Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC q8MtDBhgR37WcbRCWFbjF6K S0066-782X2021000600898 abc.20190822 10.36660/abc.20190822 Artigo Original Treinamento de Caminhada Melhora a Variabilidade da Pressão Arterial Ambulatorial em Claudicantes 0000-0002-9857-8761 Chehuen Marcel da Rocha 1 Cucato Gabriel Grizzo 2 Carvalho Celso Ricardo Fernandes de 3 Zerati Antonio Eduardo 3 Leicht Anthony 4 0000-0003-1991-3507 Wolosker Nelson 5 0000-0001-7883-6746 Ritti-Dias Raphael Mendes 6 0000-0001-7584-4265 Forjaz Claudia Lucia de Moraes 1 Escola de Educação Física e Esporte Universidade de São Paulo São Paulo SP Brasil Universidade de São Paulo - Escola de Educação Física e Esporte, São Paulo, SP - Brasil Northumbria University Newcastle Upon Tyne Reino Unido Northumbria University, Newcastle Upon Tyne, Reino Unido Universidade de Sao Paulo Faculdade de Medicina Hospital das Clinicas (HCFMUSP) São Paulo SP Brasil Hospital das Clinicas (HCFMUSP), Faculdade de Medicina, Universidade de Sao Paulo, São Paulo, SP - Brasil James Cook University Queensland Austrália James Cook University, Queensland - Austrália Hospital Israelita Albert Einstein São Paulo SP Brasil Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo, SP - Brasil Universidade Nove de Julho São Paulo SP Brasil Universidade Nove de Julho - Programa de Pós-Graduação em Ciências da Reabilitação, São Paulo, SP - Brasil Correspondência: Cláudia Lúcia de Moraes Forjaz • Universidade de São Paulo - Escola de Educação Física e Esporte, Av. Prof. Mello Moraes, 65 - Cidade Universitária - CEP: 05508-030 - São Paulo - SP E-mail: cforjaz@usp.br

Potencial conflito de interesses

Não há conflito com o presente artigo

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa: Chehuen M, Cucato GG, Zerati AE, Leicht A, Ritti-Dias RM, Forjaz CLM; Obtenção de dados: Chehuen M, Cucato GG; Análise e interpretação dos dados: Chehuen M, Cucato GG, Forjaz CLM; Análise estatística e Obtenção de financiamento: Forjaz CLM; Redação do manuscrito: Chehuen M, Cucato GG, Carvalho C, Wolosker N, Ritti-Dias RM; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Chehuen M, Cucato GG, Carvalho C, Zerati AE, Leicht A, Wolosker N, Ritti-Dias RM, Forjaz CLM.

 17 05 2021 05 2021 116 5 898 905 21 11 2019 03 02 2020 16 03 2020 This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License Resumo Fundamento:

O treinamento de caminhada (TC) melhora a capacidade de caminhar e reduz a pressão arterial (PA) clínica em pacientes com doença arterial periférica (DAP), mas seus efeitos na PA ambulatorial permanecem desconhecidos.

 Objetivo:

Investigar o efeito de 12 semanas de TC na PA ambulatorial e sua variabilidade em pacientes com DAP.

 Métodos:

Trinta e cinco pacientes do sexo masculino com DAP e sintomas de claudicação foram alocados aleatoriamente em dois grupos: controle (n = 16, 30 min de alongamento) e TC (n = 19, 15 séries de 2 minutos de caminhada na frequência cardíaca em que ocorreu limiar de dor intercalados por 2 minutos de repouso em pé). Antes e depois de 12 semanas, a PA ambulatorial de 24 horas foi avaliada. Os índices de variabilidade da PA ambulatorial avaliados em ambos os momentos incluíram o desvio-padrão de 24 horas (DP24), o desvio-padrão ponderado de vigília e sono (DPvs) e a variabilidade real média de 24 horas (VRM24). Os dados foram analisados por ANOVAs mistas de dois fatores, considerando significativo P<0,05.

 Resultados:

Após 12 semanas, nenhum dos grupos apresentou alterações na PA de 24 horas, vigília e sono. O TC diminuiu as variabilidades da PA sistólica e média (PA sistólica – 13,3 ± 2,8 vs 11,8 ± 2,3; 12,1 ± 2,84 vs 10,7 ± 2,5; e 9,4 ± 2,3 vs 8,8 ± 2,2 mmHg; PA média – 11,0 ± 1,7 vs 10,4 ± 1,9; 10,1 ± 1,6 vs 9,1 ± 1,7; e 8,0 ± 1,7 vs 7,2 ± 1,5 mmHg para DP24, DPvs e VRM24, respectivamente). Nenhum dos grupos apresentou mudanças significantesnos índices de variabilidade da PA diastólica após 12 semanas.

 Conclusões:

O TC não altera os níveis ambulatoriais da PA, mas diminui a sua variabilidade em pacientes com DAP. Essa melhora pode ter um impacto favorável no risco cardiovascular de pacientes com DAP sintomática. (Arq Bras Cardiol. 2021; 116(5):898-905)

 Palavras-chave: Claudicação Intermitente Caminhada Pressão Arterial Monitoração Ambulatorial da Pressão Arterial Fraqueza Muscular Treinamento Aeróbico CNPQ 442507/2014-3 304436/2018-6 FAPESP 2015/13800-0 CAPES 0001 O presente estudo foi financiado pelo CNPQ (442507/2014-3; 304436/2018-6), FAPESP (2015/13800-0) e CAPES (0001) Introdução

A claudicação intermitente, o sintoma mais prevalente da doença arterial periférica (DAP), prejudica a capacidade de locomoção, afetando os níveis de atividade física1 e a qualidade de vida do paciente.2 Além disso, essa limitação funcional está associada ao aumento das taxas de eventos cardiovasculares fatais e não fatais nessa população.3

Dentre as doenças cardiovasculares, a hipertensão arterial é uma comorbidade frequente, afetando mais de 80% dos pacientes com DAP,4 Pacientes com DAP comumente apresentam valores de pressão arterial (PA) clínica e, principalmente, ambulatorial mais altos que indivíduos saudáveis.5 Recentemente a capacidade de caminhada foi negativamente associada com a PA ambulatorial na DAP,6 indicando um pior controle pressórico em pacientes com maior comprometimento funcional. Assim, estratégias terapêuticas que aumentem a capacidade funcional, como o treinamento de caminhada, podem melhorar os desfechos cardiovasculares e reduzir o risco cardiovascular nesse grupo.

Recentemente, demonstramos que o treinamento de caminhada (TC) supervisionado melhora a capacidade de caminhada e reduz a PA clínica de pacientes com DAP sintomática,7 porém seus efeitos na PA ambulatorial permanecem desconhecidos. Essa é uma questão importante, uma vez que a PA ambulatorial é um preditor mais forte de mortalidade por causas cardiovasculares do que a PA clínica.8 Além disso, um estudo anterior não relatou nenhum efeito do treinamento resistido de nos níveis ambulatoriais da PA, mas observou uma melhora na variabilidade da PA ambulatorial, que é um forte marcador de lesão de órgãos-alvo, eventos cardiovasculares e mortalidade.10 Uma vez que o treinamento aeróbico, como a caminhada, promove redução considerável nos níveis de PA ambulatorial em comparação ao treinamento resistido em populações normotensas e hipertensas,11 é possível supor que esta modalidade de exercício também possa melhorar a PA ambulatorial e sua variabilidade em pacientes com DAP, o que precisa ser verificado. Assim, o objetivo deste estudo foi investigar os efeitos do TC na PA ambulatorial e sua variabilidade em pacientes com DAP sintomática.

 Métodos População do estudo

Este é um dado complementar de um estudo anterior.7 Os pacientes foram recrutados no Ambulatorio de Cirurgia Vascular do Hospital das Clínicas da Universidade de São Paulo, Brasil. Foram convidados pacientes do sexo masculino com diagnóstico prévio de DAP e sintomas de claudicação intermitente.12 Os critérios de inclusão foram: (a) idade ≥ 50 anos; (b) índice tornozelo-braquial (ITB) ≤ 0,9011,12; c) DAP classe II segundo os critérios de Fontaine;13 (d) índice de massa corporal <35 kg/m2; (e) PA sistólica em repouso <160 mmHg e PA diastólica <105 mmHg; (f) não estar tomando β-bloqueadores ou bloqueadores dos canais de cálcio não diidropiridínicos; (g) ausência de neuropatia autonômica cardiovascular nos pacientes diabéticos;14 (h) capacidade de caminhar por pelo menos 2 minutos a 3,2 km/h em uma esteira; (i) capacidade de realizar um teste incremental em esteira que seja limitado por por sintomas de claudicação intermitente; (j) ausência de isquemia miocárdica ou arritmias complexas durante um teste máximo em esteira; (k) diminuição de pelo menos 15% no ITB após um teste máximo em esteira; e (l) não estar envolvido em programa de exercícios físicos. Além disso, os pacientes não eram incluídos se tivessem pelo menos um dos seguintes critérios: 1) cirurgia de revascularização ou angioplastia há menos de um ano; 2) uso de vasodilatadores periféricos, 3) amputação de membros inferiores e 4) problemas ortopédicos que contraindicassem o TC. Os indivíduos foram excluídos quando seus medicamentos foram alterados durante o estudo. O protocolo do estudo foi registrado no Brazilian Clinical Trials (RBR-7M3D8W) e aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa em Seres Humanos da Escola de Educação Física e Esporte da Universidade de São Paulo (processo: 39-2008/55) e do Hospital das Clínicas (processo: 1179/09), sendo conduzido de acordo com a Declaração de Helsinque. Um termo de consentimento livre e informado foi obtido de todos os pacientes antes da participação.

 Triagem dos participantes

O diagnóstico de DAP foi feito com base no histórico clínico e na medida do ITB em repouso e após teste máximo em esteira.15 A PA sistólica do braço foi medida pelo método auscultatório e a PA sistólica do tornozelo de cada perna foi avaliada com um doppler vascular (Martec, DV 6000, Ribeirão Preto, Brasil). Para cada paciente, foi registrado o ITB de menor valor. A massa corporal e a altura foram medidas (Welmy, 110, São Paulo, Brasil), e o índice de massa corporal foi calculado. A PA braquial em repouso foi medida em duas visitas, sendo o valor médio calculado e utilizado na análise. Em cada visita, após cinco minutos em repouso sentado, foram realizadas três medidas auscultatórias da PA em cada braço, sendo registrado o maior valor médio. O uso de medicamentos e os hábitos de exercícios foram avaliados por meio de entrevista, Nos diabéticos, a presença de neuropatia autonômica cardiovascular foi avaliada de acordo com as recomendações da American Diabetes Association.14 O tratamento medicamentoso foi mantido constante para todos os pacientes ao longo do estudo.

 Desenho do estudo

O desenho experimental está descrito na Figura 1. O estudo foi composto por uma triagem inicial que incluiu um teste máximo em esteira utilizando o protocolo de Gardner para avaliar o limiar de dor.16 Em seguida, os indivíduos que atenderam a todos os critérios do estudo realizaram uma monitorização ambulatorial da PA de 24 horas no início e 12 semanas após a intervenção. Os pacientes foram alocados de forma aleatória, por meio de um programa online específico (www.randomizer.org) em dois grupos: grupo treinamento de caminhada (GTC) e grupo controle (GC).

Desenho experimental do estudo.

Para todas as avaliações, as recomendações prévias incluíam a não realização de exercício vigoroso nas 48 horas anteriores, realização de uma refeição leve 2 horas antes, a não ingestão de alimentos com propriedades estimulantes como cafeína, bebida alcoólica ou o consumo de tabaco nas 12 horas anteriores. As avaliações clínicas foram realizadas pela manhã em um laboratório com temperatura controlada (20-22 °C).

 Medidas Desfecho primário: pressão arterial ambulatorial

A monitorização ambulatorial da PA foi realizada com um aparelho oscilométrico não invasivo (SpaceLabs Medical Inc, 90207, Washington, EUA) posicionado no braço não dominante e programado para realizar medidas a cada 15 minutos durante 24 horas. A precisão do dispositivo foi confirmada por um esfigmomanômetro de mercúrio antes do uso.

Para a análise, os níveis ambulatoriais de PA sistólica, diastólica e média foram calculados pela média de todas as medidas realizadas por 24 horas, bem como durante os períodos de vigília e sono relatados pelo paciente. Além disso, a variabilidade da PA ambulatorial foi calculada para a PA sistólica, diastólica e média usando três índices diferentes:17 desvio-padrão de 24 horas (DP24); desvio-padrão ponderado em vigília e durante o sono (DPVS) e a variabilidade real média de 24 horas (VRM24). Esses índices foram calculados conforme relatado anteriormente.17 Resumidamente, o DP24 foi calculado pelo desvio-padrão (DP) ao longo de 24 horas ponderado pelo intervalo de tempo entre as medidas. DPvs foi calculado pela média de DP de vigília e sono corrigido para o número de horas de cada um desses períodos [ou seja, DPvs = [(DP vigília x horas de vigília) + (DP sono x horas de sono)] / horas de vigília + horas de sono]. A VRM24 foi calculada pela média das diferenças absolutas entre as medições consecutivas, contabilizando a ordem de medição pela seguinte fórmula: VRM24=1∑w∑k=1n−1w×|PAk+1−PAk|

Onde k varia de 1 a N−1, PA o valor da pressão arterial e w é o intervalo de tempo entre PAk e PAk+1. N é o número de registros válidos da PA.

 Intervenções

Detalhes das intervenções foram relatados anteriormente.7 Resumidamente, as intervenções foram realizadas duas vezes por semana durante 12 semanas e supervisionadas por um dos pesquisadores. Os pacientes do GC realizaram exercícios de alongamento por 30 minutos. Os pacientes do GTC realizaram 15 séries de 2 minutos de caminhada em uma esteira, intercaladas por 2 minutos de repouso. Durante cada série de caminhada, a velocidade foi mantida em 3,2 km/h e a intensidade foi ajustada pela inclinação da esteira para manter a frequência cardíaca dentro de 4 bpm da frequência cardíaca obtida no limiar de dor avaliado durante o teste máximo em esteira18 (por exemplo, se o paciente relatou o limiar de dor durante teste máximo em esteira a 100 bpm, a frequência cardíaca durante cada série era mantida entre 96 a 104 bpm).

 Análise estatística

Conforme descrito anteriormente,7 o tamanho da amostra foi estimado considerando-se um poder de 90%, erro alfa de 5% e desvio-padrão de 3 mmHg para a PA sistólica. O tamanho mínimo necessário para detectar uma diferença de 4 mmHg foi de 7 indivíduos em cada grupo.

A normalidade da distribuição dos dados e a homogeneidade da variância foram avaliadas pelos testes de Shapiro-Wilk e Levene, respectivamente. Distribuições que não atenderam aos critérios de normalidade foram normalizadas usando transformações logarítmicas. No início do estudo, as diferenças entre os grupos foram identificadas por meio do teste qui-quadrado (comorbidades foi prevalência da terapia medicamentosa) ou teste t de Student não pareado (variáveis contínuas). Os efeitos das intervenções foram avaliados pela ANOVA mista de dois fatores (Statsoft, Statistic for Windows 4.3, Oklahoma, EUA), tendo como fatores grupo (GC e GTC) e fase do estudo (início e 12 semanas). Teste post-hoc de Newman-Keuls foi usado quando necessário. O valor de p<0,05 foi considerado significante e os dados foram apresentados em média ± DP.

 Resultados

O fluxograma de pacientes está representado na Figura 2. Oitenta e quatro pacientes foram triados, mas 35 foram excluídos por não atenderem aos critérios de elegibilidade (n = 7) ou não aceitaram participar (n = 28, falta de disponibilidade para realização dos treinamento). Os 49 pacientes restantes foram alocados aleatoriamente no GC (n = 24) e no GTC (n = 25). Quatorze pacientes desistiram por circunstâncias não relacionadas ao estudo, de forma que a amostra final foi composta por 35 pacientes (GC, n = 16; GTC, n = 19).

Fluxograma do estudo CI: claudicação intermitente, GC: Grupo controle, GTC: Grupo treinamento de caminhada

Esses grupos tinham características iniciais semelhantes quanto à idade, grau de obesidade, níveis clínicos de PA, limitações da doença, comorbidades e uso de medicamentos (Tabela 1).

Características dos pacientes alocados nos grupos controle e treinamento de caminhada
GC (n = 16) GTC (n = 19) Valor p
Idade (anos) 62 ± 7 63 ± 7 0,64
Índice de massa corporal (kg/m2) 25,7 ± 3,9 26,1 ± 3,1 0,76
Índice tornozelo-braquial 0,60 ± 0,12 0,62 ± 0,14 0,61
Distância de início de claudicação (m) 319 ± 152 277 ± 164 0,45
Distância total caminhada (m) 759 ± 305 624 ± 255 0,16
PA sistólica clínica (mmHg) 136 ± 19 133 ± 14 0,60
PA diastólica clínica (mmHg) 79 ± 10 77 ± 9 0,53
Comorbidades
Obesidade (%) 12,5 10,5 0,55
Hipertensão (%) 81,3 84,2 0,89
Diabetes Mellitus (%) 25,0 21,1 0,61
Dislipidemia (%) 100,0 89,5 0,17
Fumantes atuais (%) 37,5 26,3 0,38
Doença cardíaca/acidente vascular cerebral (%) 18,8 21,1 0,80
Terapia medicamentosa
Aspirina (%) 93,8 100,0 0,28
Estatina (%) 62,5 78,9 0,83
Inibidor da enzima de conversão da angiotensina (%) 43,8 68,4 0,20
Diuréticos (%) 25,0 47,4 0,17
Bloqueador do canal de cálcio (%) 18,8 0,86
Hipoglicemiante oral (%) 18,8 0,69
Número de anti-hipertensivos
Monoterapia 50,0 0,76

Dados apresentados em média ± DP ou porcentagem (%). PA: pressão arterial. Variável contínua – teste t de Student não pareado. Variável categórica – teste do qui-quadrado. CG - Grupo controle, GTC - Grupo treinamento de caminhada.

Os níveis de PA ambulatorial foram semelhantes entre os grupos no início do estudo, e nenhum deles apresentou qualquer mudança significante na PA de 24 horas, vigília e sono após as 12 semanas de intervenção (Tabela 2).

Níveis de pressão arterial ambulatorial medidos no início e após o período de intervenção de 12 semanas no grupo treinamento de caminhada e o grupo controle
GC (n = 16) GTC (n = 19) P grupo P fase do estudo P interação
início 12 semanas início 12 semanas
24h
PA sistólica (mmHg) 130 ± 14 132 ± 15 128 ± 14 126 ± 11 0,51 0,74 0,21
PA diastólica (mmHg) 78 ± 7 80 ± 7 78 ± 12 76 ± 10 0,44 0,42 0,16
PA média (mmHg) 96 ± 9 98 ± 8 94 ± 9 93 ± 9 0,32 0,60 0,14
Vigília
PA sistólica (mmHg) 135 ± 14 137 ± 16 130 ± 14 129 ± 12 0,16 0,74 0,44
PA diastólica (mmHg) 83 ± 7 84 ± 7 80 ± 12 79 ± 11 0,16 0,41 0,35
PA média (mmHg) 101 ± 9 103 ± 9 96 ± 10 95 ± 10 0,08 0,60 0,25
Sono
PA sistólica (mmHg) 119 ± 16 121 ± 16 124 ± 16 122 ± 12 0,50 0,85 0,51
PA diastólica (mmHg) 69 ± 9 71 ± 8 73 ± 9 71 ± 11 0,61 0,80 0,32
PA média (mmHg) 87 ± 11 89 ± 11 89 ± 9 89 ± 9 0,63 0,82 0,33

Dados apresentados em média ± desvio padrão. PA: pressão arterial. ANOVA de dois fatores (grupo e fase do estudo). CG: Grupo controle, GTC: Grupo treinamento de caminhada.

Os índices de variabilidade da PA avaliados no início do estudo foram semelhantes entre o GTC e o GC. Houve interação significante entre grupos e a fase de estudo para os índices de variabilidade da PA sistólica e média (todos P<0,05), mostrando redução do DP24, DPvs e VRM24 da PA sistólica e média apenas no GTC (Tabela 3, Figura 3). Nenhum grupo teve qualquer mudança significante nos índices de variabilidade da PA diastólica.

Índices de variabilidade da pressão arterial ambulatorial avaliados no início e após o período de intervenção de 12 semanas para os grupos treinamento de caminhada e controle
GC (n = 16) GTC (n = 19) P grupo P fase do estudo P interação
início 12 semanas início 12 semanas
DP 24
PA sistólica (mmHg) 14,6 ± 3,0 15,5 ± 3,9 13,3 ± 2,8 11,8 ± 2,3*# 0,01 0,65 0,04
PA diastólica (mmHg) 10,9 ± 1,8 11,2 ± 1,7 9,7 ± 2,3 10,0 ± 2,5 0,06 0,49 0,68
PA média (mmHg) 12,0 ± 2,6 13,0 ± 3,0 11,0 ± 1,7 10,4 ± 1,9# 0,01 0,71 0,04
DP vs
PA sistólica (mmHg) 12,2 ± 2,4 12,7 ± 3,0 12,1 ± 2,4 10,7 ± 2,5*# 0,18 0,27 0,03
PA diastólica (mmHg) 8,7 ± 1,3 9,0 ± 1,6 9,0 ± 1,8 8,9 ± 2,2 0,98 0,95 0,48
PA média (mmHg) 10,0 ± 2,1 10,7 ± 2,2 10,1 ± 1,6 9,1 ± 1,7*## 0,23 0,82 0,01
VRM 24
PA sistólica (mmHg) 9,4 ± 2,1 10,7 ± 2,4* 9,4 ± 2,3 8,8 ± 2,2# 0,18 0,28 0,02
PA diastólica (mmHg) 6,9 ± 1,8 7,3 ± 1,8 7,3 ± 2,3 7,2 ± 1,6 0,75 0,67 0,54
PA média (mmHg) 8,1 ± 1,9 8,6 ± 1,7 8,0 ± 1,7 7,2 ± 1,5*# 0,15 0,88 0,01

Valores apresentados em média ± desvio-padrão. DP24 = desvio-padrão ponderado de 24 horas; DPvs = desvio-padrão ponderado em vigília e durante o sono; VRM = variabilidade real média. ANOVA de dois fatores (grupo e fase do estudo).

Diferente do início (p <0,05);

Diferente do GC (p <0,05). GC: Grupo controle, GTC: Grupo treinamento de caminhada, PA: pressão arterial.

 Alteração absoluta (Δ) da variabilidade da pressão arterial ambulatorial para o grupo controle (GC – barras brancas) e grupo de treinamento de caminhada (GTC – barras pretas). PA: pressão arterial; DP<sub>24</sub>, desvio-padrão acima de 24 horas ponderado pelo intervalo de tempo entre leituras consecutivas; DPvs, a média dos DPs diurnos e noturnos ponderados para a duração do intervalo diurno e noturno, VRM<sub>24</sub>: variabilidade real média ponderada para o intervalo de tempo entre leituras consecutivas de registros de PA ambulatorial de 24 horas. * p <0,05 vs. GC. Discussão

O principal achado deste estudo foi que 12 semanas de TC diminuíram os índices de variabilidade da PA sistólica e média, sem alterar os níveis de PA ambulatorial.

No presente estudo, 12 semanas de TC não alteraram a PA ambulatorial em pacientes com DAP, o que contrasta com estudos realizados com indivíduos normotensos e hipertensos19 que relataram consistentemente reduções em torno de 3 mmHg para PA sistólica e diastólica ambulatorial após treinamento aeróbico. No entanto, 12 semanas de treinamento resistido também não alteraram a PA ambulatorial em pacientes com DAP.9 Assim, tem-se a hipótese de que episódios frequentes de isquemia durante as atividades diárias dos pacientes com DAP produzem dor de claudicação, estresse oxidativo e acúmulo metabólico, aumentando a atividade do nervo simpático e, consequentemente, mitigando qualquer possível efeito do exercício físico sobre os níveis de PA ambulatorial.20 Outra possível explicação, entretanto, pode ser a duração muito curta do programa, uma vez que um estudo anterior21 realizado com hipertensos idosos não mostrou alteração dos níveis de PA ambulatoriais após 6 meses de treinamento, após 12 meses de intervenção.

Apesar da ausência de alteração nos níveis de PA ambulatorial, foram observadas reduções nas variabilidades sistólica e média da PA ambulatorial para todos os índices de variabilidade: DP24, DPvs e VRM24. Esses resultados estão de acordo com estudo anterior com treinamento resistido em pacientes sintomáticos com DAP.9 Esse resultado é coerente com a ideia de que mudanças no controle autonômico precedem alterações nos níveis da PA, uma vez que a variabilidade da PA reflete principalmente o controle autonômico da PA.22,23 Além disso, esses resultados também estão de acordo com nossos achados anteriores de uma melhora na modulação autonômica cardíaca e sensibilidade barorreflexa, marcadores de controle autonômico, após TC em pacientes com DAP.7 A ausência de alterações na variabilidade da PA ambulatorial diastólica também é coerente com a ausência de efeitos do treinamento de caminhada na resistência vascular da panturrilha, como descrito anteriormente.7

Mesmo sem quaisquer alterações nos níveis de PA ambulatorial, a diminuição da variabilidade da PA ambulatorial obtida com o TC pode ter implicações clínicas relevantes. A variabilidade da PA tem sido associada à presença e progressão de lesões de órgãos alvo, bem como à incidência de eventos cardiovasculares,10 levando a um pior prognóstico cardiovascular.8 Assim, a diminuição induzida pelo TC pode ter impacto favorável no risco cardiovascular de pacientes com DAP, reforçando a recomendação do TC para esses pacientes.

Este estudo apresenta algumas limitações que devem ser reconhecidas. Foi realizado apenas com homens e as adaptações induzidas pelo treinamento podem diferir entre os sexos.24,25 Assim, estudos futuros devem investigar o impacto do TC na PA ambulatorial e sua variabilidade também em mulheres, principalmente idosas, que podem apresentar maior risco cardiovascular do que os homens.24 O presente estudo também examinou apenas pacientes com sintomas de claudicação, e novos estudos devem examinar os efeitos do TC em outros grupos de pacientes, como os assintomáticos (estágio 1) e naqueles que apresentam diminuição dos níveis pressóricos ambulatoriais após o TC. Por fim, o programa durou 12 semanas, duração que melhora a capacidade funcional e os parâmetros clínicos cardiovasculares desses pacientes,7 mas um período de treinamento mais longo pode ser necessário para diminuir os níveis pressóricos ambulatoriais.

 Conclusão

Em conclusão, 12 semanas de TC diminui a variabilidade ambulatorial da PA em homens com DAP sintomática.

Fontes de financiamento

O presente estudo foi financiado pelo CNPQ (442507/2014-3; 304436/2018-6), FAPESP (2015/13800-0) e CAPES (0001).

Vinculação acadêmica

Este artigo é parte de tese de doutorado de Marcel Chehuen pela Universidade de São Paulo.

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Original Article Walking Training Improves Ambulatory Blood Pressure Variability in Claudication 0000-0002-9857-8761 Chehuen Marcel da Rocha 1 Cucato Gabriel Grizzo 2 Carvalho Celso Ricardo Fernandes de 3 Zerati Antonio Eduardo 3 Leicht Anthony 4 0000-0003-1991-3507 Wolosker Nelson 5 0000-0001-7883-6746 Ritti-Dias Raphael Mendes 6 0000-0001-7584-4265 Forjaz Claudia Lucia de Moraes 1 São Paulo SP Brasil Universidade de São Paulo - Escola de Educação Física e Esporte, São Paulo, SP - Brasil Newcastle Upon Tyne Reino Unido Northumbria University, Newcastle Upon Tyne, Reino Unido São Paulo SP Brasil Hospital das Clinicas (HCFMUSP), Faculdade de Medicina, Universidade de Sao Paulo, São Paulo, SP - Brasil Queensland Austrália James Cook University, Queensland - Austrália São Paulo SP Brasil Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo, SP - Brasil São Paulo SP Brasil Universidade Nove de Julho - Programa de Pós-Graduação em Ciências da Reabilitação, São Paulo, SP - Brasil Mailing Address: Cláudia Lúcia de Moraes Forjaz • Universidade de São Paulo - Escola de Educação Física e Esporte, Av. Prof. Mello Moraes, 65 - Cidade Universitária - CEP: 05508-030 - São Paulo - SP E-mail: cforjaz@usp.br

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Author Contributions

Conception and design of the research: Chehuen M, Cucato GG, Zerati AE, Leicht A, Ritti-Dias RM, Forjaz CLM; Acquisition of data: Chehuen M, Cucato GG; Analysis and interpretation of the data: Chehuen M, Cucato GG, Forjaz CLM; Statistical analysis and Obtaining financing: Forjaz CLM; Writing of the manuscript: Chehuen M, Cucato GG, Carvalho C, Wolosker N Ritti-Dias RM; Critical revision of the manuscript for intellectual contente: Chehuen M, Cucato GG, Carvalho C, Zerati AE, Leicht A, Wolosker N, Ritti-Dias RM, Forjaz CLM.

 Background:

Walking training (WT) improves walking capacity and reduces clinic blood pressure (BP) in patients with peripheral artery disease (PAD), but its effects on ambulatory BP remains unknown.

 Objective:

To investigate the effect of 12 weeks of WT on ambulatory BP and its variability in patients with PAD.

 Methods:

Thirty-five male patients with PAD and claudication symptoms were randomly allocated into two groups: control (n = 16, 30 min of stretching) and WT (n = 19, 15 bouts of 2 min of walking at the heart rate of leg pain threshold interspersed by 2 min of upright rest). Before and after 12 weeks, 24-hour ambulatory BP was assessed. Ambulatory BP variability indices assessed at both time points included the 24-hour standard deviation (SD24), the awake and asleep weighted standard deviation (SDdn), and the 24-hour average real variability (ARV24). Data were analyzed by mixed two-way ANOVAs, considering P<0.05 as significant.

 Results:

After 12 weeks, neither group had significant changes in 24-hour, awake and sleep BPs. The WT decreased systolic and mean BP variabilities (Systolic BP – 13.3±2.8 vs 11.8±2.3, 12.1±2.84 vs 10.7±2.5 and 9.4±2.3 vs 8.8±2.2 mmHg); Mean BP – 11.0±1.7 vs 10.4±1.9, 10.1±1.6 vs 9.1±1.7 and 8.0.±1.7 vs 7.2±1.5 mmHg) for SD24, SDdn and ARV24, respectively). Neither group had significant changes in diastolic BP variabilities after 12 weeks.

 Conclusions:

The WT does not change ambulatory BP levels but decreases ambulatory BP variability in patients with PAD. This improvement may have a favorable impact on the cardiovascular risk of patients with symptomatic PAD. (Arq Bras Cardiol. 2021; 116(5):898-905)

 Keywords: Intermittent Claudication Walking Blood Pressure Blood Pressure Monitoring Ambulatory Muscle Weakness Endurance Training CNPQ 442507/2014-3 304436/2018-6 FAPESP 2015/13800-0 CAPES 0001 This study was partially funded by CNPQ (442507/2014-3; 304436/2018-6), FAPESP (2015/13800-0) and CAPES (0001) Introduction

Intermittent claudication, the most prevalent symptom of peripheral artery disease (PAD), impairs walking capacity, impacting on patient’s physical activity levels1 and quality of life.2 In addition, this functional limitation is associated with increased rates of fatal and non-fatal cardiovascular events in this population.3

Among cardiovascular diseases, arterial hypertension is a common comorbidity that affects more than 80% of the patients with PAD,4 who present higher clinic and specially higher ambulatory BP levels compared with healthy individuals.5 Interestingly, we recently demonstrated that walking capacity was negatively associated with ambulatory BP in PAD,6 indicating a poorer BP control in patients with greater functional impairment. Thus, therapeutic strategies that increase functional capacity, such as walking training, may improve cardiovascular outcomes and reduce cardiovascular risk in this group.

We have recently demonstrated that supervised walking training (WT) improves walking capacity in addition to reducing clinic BP in patients with symptomatic PAD,7 however its effects on ambulatory BP remains unknown. This is a very important issue, since ambulatory BP is considered a stronger predictor of all-cause and cardiovascular mortality than clinic BP.8 Additionally, a previous study reported no effect of resistance training on ambulatory BP levels, but an improvement in ambulatory BP variability,9 a new and strong marker for target-organ damage, cardiovascular events, and mortality.10 Given that aerobic training such as walking promotes considerable reduction on ambulatory BP levels compared to resistance training in normotensive and hypertensive populations,11 one may suppose that this mode of exercise can also improve ambulatory BP and its variability in patients with PAD, which needs to be checked. Thus, the aim of this study was to investigate the effects of WT on ambulatory BP and its variability in patients with symptomatic PAD.

 Methods Study Population

This is a complementary data from a previous study.7 Patients were recruited from the Clinic Hospital’s Vascular Unit, University of Sao Paulo, Brazil. Male patients previously diagnosed with PAD and with symptoms of intermittent claudication were invited. Inclusion criteria were: (a) age ≥ 50 years; (b) ankle-brachial index (ABI) ≤ 0.90;11,12 c) Fontaine stage II of PAD;13 (d) body mass index ≤ 35 kg/m2; (e) resting systolic BP ≤ 160 mmHg and diastolic BP ≤ 105 mmHg; (f) not taking β-blockers or non-dihydropyridine calcium channel blockers; (g) absence of cardiovascular autonomic neuropathy for diabetic patients;14 (h) ability to walk for at least 2 minutes at 3.2 km/h on a treadmill; (i) ability to undertake an incremental treadmill test limited by symptoms of intermittent claudication; (j) absence of myocardial ischemia or complex arrhythmias during a maximal treadmill test; (k) decrease of at least 15% in ABI after a maximal treadmill test; and (l) not engaged in any exercise program. In addition, patients were not included if they met at least one of the following criteria: 1) revascularization surgery or angioplasty less than one year earlier; 2) use of peripheral vasodilators, 3) lower limb amputation, and 4) orthopedic problems that contraindicate walking exercise. Subjects were excluded if they had their medications changed during the study. The study’s protocol was registered at the Brazilian Clinical Trials (RBR-7M3D8W) and approved by the Human Research Ethics Committee of the School of Physical Education and Sport of the University of Sao Paulo (process: 39-2008/55) and the Clinic Hospital (process:1179/09), being conducted in accordance with the Declaration of Helsinki. A written informed consent was obtained from all patients prior to participation.

 Participant screening

Diagnosis of PAD was made based on clinical history and ABI measurement at rest and after a treadmill maximal test.15 Arm systolic BP was measured using the auscultatory method, and ankle systolic BP of each leg was assessed with a Doppler ultrasound (Martec, DV 6000, Ribeirão Preto, Brazil). For each patient, the lowest ABI was recorded. Body mass and height were measured (Welmy, 110, São Paulo, Brazil), and body mass index was calculated. Resting brachial BP was measured in two visits, and the mean value was calculated and used for analysis. In each visit, after five minutes of seated rest, three auscultatory measurements were taken in each arm, and the highest mean value was recorded. Medication use and exercise habits were assessed via interview. In diabetic patients, the presence of cardiovascular autonomic neuropathy, was assessed according to the recommendations of the American Diabetes Association.14 Drug treatment was kept constant for all patients throughout the study.

 Design

The experimental protocol is shown in Figure 1. The study had an initial pre-screening including a maximal treadmill test following Gardner’s protocol for assessing pain threshold.16 Then, subjects who met all the study criteria underwent 24-hour ambulatory BP monitoring at baseline and after 12-weeks of intervention. Patients were randomized using a specific online program (www.randomizer.org) into two groups: walking training (WTG) and control (CG).

Experimental design of the study.

For all the assessments, recommendations included no vigorous exercise in the previous 48 hours, a light meal 2 hours before, no ingestion of food with stimulant properties such as caffeine, no alcoholic beverages or smoking in the previous 12 hours. Clinic assessments were conducted in the morning in a temperature-controlled laboratory (20-22°C).

 Measurements Primary outcome: ambulatory blood pressure

Ambulatory BP monitoring was performed with a noninvasive oscillometric device (SpaceLabs Medical Inc, 90207, Washington, USA) placed on the non-dominant arm and programmed to perform measurements every 15 minutes for 24 hours. The accuracy of the device was confirmed by a mercury sphygmomanometer prior to use.

For the analysis, ambulatory systolic, diastolic and mean BP levels were calculated by the average of all BP measurements taken during the 24 hours as well as during the awake and asleep periods reported by the patient. In addition, ambulatory BP variability was calculated for systolic, diastolic and mean BP using three different indices:17 the 24-hour standard deviation (SD24); the awake and asleep weighted standard deviation (SDdn), and the 24-hour average real variability (ARV24). These indices were calculated as previously reported. Briefly, SD24 was calculated by the standard deviation (SD) over 24 hours weighted for the time interval between measures. SDdn was calculated by the mean of awake and asleep SD corrected for the number of hours of each of these periods [i.e SDdn = [(awake SD x awake hours) + (asleep SD x asleep hours)]/(wake + asleep hours)]. ARV24 was calculated by the average of absolute differences between consecutive measurements accounting for the order of measurement using following formula: ARM=1∑w∑k=1n−1w×|BPk+1−BPk|

where k ranges from 1 to N−1, BP is the blood pressure and w is the time interval between BPk and BPk+1. N is the number of blood pressure readings.

 Interventions

Details of the interventions have been previously reported.7 Briefly, interventions were conducted twice a week for 12 weeks and supervised by one of the researchers. CG patients performed stretching exercises for 30 minutes. WTG patients performed 15 bouts of 2-minute walking on a treadmill intersected by 2 minutes of resting. During each walking bouts, speed was kept at 3.2 km/h and intensity was adjusted by setting the treadmill grade to maintain heart rate within 4 bpm of the heart rate obtained at the pain threshold assessed during maximal treadmill test18 (e.g., if the patient reported the pain threshold during maximal treadmill test at 100 bpm, the heart rate during each training session was kept between 96 to 104 bpm).

 Statistical analysis

As previously described,7 the sample size was estimated considering a power of 90%, alpha error of 5%, and standard deviation of 3 mmHg for systolic BP. The minimal sample size necessary to detect a difference of 4 mmHg was 7 subjects in each group.

Normality of data distribution and homogeneity of variance were evaluated using the Shapiro-Wilk and Levene tests, respectively. Skewed distributions were normalized using logarithmic transformations. At baseline, group differences were identified via chi-square test (comorbidities and drug therapy prevalence) or unpaired Student’s t-test (continuous variables). The effects of the interventions were assessed using a mixed two-way ANOVA (Statsoft, Statistic for Windows 4.3, Oklahoma, USA), the groups being the between factor, and the study phase (baseline and 12 weeks) being the within factor. Newman-Keuls post-hoc tests were used when necessary. P<0.05 was considered significant, and data were presented as mean ± SD.

 Results

Patients flowchart is shown in Figure 2. Eighty-four patients were screened, but 35 were excluded for not meeting the eligibility criteria (n=7) or declining participation (n=28, not available to perform training sessions). The remaining 49 patients were randomly allocated in the CG (n=24) and the WTG (n=25). Fourteen patients withdrew due to circumstances unrelated to the the study. Thus, the final sample was composed of 35 patients (CG, n=16; WTG, n=19).

Participants flowchart. IC: Intermittent claudication, CG: Control group, WTG: Walking training group

These groups had similar initial characteristics regarding age, obesity level, clinic BP levels, disease limitations, comorbidities, and medication use (Table 1).

Characteristics of the patients allocated in the control (CG) and the walking (WTG) training groups.
CG (n = 16) WTG (n = 19) p value
Age (years) 62 ± 7 63 ± 7 0.64
Body mass index (kg/m2) 25.7 ± 3.9 26.1 ± 3.1 0.76
Ankle brachial index 0.60 ± 0.12 0.62 ± 0.14 0.61
Claudication onset distance (m) 319 ± 152 277 ± 164 0.45
Total walking distance (m) 759 ± 305 624 ± 255 0.16
Clinic systolic BP (mmHg) 136 ± 19 133 ± 14 0.60
Clinic diastolic BP (mmHg) 79 ± 10 77 ± 9 0.53
Comorbidities
Obesity (%) 12.5 10.5 0.55
Hypertension (%) 81.3 84.2 0.89
Diabetes Mellitus (%) 25.0 21.1 0.61
Dyslipidemia (%) 100.0 89.5 0.17
Current Smokers (%) 37.5 26.3 0.38
Heart Disease/Stroke (%) 18.8 21.1 0.80
Drug therapy
Aspirin (%) 93.8 100.0 0.28
Statin (%) 62.5 78.9 0.83
Angiotensin-converting enzyme inhibitor (%) 43.8 68.4 0.20
Diuretics (%) 25.0 47.4 0.17
Calcium channel blocker (%) 18.8 21.1 0.86
Oral hypoglycemic (%) 18.8 15.8 0.69
Number of antihypertensive
Monotherapy 50.0

Data are shown as mean ± SD or percentage (%). BP: Blood pressure. Continuous variable – unpaired Student’s t-test. Categorical variable – chi-square test.

Ambulatory BP levels were similar between WTG and CG at baseline, and neither group presented any significant change in 24-hour, awake and asleep BPs after the 12 weeks of intervention (Table 2).

Ambulatory blood pressure levels measured at baseline and after the 12-week intervention period for the walking training (WTG) and the control (CG) groups
CG (n = 16) WTG (n = 19) P group P study phase P interaction
Baseline 12 weeks Baseline 12 weeks
24h
Systolic BP (mmHg) 130 ± 14 132 ± 15 128 ± 14 126 ± 11 0.51 0.74 0.21
Diastolic BP (mmHg) 78 ± 7 80 ± 7 78 ± 12 76 ± 10 0.44 0.42 0.16
Mean BP (mmHg) 96 ± 9 98 ± 8 94 ± 9 93 ± 9 0.32 0.60 0.14
Awake
Systolic BP (mmHg) 135 ± 14 137 ± 16 130 ± 14 129 ± 12 0.16 0.74 0.44
Diastolic BP (mmHg) 83 ± 7 84 ± 7 80 ± 12 79 ± 11 0.16 0.41 0.35
Mean BP (mmHg) 101 ± 9 103 ± 9 96 ± 10 95 ± 10 0.08 0.60 0.25
Asleep
Systolic BP (mmHg) 119 ± 16 121 ± 16 124 ± 16 122 ± 12 0.50 0.85 0.51
Diastolic BP (mmHg) 69 ± 9 71 ± 8 73 ± 9 71 ± 11 0.61 0.80 0.32
Mean BP (mmHg) 87 ± 11 89 ± 11 89 ± 9 89 ± 9 0.63 0.82 0.33

Data are shown as mean ± standard deviation. BP: Blood pressure. Mixed two-way ANOVA, with the group being the between main factor and the study phase being the within main factor.

BP variability indices assessed at baseline were similar between WTG and CG. There was a significant interaction between group and study phase for systolic and mean BP variability indices (all p<0,05), showing a reduction in SD24, SDdn, and AVR24 of systolic and mean BP in the WTG (Table 3, Figure 3). Neither group had any significant change in the indices of diastolic BP variability.

Ambulatory blood pressure variability indices assessed at baseline and after the 12-week intervention period for the walking training (WTG) and the control (CG) groups
CG (n = 16) WTG (n = 19) P value group P value study phase P value interaction
Baseline 12 weeks Baseline 12 weeks
SD24
Systolic BP (mmHg) 14.6 ± 3.0 15.5 ± 3.9 13.3 ± 2.8 11.8 ± 2.3*# 0.01 0.65 0.04
Diastolic BP (mmHg) 10.9 ± 1.8 11.2 ± 1.7 9.7 ± 2.3 10.0 ± 2.5 0.06 0.49 0.68
Mean BP (mmHg) 12.0 ± 2.6 13.0 ± 3.0 11.0 ± 1.7 10.4 ± 1.9# 0.01 0.71 0.04
SDdn
Systolic BP (mmHg) 12.2 ± 2.4 12.7 ± 3.0 12.1 ± 2.4 10.7 ± 2.5*# 0.18 0.27 0.03
Diastolic BP (mmHg) 8.7 ± 1.3 9.0 ± 1.6 9.0 ± 1.8 8.9 ± 2.2 0.98 0.95 0.48
Mean BP (mmHg) 10.0 ± 2.1 10.7 ± 2.2 10.1 ± 1.6 9.1 ± 1.7*# 0.23 0.82 0.01
ARV24
Systolic BP (mmHg) 9.4 ± 2.1 10.7 ± 2.4* 9.4 ± 2.3 8.8 ± 2.2# 0.18 0.28 0.02
Diastolic BP (mmHg) 6.9 ± 1.8 7.3 ± 1.8 7.3 ± 2.3 7.2 ± 1.6 0.75 0.67 0.54
Mean BP (mmHg) 8.1 ± 1.9 8.6 ± 1.7 8.0 ± 1.7 7.2 ± 1.5*# 0.15 0.88 0.01

Values are shown as mean ± standard deviation. SD24 = 24-hour weighted standard deviation; SDdn: awake and asleep weighted standard deviation; ARV: average real variability. Mixed two-way ANOVA, with the group being the between main factor and the study phase being the within main factor.

Different from baseline (P<0.05);

Different from CG (P<0.05)

 Absolute change (Δ) of ambulatory blood pressure variability for the control group (white bars) and walking training group (black bars). BP: blood pressure; SD<sub>24</sub>: standard deviation over 24 hours weighted for the time interval between consecutive readings; SD<sub>dn</sub>: the average of the daytime and nighttime SDs weighted for the duration of the daytime and nighttime interval; ARV<sub>24</sub>: the average real variability weighted for the time interval between consecutive readings in 24-hour ambulatory BP recordings. *p<0.05 vs control group. Discussion

The main finding of this study was that 12 weeks of WT decreased systolic and mean BP variability indices without changing ambulatory BP levels.

In the present study, 12 weeks of WT did not alter ambulatory BP in patients with PAD, which contrasts with studies with normotensive subjects and hypertensive patients19 that have consistently reported decreases around 3 mmHg for systolic and diastolic ambulatory BP after aerobic training. However, 12 weeks of resistance training have also not changed ambulatory BP in patients with PAD.9 Thus, it has been hypothesized that the frequent episodes of ischemia during daily activities in patients with PAD produce claudication pain, oxidative stress and metabolic accumulation, increasing sympathetic nerve activity and, consequently, blunting any possible hypotensive effect of exercise training on ambulatory BP levels.20 Another potential explanation, however, can be the too short duration of the training program, since a previous study21 conducted with elderly hypertensive patients showed no change in ambulatory BP levels after 6 months of training, but a significant reduction after 12 months.

Despite the absence of change in ambulatory BP levels, reductions in ambulatory systolic and mean BP variabilities were observed for all variability indices: SD24, SDdn and ARV24. These results are in accordance with a previous study with resistance training in symptomatic PAD patients.9 In addition, this result is coherent with the concept that changes in autonomic control precede alterations in BP levels, since BP variability mainly reflects autonomic control of BP.22,23 Additionally, these results are also in accordance with our previous clinic findings of improvements in cardiac autonomic modulation and baroreflex sensitivity, all markers of autonomic control, after WT in patients with PAD.7 The absence of changes in diastolic ambulatory BP variability is also coherent with the absence of effects of walking training on calf vascular resistance, as previously described.7

Even without any changes in ambulatory BP levels, the decrease in ambulatory BP variability obtained with WT may have relevant clinical implications. BP variability has been associated with the presence and progression of subclinical organ damage as well as the incidence of hard endpoints such as cardiovascular events10, leading to a worse cardiovascular prognosis.8 Thus, the decrease induced by WT may have favorable impact on the cardiovascular risk of patients with PAD, reinforcing the recommendation of WT for these patients.

This study has some limitations that should be acknowledged. It was conducted only with men, and training-induced adaptations may differ between genders.24,25 Thus, future studies should investigate the impact of WT on ambulatory BP and its variability also in women, especially the elderly, who may experience greater cardiovascular risk than men.24 The current study also only examined patients with claudication symptoms, and further studies should examine the effects of WT in other groups of patients, such as those who are asymptomatic (stage 1) and may also present a decrease in ambulatory BP levels after WT. Finally, the training program lasted 12 weeks, a length that improves functional capacity and clinic cardiovascular parameters in these patients,7 but a longer training period may be necessary to decrease ambulatory BP levels.

 Conclusion

In conclusion, 12 weeks of WT decreases ambulatory BP variability in men with symptomatic PAD.

Sources of Funding

This study was partially funded by CNPQ (442507/2014-3; 304436/2018-6), FAPESP (2015/13800-0) and CAPES (0001).

Study Association

This article is part of the thesis submitted by Marcel Chehuen, from Universidade de São Paulo.