaluate the accuracy of NT-proBNP levels in the prediction of all-cause death and MACE.

All analyses were conducted using SPSS software for Windows (version 13.0; SPSS, Chicago, IL) and State software (version 11.0; Stata Corporation, College Station, TX). P values < 0.05 were considered statistically significant.

 Results Baseline characteristics of participants

A total of 724 very elderly patients were included in the analysis. Patients’ ages ranged from 80 to 100 years (mean, 86.6 ± 3.0 years) and the majority of patients were males (93.3%). At baseline, the mean NT-proBNP level was 770 ± 818 pg/mL. Cardiovascular drugs, demographic characteristics, cardiovascular risk factors, and related laboratory tests in each group are shown in Table 1 . Patients in the highest quartile of plasma NT-proBNP levels were significantly older, had a higher prevalence of CHD and AF, and had higher levels of sCr, LAD, and LVMI; these patients also had a lower BMI and lower levels of eGFR, TC, TG, LDL-C, hemoglobin, plasma albumin, LVEF, and DBP.

– Baseline characteristics of patients in each quartile of plasma NT-proBNP levels
Characteristics All patients included NT-proBNP (pg/mL) p value
<124 124-271 271-668 ≥668
n 724 181 180 182 181
Age(years) 86.6±3.0 85.7±2.9 86.1±2.9 87.0±2.9 87.4±3.0 <0.001
Male(%) 680(93.9) 171(94.5) 169(93.9) 168(92.3) 172(95.0) 0.727
Female(%) 44(6.1) 10(5.5) 11(6.1) 14(7.7) 9(5.0)
CHD(%) 589(81.4) 135(74.6) 144(80) 150(82.4) 160(88.4) 0.008
HT(%) 544(75.1) 124(68.5) 135(75) 144(79.1) 141(77.9) 0.088
DM(%) 298(41.2) 71(39.2) 69(38.3) 76(41.8) 82(45.3) 0.537
AF(%) 130(18.0) 15(8.3) 16(8.9) 27(14.8) 72(39.8) <0.001
BMI(kg/m2) 23.8±2.6 24.7±2.3 23.7±2.3 23.5±2.7 23.3±2.9 <0.001
NT-proBNP(pg/mL) 770±818 70±27 190±37 420±93 2399±1618 <0.001
eGFR(ml/min.1.73m2) 75.7±20.4 82.8±17.2 77.8±19.7 75.6±20.7 66.6±22.1 <0.001
sCr(ug/mL) 99.6±29.4 85.1±16.6 92.4±21.2 98.1±28.3 122.5±50.3 <0.001
BUN(mmol/L) 7.61±2.50 6.48±1.63 6.83±1.64 7.59±2.41 9.55±3.88 <0.001
TC(mmol/L) 4.14±0.67 4.31±0.67 4.24±0.65 4.00±0.69 3.99±0.61 <0.001
TG(mmol/L) 1.45±0.57 1.62±0.60 1.41±0.54 1.42±0.62 1.34±0.50 0.023
LDL-C(mmol/L) 2.37±0.57 2.54±0.59 2.46±0.57 2.23±0.57 2.26±0.52 <0.001
HDL-C(mmol/L) 1.16±0.23 1.13±0.24 1.18±0.25 1.18±0.27 1.16±0.29 0.473
Hb(g/L) 124.6±13.9 131.6±12.5 125.3±11.8 122.1±13.6 119.2±15.4 <0.001
ALB(g/L) 39±2.8 40.0±2.6 39.8±2.7 38.4±2.7 37.7±2.8 <0.001
LVEF(%) 60.0±3.8 61.4±3.1 60.8±2.9 59.7±4.2 57.9±4.4 <0.001
LVEF<40% 3 0 0 1 2
LVEF>50% 697 180 179 173 165
LVEDD(mm) 48.5±2.8 48.2±2.5 47.9±2.3 48.8±2.7 49.3±3.4 0.002
LVESD(mm) 32.9±2.3 32.2±1.7 32.3±2.0 33.2±2.4 34.0±2.9 <0.001
LAD(mm) 37.2±3.1 36.3±2.7 36.0±2.8 37.4±2.6 39.3±3.9 <0.001
IVS(mm) 10.7±1.1 10.6±1.0 10.5±1.0 10.7±1.2 10.9±1.2 0.040
PLVW(mm) 10.1±0.7 10.0±0.6 10.0±0.6 10.2±0.8 10.2±0.9 0.203
LVMI(g/m2) 123.2±19.9 118.9±15.7 118.0±16.0 126.7±19.4 129.1±27.5 <0.001
Anti-platelet drugs(%) 493(68.1) 118(65.2) 129(71.7) 120(65.9) 126(69.6) 0.506
Statins(%) 311(43.0) 84(46.4) 70(38.9) 78(42.9) 79(43.6) 0.547
CCB(%) 361(49.9) 95(52.5) 93(51.7) 87(47.8) 86(47.5) 0.697
ACEI(%) 92(12.7) 21(11.6) 25(13.9) 14(7.7) 32(17.7) 0.035
ARB(%) 227(31.4) 55(30.4) 62(34.4) 68(37.4) 42(23.2) 0.023
ACEI/ARB(%) 307(42.4) 72(39.8) 85(47.2) 79(43.4) 71(39.2) 0.386
Betablocker(%) 291(40.2) 58(32.0) 56(31.1) 82(45.1) 95(52.5) <0.001
Mean SBP(mmHg) 129.3±9.4 129.3±9.4 129.9±8.5 128.6±9.4 129.4±10.2 0.753
Mean DBP(mmHg) 67.3±5.8 68.2±5.7 68.1±5.2 66.9±5.9 66.2±6.1 0.027
MBP(mmHg) 88.0±6.0 88.6±6.2 88.7±5.2 87.5±5.9 87.3±6.4 0.152
PP(mmHg) 61.9±8.6 61.1±7.9 61.9±8.7 61.7±8.6 63.2±9.2 0.348

CHD: coronary heart disease; HT: hypertension; DM: diabetes mellitus; AF: atrial fibrillation; BMI: body mass index; NT-proBNP: N-terminal pro-brain natriuretic peptide; eGFR: estimated glomerular filtration rate; sCr: serum creatinine; BUN: blood urea nitrogen; UA: uric acid; TC: total cholesterols; TG: triglycerides; LDL-C: low density lipoprotein-cholesterol; HDL-C: high density lipoprotein-cholesterol; Hb: hemoglobin; ALB: plasma albumin; LVEF: left ventricular ejection fraction; LVEDD: left ventricular end-diastolic diameter; LVESD: left ventricular end-systolic diameter; LAD: left atrial diameter; IVS: interventricular septum; PLVM: posterior left ventricular wall; LVMI: left ventricular mass index; CCB: calcium channel blocker; ACEI: angiotensin converting enzyme inhibitor; ARB: angiotensin receptor antagonists; SBP: systolic blood pressure; DBP: diastolic blood pressure; MBP: mean blood pressure; PP: pulse pressure.

Association of plasma NT-proBNP levels with clinical variables

At baseline, older age, CHD, AF, sCr, BUN, LAD, and LVMI were positively associated with plasma NT-proBNP levels, whereas eGFR, TC, LDL-C, TG, hemoglobin, plasma albumin, LVEF, BMI, DBP, and mean blood pressure levels were inversely associated with plasma NT-proBNP levels, as shown by the results of the univariate analyses. Using the multivariate linear regression analysis, older age (p = 0.019), AF, sCr, BUN, LAD, and using a betablocker were positively associated with plasma NT-proBNP levels, whereas eGFR, TG, hemoglobin, plasma albumin, LVEF, and BMI were inversely associated with plasma NT-proBNP levels ( Table 2 ).

– Association of plasma NT-proBNP levels with clinical variables
Variables Univariate Multivariate
r value p value Standard β value p value 95% CI
sex 0.003 0.926
Age 0.178 <0.001 0.082 0.019 0.002 to 0.023
CHD 0.136 <0.001 -0.004 0.913 -0.104 to 0.093
HT 0.072 0.053 0.011 0.753 -0.075 to 0.104
AF 0.310 <0.001 0.218 0.000 0.213 to 0.414
DM 0.047 0.202
eGFR -0.240 <0.001 -0.131 0.003 -0.005 to 0.000
sCr 0.285 <0.001 0.192 0.001 0.001 to 0.003
BUN 0.325 <0.001 0.112 0.010 0.004 to 0.028
TC -0.162 <0.001 0.058 0.485 -0.067 to 0.142
LDL-C -0.173 <0.001 -0.050 0.535 -0.161 to 0.084
HDL-C 0.026 0.495
TG -0.111 0.004 -0.088 0.018 -0.107 to -0.010
Hb -0.293 <0.001 -0.121 0.002 -0.006 to -0.001
ALB -0.287 <0.001 -0.137 0.000 -0.033 to -0.009
LVEF -0.261 <0.001 -0.179 0.000 -0.029 to -0.013
LAD 0.292 <0.001 0.179 0.000 0.015 to 0.036
LVMI 0.163 <0.001 0.006 0.865 -0.001 to 0.001
BMI -0.170 <0.001 -0.111 0.005 -0.032 to -0.006
Antiplatelet drug 0.026 0.478
statins 0.007 0.848
CCB -0.056 0.136
ARB -0.047 0.204
ACEI 0.074 0.046 0.057 0.088 -0.014 to 0.205
ACEI/ARB 0.005 0.883
Beta-blocker 0.172 <0.001 0.124 0.000 0.066 to 0.219
SBP -0.007 0.860
DBP -0.110 0.003 0.000 0.992 -0.006 to 0.005
MBP -0.075 0.042
PP 0.065 0.080 0.065 0.064 0.000 to 0.007

CHD: coronary heart disease; HT: hypertension; DM: diabetes mellitus; AF: atrial fibrillation; BMI: body mass index; NT-proBNP: N-terminal pro-brain natriuretic peptide; eGFR: estimated glomerular filtration rate; sCr: serum creatinine; BUN: blood urea nitrogen; TC: total cholesterols; TG: triglyceride; LDL-C: low density lipoprotein cholesterol; HDL-C: high density lipoprotein cholesterol; Hb: hemoglobin; ALB: plasma albumin; LVEF: left ventricular ejection fraction; LAD: left atrial diameter; LVMI: left ventricular mass index; CCB: calcium channel blocker; ACEI: angiotensin converting enzyme inhibitor; ARB: angiotensin receptor antagonists; SBP: systolic blood pressure; DBP: diastolic blood pressure; MBP: mean blood pressure; PP: pulse pressure.

Association of plasma NT-proBNP levels with all-cause mortality and MACE

During a median follow-up of 5.3 years (IQR 2.7–6.6 years), 353 patients (48.8%) died; 45 (12.7%) died from cardiac causes and 150 (42.5%) died from an infection. The all-cause mortality rate significantly increased from 28.7% in the lowest quartile of plasma NT-proBNP levels (<124 pg/mL) to 77.3% in the highest quartile of plasma NT-proBNP levels (≥668 pg/mL), according to results using an unadjusted model. A Kaplan-Meier survival analysis was performed to study the relationship between the subgroups and survival probability; patients with higher NT-proBNP levels had a significant lower survival probability (p = 0.008; Figure 1 ). All-cause death risk [hazard ratio (HR), 1.63; 95% confidence interval (CI), 1.005–2.642; p = 0.04)] for patients in the highest quartile of plasma NT-proBNP levels was significantly higher than that for patients in the lowest quartile of plasma NT-proBNP levels, according to results using the Cox proportional hazard regression model after adjusting for age, gender, BMI, presence of a comorbidity (HT, CHD, or AF), eGFR, pulse pressure, use of a cardiovascular drug (ACEI and betablocker), and levels of BUN, TG, hemoglobin, and plasma albumin (Model 3; Table 3 ).

– Kaplan-Meier curves demonstrating the cumulative incidence of all-cause death in the very elderly with different NT-proBNP levels (quartile 1: <124 pg/mL, quartile 2: 124-271 pg/mL, quartile 3: 271-668 pg/mL, and quartile 4: ≥668 pg/mL). The risk of all-cause mortality was significantly higher in quartile 4 (77.3%) than that in quartile 1 (28.7%) (HR=1.63; 95%CI, 1.005-2.642; p=0.04). Log-rank, p=0.008. Abbreviations: NT-proBNP: N-terminal pro-brain natriuretic peptide; HR: hazard ratio; CI: confidence interval.

– Association of plasma NT-proBNP levels with death, MACE, ACS and stroke
HR (95% CI)
Group 1 Group2 Group 3 Group 4
(n=181) (n=180) (n=182) (n=181)
All-cause mortality 52(28.7%) 60(33.3%) 101(55.5%) 140(77.3%)
Unadjusted HR 1(control) 1.058(0.729-1.535) 1.301(0.928-1.822) 1.432(1.039-1.974)
Model 1 1(control) 1.073(0.686-1.680) 1.52(1.020-2.265) 1.668(1.137-2.449)
Model 2 1(control) 1.057(0.629-1.777) 1.414(0.864-2.312) 1.583(0.984-2.545)
Model 3 1(control) 0.993(0.583-1.687) 1.391(0.847-2.285) 1.629(1.005-2.642)
Model 4 1(control) 0.934(0.549-1.590) 1.354(0.819-2.236) 1.473(0.884-2.454)
MACE 30(16.6%) 41(22.8%) 49(26.9%) 82(45.3%)
Unadjusted HR 1(control) 0.512(0.309-0.849) 0.516(0.322-0.827) 0.568(0.370-0.874)
Model 1 1(control) 1.020(0.569-1.828) 1.025(0.591-1.778) 1.979(1.193-3.285)
Model 2 1(control) 1.021(0.492-2.118) 0.975(0.508-1.873) 1.748(0.893-3.425)
Model 3 1(control) 0.956(0.446-2.053) 1.071(0.545-2.102) 1.769(1.289-3.531)
Model 4 1(control) 0.799(0.362-1.762) 0.797(0.392-1.621) 1.313(0.621-2.780)
ACS 16(53.3%) 25(61%) 34(69.4%) 62(75.6%)
Unadjusted HR 1(control) 1.55(0.86-2.78) 1.74(0.97-3.10) 2.02(1.33-3.59)
Model 1 1(control) 1.53(0.85-2.76) 1.67(0.93-2.99) 2.01(1.25-3.58
Model 2 1(control) 2.04(0.99-4.17) 1.48(0.72-3.04) 2.12(1.18-4.45)
Model 3 1(control) 1.94(0.94-4.01) 1.39(0.66-2.92) 1.89(1.14-4.08)
Model 4 1(control) 1.67(0.81-3.47) 1.12(0.51-2.44) 1.54(0.87-3.58)
Stroke 12(40%) 11(26.8%) 7(14.3%) 6(7.3%)
Unadjusted HR 1(control) 0.66(0.31-1.37) 0.27(0.11-0.71) 0.39(0.15-1.01)
Model 1 1(control) 0.737(0.35-1.56) 0.25(0.10-0.64) 0.41(0.16-1.08)
Model 2 1(control) 1.36(0.48-3.77) 0.28(0.09-0.84) 0.59(0.17-2.03)
Model 3 1(control) 1.27(0.44-3.68) 0.32(0.12-1.01) 0.73(0.19-2.80)
Model 4 1(control) 1.28(0.40-4.10) 0.34(0.09-1.26) 0.93(0.21-4.23)

Model 1 was adjusted for age and gender. Model 2 was adjusted for the variables in model 1 plus hypertension, DM, AF, CHD, BMI, hemoglobin, plasma albumin, eGFR, LDL-C and HDL-C. Model 3 was adjusted for the variables in model 2 plus cardiovascular drugs. Model 4 was adjusted for the variables in model 3 plus LVEF, LAD and LVMI. NT-proBNP, N-terminal pro-brain natriuretic peptide; ACS: acute coronary syndrome; HR: hazard ratio; CI: confidence interval; CHD: coronary heart disease; HT: hypertension; DM: diabetes mellitus; AF: atrial fibrillation; BMI: body mass index; LDL-C: low density lipoprotein cholesterol; HDL-C: high density lipoprotein-cholesterol; eGFR: estimated glomerular filtration rate; LVEF: left ventricular ejection fraction; LAD: left atrial diameter; LVMI: left ventricular mass index; MACE: major adverse cardiovascular events.

There were 202 patients with MACE during the follow-up. The incidence of MACE significantly increased from 16.6% in the lowest quartile of plasma NT-proBNP levels to 45.3% in the highest quartile of plasma NT-proBNP levels. A Kaplan-Meier survival analysis revealed significant differences between the groups (log-rank test, p = 0.002; Figure 2 ). The risk of MACE (HR, 1.77; 95% CI, 1.29–3.53; p = 0.04) for patients in the highest quartile of plasma NT-proBNP levels was significantly higher than for patients in the lowest quartile of plasma NT-proBNP levels, after adjusting for multiple cardiovascular risk factors. Further subgroup analysis found that the highest incidence of MACE was nonfatal acute coronary syndrome (ACS)(67.8%). The risk of ACS (HR, 1.89; 95%CI, 1.14-4.08; p=0.04) for patients in the highest quartile of plasma NT-proBNP levels was significantly higher than for patients in the lowest quartile of plasma NT-proBNP levels after adjusting for multiple cardiovascular risk factors (Model 3). However, plasma NT-proBNP levels were not associated with the risk of death (HR, 1.47; 95% CI, 0.88–2.45; p = 0.14) , MACE (HR, 1.31; 95% CI, 0.62–2.78; p = 0.48) or ACS (HR, 1.54; 95%CI, 0.87-3.58; p=0.20), according to results using the Cox proportional hazard regression model after further adjusting for LVEF, LAD, and LVMI (Model 4; Table 3 ).

– Kaplan-Meier curves demonstrating the cumulative incidence of MACE in the very elderly with different NT-proBNP levels (quartile 1: <124 pg/mL, quartile 2: 124-271 pg/mL, quartile 3: 271-668 pg/mL, and quartile 4: ≥668 pg/mL). The risk of MACE was significantly higher in quartile 4 (45.3%) than in quartile 1 (16.6%) (HR=1.77; 95%CI, 1.289-3.531; p=0.04). Log-rank, p=0.002. NT-proBNP: N-terminal pro-brain natriuretic peptide; HR: hazard ratio; CI: confidence interval.

ROC curves of plasma NT-proBNP levels for predicting all-cause death and MACEs

The data shown in the ROC curves show that NT-proBNP is a reasonably accurate predictor of all-cause death and MACE. The area under the ROC curve was 0.71 (95% CI, 0.677–0.752; p < 0.001) for all-cause death ( Figure 3 ). The cut-off value for plasma NT-proBNP levels to predict all-cause death was 406 pg/mL and had a maximum Youden index of 0.36, with a sensitivity of 65% and a specificity of 81%. The area under the ROC curve was 0.58 (95% CI, 0.537–0.626; p = 0.001) for MACE ( Figure 4 ). The cut-off value for plasma NT-proBNP levels to predict MACE was 406 pg/mL and had a maximum Youden index of 0.23, with a sensitivity of 69% and a specificity of 54%.

– A ROC curve of NT-proBNP to predict the all-cause death. The AUC was 0.71 (95% CI, 0.677-0.752), p<0.001. ROC: receiver operating characteristic; NT-proBNP: N-terminal pro-brain natriuretic peptide; AUC: area under curve; CI: confidence interval.

– A ROC curve of NT-proBNP to predict MACE. The AUC was 0.58 (95% CI, 0.537-0.626), p=0.001. ROC: receiver operating characteristic; NT-proBNP: N-terminal pro-brain natriuretic peptide; AUC: area under the curve; CI: confidence interval.

Discussion

The main finding of this study is that NT-proBNP is an independent predictor of all-cause death and MACE in this very elderly population, although the parameters of echocardiography weakened its predictive value. In addition, the risk of 5-year death (77.3%) and 5-year MACE (45.3%) was particularly increased in individuals with plasma NT-proBNP levels ≥668 pg/mL in this study, suggesting that it is possible to have an independent risk assessment with NT-proBNP in the elderly patients.

Many studies have confirmed that NT-proBNP is an important predictive biomarker in different populations,1 not only in patients with heart failure and other CVDs14 , 15 but also in the general population.2 , 16 However, in the very elderly, there are limited data on its prognostic predictive value. In the present study, NT-proBNP was an independent predictor of all-cause death and MACE in very elderly patients (≥80 years), which is consistent with results from previous studies.4 Vaes et al.4 first reported that NT-proBNP was an independent prognostic factor in the very elderly ( > 85 years). However, for that study specific population, a history of CVD was based on different diagnostic standards; not all participants underwent an echocardiography examination.4 These factors may affect the prognostic value of NT-proBNP.

In the present study, a history of hypertension, CHD, and AF were based on accepted diagnostic standards; all participants underwent an echocardiography examination. NT-proBNP was an independent predictor of all-cause death, MACE and ACS after adjusting for age, gender, and traditional cardiovascular risk factors. Since the prognostic value of NT-proBNP was no longer significantly present after adjusting for echocardiographic parameters (LVEF, LAD and LVMI), our hypothesis is that NT-proBNP measurement and echocardiography findings can complement each other. NT-proBNP measurement is a fast and inexpensive way of possibly preventing the need for an echocardiogram in case of low values and, on the other hand, it is a better indication for an echocardiogram in cases of the higher NT-proBNP level.

Currently, few studies have discussed the prognostic value of NT-proBNP in the very elderly, and there are no studies about the optimal cut-off value for plasma NT-proBNP levels to predict death or MACE in this population.

In previous studies, the optimal cut-off values differed for different populations,17 , 18 which were very high in patients with acute decompensated heart failure19 , 20 and <90 pg/mL in the general population.16 , 18 Fu et al.17 reported that the optimal cut-off value for NT-proBNP to predict death in older Chinese patients with coronary artery disease is 369.5 pg/mL in non-CKD patients and 2,584.1 pg/mL in CKD patients. In this study, the results from the ROC curves indicate that NT-proBNP is a reasonably accurate predictor of all-cause death and MACE. The areas under the ROC curves were 0.71 (95% CI, 0.677–0.752) for all-cause death and 0.58 (95% CI, 0.537–0.626) for MACE. The cut-off value for plasma NT-proBNP levels (406 pg/mL) had a sensitivity of 65% and a specificity of 81% to predict all-cause death, and a sensitivity of 69% and a specificity of 54% to predict MACE. But this value is not suitable as the optimal cut-off value to predict the all-cause death and MACE, because of low specificity and sensitivity. Simultaneously, it was also observed that the individuals at highest quartile (NT-proBNP level≥668pg/mL) had 77.3% risk of death and 45.3% risk of MACE during the follow-up period, significantly higher than the other three groups; this identifies high risk population and it is clinically relevant.

We think it is possible to have an independent risk assessment by assessing NT-proBNP levels in this elderly patients. It was very similar to an increased risk for cardiovascular morbidity and mortality observed by van Peet et al.6 found at the higher tertiles of NT-proBNP levels for men (cut-off level 649pg/mL), as well as at the higher tertiles of NT-proBNP levels for women (cutoff level 519pg/mL). They stated that high levels of NT-proBNP may help clinicians to identify patients who will probably benefit the most from a proactive follow-up, and our results were consistent with theirs.

This study has several limitations. First, only 45 (12.7%) patients died of cardiac causes in this study; most died of multiple-organ failure. Therefore, the predictive value of NT-proBNP for cardiac death was not analyzed in this study. Second, although the results were adjusted for multiple covariates that may be associated with plasma NT-proBNP levels, it is possible that residual confounding factors, such as tumors, pacemaker implantation, and silent myocardial ischemia, may impact the findings. Third, because of the long follow-up period, the primary cardiovascular drugs used may have changed with time and, thus, may not be reflected in the results of this study. Fourth, this study was performed at a single center in China, the population consisted of almost exclusively men, and all patients were hospitalized and very elderly, so the results cannot be applied to a broader population. Fifth, frailty and other physical parameters were not assessed in this study, which may impact the results. Sixth, the analysis of incidences of MACE did not consider a competing risk model with noncardiac death as competing risk, which may have underestimated the prognostic value of NT-proBNP for predicting MACE.

 Conclusion

NT-proBNP was identified as an independent predictor of all-cause death and MACE in hospitalized patients older than 80 years of age.

 Acknowledgments

The authors would like to thank their colleagues in the Department of Laboratory Medicine, Chinese People’s Liberation Army General Hospital, for helping with the biochemical assays. The authors are also grateful to the study participants for their involvement in the study.

Study Association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

Ethics approval and consent to participate

This study was approved by the Ethics Committee of the Chinese PLA General Hospital under the protocol number S2016-056-02. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.

Sources of Funding: There were no external funding sources for this study.