As patologias que acometem o SNA podem manifestar-se de diversas formas, a depender da etiologia, do grau de comprometimento, do tempo de doença, da presença de comorbidades, da idade ou do uso de fármacos associados. Muitos sintomas podem ser completamente debilitantes, como as dores intensas na neuropatia periférica e as quedas ou síncopes nas neuropatias autonômicas. Pode ocorrer evolução para uma severa intolerância ortostática em casos mais avançados das disautonomias, na forma de hipotensão ortostática precoce, de dificil tratamento clinico, podendo estar associada a hipertensão supina, o que dificulta o tratamento (Tabela 1).^1–7

O Sistema nervoso autônomo (SNA) apresenta complexidade razoável, o que torna, à primeira vista, sua investigação difícil e de interpretação duvidosa. No entanto, alguns testes são simples e de fácil execução e fornecem informações valiosas quanto às suas deficiências. Eles podem ser realizados por meio de equipamentos computadorizados modernos ou de simples eletrocardiogramas digitais, que possam gravar os testes e os intervalos RR, tornando possíveis as medidas adequadas das relações entre as suas variações. Os objetivos desta avaliação são:

Para a realização efetiva dos testes autonômicos, é essencial que o paciente esteja descansado e tranquilo. O laboratório de avaliação autonômica deve ser um local com pouco barulho, adequadamente aquecido e levemente escurecido.^8,9

A associação dos três testes da função cardiovagal citados, com os testes de análise da variabilidade RR no domínio da frequência e a pesquisa de hipotensão ortostática) representa o protocolo dos sete testes (Figuras 1 e 2) para a pesquisa de NAC, com sensibilidade e especificidade elevada.

Ele pode apresentar melhor capacidade diagnóstica segundo alguns autores.¹² Na presença de três métodos alterados dos sete testes é considerado positivo, e incerto ou precoce na presença de dois métodos alterados. A semelhança dos testes isolados cardiovagais, a presença de hipotensão ortostática associada inferem maior gravidade e severidade da NAC.

Os testes podem ser feitos em conjunto, através de softwares específicos como o da Poly-Spectrum-Analysis^®, da VNS-Rhythm, ou Neuro-Diag Ansar^®. Ambos são considerados de baixo custo quando comparamos aos equipamentos utilizados para tilt teste com medidas hemodinâmicas.

O tilt test é uma ferramenta diagnóstica muito útil em pacientes com disautonomia. Ao assumir a posição ortostática, há uma transferência de 500-800 mL de volume central para a periferia (pélvis, abdômen e membros inferiores), o que leva a uma queda no volume sistólico e, consequentemente, do débito cardíaco. Esse déficit, por sua vez, é sentido pelos barorreceptores do arco aórtico e do seio carotídeo, que após a interação com os centros vasomotores, deflagram uma resposta que gera uma redução da atividade parassimpática e o aumento da atividade simpática, que se traduz em vasoconstricção periférica e aumento da frequência cardíaca.

Este teste diagnóstico pode ser particularmente útil para detectar e confirmar a falência autonômica observada na hipotensão ortostática, na taquicardia postural ortostática, na hipotensão ortostática tardia e, obviamente, nas alterações reflexas da reação vasovagal.^19–20

O tilt test é realizado em uma sala com pouco barulho e distrações mínimas. O paciente é incialmente instruído a ficar em jejum por três horas e deitar em posição supina, pelo período mínimo de 10 a 15 minutos. Embora existam vários protocolos, a recomendação atual (e o protocolo mais utilizado) são a inclinação a 70 graus por cerca de 30 a 40 minutos.²¹

O teste provocativo com isoproterenol ou 1,25 mg de isossorbida sublingual pode ser útil para investigar a síncope de origem vasovagal por aumentar a sensibilidade do teste.²² No entanto, a sensibilização com fármacos não se aplica quando o objetivo é avaliar a disautonomia, pois convém avaliar a resposta fisiológica cardiovascular espontânea ao estresse ortostático prolongado.

Embora as medidas intermitentes da pressão arterial (a cada 2-3 minutos) possam ser adotadas, a monitorização contínua da pressão arterial e do registro eletrocardiográfico seria preferível, ainda que com o custo bem mais elevado.

A utilização de módulos adicionais à medida da pressão arterial contínua (modelflow do Finapress^® e cardiografia por impedância do Task Force Monitor^®) permite determinar de modo indireto o volume sistólico. A partir desse ponto, os parâmetros de caráter hemodinâmico podem ser estimados com razoável precisão, tais como a resistência vascular periférica e o débito cardíaco.

O modelflow do Finapress^® utiliza a análise do contorno do pulso arterial, uma técnica capaz de determinar o volume sistólico. No modelflow, a onda de fluxo do pulso arterial é calculada a partir do contorno da pressão de pulso arterial, cuja integração a cada batimento cardíaco gera o volume sistólico.^22,23

Por outro lado, a cardiografia por impedância (Task Force Monitor^®) mede as alterações na impedância torácica gerada por volumes sanguíneos flutuantes durante o ciclo cardíaco, permitindo o cálculo de volume sistólico, do débito cardíaco e de outros parâmetros.²³ Essas técnicas não invasivas utilizadas para determinar o débito cardíaco, ainda que não totalmente precisas, foram validadas quando comparadas às técnicas invasivas e se mostram bastante confiáveis em acompanhar as mudanças relativas do débito cardíaco.

Portanto, o tilt test com parâmetros hemodinâmicos e a aferição da pressão arterial contínua permitem avaliar o volume sistólico, o débito cardíaco e a resistência vascular periférica. A análise dos parâmetros hemodinâmicos durante o tilt test é muito importante, pois permite registrar a queda na resistência vascular periférica, revelando a presença de disautonomia, muitas vezes sem a queda significativa na pressão arterial, devido a mecanismos compensatórios limítrofes (disautonomia leve a moderada). Além disso, possibilita determinar se há importante redução do volume sistólico, que pode ser um componente não neurogênico da hipotensão ortostática (por desidratação crônica, por exemplo).

Dessa forma, o tilt test com parâmetros hemodinâmicos permite identificar alterações subclínicas da integridade do SNA, mesmo sem a evidente queda de pressão, o que aumenta a sensibilidade do método. A limitação do método é seu elevado custo, sendo restrito a poucos centros, principalmente de pesquisas em disautonomia.

Os balanços autonômicos diurno e noturno não afetam apenas a frequência cardíaca, mas também a pressão arterial. Normalmente, a pressão arterial flutua, com níveis mais elevados durante a vigília e queda à noite (descenso noturno). Quedas proporcionais da pressão arterial à noite, tendo como referência o período diurno, determinam as respostas de descenso noturno esperado: resposta atenuada (0 a 10% de descenso noturno), resposta normal (10-20% de descenso noturno), resposta acentuada (acima de 20% de descenso) e resposta reversa (elevação da pressão arterial ao invés de descenso noturno esperado).

A resposta atenuada ou reversa demonstra atividade simpática exacerbada, podendo estar presente na disautonomia, e tem sido associada ao aumento de mortalidade. Além disso, a presença de hipertensão noturna pode aumentar o risco de hipotensão diurna (resultado, entre outros aspectos, do incremento da excreção noturna de hormônio natriurético).

A MAPA pode indicar alterações relacionadas a disfunção autonômica cardiovascular, podendo selecionar pacientes para avaliação mais profunda de disautonomia. Mais especificamente, a MAPA pode ser bastante útil em detectar hipertensão noturna (um importante preditor de eventos cardiovasculares) e formas de hipotensão ortostática precoce ou pós-prandial, habitualmente não descobertos com as medidas usuais de pressão arterial.

O nó sinusal está sujeito tanto a ação simpática quanto a parassimpática (vagal), dependendo da modulação avaliada. Posição em pé, estresse mental e exercício estão associados a um aumento do tônus simpático. O tônus vagal, por outro lado, é aumentado em condições de repouso. Em indivíduos normais, tanto o tônus simpático quanto o parassimpático flutua ao longo do dia, gerando uma variação nos intervalos RR, ou simplesmente, variabilidade RR, que, em indivíduos normais, declina de três a cinco batimentos por década.

O Holter 24 horas pode ser utilizado para a análise da frequência cardíaca média, incompetência cronotrópica e arritmias cardíacas, além de, quando acoplado a softwares específicos, permitir a análise da variabilidade RR.

A análise da frequência cardíaca média pode sugerir disfunção autonômica no diabético, indicar uma taquicardia sinusal inapropriada (TSI) ou permitir a identificação de incompetência cronotrópica. A detecção de arritmias pode sugerir outras etiologias como justificativa dos sintomas, além de auxiliar na seleção para a realização dos testes cardiovagais.

Existem vários métodos de estudo dos dados da variabilidade RR, incluindo a análise no domínio do tempo e da frequência. Na análise no domínio do tempo, cada QRS é detectado para determinar o intervalo “normal a normal” que, por sua vez, fornece informação adicional, incluindo o seu desvio-padrão. A análise estatística mais complexa requer períodos prolongados de tempo. A análise espectral pode fornecer avaliação no domínio da frequência e informar como a variância é disposta, como uma função da frequência.

As alterações na frequência cardíaca ocorrem continuamente durante as atividades diárias, refletindo no equilíbrio autonômico, nos mecanismos cardiovasculares reflexos e nos estímulos externos. Em pessoas normais, a variabilidade RR aumentada da frequência cardíaca é considerada uma medida de integridade autonômica, enquanto a variação reduzida da frequência cardíaca é um sinal precoce de desequilíbrio autonômico.

A análise da variabilidade RR pode ser feita no domínio do tempo e da frequência, durante períodos curtos de poucos minutos ou em intervalos mais longos (Holter de 24 horas). A análise no domínio do tempo inclui a avaliação de vários parâmetros, como: média dos intervalos normais, média da frequência cardíaca, diferença da frequência cardíaca máxima, desvio-padrão na média de cinco minutos dos intervalos RR normais (SDANN) e raiz quadrada da média da diferença dos intervalos RR sucessivos (rMSSD).

Monitorizações prolongadas (Holter 24 horas) permitem calcular, também, o número das instâncias por hora em que foi medida uma diferença maior que 50 ms, entre dois intervalos RR consecutivos (pNN50). Essencialmente, todos esses índices exploram a atividade parassimpática.

A análise espectral da variabilidade RR (domínio da frequência), por sua vez, revela três componentes de frequências principais:

Em pacientes diabéticos e com disfunção predominantemente vagal (mais precoce), a amplitude de frequências altas está reduzida ou ausente. Por outro lado, nas disfunções simpáticas mais tardias, as amplitudes de frequências baixas e muito baixas estão reduzidas.

Os parâmetros do domínio do tempo, o poder total espectral da variabilidade RR e o componente espectral de frequências altas são parassimpáticos. Embora o componente de frequência baixa seja controlado pelo simpático, a ativação extrema simpática (como no exercício, na insuficiência cardíaca) atenua a variabilidade RR, dificultando seu registro, podendo, então, não se correlacionar com a atividade simpática real.

Dessa maneira, atualmente é aceito que o “poder espectral” absoluto das frequências baixas não reflete a atividade simpática. No entanto, quando medida em termos relativos (como uma percentagem da variabilidade RR global), a proporção da baixa frequência sobre as altas frequências providencia uma indicação média e aproximada da modulação simpática do coração.

Portanto, a razão do componente de baixa frequência em relação à alta frequência é um parâmetro mais representativo de status simpático. Como a variabilidade RR é influenciada pela idade, pelo sexo e pelo ritmo respiratório, recomenda-se o ajuste para essas variáveis. Os resultados da análise espectral correlacionam bem com os testes de função autonômica nas situações clínicas.

A análise espectral é mais sensível em estágios iniciais da NAC. Nos pacientes diabéticos, em especial, uma deterioração progressiva dos parâmetros da análise espectral relacionada ao sistema parassimpático é documentada. O esperado aumento noturno da banda de alta frequência da variabilidade RR, que representa a modulação vagal do coração, parece ser a anormalidade mais precoce detectada. Durante os estágios avançados da NAC, todos os componentes são eliminados.

As fibras autonômicas pós-ganglionares são do tipo C, não-mielínicas. Junto às fibras Aδ, pouco mielinizadas, compõem o grupo das fibras finas. Diferenciam-se das fibras mielinizadas grossas por sua espessura e pela velocidade: conduzem impulsos nervosos numa velocidade que varia de 0,5 a 1 m/s, enquanto nas últimas se observam velocidades de até 120 m/s.^24,25

As fibras Aδ são do tipo sensoriais somáticas e participam da inervação cutânea, mediando a percepção de estímulos álgicos e térmicos. As fibras autonômicas tipo C inervam a musculatura cardíaca, os músculos lisos (presentes na parede dos vasos sanguíneos, tratos gastrintestinal e geniturinário) e as glândulas (salivares, lacrimais e sudoríparas).²⁴

O comprometimento neuropático de fibras finas pode ocorrer sem que aconteça o mesmo às fibras grossas, o que configura a neuropatia de fibras finas, ou no contexto de uma polineuropatia, onde há um acometimento claro. Nas neuropatias de fibras finas, mais comumente observa-se o acometimento das fibras Aδ.

Entre os sintomas típicos, destacam-se parestesia, dor e sensação de queimação ou de frio, com clara piora no período noturno. Sintomas e sinais disautonômicos ocorrem em aproximadamente 50% desses pacientes. Mais raramente, um quadro de neuropatia de fibras finas pode manifestar-se predominante, com sintomas autonômicos.^26,27

A biopsia de pele e o teste de quantificação sensitiva (QST – Quantitative Sensory Testing) são úteis principalmente na avaliação das fibras Aδ, ainda que existam outros exames direcionados à avaliação das fibras autonômicas que, quando realizados, aumentam a sensibilidade diagnóstica.^26–31.

A eletroneuromiografia convencional, através de estudos de condução e eletromiografia, é um exame fundamental na avaliação inicial desses casos, não para confirmar o diagnóstico, mas, sobretudo, para excluir polineuropatia (acometimento de fibras grossas) e investigar condições que possam manifestar-se de modo semelhante aos quadros de neuropatia de fibras finas, como a radiculopatia S1 bilateral que, caracteristicamente, cursa com parestesias nos pés.

Os estudos de condução por esse método avaliam apenas as fibras nervosas mais rápidas, sendo incapazes de identificar o comprometimento das fibras finas. Portanto, nos quadros puros de neuropatia de fibras finas, os estudos de condução, incluindo a avaliação dos nervos surais, que classicamente estão alterados nos quadros de polineuropatias, serão normais.^26,27,31,32

A biopsia de pele ainda é considerada o padrão-ouro no diagnóstico de neuropatia de fibras finas. É um procedimento pouco invasivo, realizado ambulatorialmente e com anestesia local. Em geral, retira-se um fragmento de 3 mm de tecido da região distal de um dos membros inferiores, 7 a 10 cm proximal ao maléolo lateral. Outros fragmentos podem ser retirados, 7 a 10 cm proximal ao joelho e distal ao trocânter maior, do mesmo membro, respectivamente, para definir o padrão – comprimento-dependente (padrão distal para proximal), ou não comprimento-dependente, ou a biopsia de sítios específicos diante de sintomas focais.

Conforme já mencionado, a avaliação da densidade de fibras intraepidérmicas é direcionada predominantemente às fibras Aδ.²⁸ Os valores normais esperados variam de acordo com a idade, o gênero e o sítio de biopsia, e estudos recentes procuram normatizá-los.^33,34 Quando os valores são desconhecidos para um determinado sítio, a análise comparativa com o lado contralateral pode ser uma alternativa válida.

As limitações do método são: dificuldade de acesso a laboratórios especializados, principalmente no contexto de países emergentes como o Brasil; a possibilidade de o exame ainda ser normal no início do quadro; a ausência de normatização de valores esperados para diversos sítios anatômicos e a falta de padronização para avaliar as fibras autonômicas.

O teste QST (Quantitative Sensory Testing) avalia o limiar de sensação da dor, sobretudo, através de estímulo térmico controlado pelo calor, de modo geral. Avalia, então, a integridade das fibras Aδ. Trata-se, portanto, de um exame que depende da colaboração do paciente, uma vez que ele precisa sinalizar as suas percepções adequadamente. Dessa forma, ele pode ser falseado pela dificuldade de compreensão das instruções, do paciente concentrar-se ou mesmo por ação volitiva.

Outras limitações ao método são a baixa disponibilidade e o fato de que ele não distingue lesões periféricas das centrais. O comprometimento das vias espinotalâmicas e de áreas cerebrais relacionadas a esta modalidade sensitiva também levarão a um padrão de anormalidade no exame. Por esses motivos, não é recomendado que o método seja utilizado como teste único na definição diagnóstica de neuropatia de fibras finas.^26,30

Os exames das fibras autonômicas são direcionados principalmente à avaliação da função sudomotora. A produção de suor pelas glândulas sudoríparas é mediada pela inervação simpática colinérgica. Observa-se, de modo geral e diante de um comprometimento de tais fibras em padrão comprimento-dependente (distal para proximal), anidrose em distribuição de botas e luvas, com hiperidrose proximal compensatória.^26,27 A perda grave e difusa dessa função pode levar a distúrbios da termorregulação e hipertermia.

Dos métodos disponíveis, pode-se ser feito o teste do suor termorregulador (Thermoregulatory Sweat Testing – TST) e o teste quantitativo do reflexo axonal sudomotor (Quantitative Sudomotor Axon Reflex Testing – QSART).

Realiza-se o TST em uma sala onde é possível controlar a temperatura e a umidade. O paciente deita em posição supina em uma maca, com sua temperatura sendo monitorada por dois sensores (um para a pele e outro para a cavidade oral) e o corpo coberto por um composto, que muda de cor diante da alteração de pH local, produzido pelo suor.

A temperatura da sala é elevada para 45-50 °C, mantendo-se uma umidade relativa do ar em torno de 35-40%. A temperatura da pele é mantida entre 38,5 e 39,5 °C, e a temperatura oral deve elevar-se em 1 °C em relação ao valor basal ou alcançar 38 °C (o que for maior). A observação deve ocorrer em um período de tempo entre 30 e 65 minutos. A mudança de cor do reagente sobre o corpo do paciente indica a produção local de suor. Então, são registradas fotografias digitais e gerado um mapa anatômico da densidade de suor, que será posteriormente interpretado.

As principais limitações do método são a pouca disponibilidade e a sua incapacidade de distinguir comprometimento pré ou pós-ganglionar. Desse modo, a combinação com um exame direcionado às fibras pós-ganglionares pode ajudar a dirimir eventuais dúvidas.^31,34

O QSART avalia a função das fibras autonômicas pós-ganglionares relacionadas à função sudomotora e a produção de suor através do estímulo colinérgico realizado por técnica de iontoforese. Habitualmente, são avaliados quatro segmentos – antebraço, perna proximal, perna distal e dorso do pé; isso pode fornecer informações sobre o padrão de acometimento: comprimento-dependente ou não comprimento-dependente.

O sistema é composto por uma cápsula especial multicompartimentalizada (uma subdivisão para o estímulo iontoforético, outra para mensurar a umidade e uma terceira que separa as duas primeiras), que fica em contato direto com a pele; e um sistema de fluxo contínuo de nitrogênio seco, que passa pela cápsula à temperatura constante e segue para um higrômetro, onde se registra a oscilação de umidade frente à produção local de suor.

Registra-se a variação de umidade em forma de gráfico, em um computador acoplado ao sistema. Este gráfico é analisado principalmente quanto à sua latência e à área sobre a curva, com valores padronizados para homens e mulheres. As limitações do método são a dificuldade de acesso e a impossibilidade de avaliar fibras pré-ganglionares.²⁶

A ressonância magnética pode ser útil no diagnóstico de atrofia multissistêmica (AMS), ao identificar alterações estruturais específicas no cérebro, focadas na localização de padrões de atrofia da substância cinzenta.^35,36

A visualização de imagens ponderadas em T1 e T2 por neuroradiologistas experientes tem identificado sinais clássicos como o da cruz (que representa a degeneração de fibras da ponte e pontocerebelares, com preservação do trato córtico-espinal). Este sinal aparece como uma cruz hiperdensa na ponte, com alta especificidade (97%), embora com baixa sensibilidade (50%). Outra observação é o sinal hiperdenso na borda do putâmen com alta especificidade (90%), embora também com menor sensibilidade (72%).^35,36

Nos últimos anos, houve um progresso significativo nas técnicas de neuroimagem, através do uso de novas conectividades e técnicas funcionais, que podem melhorar a acurácia diagnóstica e determinar novos marcadores de progressão da doença. Uma abordagem multimodal com tecnologias inovadoras como parte do arsenal diagnóstico, permitirá futuros progressos nesta área e na pesquisa da atrofia multissistêmica (AMS).^35,36 Com relação à doença de Parkinson, a análise morfológica do mesencéfalo pela ressonância magnética, sobretudo da substância negra e dos núcleos da base, apresenta achados que auxiliam no diagnóstico das síndromes parkinsonianas.³⁶

Uma nova e excitante área na ressonância magnética é a análise da inflamação cerebral. Em pacientes com síndrome da fadiga crônica, a inflamação cerebral tem sido investigada com espectroscopia, através da medição dos níveis de vários metabólitos relacionados à neuroinflamação, incluindo os compostos que contém colina, mio-inositol, lactato e N-acetilaspartato.³⁷ Um estudo que avaliou a espectroscopia com ressonância magnética, aplicada à área cerebral inteira, demonstrou anormalidades de metabólitos e temperatura de forma distribuída em todo o cérebro, ao invés de regionalmente limitada.³⁷

O achado sugere que a síndrome da fadiga crônica seja um processo patológico difuso que afeta todo o cérebro, o que é consistente com os seus sintomas clínicos heterogêneos. Estes estudos, segundo os autores, sustentam a hipótese de que a síndrome da fadiga crônica seja resultado de uma neuroinflamação crônica e de baixa intensidade.

Outro dado interessante gerado pela ressonância magnética é a análise dos distúrbios cognitivos nas alfassinucleinopatias.³⁸ Muito desses pacientes pacientes apresentam hipotensão ortostática, o que leva à hipoperfusão cerebral transitória. Uma hipótese sugerida é que a hipoperfusão cerebral (transitória ou repetitiva) pode ser a responsável pelo déficit cognitivo detectado nesses pacientes.

A ressonância magnética estrutural demonstra hiperintensidade da substância branca, o que pode contribuir para defeitos cognitivos. Há evidências que a HO está associada a hiperintensidade de substância branca nas alfassinucleinopatias, explicando parcialmente a relação entre hipotensão ortostática e deficiência cognitiva.

Novas aplicações de ressonância magnética funcional mostram que flutuações fisiológicas na substancia branca observadas na ressonância, precedem as alterações estruturais da hiperintensidade da substância branca, sendo medidas mais sensíveis para avaliar o comprometimento cerebral.³⁸

As imagens de cintilografia com metaiodobenzilguanidina (MIBG) podem ser utilizadas para quantificar diretamente a inervação simpática cardíaca em várias patologias, inclusive as neuropatias autonômicas cardiovasculares. A assimetria de inervação pode ser responsável por predisposição a arritmias e morte súbita, e também ser utilizada para avaliar a reinervação simpática após o tratamento adequado.³⁹

As catecolaminas plasmáticas mais importantes em humanos são a epinefrina e norepinefrina, ambas refletem a atividade simpática. A norepinefrina é liberada em terminais simpáticos neuronais; apenas uma pequena taxa chega até a circulação sistêmica. A epinefrina, por sua vez, é liberada por meio da estimulação pré-ganglionar simpática da medula adrenal. A epinefrina e a norepinefrina plasmáticas respondem de modo diverso aos agentes estressores. Enquanto a norepinefrina responde mais aos estímulos do frio, a epinefrina apresenta uma maior resposta à hipoglicemia e às hipotensões.⁴⁰

Ficar em pé após o repouso na posição deitada, ou inclinar o paciente no tilt test, traz como consequência o acúmulo de sangue nos membros inferiores e resulta em queda do débito cardíaco. A ativação reflexa do sistema nervoso simpático resulta, entre outras ações, no aumento na liberação de norepinefrina pelos terminais dos nervos simpáticos, o que resulta no aumento de até 100% na circulação plasmática de norepinefrina em um período de cinco minutos.

Pacientes com falência autonômica secundária à disfunção dos neurônios pós-gangliônicos simpáticos podem ter concentrações reduzidas de norepinefrina em posição supina. Por outro lado, indivíduos com falência autonômica por qualquer causa frequentemente falham em elevar seus níveis de norepinefrina plasmática ao ficarem em pé ou serem inclinados no tilt test.

Isso ocorre devido à redução ou a ausência de disparos dos eferentes simpáticos em resposta ao estímulo ortostático. Um incremento subnormal de norepinefrina ao estresse ortostático é um dado bastante específico, embora não muito sensível, da resposta simpática atenuada pela falência barorreflexa-simpatoneural ou pela denervação simpática.⁴⁰

Por outro lado, em pacientes com disfunção autonômica hiperadrenérgica, tais como os que apresentam prolapso de valva mitral ou alguns subtipos da síndrome postural ortostática taquicardizante (SPOT ou POTS na língua inglesa), pode haver incremento supranormal exagerado de norepinefrina, quando submetidos ao estresse ortostático (ficar de pé ou inclinados).

Na hipotensão ortostática neurogênica, causada por diversas desordens autonômicas, incluindo a neuropatia autonômica cardiovascular (NAC), o incremento ortostático de norepinefrina é atenuado. Portanto, um incremento de norepinefrina plasmática menor que 60% após cinco minutos de ortostase favorece o diagnóstico de hipotensão ortostática neurogênica.⁴⁰

Outros exames laboratoriais específicos podem ser solicitados a fim de investigar as diversas etiologias potencialmente causadoras de disautonomia conforme a sintomatologia e a suspeita clínica. Patologias como diabetes, amiloidose, insuficiência renal, doenças autoimunes e neoplasias, sobretudo de pulmão, podem necessitar de investigação especializada.

Na maioria dos casos, o tratamento da disautonomia e, particularmente, da hipotensão ortostática (HO), bem como sua principal manifestação clínica, devem seguir uma abordagem progressiva, que passa tanto pelo tratamento não farmacológico como pelo uso de fármacos (Figuras 3 e 4).^41–44

O objetivo do tratamento dos pacientes com HO é a melhora dos sintomas clínicos debilitantes (especialmente a redução do risco de quedas) e da qualidade de vida, aumentando a tolerância a maiores períodos de ortostase e a capacidade física. A busca por níveis de pressão arterial normais dificilmente é atingível.

A necessidade de tratamento deve estar baseada em uma análise individualizada, tomando como referência a gravidade da apresentação clínica e as comorbidades envolvidas. Em boa parte dos casos, particularmente nos pacientes idosos e/ou com disautonomia, deve-se buscar um melhor controle dos sintomas e dos sinais vitais em ortostase, visando ajudar na otimização da terapêutica instituída.

Existe uma carência de estudos sobre o tratamento da HO, sendo que as recomendações existentes estão baseadas, sobretudo, em pequenos trabalhos. Uma limitação potencial é o fato de não terem sido validados por estudos randomizados, com um número mais significativo de pacientes. Além disso, eles refletem apenas o resultado do tratamento agudo da HO e, de modo geral, em um grupo heterogêneo de pacientes. Trata-se de um aspecto fundamental, já que a HO envolve diversas patologias que se distinguem na sua forma de apresentação e evolução clínica.^42–44 Um consenso de especialistas em HO neurogênica (HON) propôs um tratamento escalonado e baseado em quatro etapas:

Segundo esses autores, existe uma recomendação de que para cada etapa proposta do tratamento exista um período mínimo de duas semanas de observação, a fim de definir o benefício sintomático antes da migração para outra estratégia.^45,46

Os envolvidos no tratamento dos pacientes com disautonomia devem sempre lembrar que a educação do paciente, dos familiares e dos cuidadores sobre os mecanismos envolvidos na gênese da HO e as situações da atividade diária que podem favorecer uma queda da pressão arterial são fundamentais no tratamento clínico. Exemplos como o de permanecer em ambientes com temperatura elevada, banhos quentes, tipo e intensidade de esforço físico, postura ortostática prolongada ou atingida de forma rápida, ingestão de bebida alcoólica ou de grandes refeições, particularmente com carboidratos, podem precipitar ou agravar os sintomas.

A adição do tratamento farmacológico pode ser necessária em pacientes com HO grave, quando as abordagens não farmacológicas são insuficientes para prevenir os sintomas pré-sincopais ou sincopais (Figuras 3 e 4). É importante que se considere adequadamente o diagnóstico provável do paciente, como o HON, o SPOT ou a síndrome da fadiga crônica.

A presença de hipertensão prévia ou hipertensão supina, comum em pacientes com disautonomia, e a doença cardiovascular subjacente também devem ser consideradas. O tratamento da HO é desafiador por conta das poucas opções terapêuticas. Apenas a midodrina e a droxidopa (aprovadas nos EUA e no Japão) apresentam evidências de ensaios clínicos randomizados que apoiam o seu uso no tratamento de HO. Os dois fármacos normalmente não se encontram disponíveis no mercado brasileiro.

Não existem estudos comparativos que visem orientar a escolha inicial do medicamento na HON. A seleção de um medicamento ou outro, em muitas situações, estará relacionada à preferência, à experiência do clínico e a possibilidade de acesso ao medicamento por parte do paciente. Devemos sempre levar em conta a gravidade e a existência de comorbidades (especialmente a insuficiência cardíaca e/ou renal).

Esses agentes podem aumentar a PA e a volemia, o que pode agravar a hipertensão supina. Consequentemente, a melhora esperada da hipotensão ortostática (e a redução do risco de síncope e quedas) deve ser ponderada em relação aos riscos, a longo prazo, da hipertensão.

Outros desafios associados ao tratamento são a disponibilidade limitada de evidências clínicas e a falta de estudos comparativos de eficácia. A seguir, apresentamos uma visão geral dos principais medicamentos usados no tratamento da HO e as recomendações de uso.⁷⁹

Existem poucos dados para determinar a eficácia e a segurança de diferentes combinações de terapia em comparação à monoterapia para a HO. Recomenda-se buscar a dose máxima tolerável de um único agente e, em seguida, caso o benefício sintomático não seja obtido, considerar a troca para uma terapia diferente ou adicionar um segundo agente e titular, a partir da menor dose efetiva.

A associação mais comum nos casos refratários se dá entre a midodrina e a fludrocortisona. A utilização de água, sal e de medidas preventivas já discutidas também podem ser efetiva quando combinada aos fármacos. Uma combinação entre os demais fármacos é possível, sempre com atenção a flexibilidade de dose (particularmente dos fármacos de meia-vida curta, como o midodrina) e o controle rigoroso da adesão ao tratamento não farmacológico.^92,93