O recrutamento do COAPT foi mais seletivo em comparação ao MITRA-FR, visto que seu recrutamento foi mais lento e prolongado. O número de pacientes foi diferente nos dois estudos: COAPT recrutou cerca de 300 pacientes em cada braço, e o MITRA-FR cerca de 150 pacientes. Talvez o tamanho amostral da população do MITRA-FR, após exclusão de pacientes com seguimento incompleto, possa não ter sido suficiente para detectar significância estatística e, dessa forma, evitar o erro estatístico tipo II, principalmente em relação aos desfechos secundários. No estudo COAPT, o número de hospitalizações entre as duas estratégias terapêuticas divergiu desde o início do seguimento, parcialmente explicado pelo tratamento medicamentoso mais rigoroso.

No MITRA-FR, a média de ERO foi 31 mm², enquanto o COAPT teve média de ERO de 41 mm.² Apesar de o critério de inclusão de ambos os estudos ter sido IM ao menos moderada a importante, o estudo COAPT seguiu as recomendações americanas de 2008,¹⁴ que classifica como IM moderada a importante quando o ERO é ≥ 30 mm² e/ou VR de 45 mL; já o MITRA-FR seguiu as recomendações europeias de 2012:¹⁵ ERO ≥ 20 mm² e/ou VR de 30 mL como IM moderada a importante. Essa discordância é baseada no conceito de que a mortalidade em pacientes com IM secundária é significativamente maior para níveis menores de ERO e VR.^16,17 Entretanto, o mecanismo da IM funcional é complexo e não se sabe se ERO ou VR moderados atuam ativamente como causadores do remodelamento e disfunção ventricular, ou se são meros marcadores resultantes da cardiomiopatia incipiente. As diretrizes subsequentes retornaram o ERO e o VR ao valor habitual; com base nas recomendações atuais, ERO de 30 mm² é considerado moderado, enquanto ERO ≥ 40 mm² é importante.^8,18 Novos estudos sugerem que a abordagem unificada – baseada na integração de ERO, VR e fração regurgitante (FR) – possa ser um excelente discriminador de IM secundária importante quando comparada aos algoritmos estabelecidos nas últimas diretrizes e, portanto, um excelente identificador de pacientes com alto risco.¹⁹ Dito isso, um número significativo de pacientes (52%) com IM moderada (ERO 20 a 30 mm²) foi recrutado no MITRA-FR, enquanto apenas 14% dos pacientes com essas características foram recrutados no COAPT. Já em relação à IM importante (ERO ≥ 40 mm²), apenas 16% dos pacientes do MITRA-FR tinham IM importante versus 41% do COAPT. Os achados dos dois estudos sugerem que o benefício do MitraClip® é maior nos pacientes com ERO > 40 mm² (i. e., IM verdadeiramente importante).

O volume diastólico final do ventrículo esquerdo indexado (VDFVEI) médio dos pacientes do estudo MITRA-FR foi 135 mL/m² comparado a 101 mL/m² do COAPT. O VE foi significativamente maior no MITRA-FR, caracterizando ventrículos mais remodelados, em estágios mais avançados de cardiomiopatia. Essa diferença é provavelmente devido à exclusão de pacientes com dilatação/disfunção severa no COAPT (diâmetro sistólico do VE >70 mm), enquanto no MITRA-FR não havia essa limitação. O critério de inclusão da FEVE entre os dois estudos também foi diferente: o COAPT incluiu pacientes com FEVE 20% a 50% versus FEVE de 10% a 40% no MITRA-FR. Interessantemente, um subgrupo de pacientes do estudo COAPT que não se beneficiou do tratamento por MitraClip® (número de hospitalizações associadas a IC em 12 meses) foi o dos pacientes com ERO e VDFVEI relativamente semelhantes àqueles recrutados no estudo MITRA-FR (ERO ≥ 30 mm² e VDFVEI >96 mL/m²).²⁰ Esses fatos sugerem que pacientes com IM moderada, VE marcadamente mais dilatados e com maior disfunção possam não ser os candidatos ideais para o tratamento com MitraClip®. De fato, a alta recorrência de IM e o pior desfecho clínico já haviam sido reportados previamente na correção cirúrgica de pacientes com IM isquêmica, dilatação ventricular (diâmetro diastólico do VE >65 mm) e disfunção grave do VE (FEVE <20% e diâmetro sistólico do VE >55 mm).^21,22 No estudo MITRA-FR, a cardiomiopatia foi, possivelmente, o principal causador dos sintomas de IC e, consequentemente, o determinante do desfecho clínico desfavorável, ou seja, a IM foi meramente um fator secundário ao remodelamento ventricular. Em contrapartida, no COAPT, a IC foi, em parte, decorrente da IM e, por isso, o grau da IM no estudo COAPT foi maior, enquanto a cardiomiopatia foi menos avançada (VE de dimensão menor e FEVE maior).

No estudo COAPT, o critério de inclusão de pacientes foi IC sistólica sintomática apesar da dose máxima medicamentosa tolerada, uso de terapia de ressincronização, uso de desfibriladores e terapia de revascularização cardíaca (se apropriado). Os pacientes foram otimizados clinicamente antes do recrutamento, e apenas poucos ajustes de medicação foram feitos no decorrer do seguimento. Já no MITRA-FR, não foi possível otimizar a medicação em todos os pacientes antes da randomização, e múltiplos reajustes ocorreram ao longo do seguimento. No MITRA-FR, a medicação foi ajustada pelos investigadores, enquanto no COAPT a medicação foi ajustada mais rigorosamente por um grupo de especialistas que supervisionavam a dose máxima tolerada, antes e após a intervenção. A posologia inicial e as doses ajustadas de cada medicação foram contabilizadas no estudo COAPT. Este rigor em termos de posologia e otimização medicamentosa implementada no estudo COAPT certamente não reflete a prática clínica diária.

No final de 12 meses, 83% dos pacientes do MITRA-FR tiveram IM ≤ +2 (moderada) em comparação a 95% dos pacientes do COAPT. Consequentemente, 17% dos pacientes do MITRA-FR tiveram IM ≥ +3 (moderada/importante) em 12 meses em comparação a 5% dos pacientes do COAPT. O estudo COAPT teve uma estratégia mais agressiva em termos de clipes implantados quando comparado ao MITRA-FR (uso de um clipe em 36% dos casos para o COAPT vs. 46% para o MITRA-FR; dois clipes em 55% dos casos do COAPT vs. 45% para o MITRA-FR; três clipes em 8% dos pacientes do COAPT vs. 9% do MITRA-FR; quatro clipes em 0,3% dos pacientes do COAPT vs. 0% para o MITRA-FR). É possível que a maior taxa de sucesso na redução da IM possa estar associada a resultados favoráveis.

Divergências em termos de fisiopatologia foram elegantemente demonstradas por Packer e Grayburn et al.,²³ que apresentaram o conceito de IM proporcional versus IM desproporcional com base na combinação de ERO e volume diastólico final (VDF) – razão ERO/VDF. Assumindo uma FEVE de 30% e uma fração regurgitante de 50% (perfil dos pacientes dos estudos), os autores mostraram graficamente que um ERO de 30 mm² e um VDF maior (entre 220 e 240 mL) poderia resultar em uma fração regurgitante de 50%, assim como um ERO de 20 mm² e um VDF normal poderiam resultar em uma fração regurgitante de 50%.²³ Os autores sugerem que o tratamento percutâneo da válvula mitral pelo MitraClip® seja mais benéfico em pacientes com IM desproporcional ao tamanho do VE – isto é, quando a IM for maior do que a esperada para um VE dilatado, o tratamento com MitraClip® poderá ter um resultado mais favorável (ERO maior e VE menor). Em contrapartida, IM proporcional representaria pacientes mais doentes, com ventrículos maiores e menor grau de IM – em outras palavras, pacientes com cardiomiopatia em estágio avançado tardiamente selecionados para o tratamento intervencionista.

No entanto, Gaasch e Meyer et al.,²⁴ sugeriram que a gravidade da IM entre os dois estudos não seja tão diferente e que, de fato, seja semelhante. Os autores advogam que a fisiopatologia da IM é melhor descrita através do VR (ou a fração regurgitante) em vez do ERO. O VR é determinado pelo ERO e pela magnitude e duração do gradiente de pressão sistólica através da válvula regurgitante, ou seja, o ERO é apenas uma das variáveis determinantes do VR. É o VR que afeta o tamanho do VE a uma determinada FEVE, e exibe uma relação direta com o VDF. Desse modo, eles propuseram graficamente que a associação entre gravidade da IM e tamanho do VE seja baseada no conceito entre VR e VDF – razão VR/VDF –; o seu quociente é corrigido de maneira uniforme, tornando-o um índice adimensional. Assumindo uma fração regurgitante de 50% no estudo COAPT (suposição baseada na FEVE e em dados ecocardiográficos) e fração regurgitante de 53% fornecida no MITRA-FR, a razão VR sobre VDF (VR/VDF) foi de 0,18 e 0,15, respectivamente. Esses coeficientes de proporcionalidade são relativamente baixos (ambos <0,20) e semelhantes aos valores reportados em estudos prévios de IM secundária, refletindo uma contribuição proporcionalmente pequena do VR para um VDF grande. Assim, há um aumento desproporcional do VE no perfil dos pacientes dos dois estudos tipicamente visto em pacientes com IM secundária (IM desproporcional) em comparação aos pacientes com IM primária (VDF proporcional ao VR).

No estudo COAPT, os pacientes tiveram um ERO médio de 41 ± 15 mm², o que corresponde a um VR de no mínimo 45 a 60 mL. O volume ejetado total do VE no estudo COAPT foi 57 mL (volume diastólico final do VE subtraído pelo volume sistólico final), o que é totalmente incompatível para manter um débito cardíaco satisfatório. Assumindo um volume ejetado total do VE de 57 mL, então o VR é o volume ejetado total do VE subtraído pelo volume ejetado para a via de saída (ou seja, o volume ejetado total do VE é igual ao VR mitral mais o volume ejetado na via de saída). Com base nesses cálculos, o volume ejetado para a frente é de 0 a 15 mL, o que seria incompatível com a vida. Está claro que o VDF no estudo COAPT está subestimado. Se assumirmos um ERO de 41 mm² e um VR de 60 mL (aproximado do estudo COAPT), então o VDF deveria ser maior que 300 mL (assumindo uma fração regurgitante de 50% e FEVE de 31% como relatado no estudo). De qualquer forma, o diâmetro diastólico do VE foi menor no estudo COAPT (média de 69 mm no MITRA-FR vs. 62 mm no COAPT) confirmando VE menores.

De fato, a quantificação da IM secundária através do ecocardiograma bidimensional é desafiadora devido a inúmeras limitações do próprio método, além da complexa fisiopatologia da IM. Em pacientes com IM funcional, em sua grande maioria, o ERO e o VR pelo método PISA são subestimados com os valores da ressonância cardíaca²⁵ e ecocardiografia tridimensional.²⁶ O orifício não circular e o comportamento dinâmico da IM contribuem significativamente para essas diferenças. Talvez a fração regurgitante possa suprir essas limitações e corroborar como variável essencial de gravidade, além do seu importante papel prognóstico.¹² A fração regurgitante é calculada pela razão do VR sobre o volume ejetado total (VR/volume ejetado total), que, apesar de serem variáveis dependentes de condições de carga, tamanho e função do VE, o seu quociente é corrigido de maneira uniforme por esses parâmetros, podendo assim ser um indicador mais robusto.²⁷

Vale lembrar que, diferentemente da IM primária, em que sua gravidade é puramente quantificada com base no grau da IM, a IM secundária é complexa, heterogênea e influenciada por vários fatores: idade, doença de base subjacente, comorbidades, remodelamento do VE, extensão do infarto, distúrbios hemodinâmicos, entre outros.²⁸ No estudo COAPT, o desfecho combinado mortalidade ou internação por insuficiência cardíaca no braço que recebeu terapia por MitraClip® foi relativamente alto (46%). Isso mostra que, independentemente do reparo da válvula, esses pacientes continuam tendo um prognóstico reservado, visto que boa parte do risco é relacionada a esses fatores.

Nessa mesma linha, Cavalcante et al.²⁹ revelaram que a fração regurgitante e o tamanho do infarto medidos em pacientes com cardiopatia isquêmica é um importante estratificador de risco que vai além do tamanho do VE e outras variáveis clínicas. Os autores também mostraram que o prognóstico desses pacientes é pior à medida que o tamanho do infarto e do grau de IM aumentam. Interessantemente, a extensão da fibrose não foi medida nos estudos MITRA-FR e COAPT, mas acreditamos que certamente teve impacto clínico no desfecho desses estudos. Talvez, pacientes com um coração maior e com uma maior área de infarto não possam se beneficiar do MitraClip®; do mesmo modo, podemos especular que os pacientes do estudo MITRA-FR continham maior área de fibrose e, por isso, menor benefício com terapia por MitraClip®. Novos estudos correlacionando desfechos clínicos em pacientes tratados por MitraClip® e extensão da fibrose seriam interessantes.