Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC VBPZd8vMmxsZFXrhHy4BqXp S0066-782X2021000600879 abc.20200231 10.36660/abc.20200231 Artigo Original O Efeito Direto do Índice de Massa Corporal nos Resultados Cardiovasculares entre Participantes sem Obesidade Central pela Estimativa por Máxima Verossimilhança Direcionada 0000-0002-5992-3710 Saadati Hossein Mozafar 1 0000-0002-1928-992X Sabour Siamak 1 Mansournia Mohammad Ali 2 Mehrabi Yadollah 1 Nazari Seyed Saeed Hashemi 3 Shahid Beheshti University of Medical Sciences Faculdade de Saúde Pública e Segurança Departamento de Epidemiologia Tehran Irã Departamento de Epidemiologia, Faculdade de Saúde Pública e Segurança, Shahid Beheshti University of Medical Sciences, Tehran - Irã. Tehran University of Medical Sciences Faculdade de Saúde Pública Departamento de Epidemiologia e Bioestatística Tehran Irã Departamento de Epidemiologia e Bioestatística, Faculdade de Saúde Pública, Tehran University of Medical Sciences, Tehran - Irã. Shahid Beheshti University of Medical Sciences Faculdade de Saúde Pública e Segurança Centro de Pesquisa de Prevenção de Doenças Cardiovasculares Tehran Irã Centro de Pesquisa de Prevenção de Doenças Cardiovasculares, Faculdade de Saúde Pública e Segurança, Shahid Beheshti University of Medical Sciences, Tehran - Irã. Correspondência: Seyed Saeed Hashemi Nazari • Associate Professor, Prevention of Cardiovascular Disease Research Center, School of Public Health and Safety, Shahid Beheshti University of Medical Sciences, Tehran - Irã. E-mail: saeedh_1999@yahoo.com

Potencial conflito de interesses

Os autores declaram não haver conflito de interesses pertinentes.

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa, Análise e interpretação dos dados e Análise estatística: Saadati HM, Sabour S, Mansournia MA, Mehrabi Y, Nazari SSH; Obtenção de dados e Redação do manuscrito: Saadati HM, Nazari SSH; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Sabour S, Mansournia MA, Mehrabi Y, Nazari SSH.

 17 05 2021 05 2021 116 5 879 886 23 03 2020 03 08 2020 09 09 2020 This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License Resumo Fundamento:

O índice de massa corporal (IMC) é o índice mais usado para categorizar uma pessoa como obesa ou não-obesa, e está sujeito a limitações importantes.

 Objetivo:

Avaliar o efeito direto do IMC nos desfechos cardiovasculares em participantes sem obesidade central.

 Métodos:

Esta análise incluiu 14.983 homens e mulheres com idades entre 45-75 anos do Estudo de Risco de Aterosclerose em Comunidades (ARIC). O IMC foi medido como obesidade geral e a circunferência da cintura (CC), a relação cintura-quadril (RCQ) e circunferência do quadril como obesidade central. A estimativa de máxima verossimilhança direcionada (TMLE, no acrônimo em inglês) foi usada para estimar os efeitos totais (TEs) e os efeitos diretos controlados (CDEs). A proporção de ET que seria eliminada se todos os participantes fossem não obesos em relação à obesidade central foi calculada usando o índice de proporção eliminada (PE). P<0,05 foi considerado estatisticamente significativo. As análises foram realizadas no pacote TMLE R.

 Resultados:

O risco de desfechos cardiovasculares atribuídos ao IMC foi significativamente revertido com a eliminação da obesidade na RCQ (p <0,001). A proporção eliminada dos efeitos do IMC foi mais tangível para participantes não obesos em relação à CC (PE = 127%; IC95% (126,128)) e RCQ (PE = 97%; IC95% (96,98)) para doença arterial coronariana (DAC), e RCQ (PE = 92%; IC95% (91,94)) para acidente vascular cerebral, respectivamente. Com relação ao sexo, a proporção eliminada dos efeitos do IMC foi mais tangível para participantes não obesos em relação a RCQ (PE = 428%; IC95% (408.439)) para DAC em homens e CC (PE = 99%; IC95% (89,111)) para acidente vascular cerebral em mulheres, respectivamente.

 Conclusão:

Esses resultados indicam diferentes efeitos potenciais da eliminação da obesidade central na associação entre IMC e desfechos cardiovasculares em homens e mulheres. (Arq Bras Cardiol. 2021; 116(5):879-886)

 Palavras-chave Obesidade Doenças Cardiovasculares Índice de Massa Corporal Circunferência Abdominal Circunferência da Cintura Aterosclerose; Fatores de Risco Introdução

A obesidade, como fator preditor de doença cardiovascular, possui várias definições e critérios. O índice de massa corporal (IMC) é o mais usado para classificar uma pessoa como obesa ou não obesa.1 No entanto, esse índice está sujeito a limitações importantes,1,2 pois não fornece informações sobre distribuição de gordura, e também não pode discriminar entre as diferentes massas corporais (músculos, ossos e gordura). Essas limitações podem levar a uma classificação incorreta dos níveis de obesidade.3,4 Por outro lado, os índices de obesidade - central, como circunferência da cintura (CC) e relação cintura-quadril (RCQ), como medidas simples e alternativas de obesidade, medem diretamente a massa de gordura central, o que fornece informações importantes sobre os desfechos de saúde.5 Em um estudo de coorte, verificou-se que a CC pode nem sempre estar alinhada com o IMC, e foi proposto que uma combinação de IMC e CC poderia estimar melhor as doenças relacionadas à obesidade.6 Além disso, o IMC é um índice geral de obesidade e fornece evidências contraditórias entre adultos e pessoas com 65 anos ou mais. Esse fenômeno é conhecido como “paradoxo da obesidade”.7,8

Para revelar uma relação causal, precisamos controlar ao máximo os potenciais confundidores e as suposições causais. A esse respeito, dois métodos causais — Ponderação pela Probabilidade Inversa (IPW – do inglês, Inverse Probability Weighting) e fórmula G — foram introduzidos. Eles são baseados em modelos de exposição e resultados, respectivamente. Em relação ao nosso tópico, se o modelo ajustado for especificado incorretamente, os resultados serão enviesados. Os métodos duplamente robustos têm a vantagem de usar simultaneamente modelos de exposição e de resultado e, se apenas um deles for mal especificado, o resultado ainda é válido.9,10 Considerando as limitações do IMC e as restrições dos estudos observacionais, usamos a estimativa de máxima verossimilhança direcionada (TMLE, Targeted Maximum Likelihood Estimation) como um estimador duplamente robusto para reduzir o viés dos parâmetros-alvo se a exposição ou os mecanismos de resultado fossem estimados de forma consistente,10 para estimar os efeitos totais (TEs) e os efeitos diretos controlados (CDEs) do IMC. Portanto, este estudo teve como objetivo determinar os TEs e CDEs do IMC nos desfechos cardiovasculares para demonstrar a importância do efeito total do IMC nos desfechos cardiovasculares e quanto desse efeito seria eliminado se todos os participantes fossem não obesos em relação à obesidade central (CDE).

 Método Participantes

O estudo Risco de Aterosclerose em Comunidades (ARIC) foi um estudo de coorte prospectivo que começou em 1987 em quatro condados nos EUA (Washington County, Maryland; Jackson, Mississippi; Forsyth County, Carolina do Norte; e os subúrbios de Minneapolis, Minnesota). Os investigadores recrutaram 15.792 participantes com idades entre 45-64 anos. Mais detalhes são descritos em outros estudos.11 Analisamos todos os dados desde a visita um (1987-1989) e a ocorrência do desfecho até 2014. Para o presente estudo, os participantes com informações ausentes ou histórico de qualquer doença cardiovascular foram excluídos. Os conselhos de revisão institucional de cada centro aprovaram o protocolo do estudo ARIC e um termo de consentimento livre e esclarecido foi obtido de todos os participantes em cada visita do estudo.

 Medidas Exposição: obesidade por definição de índice de massa corporal

Neste estudo, a principal exposição de interesse é a obesidade com definição de IMC. O IMC foi calculado como peso em quilogramas dividido a altura em metros ao quadrado. Obesidade geral foi definida como IMC ≥30 kg/m2.

 Mediadores: índices de obesidade central definidos por circunferência da cintura, relação cintura-quadril e circunferência do quadril

Para avaliar o efeito direto controlado do IMC mediado pela obesidade central (massa gorda central), consideramos três definições para obesidade central, incluindo CC, RCQ e circunferência do quadril. A CC foi categorizada no ponto de corte ≥102 cm nos homens e no ponto de corte ≥88 cm nas mulheres. O valor de corte da RCQ foi estabelecido em ≥0,9 para homens e ≥0,85 para mulheres, de acordo com a Organização Mundial da Saúde (OMS).12 Uma vez que não existe um acordo universal quanto ao valor de corte da circunferência do quadril, ele foi avaliado com base no melhor valor de limiar em uma curva ROC (Receiver Operating Character).

 Doença coronariana, insuficiência cardíaca, acidente vascular cerebral e mortalidade por todas as causas como resultados

Os resultados deste estudo incluíram eventos de doença arterial coronária (DAC) e insuficiência cardíaca (IC) registrados até 31 de dezembro de 2014. De acordo com os critérios do estudo ARIC, os resultados de DAC são definidos como infarto do miocárdio definitivo ou provável ou DAC fatal. Os resultados da IC são definidos com base nos critérios CID-9 e CID-10. Incidente de IC foi definido como hospitalização que incluiu o código para IC começando com “428” (ou seja, 428,0 a 428,9) em qualquer posição, ou uma certidão de óbito com código CID-9 começando com “428” ou código CID-10 “I50” (IC ou I50.0 a I50.9) em qualquer posição. Os eventos de acidente vascular cerebral (AVC) foram identificados por acompanhamento anual, códigos hospitalares CID-9 430 a 436 (listados como um código de diagnóstico de alta em qualquer posição) ou em certidões de óbito. A mortalidade por causa específica foi classificada com base nos atestados de óbito: mortalidade cardiovascular (códigos CID-9 390-459, códigos CID-10 I00-I99), mortalidade por câncer (códigos CID-9 140-239, códigos CID-10 C00-D49), e todas as outras causas de morte.

 Covariáveis e fatores confundidores

Os dados covariáveis foram considerados fatores de confusão na associação de desfecho de exposição, mediador de exposição e associação mediador-desfecho. Idade, sexo (masculino e feminino), raça (preto e branco), nível de educação (básico, intermediário, avançado), local (condado de Washington, condado de Forsyth, cidade de Jackson, subúrbios do noroeste de Minneapolis selecionados), tabagismo (definido como atual, ex-fumante e nunca fumante), consume de bebidas alcoólicas (definido como consumo atual, ex-alcoólatra e nunca consumiu bebidas alcoólicas) e pontuação total de atividade física (em três dimensões: no trabalho, no lazer e nos esportes) foram baseados em questionários de autorrelato. Outras covariáveis incluíram ingestão total de calorias (kcal), hipertensão (pressão arterial sistólica ≥140 ou pressão arterial diastólica ≥90 mmHg, ou uso de qualquer medicamento para pressão alta), diabetes mellitus (glicemia ≥200 e glicemia em jejum ≥126 mg/dl, ou uso de qualquer medicamento para diabetes), lipídios plasmáticos (mg/dl) e histórico de AVC no início do estudo. Os lipídios plasmáticos incluíam colesterol, colesterol de lipoproteína de alta densidade e triglicerídeos. As covariáveis biológicas foram excluídas das análises de TE e incluídas como potenciais confundidores da associação mediador-desfecho nas análises de CDE.

 Análise estatística

Estatísticas descritivas foram utilizadas para descrever os participantes (média ± desvio-padrão (DP) para variáveis contínuas e número e porcentagem para variáveis categóricas). Uma análise de teste t independente foi usada para examinar as diferenças estatísticas em covariáveis contínuas entre dois níveis de exposição de interesse (IMC). Além disso, o teste χ2 foi usado para examinar as associações de variáveis categóricas com a exposição. A normalidade dos dados foi avaliada pela curva normal (assimetria e desvio-padrão da assimetria) e pelo teste de Kolmogorov-Smirnov. Para calcular o efeito direto controlado do IMC sobre os desfechos (CC, IC, AVC e mortalidade por todas as causas) mediados pela obesidade central, foi utilizado o modelo TMLE. O TMLE, como estimador duplamente robusto, usa modelos de resultado e exposição. A implementação do TMLE segue as seguintes etapas: na primeira, geramos estimadores para o modelo de desfecho da exposição e todos os confundidores listados. Em seguida, geramos estimadores para o modelo de tratamento (exposição e desfecho ausente) em todos os fatores de confusão listados. Na terceira etapa, calculamos a covariável inteligente, H, com base no modelo de tratamento (exposição e desfecho ausente) para ambos expostos “H = 1/PS” (PS como escore de propensão, a probabilidade de exposição) e grupos não expostos “H = -1 / (1-PS)”.10,13

O mecanismo ausente é definido como a ocorrência de um evento competitivo (mortalidade total por todas as outras causas, AVC, DAC e IC, para cada desfecho interessado) ou perda de acompanhamento antes da ocorrência do desfecho de interesse, onde “ausente = 1” Indica que o resultado é observado e “ausente = 0” indica que o resultado está ausente. Usamos uma definição dicotômica de exposição (IMC); os valores acima do ponto de corte definido foram classificados como “obesos” e os abaixo do ponto de corte como “não obesos”. Para a variável mediadora, foram utilizados os três índices de obesidade central. Dessa forma, fixamos os valores do mediador em zero (não obesos de acordo com a obesidade central), de acordo com o modelo causal contrafactual, e avaliamos o efeito direto controlado. TE, na abordagem de inferência causal, é normalmente definido como a diferença entre o resultado de interesse de um indivíduo ou grupo, se exposto a uma exposição específica, e o resultado do mesmo indivíduo ou grupo, se não exposto. O CDE é geralmente definido como a diferença entre o resultado de interesse de um indivíduo ou grupo, se exposto a uma exposição específica, e o resultado do mesmo indivíduo ou grupo, se não exposto, ao fixar o valor dos mediadores. Em nosso estudo, o CDE do IMC foi definido como o efeito do IMC após o controle dos índices de CC, RCQ e circunferência do quadril.14,15

Para controlar os fatores confundidores e as possíveis interações, usamos um algoritmo de aprendizagem de máquina de superaprendizado, que modela diferentes combinações de fatores de confusão e que interagem em diferentes modelos, sendo que as estimativas finais são a média ponderada de diferentes estimativas de modelos.

Ajustamos os algoritmos (modelo linear generalizado, MLG stepwise e MLG de interação) para cada um dos modelos de exposição e resultado, inserindo todas as covariáveis listadas como preditoras e o IMC como exposição binária.

Em seguida, calculamos o efeito de tratamento aditivo (ETA) como diferença de risco para TEs e CDEs, e os intervalos de confiança correspondentes. A estimativa de variância baseada na curva de influência foi usada para estimar os intervalos de confiança. A validação interna foi realizada no modelo superaprendizado como validação cruzada. A proporção eliminada foi calculada de acordo com a seguinte fórmula:16

P E ( m ) = T E − C D E ( m ) T E

Onde PE é a proporção eliminada, TE é o efeito total, CDE é o efeito direto controlado e m é a fixação do nível do mediador em zero (não obeso). Intervalos de confiança (95%) para PE foram avaliados usando o método bootstrap. O valor de P<0,05 foi considerado estatisticamente significativo. A análise foi realizada no pacote TMLE R versão 3.5.3.

 Resultados Características dos participantes

Dos 14.983 participantes na linha de base, incluímos 12.085, 12.085, 12.725 e 12.936 participantes nesta análise depois de excluir todos os indivíduos com histórico de qualquer doença cardiovascular e dados ausentes na linha de base para DAC, IC, AVC e mortalidade por todas as causas, respectivamente. Para mortalidade por todas as causas, incluímos todos os participantes com histórico de qualquer doença cardiovascular. Durante uma mediana de 27 anos de acompanhamento, 1.616 (13,37%), 2.229 (18,44%), 1.078 (8,47%) e 5.364 (41,47%) participantes tiveram DAC, IC, AVC e mortalidade por todas as causas, respectivamente. Nesse período, 3.416 (22,8%) e 1.035 (6,91%) participantes tiveram perda de acompanhamento e risco competitivo, respectivamente. Em relação aos participantes com obesidade com base no IMC, durante uma mediana de 27 anos de acompanhamento, 500 (16,43%), 848 (27,86%), 357 (10,67%) e 1.676 (49,08%) participantes experimentaram DAC, IC, AVC e mortalidade por todas as causas, respectivamente. As características da linha de base (média e desvio-padrão para variáveis contínuas e número e porcentagem para variáveis categóricas para participantes com e sem obesidade, com base no IMC) são fornecidas na Tabela 1 e nas Tabelas complementares 1-4. Os participantes obesos, por definição de IMC, eram mais propensos a serem mulheres, de cor parda, ter nível educacional mais baixo e renda familiar anual mais baixa, e menos propensos a terem plano de saúde em comparação com indivíduos não obesos. Em relação às variáveis mediadoras, participantes obesos tinham maior probabilidade de ser obesos com base nos índices de CC, circunferência do quadril e RCQ, respectivamente.

CaracterÍsticas de base dos participantes do Estudo ARIC por IMC, 1987-2014
Características Índice de massa corporal Valor de p*
Obeso Não obeso
Confundidores categóricos No. %
Sexo feminino 2.484 (60,85) 5.686 (52,16) <0,001
masculino 1.598 (39,15) 5.215 (47,84)
Raça branca 2.514 (61,59) 8.613 (79,01) <0,001
negra 1.568 (38,41) 2.288 (20,99)
Educação Básica 1.237 (30,39) 2.300 (21,12) <0,001
Intermediária 1.633 (40,11) 4.494 (41,27)
Avançada 1.201 (29,50) 4.094 (37,60)
Family Income (per year) Renda familiar (por ano) menos de $16,000 1.208 (31,71) 2.011 (19,48) <0,001
$16,000 –$50,000 1.948 (51,13) 5.437 (52,66)
mais de $50,000 654 (17,17) 2.876 (27,86)
Ingestão de bebida alcoólica Bebe atualmente 1.805 (44,61) 6.591 (60,64) <0,001
Bebia no passado 912 (22,54) 1.931 (17,77)
Nunca bebeu 1.329 (32,85) 2.347 (21,59)
Tabagismo Fumante 793 (19,44) 3.158 (28,99) <0,001
Ex-fumante 1.369 (33,56) 3.487 (32,01)
Nunca fumou 1.917 (47,00) 4.248 (39,00)
Plano de saúde Não 562 (13,82) 901 (8,27) <0,001
Sim 3,506 (86,18) 9,991(91,73)
Histórico familiar de CAD Não 1,719 (42,70) 4.556 (42,42) 0,76
Sim 2.307 (57,30) 6.183 (57,58)
Hipertensão Não 2.229 (54,97) 8.258 (76,16) <0,001
Sim 1.826 (45,03) 2.585 (23,84)
Remédios para hipertensão Não 2.208 (54,12) 8.156 (74,85) <0,001
Sim 1.872 (45,88) 2.740 (25,15)
Diabetes mellitus Não 3.234 (80,31) 10.114 (93,38) <0,001
Sim 793 (19,69) 717 (6,62)
Confundidores contínuos Média (DP)
Idade, anos 54,09 (5,70) 54,30 (5,78) 0,04
Atividade física (trabalho) 2,18 (0,99) 2,17 (0,93) 0,67
Atividade física (esporte) 2,27 (0,72) 2,49 (0,81) <0,001
Atividade física (lazer) 2,26 (0,57) 2,39 (0,57) <0,001
Ingestão total de energia (Kcal) 1632,4 (702,3) 1637,2 (703,1) 0,72
Ácidos graxos saturados (% Kcal) 12,23 (2,93) 11,93 (3,02) <0,001
Colesterol total mg/dl 5,62 (1,12) 5,54 (1,07) <0,001
Triglicerídeos mg/dl 1,76 (1,28) 1,40 (0,89) <0,001
Colesterol HDL mg/dl 1,20 (0,36) 1,37 (0,46) <0,001
Mediadores No. %
Circunferência da cintura Não obeso 108 (2,65) 6.893 (63,23) <0,001
Obeso 3.974 (97,35) 4.008 (36,77)
Relação cintura-quadril Não obeso 275 (6,74) 2.927 (26,85) <0,001
Obeso 3.807 (93,26) 7.974 (73,15)
Circunferência do quadril Não obeso 989 (24,23) 10.246 (93,99) <0,001
Obeso 3.093 (75,77) 655 (6,01)

Valor de p baseado no teste χ2 e teste t independente para variáveis categóricas e contínuas, respectivamente; ARIC: Estudo de Risco de Aterosclerose em Comunidades; Média e desvio-padrão das variáveis contínuas em cada grupo de índice de massa corporal; Número e porcentagem de variáveis categóricas em cada grupo de índice de massa corporal.

 Efeitos totais e efeitos diretos controlados

Os TEs e CDEs do IMC, para todos os desfechos de interesse como efeito de tratamento aditivo (diferença de risco) com intervalos de confiança de 95%, estimados por TMLE para todos os participantes e por sexo, estão demonstrados nas Tabelas 2 e 3 e na Figura 1 complementar. Sobre os TEs, os resultados mostram uma associação forte e significativa entre o IMC e todos os resultados. Os mais fortes são estimados para IC, mortalidade por todas as causas, DAC e AVC, respectivamente. Em relação a CDEs, grandes CDEs para IC e mortalidade por todas as causas, após o controle de todos os três índices de obesidade central separadamente (ETA entre = 4,27 e 7,95), sugerem que, mesmo se a obesidade central fosse eliminada, permaneceria um forte efeito para o IMC. Por outro lado, pequenos efeitos diretos controlados para DAC e AVC, após ajuste para todos os três índices de obesidade central separadamente, especialmente CC em casos de CAD e circunferência do quadril para AVC (ETA entre = -2,81 e 3,06), sugerem que, se a obesidade central fosse eliminada, seria eliminado um forte efeito do IMC.

Estimativa do efeito direto controlado do índice de massa corporal para DAC, IC, AVC e mortalidade por todas as causas, de acordo com Obesidade Central (não obeso), participantes do Estudo ARIC, 1987-2014 (caso completo)
Desfechos Mediador (Índice de obesidade central, não obeso) Efeito direto controlado Proporção eliminada Efeito total (ETA) (IC95%)
ETA (IC95%) PE % (IC95%)
DAC CC -2,81 (-5,01, -0,61) 127 (109, 135) 10,47 (7,76, 13,18)
RCQ 0,62 (-2,58, 3,82) 94 (79, 99)
Quadril 3,06 (-1,20, 7,33) 71 (63, 75)
IC CC 6,41 (4,09, 8,72) 60 (55,75) 15,92 (13,45, 18,39)
RCQ 7,95 (4,54, 11,37) 50 (36,52)
Quadril 7,23 (3,33,11,13) 54 (57,64)
AVC CC 2,11 (-0,06, 4,29) 76 (74,101) 8,32 (6,01, 10,63)
RCQ 0,69 (-2,34, 3,73) 92 (81,106)
Quadril 0,05 (-3,82,3,92) 99 (93,108)
Mortalidade (todas as causas) CC 4,88 (2,56, 7,20) 56 (49,73) 11,05 (9,21, 12,88)
RCQ 4,27 (0,36, 8,17) 61 (52,69)
Quadril 5,19 (2,01,8,36) 53 (50,59)

ETA: efeito de tratamento aditivo; PE: proporção eliminada; DAC: doença arterial coronária; IC: insuficiência cardíaca; AVC: acidente vascular cerebral; CC: circunferência da cintura; RCQ: relação cintura-quadril; Quadril: circunferência do quadril.

 Estimativa do efeito direto controlado do IMC na DAC, IC, AVC e mortalidade por todas as causas, de acordo com Obesidade Central (não obeso), em homens e mulheres no Estudo ARIC, 1987-2014 (caso completo)
Sexo Desfechos Mediador (Índice de obesidade central) Efeito direto controlado Proporção eliminada Efeito total (ETA) (IC95%)
ETA (IC95%) PE % (IC95%)
Masculino DAC CC -4,32 (-7,69, -0,96) 144 (124,161) 9,83 (5,74, 13,92)
RCQ -32,28 (-36,07, -28,48) 428 (408,439)
Quadril 2,86 (-2,54, 8,26) 71 (62,81)
IC CC 4,94 (1,31, 8,56) 69 (57,79) 15,76 (12,04, 19,49)
RCQ -11,20 (-14,98, -7,42) 171 (158,186)
Quadril 15,06 (10,32, 19,79) 4 (0,07,11)
AVC CC 1,14 (-1,63, 3,91) 86 (75,107) 8,10 (3,84, 12,37)
RCQ -6,57 (-10,63, -2,50) 181 (174,201)
Quadril 1,13 (-4,42, 6,69) 86 (76,95)
Mortalidade (todas as causas) CC 5,57 (1,38, 9,77) 49 (37,68) 10,89 (8,12, 13,65)
RCQ -23,53 (-27,02, -20,04) 316 (301,329)
Quadril 6,00 (1,54, 10,46) 45 (36,57)
Feminino DAC CC 5,02 (3,11, 6,93) 57 (43,69) 11,78 (8,70, 14,86)
RCQ 1,13 (-2,67, 4,92) 90 (79,103)
Quadril 4,68 (-0,25, 9,62) 60 (52,67)
IC CC 11,57 (9,18, 13,96) 30 (15,39) 16,66 (13,79,19,53)
RCQ 9,36 (4,01, 14,70) 44 (31,52)
Quadril 8,28 (3,66, 12,89) 50 (37,61)
AVC CC 0,06 (-1,92, 2,05) 99 (89,111) 7,70 (4,73, 10,68)
RCQ 0,23 (-4,09, 4,55) 97 (87,113)
Quadril 4,04 (0,90, 7,19) 47 (34,63)
Mortalidade (todas as causas) CC 5,24 (2,91, 7,57) 53 (41,66) 11,24 (8,76, 13,73)
RCQ 5,22 (-0,72, 11,16) 53 (42,64)
Quadril 1,67 (-3,43, 6,77) 85 (77,98)

ETA: efeito de tratamento aditivo; PE, proporção eliminada; DAC: doença arterial coronariana; IC: insuficiência cardíaca; AVC: acidente vascular cerebral; CC: circunferência da cintura; RCQ: relação cintura-quadril; Quadril: circunferência do quadril.

Em relação ao sexo, os resultados mostram associação forte e significativa entre o IMC e todos os desfechos, tanto para homens quanto para mulheres. Um forte efeito direto controlado para IC em homens e mulheres, exceto para o RCQ em homens nos índices de obesidade central (ETA entre = 4,94 e 15,06), sugere que, mesmo se a obesidade central fosse eliminada, um grande efeito permaneceria para o IMC. Por outro lado, um leve efeito direto controlado para AVC em homens e mulheres, exceto para a circunferência do quadril em mulheres (ETA entre = -6,27 e 1,14) e para DAC em homens (ETA entre = -32,28 a 2,86) nos índices de obesidade central, sugere que, se a obesidade central fosse eliminada, seria eliminado um forte efeito do IMC e, em alguns casos, o efeito do IMC seria revertido (protetor).

 Proporção Eliminada

O índice PE para TEs do IMC, para todos os resultados de interesse com intervalos de confiança de 95% para todos os participantes e sexos, está listado nas Tabelas 2 e 3. A associação total de IMC com DAC pode ser completamente eliminada pela eliminação do papel da CC, em 127%. Este efeito pode ser reduzido em 94% e 71%, eliminando o papel da RCQ e da circunferência do quadril, respectivamente. Em relação ao AVC, o efeito do IMC poderia ser eliminado ao retirar o papel da circunferência do quadril, em 99%. Com relação à IC e à mortalidade por todas as causas, o papel dos índices de obesidade central na eliminação do efeito do IMC foi um pouco semelhante, entre 50% e 61%. Com relação ao sexo, a associação total do IMC com CC, IC, AVC e mortalidade por todas as causas em homens poderia ser completamente eliminada removendo-se o papel da RCQ, em 428%, 171%, 181% e 316%, respectivamente. Por outro lado, em mulheres, a associação total do IMC com CC, IC, AVC e mortalidade por todas as causas não pôde ser completamente eliminada ao remover o papel de quaisquer índices de obesidade central (entre 30% para índice de CC em IC e 99% para índice de CC em AVC).

 Discussão

Neste grande estudo de coorte baseado em comunidades, os TEs e CDEs de IMC relacionados ao risco de DAC, IC, AVC e mortalidade por todas as causas em participantes sem obesidade central foram avaliados usando o método TMLE. É importante mencionar que consideramos duas limitações comuns do IMC e dos estimadores convencionais, incluindo a capacidade limitada do IMC de distinguir entre massa gorda e massa livre de gordura, o que resulta em classificação incorreta e especificação incorreta do modelo, uma fonte comum de viés em estimativas convencionais.

Em resumo, em comparação com os TEs de IMC, os CDEs de IMC entre os participantes sem obesidade central para todos os desfechos de interesse foram atenuados e próximos a nulo. Esses resultados são mais destacados para DAC e AVC. Esse achado destaca a capacidade dos índices de obesidade central de prever o risco de doenças cardiovasculares e mortalidade por todas as causas. Além disso, em relação aos três índices de obesidade central para todos os participantes, a proporção eliminada dos efeitos do IMC não foi consistente para todos os desfechos. A proporção eliminada dos efeitos do IMC foi mais tangível para o índice RCQ em homens, enquanto os resultados não foram consistentes para mulheres. Em geral, para a maioria dos desfechos, os resultados mostraram que, com a redução ou eliminação da obesidade central com base no índice de RCQ, o efeito do IMC foi completamente ou quase todo removido.

Além disso, esses achados destacam as limitações do IMC em prever o risco cardiovascular como um todo ou com base no sexo. Essa discordância do IMC em relação aos desfechos cardiovasculares foi considerada “o paradoxo da obesidade”. Várias explicações para o paradoxo da obesidade relacionado à associação do IMC com doenças cardiovasculares têm sido relatadas. Uma das mais importantes refere-se ao erro de classificação dos níveis de obesidade com base na definição do IMC4. Considerando que o IMC é incapaz de discriminar entre massa gorda, massa muscular e superfície corporal, o efeito do IMC é uma combinação desses três tipos de massa.17 Portanto, um IMC mais elevado é um indicador não só de maior quantidade de gordura central e visceral, mas também de maior massa muscular ou periférica (gordura ou osso).

Nas últimas décadas, muitos estudos avaliaram a associação de diferentes distribuições de gordura com doenças cardiovasculares, demonstrando que a gordura corporal, principalmente o excesso de gordura central, independentemente da gordura corporal total, é um importante fator de risco para esses desfechos.18–22 A esse respeito, estudos anteriores mostraram que o excesso de gordura em homens é comumente armazenado nas partes viscerais, enquanto nas mulheres é armazenado em partes subcutâneas periféricas.23,24 Os resultados do presente estudo confirmam os achados anteriores e reforçam a importância da distribuição de gordura para homens e mulheres separadamente.

Em relação ao método estatístico em uso, estudos metodológicos anteriores e originais confirmam a superioridade do método TMLE sobre outras abordagens regularmente utilizadas em estudos observacionais para medir causalidade. Nesse sentido, o método de ponderação pela probabilidade inversa (IPW, Inverse Probability Weighting) resulta em estimativas instáveis na presença de pesos extremos e violações da suposição de positividade. Por outro lado, comparado ao método TMLE, o método G só é realizado com base no modelo de resultado e, se especificado incorretamente, traz estimativas enviesadas. TMLE é um estimador duplamente robusto que permanece consistente se a exposição ou os mecanismos de resultado forem estimados de forma consistente.9,10,25

Trabalhos anteriores confirmam a utilidade do efeito direto controlado, especialmente na avaliação de políticas.26,27 No entanto, o uso desse conceito necessita de outras premissas que não as TEs.16,26 Na análise direta controlada, deve-se considerar a suposição para a associação entre mediador e desfecho, bem como a associação entre exposição e desfecho.28 Além disso, a interação entre a exposição e os mediadores é uma questão importante nesta análise.16,28 Com relação a essa questão, não podemos usar a diferença entre TE e CDE para estimar os efeitos diretos e indiretos.

Em resumo, com base em estudos metodológicos anteriores, no que diz respeito à limitação do efeito direto controlado e à necessidade de premissas mais fortes, isso não pode ser usado como estimativa válida de mediação; mas se tivermos um efeito mediado controlado diferente de zero, pode ser sugestivo da presença de efeito mediador.28

Antes de interpretar os resultados e chegar a qualquer conclusão, os pontos fortes e as limitações deste estudo devem ser considerados. Os pontos fortes incluem a aplicação de um método duplamente robusto que estima consistentemente o parâmetro em um modelo semiparamétrico quando um dos dois modelos (exposição e resultado) é especificado corretamente, independentemente de qual. Além disso, consideramos o mecanismo ausente para minimizar o impacto de um risco competitivo e perda de acompanhamento para estimar melhor os efeitos reais. No entanto, devido ao tamanho pequeno da amostra do resultado de interesse e ao viés de dados esparsos, não foi possível avaliar essas estimativas de acordo com faixa etária. Este estudo é limitado, ainda, pelo fato de que não consideramos a variação dos fatores confundidores variáveis no tempo.

 Conclusão

Neste estudo, o efeito direto controlado do IMC caiu para quase nulo em participantes sem obesidade central. Esses resultados destacam a importância de considerar a distribuição das massas de gordura ao estimar a associação entre obesidade e um desfecho de interesse, para homens e mulheres separadamente.

Fontes de financiamento

O presente estudo não contou com fontes de financiamento externas.

Vinculação acadêmica

Este artigo é parte de tese de doutorado de Hossein Mozafar Saadati pela Shahid Beheshti University of Medical Sciences.

Aprovação ética e consentimento informado

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do vicechancellor in research affair-Shahid Beheshti University of Medical Sciences sob o número de protocolo IR.SBMU.RETECH.REC.1399.763. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.

*Material suplementar

Para informação adicional, por favor, clique aqui.

 Agradecimentos

Este estudo está relacionado ao projeto nº IR.SBMU.PHNS.REC.1396.152 da Shahid Beheshti University of Medical Sciences (SBUMS), Teerã, Irã. Os conselhos de revisão institucional de cada local aprovaram o protocolo do estudo ARIC e um termo de consentimento livre e informado foi obtido dos participantes em todas as visitas do estudo. Os autores gostariam de agradecer à equipe e aos participantes do estudo ARIC por suas importantes contribuições. Para acessar os dados, assinamos um RMDA (NHLBI, Research Materials Distribution Agreement), disponível mediante solicitação.

 Referências Nuttall FQ Body mass index: obesity, BMI, and health: a critical review Nutrition today 2015 50 3 117 117 1. Nuttall FQ. Body mass index: obesity, BMI, and health: a critical review. Nutrition today. 2015;50(3):117. Buss J Limitations of body mass index to assess body fat Workplace Health & Safety 2014 62 6 264 264 2. Buss J. Limitations of body mass index to assess body fat. Workplace Health & Safety. 2014;62(6):264 Frankenfield DC Rowe WA Cooney RN Smith JS Becker D Limits of body mass index to detect obesity and predict body composition Nutrition 2001 17 1 26 30 3. Frankenfield DC, Rowe WA, Cooney RN, Smith JS, Becker D. Limits of body mass index to detect obesity and predict body composition. Nutrition. 2001;17(1):26-30. Romero-Corral A Somers VK Sierra-Johnson J Thomas RJ Collazo-Clavell M Korinek Jec Accuracy of body mass index in diagnosing obesity in the adult general population Int J Obes 2008 32 6 959 966 4. Romero-Corral A, Somers VK, Sierra-Johnson J, Thomas RJ, Collazo-Clavell M, Korinek Jec, et al. Accuracy of body mass index in diagnosing obesity in the adult general population. Int J Obes.. 2008;32(6):959-66. Lee CMY Huxley RR Wildman RP Woodward M Indices of abdominal obesity are better discriminators of cardiovascular risk factors than BMI: a meta-analysis J Clin Epidemiol 2008 61 7 646 653 5. Lee CMY, Huxley RR, Wildman RP, Woodward M. Indices of abdominal obesity are better discriminators of cardiovascular risk factors than BMI: a meta-analysis.J Clin Epidemiol. 2008;61(7):646-53. Li C Ford ES McGuire LC Mokdad AH Increasing trends in waist circumference and abdominal obesity among US adults Obesity 2007 15 1 216 216 6. Li C, Ford ES, McGuire LC, Mokdad AH. Increasing trends in waist circumference and abdominal obesity among US adults. Obesity. 2007;15(1):216 Chrysant SG Chrysant GS The single use of body mass index for the obesity paradox is misleading and should be used in conjunction with other obesity indices Postgr Med 2019 131 2 96 102 7. Chrysant SG, Chrysant GS. The single use of body mass index for the obesity paradox is misleading and should be used in conjunction with other obesity indices. Postgr Med. 2019;131(2):96-102. Iliodromiti S Celis-Morales CA Lyall DM Anderson J Gray SR Mackay DF The impact of confounding on the associations of different adiposity measures with the incidence of cardiovascular disease: a cohort study of 296 535 adults of white European descent Eur Heart J 2018 39 17 1514 1520 8. Iliodromiti S, Celis-Morales CA, Lyall DM, Anderson J, Gray SR, Mackay DF, et al. The impact of confounding on the associations of different adiposity measures with the incidence of cardiovascular disease: a cohort study of 296 535 adults of white European descent. Eur Heart J.2018;39(17):1514-20. Mansournia MA Etminan M Danaei G Kaufman JS Collins G Handling time varying confounding in observational research BMJ 2017 359 j4587 j4587 9. Mansournia MA, Etminan M, Danaei G, Kaufman JS, Collins G. Handling time varying confounding in observational research.BMJ. 2017;359:j4587. Van der Laan MJ Rose S Targeted learning: causal inference for observational and experimental data Philadelphia:Springer Science & Business Media 2011 10. Van der Laan MJ, Rose S. Targeted learning: causal inference for observational and experimental data. Philadelphia:Springer Science & Business Media; 2011. The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study design and objectives. The ARIC investigators Am J Epidemiol 1989 129 4 687 702 11. The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study: design and objectives. The ARIC investigators. Am J Epidemiol. 1989;129(4):687-702. World Health Organization Waist circumference and waist-hip ratio Geneva 2011 Report of a WHO Expert Consultation 12 2008 12. World Health Organization. Waist circumference and waist-hip ratio Geneva; 2011. (Report of a WHO Expert Consultation Dec.2008) Almasi-Hashiani A Nedjat S Mansournia MA Causal Methods for Observational Research: A Primer Arch Iran Med. (AIM) 2018 21 4 164 169 13. Almasi-Hashiani A, Nedjat S, Mansournia MA. Causal Methods for Observational Research: A Primer. Arch Iran Med. (AIM). 2018;21(4):164-9. Acharya A Blackwell M Sen M Explaining causal findings without bias: Detecting and assessing direct effects Am Polit Scienc Rev 2016 110 3 512 529 14. Acharya A, Blackwell M, Sen M. Explaining causal findings without bias: Detecting and assessing direct effects. Am Polit Scienc Rev. 2016;110(3):512-29. Nguyen TQ Schmid I Stuart EA Clarifying causal mediation analysis for the applied researcher: Defining effects based on what we want to learn arXiv preprint arXiv:190408515 2019 15. Nguyen TQ, Schmid I, Stuart EA. Clarifying causal mediation analysis for the applied researcher: Defining effects based on what we want to learn. arXiv preprint arXiv:190408515. 2019. VanderWeele T Explanation in causal inference: methods for mediation and interaction Oxford University Press 2015 16. VanderWeele T. Explanation in causal inference: methods for mediation and interaction. Oxford: University Press; 2015. Romero-Corral A Lopez-Jimenez F Sierra-Johnson J Somers VK Differentiating between body fat and lean mass—how should we measure obesity? Nature Clin & Metab 2008 4 6 322 323 17. Romero-Corral A, Lopez-Jimenez F, Sierra-Johnson J, Somers VK. Differentiating between body fat and lean mass—how should we measure obesity? Nature Clin & Metab. 2008;4(6):322-3. Browning LM Hsieh SD Ashwell M A systematic review of waist-to-height ratio as a screening tool for the prediction of cardiovascular disease and diabetes: 0· 5 could be a suitable global boundary value Nutrit Res Rev 2010 23 2 247 269 18. Browning LM, Hsieh SD, Ashwell M. A systematic review of waist-to-height ratio as a screening tool for the prediction of cardiovascular disease and diabetes: 0· 5 could be a suitable global boundary value. Nutrit Res Rev. 2010;23(2):247-69. Leitzmann MF Moore SC Koster A Harris TB Park Y Hollenbeck A Waist circumference as compared with body-mass index in predicting mortality from specific causes PloS one 2011 6 4 18 582 19. Leitzmann MF, Moore SC, Koster A, Harris TB, Park Y, Hollenbeck A, et al. Waist circumference as compared with body-mass index in predicting mortality from specific causes. PloS one. 2011;6(4):18.582. Shields M Tremblay MS Connor Gorber S Janssen I Abdominal obesity and cardiovascular disease risk factors within body mass index categories Health Rep 2012 23 2 7 15 20. Shields M, Tremblay MS, Connor Gorber S, Janssen I. Abdominal obesity and cardiovascular disease risk factors within body mass index categories. Health Rep. 2012;23(2):7-15. Staiano A Reeder B Elliott S Joffres M Pahwa P Kirkland S Body mass index versus waist circumference as predictors of mortality in Canadian adults Int J Obes 2012 36 11 1450 1454 21. Staiano A, Reeder B, Elliott S, Joffres M, Pahwa P, Kirkland S, et al. Body mass index versus waist circumference as predictors of mortality in Canadian adults. Int J Obes. 2012;36(11):1450-4. Van Dijk S Takken T Prinsen E Wittink H Different anthropometric adiposity measures and their association with cardiovascular disease risk factors: a meta-analysis Netherl Heart J 2012 20 5 208 218 22. Van Dijk S, Takken T, Prinsen E, Wittink H. Different anthropometric adiposity measures and their association with cardiovascular disease risk factors: a meta-analysis. Netherl Heart J. 2012;20(5):208-18. Clark AL Chyu J Horwich TB The obesity paradox in men versus women with systolic heart failure Am J Cardiol 2012 110 1 77 82 23. Clark AL, Chyu J, Horwich TB. The obesity paradox in men versus women with systolic heart failure. Am J Cardiol. 2012;110(1):77-82. Lemieux S Prud’homme D Bouchard C Tremblay A Després J-P Sex differences in the relation of visceral adipose tissue accumulation to total body fatness Am J Clin Nutr 1993 58 4 463 467 24. Lemieux S, Prud’homme D, Bouchard C, Tremblay A, Després J-P. Sex differences in the relation of visceral adipose tissue accumulation to total body fatness. Am J Clin Nutr. 1993;58(4):463-7. Pang M Schuster T Filion KB Schnitzer ME Eberg M Platt RW Effect Estimation in Point-Exposure Studies with Binary Outcomes and High-Dimensional Covariate Data–A Comparison of Targeted Maximum Likelihood Estimation and Inverse Probability of Treatment Weighting Int J Biostat 2016 12 2 10.1515/ijb-2015-0034 25. Pang M, Schuster T, Filion KB, Schnitzer ME, Eberg M, Platt RW. Effect Estimation in Point-Exposure Studies with Binary Outcomes and High-Dimensional Covariate Data–A Comparison of Targeted Maximum Likelihood Estimation and Inverse Probability of Treatment Weighting. Int J Biostat. 2016;12(2).Doi:10.1515/ijb-2015-0034 Pearl J Direct and indirect effects Proceedings of the Seventeenth Conference on Uncertainty and Artificial Intelligence; San Francisco Morgan Kaufmann 2001 411 420 26. Pearl J. Direct and indirect effects. In: Proceedings of the Seventeenth Conference on Uncertainty and Artificial Intelligence; San Francisco: Morgan Kaufmann; 2001;p.411-20. Robins JM Semantics of causal DAG models and the identification of direct and indirect effects Oxford Statistical Science Series 2003 70 82 27. Robins JM. Semantics of causal DAG models and the identification of direct and indirect effects. Oxford Statistical Science Series. 2003:70-82. VanderWeele TJ Controlled direct and mediated effects: definition, identification and bounds Scand J Stat 2011 38 3 551 563 28. VanderWeele TJ. Controlled direct and mediated effects: definition, identification and bounds. Scand J Stat. 2011;38(3):551-63. Original Article The Direct Effect of Body Mass Index on Cardiovascular Outcomes among Participants Without Central Obesity by Targeted Maximum Likelihood Estimation Saadati Hossein Mozafar 1 0000-0002-1928-992X Sabour Siamak 1 Mansournia Mohammad Ali 2 Mehrabi Yadollah 1 Nazari Seyed Saeed Hashemi 3 Tehran Iran Department of Epidemiology, School of Public Health and safety, Shahid Beheshti University of Medical Sciences, Tehran - Iran. Tehran Iran Department of Epidemiology and Biostatistics, School of Public Health, Tehran University of Medical Sciences, Tehran - Iran. Tehran Iran Prevention of Cardiovascular Disease Research Center, School of Public Health and Safety, Shahid Beheshti University of Medical Sciences, Tehran - Iran. Mailing Address: Seyed Saeed Hashemi Nazari • Associate Professor, Prevention of Cardiovascular Disease Research Center, School of Public Health and Safety, Shahid Beheshti University of Medical Sciences, Tehran - Iran. E-mail: saeedh_1999@yahoo.com

Potential Conflict of Interest

The authors report no conflict of interest concerning the materials and methods used in this study or the findings specified in this paper.

Author Contributions

Conception and design of the research, Analysis and interpretation of the data and Statistical analysis: Saadati HM, Sabour S, Mansournia MA, Mehrabi Y, Nazari SSH; Data acquisition and Writing of the manuscript: Saadati HM, Nazari SSH; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Sabour S, Mansournia MA, Mehrabi Y, Nazari SSH.

 Background:

Body mass index (BMI) is the most commonly used index to categorize a person as obese or non-obese, which is subject to important limitations.

 Objective:

To evaluate the direct effect of BMI on cardiovascular outcomes among participants without central obesity.

 Methods:

This analysis included 14,983 males and females aged 45-75 years from the Atherosclerosis Risk in Communities Study (ARIC). BMI was measured as general obesity, and waist circumference (WC), waist-to-hip ratio (WHR) and hip circumference as central obesity. Targeted maximum likelihood estimation (TMLE) was used to estimate the total effects (TEs) and the controlled direct effects (CDEs). The proportion of TE that would be eliminated if all participants were non-obese regarding central obesity was computed using the proportion eliminated (PE) index. P <0.05 was considered statistically significant. Analyses were performed in the TMLE R package.

 Results:

The risk of cardiovascular outcomes attributed to BMI was significantly reversed by eliminating WHR obesity (p<0.001). The proportion eliminated of BMI effects was more tangible for non-obese participants regarding WC (PE=127%; 95%CI (126,128)) and WHR (PE=97%; 95%CI (96,98)) for coronary heart disease (CHD), and WHR (PE=92%; 95%CI (91,94)) for stroke, respectively. With respect to sex, the proportion eliminated of BMI effects was more tangible for non-obese participants regarding WHR (PE=428%; 95%CI (408,439)) for CHD in males, and WC (PE=99%; 95%CI (89,111)) for stroke in females, respectively.

 Conclusion:

These results indicate different potential effects of eliminating central obesity on the association between BMI and cardiovascular outcomes for males and females. (Arq Bras Cardiol. 2021; 116(5):879-886)

 Keywords: Body mass index central obesity cardiovascular controlled direct effect proportion eliminated Introduction

Obesity, as a predictor of cardiovascular disease, has several definitions and criteria. Body mass index (BMI) is the most commonly used index to categorize a person as obese or non-obese.1 However, this index is subject to important limitations,1,2 as it gives no information regarding fat distribution, and also cannot discriminate between different body masses (muscles, bones and fat). These limitations may lead to a misclassification of obesity levels.3,4 On the other hand, central obesity indices, such as waist circumference (WC) and waist-to-hip ratio (WHR), as simple and alternative measures of obesity, directly measure the central fat mass that gives important information on health outcomes.5 In a cohort study, it was found that WC may not always be aligned with BMI and it was proposed that a combination of BMI and WC could provide a better estimate of obesity-related diseases.6 In addition, BMI is a general obesity index and provides contradictory evidence among adults and people aged 65 years and older. This phenomenon is known as “the obesity paradox”.7,8

In order to reveal a causal relationship, we need to maximally control the potential confounders and causal assumptions. In this regard, two causal methods—inverse probability weighting (IPW) and G-formula—have been introduced. They are based on exposure and outcome models, respectively. Regarding this issue, if the fitted model is misspecified, the results would then be biased. Double-robust methods have the advantage of simultaneously using both exposure and outcome models, and, if only one of them is misspecified, the result is still valid.9,10 Considering the limitations of BMI and the constraints of observational studies, we used the targeted maximum likelihood estimation (TMLE) as a double-robust estimator to reduce the bias of the target parameters if either exposure or outcome mechanisms are estimated consistently,10 aiming to estimate the total effects (TEs) and the controlled direct effects (CDEs) of BMI. Therefore, this study aimed to determine the TEs and CDEs of BMI on cardiovascular outcomes to demonstrate how important the total effect of BMI on cardiovascular outcomes is and how much of this effect would be eliminated if all participants were non-obese with regard to central obesity (CDE).

 Method Participants

The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study is a prospective cohort study which began in 1987 in four counties in the USA (Washington County, Maryland; Jackson, Mississippi; Forsyth County, North Carolina; and the suburbs of Minneapolis, Minnesota). Investigators recruited 15,792 participants aged 45-64 years. More details are described elsewhere.11 We analyzed all data of visit one (1987-1989) and outcome occurrence until 2014. For the present study, participants with missing information or history of any previous cardiovascular disease were excluded. The institutional review boards in each site approved the ARIC study protocol and an informed consent form was obtained from all participants in each study visit.

 Measurements Exposure: Obesity with Body Mass Index Definition

In this study, the main exposure of interest is obesity with BMI definition. BMI was calculated as weight in kilograms divided by the square of height in meters. General obesity was defined as BMI ≥30 kg/m2.

 Mediators: Central Obesity Indices Defined by Waist Circumference, Waist-To-Hip Ratio and Hip Circumference

For evaluating the controlled direct effect of BMI mediated by central obesity (central fat mass), we considered three definitions for central obesity, including WC, WHR and hip circumference. WC was categorized at the cut-off point of ≥102 cm in men and at the cut-off point of ≥88 cm in women. The WHR cut-off value was set at ≥0.9 in men and ≥0.85 in women, according to the World Health Organization (WHO).12 Since there is no universal agreement regarding the hip circumference cut-off value, it was evaluated based on the best threshold value in a receiver operating characteristic (ROC) curve.

 Coronary Heart Disease, Heart Failure, Stroke and All-Cause Mortality as Outcomes

The outcomes of this study included coronary heart disease (CHD) and heart failure (HF) events registered by 31 December 2014. According to the ARIC study criteria, CHD outcomes are defined as definite or probable myocardial infarction or fatal CHD. The HF outcomes are defined based on ICD-9 and ICD-10 criteria. Incident HF was defined as hospitalization that included code for HF beginning with “428” (i.e., 428.0 to 428.9) in any position, or a death certificate ICD-9 code beginning with “428” or ICD-10 code “I50” (HF or I50.0 to I50.9) in any position. Stroke events were identified by annual follow-up, hospital ICD-9 codes 430 to 436 (listed as a discharge diagnostic code at any position), or in death certificates. Cause-specific mortality was classified based on death certificates: cardiovascular mortality (ICD-9 codes 390–459, ICD-10 codes I00–I99), cancer mortality (ICD-9 codes 140–239, ICD-10 codes C00–D49), and all other causes of death.

 Covariates and Confounders

Covariate data were derived as confounders in exposure-outcome, exposure-mediator and mediator-outcome association. Age, gender (male and female), race (black and white), education level (basic, intermediate, advanced), center (Washington County, Forsyth County, the city of Jackson, selected northwestern suburbs of Minneapolis), cigarette smoking status (defined as current, former and never smoker), drinking status (defined as current, former and never drinking alcoholic beverages), and total physical activity score (in three dimensions: at work, during leisure time and sports) were based on self-reported questionnaires. Other covariates included total calorie intake (kcal), hypertension (systolic blood pressure ≥140 or diastolic blood pressure ≥90 mmHg, or use of any medication for high blood pressure), diabetes mellitus (blood glucose ≥200 and fasting blood glucose ≥126 mg/dl, or taking any medication for diabetes), plasma lipids (mg/dl) and history of stroke at the baseline. The plasma lipids included cholesterol, high-density lipoprotein cholesterol, and triglycerides. The biologic covariates were excluded from TE analyses and were included as potential confounders of the mediator-outcome association in CDE analyses.

 Statistical Analysis

Descriptive statistics were used to describe the participants (mean ± standard deviation (SD) for continuous variables, and number and percentage for categorical variables). An independent t-test analysis was used to examine the statistical differences in continuous covariates between two levels of exposure of interest (BMI). In addition, the χ2 test was used to examine the associations of categorical variables with exposure. The normality of data was evaluated by the normal curve (skewness and standard deviation of skewness) and the Kolmogorov-Smirnov test. To calculate the controlled direct effect of BMI on the outcomes (CHD, HF, stroke and all-cause mortality) mediated through central obesity, the TMLE model was used. TMLE, as a double-robust estimator, uses both outcome and exposure models. The implementation of TMLE has the following steps: in the first step, we generated estimators for outcome model on exposure and all listed confounders. Then, we generated estimators for treatment model (both exposure and missing outcome) on all listed confounders. In the third step, we calculated the clever covariate, H, based on treatment model (both exposure and missing outcome) for both exposed “H = 1/PS” (PS as propensity score, the probability of exposure) and unexposed “H = -1/(1 - PS)” groups.10,13

The missing mechanism is defined as the occurrence of a competing event (total mortality of all other causes, stroke, CHD and HF, for each interested outcome) or loss to follow-up before occurrence of the outcome of interest, where “missing = 1” indicates the outcome is observed, and “missing = 0” indicates the outcome is missing. We used a dichotomous definition of exposure (BMI); values above the defined cut-off point were classified as “obese” and those below the cut-off as “non-obese”. For the mediator variable, the three central obesity indices were used. In this way, we fixed the mediator values to zero (non-obese according to central obesity), according to the counterfactual causal model, and evaluated the controlled direct effect. TE, in the causal inference approach, is often defined as the difference between the outcome of interest of an individual or a group if exposed to a specific exposure, and the outcome of the same individual or group if unexposed. The CDE is often defined as the difference between the outcome of interest of an individual or a group if exposed to a specific exposure, and the outcome of the same individual or group if unexposed while fixing the value of the mediators. In our study, CDE of BMI was defined as the effect of BMI after controlling for WC, WHR and hip circumference indices.14,15

To control the confounders and possible interactions, we used a super learner machine-learning algorithm, which models different combinations of confounders and interactors in different models, and the final estimates are the weighted average of different model estimates.

We fitted the algorithms (generalized linear model, stepwise GLM, and interaction GLM) for each of the exposure and outcome models, inserting all listed covariates as predictors and BMI as binary exposure.

We then calculated the additive treatment effect (ATE) as risk difference for TEs and CDEs, and the corresponding confidence intervals. Influence-curve-based variance estimation was used to estimate the confidence intervals. Internal validation was performed in the super learner model as cross-validation. The proportion eliminated was calculated according to the following formula:16

P E ( m ) = T E − C D E ( m ) T E

Where PE is proportion eliminated, TE is total effect, CDE is controlled direct effect and m is fixing the mediator level to zero (non-obese). Confidence intervals (95%) for PE were assessed using the bootstrap method. The value of P < 0.05 was considered statistically significant. The analysis was performed in the TMLE R package version 3.5.3.

 Results Participants’ Characteristics

Out of the 14,983 participants at the baseline, we included 12,085, 12,085, 12,725 and 12,936 participants in this analysis after excluding all subjects with a history of any cardiovascular disorder and missing data at the baseline for CHD, HF, stroke and all-cause mortality, respectively. For all-cause mortality, we included all participants with a history of any cardiovascular disorder. During a median 27 years of follow-up, 1,616 (13.37%), 2,229 (18.44%), 1,078 (8.47%) and 5,364 (41.47%) participants experienced CHD, HF, stroke and all-cause mortality, respectively. Within this timeframe, 3,416 (22.8%) and 1,035 (6.91%) participants experienced administrative loss to follow-up and competing risk, respectively. Regarding the participants with obesity based on BMI, during a median 27 years of follow-up, 500 (16.43%), 848 (27.86%), 357 (10.67%) and 1,676 (49.08%) participants experienced CHD, HF, stroke and all-cause mortality, respectively. Baseline characteristics (mean and standard deviation for continuous variables, and number and percentage for categorical variables for participants with and without obesity based on body mass index) are provided in Table 1 and supplementary Tables 1-4. Obese participants by BMI definition were more likely to be females, black-skinned, to have lower educational level, lower annual family income, and were less likely to have health insurance compared to non-obese individuals. Regarding the mediator variables, obese participants were more likely to be obese based on WC, hip circumference and WHR indices, respectively.

Baseline characteristics of participants in the ARIC Study by BMI, 1987-2014
Characteristics Body mass index p-value*
Obese Non-obese
Categorical confounders No. %
Sex female 2,484 (60.85) 5,686 (52.16) <0.001
male 1,598 (39.15) 5,215 (47.84)
Race white 2,514 (61.59) 8,613 (79.01) <0.001
black 1,568 (38.41) 2,288 (20.99)
Education Basic 1,237 (30.39) 2,300 (21.12) <0.001
Intermediate 1,633 (40.11) 4,494 (41.27)
Advanced 1,201 (29.50) 4,094 (37.60)
Family Income (per year) Less than $16,000 1,208 (31.71) 2,011 (19.48) <0.001
$16,000 –$50,000 1,948 (51.13) 5,437 (52.66)
More than $50,000 654 (17.17) 2,876 (27.86)
Drinking Current drinker 1,805 (44.61) 6,591 (60.64) <0.001
Former drinker 912 (22.54) 1,931 (17.77)
Never been a drinker 1,329 (32.85) 2,347 (21.59)
Smoking Current smoker 793 (19.44) 3,158 (28.99) <0.001
Former smoker 1,369 (33.56) 3,487 (32.01)
Never been a smoker 1,917 (47.00) 4,248 (39.00)
Health insurance No 562 (13.82) 901 (8.27) <0.001
Yes 3,506 (86.18) 9,991(91.73)
Family history of CVD No 1,719 (42.70) 4,556 (42.42) 0.76
Yes 2,307 (57.30) 6,183 (57.58)
Hypertension No 2,229 (54.97) 8,258 (76.16) <0.001
Yes 1,826 (45.03) 2,585 (23.84)
Antihypertensive medicine No 2,208 (54.12) 8,156 (74.85) <0.001
Yes 1,872 (45.88) 2,740 (25.15)
Diabetes mellitus No 3,234 (80.31) 10,114 (93.38) <0.001
Yes 793 (19.69) 717 (6.62)
Continual confounders Mean (SD)
Age, years 54.09 (5.70) 54.30 (5.78) 0.04
Physical activity (work) 2.18 (0.99) 2.17 (0.93) 0.67
Physical activity (sport) 2.27 (0.72) 2.49 (0.81) <0.001
Physical activity (leisure time) 2.26 (0.57) 2.39 (0.57) <0.001
Total energy intake (Kcal) 1632.4 (702.3) 1637.2 (703.1) 0.72
Saturated fatty acid (%Kcal) 12.23 (2.93) 11.93 (3.02) <0.001
Total cholesterol mg/dl 5.62 (1.12) 5.54 (1.07) <0.001
Triglycerides mg/dl 1.76 (1.28) 1.40 (0.89) <0.001
HDL cholesterol mg/dl 1.20 (0.36) 1.37 (0.46) <0.001
Mediators No. %
Waist circumference Non-obese 108 (2.65) 6,893 (63.23) <0.001
Obese 3,974 (97.35) 4,008 (36.77)
Waist-to-hip ratio Non-obese 275 (6.74) 2,927 (26.85) <0.001
Obese 3,807 (93.26) 7,974 (73.15)
Hip circumference Non-obese 989 (24.23) 10,246 (93.99) <0.001
Obese 3,093 (75.77) 655 (6.01)

P-value was based on the χ2 test and independent t-test for categorical and continues variables, respectively; ARIC: Atherosclerosis Risk in Communities Study; Mean and standard deviation of continuous variables in each group of body mass index; Number and percentage of categorical variables in each group of body mass index..

 Total Effects and Controlled Direct Effects

The TEs and CDEs of BMI, for all outcomes of interest as additive treatment effect (risk difference) with 95% confidence intervals, estimated by TMLE for all participants and sex groups, are demonstrated in Tables 2 and 3 and supplementary Figure 1. Regarding TEs, the results show a strong and significant association between BMI and all outcomes. The stronger results are estimated for HF, all-cause mortality, CHD and stroke, respectively. Regarding CDEs, large CDEs for HF and all-cause mortality, after controlling for all three central obesity indices separately (ATE between = 4.27 and 7.95), suggest that even if central obesities were eliminated, a large effect would remain for BMI. On the other hand, small controlled direct effects for CHD and stroke, after controlling for all three central obesity indices separately, especially for WC in CHD and hip circumference in stroke (ATE between = -2.81 and 3.06), suggest that if central obesities were eliminated, a large effect would be eliminated for BMI.

Estimated controlled direct effect of body mass index on CHD, HF, Stroke and all-cause mortality, by Central Obesity (non-obese), participants in the ARIC Study, 1987–2014 (complete case)
Outcomes Mediator (Central Obesity index, non-obese) Controlled direct effect Proportion eliminated Total effect (ATE) (95%CI)
ATE (95% CI) PE % (95% CI)
CHD WC -2.81 (-5.01, -0.61) 127 (109, 135) 10.47 (7.76, 13.18)
WHR 0.62 (-2.58, 3.82) 94 (79, 99)
Hip 3.06 (-1.20, 7.33) 71 (63, 75)
HF WC 6.41 (4.09, 8.72) 60 (55,75) 15.92 (13.45, 18.39)
WHR 7.95 (4.54, 11.37) 50 (36,52)
Hip 7.23 (3.33,11.13) 54 (57,64)
Stroke WC 2.11 (-0.06, 4.29) 76 (74,101) 8.32 (6.01, 10.63)
WHR 0.69 (-2.34, 3.73) 92 (81,106)
Hip 0.05 (-3.82,3.92) 99 (93,108)
Mortality (all-cause) WC 4.88 (2.56, 7.20) 56 (49,73) 11.05 (9.21, 12.88)
WHR 4.27 (0.36, 8.17) 61 (52,69)
Hip 5.19 (2.01,8.36) 53 (50,59)

ATE: additive treatment effect; PE: proportion eliminated; CHD: coronary heart disease; HF: heart failure; WC: waist circumference; WHR: waist-to-hip ratio; Hip: hip circumference..

 Estimated controlled direct effect of BMI on CHD, HF, stroke and all-cause mortality, by Central Obesity (non-obese), in males and females in the ARIC Study, 1987–2014 (complete case)
Sex Outcomes Mediator (Central Obesity index) Controlled direct effect Proportion eliminated Total effect (ATE) (95%CI)
ATE (95% CI) PE % (95% CI)
Males CHD WC -4.32 (-7.69, -0.96) 144 (124,161) 9.83 (5.74, 13.92)
WHR -32.28 (-36.07, -28.48) 428 (408,439)
Hip 2.86 (-2.54, 8.26) 71 (62,81)
HF WC 4.94 (1.31, 8.56) 69 (57,79) 15.76 (12.04,19.49)
WHR -11.20 (-14.98, -7.42) 171 (158,186)
Hip 15.06 (10.32, 19.79) 4 (0.07,11)
Stroke WC 1.14 (-1.63, 3.91) 86 (75,107) 8.10 (3.84, 12.37)
WHR -6.57 (-10.63, -2.50) 181 (174,201)
Hip 1.13 (-4.42, 6.69) 86 (76,95)
Mortality (all-cause) WC 5.57 (1.38, 9.77) 49 (37,68) 10.89 (8.12, 13.65)
WHR -23.53 (-27.02, -20.04) 316 (301,329)
Hip 6.00 (1.54, 10.46) 45 (36,57)
Females CHD WC 5.02 (3.11, 6.93) 57 (43,69) 11.78 (8.70, 14.86)
WHR 1.13 (-2.67, 4.92) 90 (79,103)
Hip 4.68 (-0.25, 9.62) 60 (52,67)
HF WC 11.57 (9.18, 13.96) 30 (15,39) 16.66 (13.79,19.53)
WHR 9.36 (4.01, 14.70) 44 (31,52)
Hip 8.28 (3.66, 12.89) 50 (37,61)
Stroke WC 0.06 (-1.92, 2.05) 99 (89,111) 7.70 (4.73, 10.68)
WHR 0.23 (-4.09, 4.55) 97 (87,113)
Hip 4.04 (0.90, 7.19) 47 (34,63)
Mortality (all-cause) WC 5.24 (2.91, 7.57) 53 (41,66) 11.24 (8.76,13.73)
WHR 5.22 (-0.72, 11.16) 53 (42,64)
Hip 1.67 (-3.43, 6.77) 85 (77,98)

ATE: additive treatment effect; PE: proportion eliminated; CHD: coronary heart disease; HF: heart failure; WC: waist circumference; WHR: waist-to-hip ratio; Hip: hip circumference..

Regarding sex, the results show strong and significant association between BMI and all outcomes for both males and females. Large controlled direct effect for HF in males and females, except for WHR index in males for central obesity indices (ATE between = 4.94 and 15.06), suggests that even if central obesities were eliminated, a large effect would remain for BMI. On the other hand, small controlled direct effect for stroke in males and females, except for the hip circumference in females (ATE between = -6.27 and 1.14) and for CHD in males (ATE between = -32.28 to 2.86) for central obesity indices, suggests that if central obesities were eliminated, a large effect would be eliminated for BMI, and in some cases the effect of BMI would be reversed (protective).

 Proportion Eliminated

The PE index for TEs of BMI, for all outcomes of interest with 95% confidence intervals for all participants and sex groups, is listed in Tables 2 and 3. The total association of BMI with CHD could be completely eliminated by eliminating the role of WC, in 127%. This effect could be reduced by 94% and 71% by eliminating the role of WHR and hip circumference, respectively. Regarding stroke, the effect of BMI could be eliminated by eliminating the role of hip circumference, in 99%. With respect to HF and all-cause mortality, the role of central obesity indices in eliminating the effect of BMI was somewhat similar and between 50% and 61%. With respect to sex, the total association of BMI with CHD, HF, stroke and all-cause mortality in males could be completely eliminated by eliminating the role of WHR, in 428%, 171%, 181% and 316%, respectively. On the other hand, in females, the total association of BMI with CHD, HF, stroke and all-cause mortality could not be completely eliminated by eliminating the role of any central obesity indices (between 30% for WC index for HF and 99% for WC index for stroke).

 Discussion

In this large, community-based cohort study, the TEs and CDEs of BMI related to the risk of CHD, HF, stroke and all-cause mortality in participants without central obesity were evaluated using the TMLE method. It is worth mentioning that we considered two common limitations of BMI and conventional estimators, including limited capacity of BMI to distinguish between fat mass and fat-free mass, which result in misclassification, and model misspecification, which is a common source of bias in conventional estimators.

In brief, compared to TEs of BMI, the CDEs of BMI among participants without central obesity for all outcomes of interest were attenuated and close to null. Remarkably, these results are more highlighted for CHD and stroke. This finding highlights the capability of central obesity indices to predict the risk of cardiovascular disease and all-cause mortality. In addition, with regard to the three central obesity indices for all participants, the proportion eliminated of BMI effects did not have consistent results for all outcomes. The proportion eliminated of BMI effects was more tangible for WHR index in males, while results were not consistent for females. In general, for most of the outcomes, the results showed that, with reduction or elimination of central obesity based on WHR index, the effect of BMI was completely or mostly removed.

Furthermore, these findings highlighted the limitations of BMI in predicting cardiovascular risk as a whole or based on sex. This disagreement of BMI in relation to cardiovascular outcomes was considered as “the obesity paradox”. Several explanations for the obesity paradox related to the association of BMI with cardiovascular disease have been reported. One of the most important explanations refers to the misclassification of obesity levels based on BMI definition4. Considering that BMI is unable to discriminate between fat mass, muscle mass and body surface area, the effect of BMI refers to a combination of these three types of mass.17 Therefore, a higher BMI is an indicator not only of greater amount of central and visceral fat, but also of higher muscle or peripheral mass (fat or bone).

In recent decades, many studies have evaluated the association of different fat distributions and cardiovascular disease, demonstrating that the distribution of body fat, especially excess central fat, independent from total body fat, is an important risk factor for these outcomes.18–22 In this regard, previous studies have shown that excessive fat in males is commonly stored in visceral parts, while in females it is stored in peripheral subcutaneous parts.23,24 The results of the present study confirm the previous findings and underline the importance of fat distribution for males and females separately.

Regarding the statistical method in use, previous methodological and original studies confirm the superiority of the TMLE method over other approaches regularly used in observational studies to measure causality. In this regard, the inverse probability weighting (IPW) method result in unstable estimates in the presence of extreme weights and violations of positivity assumption. On the other hand, compared to the TMLE method, the G-formula method is only performed based on the outcome model and, if misspecified, it brings biased estimations. TMLE is a double-robust estimator that remains consistent if either exposure or outcome mechanisms are estimated consistently.9,10,25

Previous papers confirm the usefulness of the controlled direct effect, especially in policy assessment.26,27 However, the use of this concept needs assumptions other than TEs.16,26 In controlled direct analysis, one must consider the assumption for the association between mediator and outcome as well as the association between exposure and outcome.28 In addition, the interaction between exposure and mediators is an important issue in this analysis.16,28 Regarding this issue, we cannot use the difference between TE and CDE to estimate the direct and indirect effects.

In summary, based on previous methodological studies, regarding the limitation of the controlled direct effect and the need for stronger assumptions, this cannot be used as a valid estimation of mediation; but if we have a non-zero controlled mediated effect, it can be suggestive of the presence of mediator effect.28

Before interpreting the results and concluding anything, the strengths and limitations of this study should be addressed. The strengths of this study include the application of a double-robust method that consistently estimates the parameter under a semiparametric model when one of two (exposure and outcome) models is correctly specified, regardless of which. In addition, we consider the missing mechanism to minimize the impact of a competing risk and loss to follow-up for better estimation of true effects. However, due to the problem of small sample size of the outcome of interest and sparse-data bias, we could not evaluate these estimations in age groups. In addition, this study is limited by the fact that we did not consider the variation of time-varying confounders.

 Conclusion

In this study, the controlled direct effect of BMI decreased to almost null in participants without central obesity. These results highlight the importance of considering the distribution of fat masses when estimating the association between obesity and an outcome of interest, for males and females separately.

Sources of Funding

There was no external funding source for this study.

Study Association

This article is part of the thesis of doctoral submitted by Hossein Mozafar Saadati, from Shahid Beheshti University of Medical Sciences.

Ethics approval and consent to participate

This study was approved by the Ethics Committee of the vicechancellor in research affair-Shahid Beheshti University of Medical Sciences under the protocol number IR.SBMU.RETECH.REC.1399.763. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.

*Supplemental Materials

For additional information, please click here.

 Acknowledgments

This study is related to project No. IR.SBMU.PHNS.REC.1396.152 from Shahid Beheshti University of Medical Sciences, Tehran, Iran. The institutional review boards from each site approved the ARIC Study protocol and an informed consent form was obtained from participants in all study’s visits. The authors would like to thank the staff and participants of the ARIC Study for their important contributions. In order to access the data, we signed an RMDA (NHLBI Research Materials Distribution Agreement), which is available upon request.