O sistema nervoso autônomo (SNA) regula importantes funções nos diversos sistemas orgânicos como cardiovascular, digestório, gênito-urinário e sudomotor. Suas disfunções podem determinar diversas manifestações clínicas, algumas debilitantes e graves. Diversas patologias podem comprometer o SNA e determinar sintomatologia, aumentando os riscos de síncope, quedas e de maior mortalidade cardiovascular. Em virtude das diferentes manifestações clínicas e da pouca familiaridade dos profissionais, a disautonomia costuma ser frequentemente subdiagnosticada, sendo reconhecidas em etapas mais avançadas, com sintomas já debilitantes, incapacitantes e com pior prognóstico.

O termo neuropatia autonômica cardiovascular (NAC) significa envolvimento do sistema nervoso autônomo, relacionado às funções cardiovasculares. A diabetes mellitus (DM) representa a forma mais comum e estudada das NAC e serve de modelo de compreensão e investigação para diversas outras patologias.^1,2

Na população diabética, é conhecida como neuropatia autonômica cardiovascular diabética, tendo prevalência de 20% em pacientes com DM, sendo de até 54% no tipo I (DM1) e 46% no tipo II (DM2), na faixa entre os 40 e 70 anos de idade. No diabético, além da idade e tempo de doença, outros fatores estão associados a maior risco de NAC, como descontrole glicêmico, hipertensão, dislipidemia e obesidade. Nas etapas iniciais da DM, a disfunção autonômica envolve o sistema parassimpático, posteriormente o simpático e mais tardiamente, evoluem com hipotensão ortostática.

O sistema nervoso autônomo cardiovascular modula a frequência cardíaca, os volumes diastólico e sistólico, o intervalo QT e a resistência vascular sistêmica. Seu comprometimento está relacionado à maior morbimortalidade cardiovascular.

O objetivo desta revisão é oferecer informações relevantes das diferentes formas de disfunções autonômicas, suas manifestações clínicas, metodologias diagnósticas, terapêuticas e implicações prognósticas. Enfatizamos a importância do diagnóstico, de sua distinção das síndromes reflexas vasovagais e a necessidade de maior difusão das informações dessas patologias, já que é pouco lembrada na prática clínica geral. As síndromes reflexas vasovagais não serão abordadas neste capítulo.

Foram consideradas para elaboração desta revisão, diversas diretrizes, como: Diretrizes de Neuropatia Autonômica Cardiovascular (NAC), Consenso de Hipotensão Ortostática Neurogênica e Hipertensão Supina, Diretrizes de Síncopes, Diretrizes de NAC no Diabético, Diretrizes de Testes Cardiovasculares em Neuropatia Autonômica, o Consenso de Investigação de Disfunção Autonômica em Estudos de Pesquisa Humana, Consenso no Diagnóstico e Tratamento da Síndrome Postural Ortostática Taquicardizante e Taquicardia Sinusal Inapropriada, dentre outros estudos. Discussões entre especialistas da Sociedade Brasileira de Arritmias Cardíacas foram incluídas, considerando a carência de grandes estudos em diversos tópicos abordados neste trabalho.^1–20

O sistema nervoso autônomo (SNA) possui um papel importante no controle das funções viscerais através das subdivisões simpática e parassimpática.

O SNA propicia ajustes neurovegetativos para a expressão de comportamentos motivados ou respostas compensatórias frente a estímulos internos e externos para, juntamente com o sistema endócrino, promover a manutenção da homeostase. O termo “sistema nervoso autônomo” foi proposto por Langley em 1898, uma vez que as nomenclaturas utilizadas até então tinham diferentes conotações e eram imprecisas quanto às funções recentemente descobertas desse sistema.²⁰

Para facilitar a compreensão, o SNA é comumente analisado quanto aos seus aspectos anatômicos, neuroquímicos e funcionais. A organização básica envolve dois grupos neuronais, arranjados em série e conectados por uma sinapse química. O segundo neurônio dessa série está completamente fora do sistema nervoso central e o seu corpo celular está localizado nos gânglios autonômicos, de onde partem projeções axonais, que vão inervar os órgãos-alvo, sendo denominados neurônios pós-ganglionares.²¹

Já os neurônios, que enviam as projeções axonais do sistema nervoso central para os gânglios, fazendo sinapse com os corpos celulares presentes nessas estruturas, são denominados neurônios pré-ganglionares.

A diferença anatômica entre SNA simpático e parassimpático diz respeito à localização dos corpos celulares dos neurônios pré-ganglionares, sendo que os neurônios pré-ganglionares simpáticos estão localizados nos segmentos torácicos e lombares da medula espinhal, e os parassimpáticos, no tronco encefálico e nos segmentos sacrais da medula espinhal.

Em relação à neuroquímica, todos os neurônios pré-ganglionares são colinérgicos e usam acetilcolina como neurotransmissor. Embora haja algumas exceções, os neurônios pós-ganglionares parassimpáticos liberam acetilcolina no órgão-alvo, enquanto os simpáticos liberam noradrenalina.

As células da medula adrenal são homólogas aos neurônios pós-ganglionares simpáticos e secretam principalmente adrenalina e, em menor proporção, noradrenalina diretamente na corrente sanguínea, em resposta à estimulação por neurônios pré-ganglionares simpáticos.

Finalmente, o sistema nervoso simpático e o parassimpático divergem quanto às respostas desencadeadas nos órgãos-alvo. Algumas poucas estruturas recebem inervação única, enquanto a maioria dos órgãos recebem inervação dupla. As respostas induzidas pela estimulação do SNA simpático e parassimpático podem ser antagônicas ou cooperativas.

Como mostrado na figura 1, os vasos sanguíneos sistêmicos são inervados pelo SNA simpático. A maior ativação dos receptores α¹-adrenérgicos pelo aumento do tônus simpático ou liberação de adrenalina pela glândula adrenal causa vasoconstrição na maioria dos vasos sanguíneos sistêmicos, especialmente nos vasos das vísceras abdominais, um importante leito de resistência com grande influência sobre a determinação da pressão arterial (PA).

Em contrapartida, a redução do tônus simpático ou dos níveis plasmáticos de adrenalina resultam em vasodilatação. Os vasos sanguíneos coronários particularmente expressam receptores β² e sofrem vasodilatação em resposta à adrenalina.

O coração é inervado pelos sistemas simpático e parassimpático (Figura 1). A inervação parassimpática cardíaca é direcionada para os nodos sinoatrial (SA) e atrioventricular (AV) e a acetilcolina se liga aos receptores colinérgicos muscarínicos M², expressos nas células dos nodos, induzindo efeito cronotrópico negativo. Por outro lado, o SNA simpático inerva tanto os nodos SA e AV quanto o músculo ventricular. A noradrenalina induz efeitos cronotrópico e inotrópico positivos por ação em receptores β¹-adrenérgicos.²²

Todas as células cardíacas, em princípio, apresentam a propriedade elétrica de automatismo; no entanto, em condições fisiológicas, as células do nodo SA apresentam despolarização espontânea em maior frequência e assumem o controle dos batimentos cardíacos, sendo consideradas o marca-passo cardíaco.

Após o bloqueio farmacológico dos receptores muscarínicos e β-adrenérgicos, a frequência cardíaca intrínseca gerada pelo nodo sinoatrial é de aproximadamente 100 batimentos por minuto, sugerindo que existe um predomínio da influência parassimpática sobre o coração.²³ Para ajustes da PA, o tônus simpático e parassimpático para o coração e vasos sanguíneos são frequentemente modificados pelo barorreflexo.

A pressão arterial (PA) é constantemente monitorada pelos barorreceptores de alta pressão (receptores de estiramento) presentes no arco aórtico e no seio carotídeo, que enviam sinalização através do nervo vago e glossofaríngeo, respectivamente, para o núcleo do trato solitário (NTS), localizado na porção dorsomedial do bulbo.²⁴

Em situações de elevação da PA, os barorreceptores são mais ativados e, por mecanismos barorreflexos, ocorre um aumento do tônus parassimpático e redução do tônus simpático para coração e vasos sanguíneos. O aumento dos disparos dos barorreceptores ativa o NTS que, por sua vez, ativa o núcleo ambíguo (NA), núcleo bulbar onde se encontram os corpos celulares dos neurônios pré-ganglionares parassimpáticos, resultando em aumento do tônus parassimpático. Paralelamente, o NTS também ativa o bulbo caudal ventrolateral (BCVL), região que emite projeções inibitórias para o bulbo rostral ventrolateral (BRVL). Os neurônios do BRVL são considerados pré-simpáticos, porque se projetam para a coluna intermediolateral da medula espinhal e fazem sinapse com os corpos celulares dos neurônios pré-ganglionares simpáticos. Assim, a maior atividade da BCVL resulta em inibição da BRVL e consequente redução do tônus simpático.

Por outro lado, a menor atividade dos barorreceptores durante queda da PA resulta em: 1) menor ativação do NA e, portanto, redução do tônus parassimpático; e 2) menor ativação do BCVL e, consequentemente, maior atividade do BRVL e aumento do tônus simpático para o coração e vasos sanguíneos.

Alterações no funcionamento normal do mecanismo barorreflexo podem desencadear condições patológicas denominadas disautonomias, como a hipotensão ortostática neurogênica, por exemplo. A mudança da posição supina para a ortostática aumenta a resistência gravitacional ao retorno venoso, resultando em redução do volume diastólico final e, consequentemente, do volume sistólico (VS), observada em diversas patologias.

A PA é diretamente proporcional à resistência periférica total e ao débito cardíaco, sendo esse último o volume de sangue bombeado pelo coração por minuto, ou seja, VS multiplicado pela frequência cardíaca (FC).

Assim, a redução do VS após mudança para a posição ortostática induz hipotensão. Em indivíduos saudáveis, essa hipotensão é transitória porque os mecanismos barorreflexos são rapidamente ativados e causam aumento de força de contração e FC e vasoconstrição sistêmica, respostas compensatórias que normalizam a PA. Já em indivíduos que apresentam disautonomia, pode ocorrer hipotensão prolongada, denominada hipotensão ortostática neurogênica (HON).

Diversos mecanismos fisiopatológicos têm sido descritos nas alterações do sistema nervoso autônomo (SNA). Eles podem variar dependendo das etiologias específicas, como no diabetes ou na amiloidose. Várias situações, entretanto, têm seus mecanismos causais desconhecidos.

Apesar de outros neurotransmissores serem importantes na regulação das respostas cardiovasculares, a liberação de noradrenalina nas terminações nervosas pós ganglionares simpáticas é o mais importante mediador da rápida regulação cardiovascular necessária no equilíbrio pressórico e perfusão cerebral. A hipotensão ortostática neurogênica representa uma deficiência na responsividade deste neurotransmissor à mudança postural.

Diferente das síndromes reflexas ou vasovagais, nos quadros de disautonomia, os reflexos de aumento na frequência cardíaca precedendo o quadro clínico e a bradicardia concomitante com a hipotensão não são observados.

Na diabetes mellitus, ocorrem alterações metabólicas e vasculares que podem justificar o dano neurológico. A hiperglicemia, o acúmulo de sorbitol, de frutose e de produtos finais da glicação avançada, com ligações a receptores nas células endoteliais e musculares lisas do vaso-nervorum das células de Schwann e dos macrófagos, podem contribuir para o dano neurológico. O estresse oxidativo levando à depleção das enzimas antioxidantes celulares e ativação da cascata de inflamação, com deterioração de organelas celulares, principalmente a nível mitocondrial, são outros mecanismos que culminam em oclusão vascular, disfunção endotelial e neuroinflamação, determinando toxicidade e morte neuronal.^25–30

Nas sinucleinopatias, entidade que engloba a doença de Parkinson, a demência de corpos de Lewy, a falência autonômica pura (síndrome de Bradbury-Eggleston) e a atrofia multissistêmica (síndrome de Shy-Dragger) ocorrem o depósito intracelular e a agregação de uma proteína chamada alfa-sinucleína em diversas regiões do sistema nervoso central e periférico.^19,31,32

A atrofia multissistêmica (AMS)³² uma forma idiopática mais grave e rara, descrita em 1960, apresenta-se sob duas formas: 1. Parkinsonismo, na qual observa-se rigidez muscular e bradicinesia (diferente da clássica doença de Parkinson, na qual predominam tremores; 2. Cerebelar, cuja manifestação é a ataxia. Ambas as formas têm envolvimento do sistema nervoso autônomo.⁸ Imagens na ressonância magnética nuclear cerebral demonstram atrofia cerebelar, da ponte ou dos pedúnculos cerebrais, ou hipersinal na ponte, conhecido como sinal da cruz, que pode ocorrer mais tardiamente. As dosagens de catecolaminas são usualmente normais, por ser uma polineuropatia autonômica pré-ganglionar.

Na falência autonômica pura, de etiologia idiopática, descrita em 1925 e conhecida como uma polineuropatia autonômica pós-ganglionar, os sintomas são graduais, progressivos, podendo chegar a quadros severos e debilitantes, com importante comprometimento cardiovascular, hipotensão ortostática grave, com envolvimento dos sistemas gênito-urinário, digestório e sudomotor.

Por não apresentarem sintomas neurodegenerativos centrais, os exames de imagem cerebral na falência autonômica pura são normais e as dosagens de catecolaminas plasmáticas são normais ou baixas, porém não apresentam incremento adequado (>50%) com a ortostase, devido à denervação simpática periférica difusa.

Algumas toxinas podem ser fatores causais, como intoxicações por chumbo, tálio, arsênio, ou uso de alguns fármacos como quimioterápicos da classe da cisplatina ou dos alcaloides da vinca, antiarrítmicos como amiodarona, ou deficiências vitamínicas como a da vitamina B12.

Casos raros de origem familiar podem ocorrer, como a neuropatia sensorial e autonômica hereditária (HSAN). São divididas em: HSAN tipo I, de forma mais leve, iniciando-se na vida adulta, com envolvimento sensorial e autonômico distal, com ulcerações nos pés; HSAN tipo II, mais rara, com início na infância, com comprometimento mais difuso e severo.^8,19,31,33

As etiologias autoimunes podem justificar diversas apresentações clínicas agudas e subagudas de pandisautonomias, com algumas similaridades com a síndrome de Guillain-Barré (SGB). Entretanto, nas pandisautonomias agudas, as fibras somáticas são geralmente poupadas, diferente da SGB. Algum grau de disfunção autonômica está presente também na maioria dos casos da SGB.^31,34,35

Diversas patologias podem promover o envolvimento global do SNA, com comprometimento de diversos sistemas e órgãos.

Denomina-se pandisautonomia quando há comprovação de disautonomia sistêmica: cardiovascular e de diversos órgãos. Os pacientes com neuropatia autonômica cardiovascular e/ou hipotensão ortostática neurogênica devem ser questionados sobre sintomatologia específica em outros sistemas.

Alguns questionários podem ser utilizados para melhor avaliação clínica, como o ASP (Autonomic Symptom Profile), que contém 73 questões e o COMPASS (Composite Autonomic Symptom Scale), que utiliza a escala anterior e quantifica a gravidade das alterações. A validação desses questionários não foi realizada em diversos contextos clínicos. Entretanto, os itens que os compõem podem ser usados como triagem na suspeita de comprometimentos em outros órgãos.^61,62

Mais recentemente, um novo escore SAS (Survey of Autonomic Symptoms) foi elaborado e validado, mostrando melhor sensibilidade em detectar neuropatias autonômicas leves, não necessitando de métodos complementares e podendo ser uma boa ferramenta clínica para detecção precoce de neuropatia autonômica (Tabela 4).⁶¹

Atualmente, é considerada uma doença sistêmica crônica que afeta profundamente a qualidade de vida dos pacientes. Tem sido denominada fadiga crônica ou encefalomielite miálgica devido à documentação de alterações no sistema nervoso central e autônomo. Essa síndrome acomete cerca de 2,5 milhões de indivíduos nos EUA, de todas as idades, e reduz drasticamente a capacidade produtiva.

É uma doença complexa que envolve desregulação do sistema nervoso central, do sistema imune, com disfunção do metabolismo da energia celular e do transporte iônico, além de anormalidades cardiovasculares. É caracterizada por fadiga após o exercício, persistente e recorrente, sem outra causa que explique a origem dos sintomas (Tabela 5).^9,63–66

Os exames laboratoriais de rotina geralmente são normais. O acometimento na regulação autonômica do sistema vascular é comumente encontrado, principalmente na resposta deficiente ao assumir a posição ortostática, resultando em alta associação com disautonomia (Figuras 4 e 5).

A neuroinflamação pode ter diferentes fatores deflagradores: infecção cerebral (herpes-vírus crônico), autoanticorpos, neurotoxinas ou estresse crônico, e ainda por processos inflamatórios extracerebrais, incluindo o intestino. Baixos níveis de neuroinflamação deflagram alterações comportamentais protetoras, como a redução da atividade, do apetite e aumento do sono.^63–66

Exames de ressonância magnética funcional em pacientes com fadiga crônica demonstraram diferentes respostas aos estímulos visual e auditivo e aos testes de memória, assim como alterações de conectividade entre as regiões do cérebro. A tomografia com emissão de pósitrons demonstrou neuroinflamação generalizada e níveis elevados de lactato, que se correlacionam com os graus de fadiga. No líquido espinhal, há maior taxa de proteínas relacionadas com injúria e reparo muscular.^65,66

Também têm sido descritas anormalidades metabólicas, que resultam em comprometimento da geração de energia celular de diferentes origens: oxigênio, açúcar, lipídeos e aminoácidos, com altos níveis de estresse oxidativo e de ácido nítrico. Muitos metabólitos encontram-se em níveis inferiores ao normal. Esse quadro hipometabólico é observado em alguns animais em estado de hibernação e permite que animais sob ameaça desacelerem o processo metabólico de consumo energético para preservar as funções vitais.^65,66

Entre as anormalidades do sistema nervoso autônomo, observam-se alterações da frequência cardíaca e da pressão arterial durante a posição ortostática prolongada, que não são suficientes para fazer diagnóstico de SPOT, ou de hipotensão ortostática, mas estão associadas com redução do fluxo cerebral e provocam sintomas.

Em testes provocativos de desafios físicos, ortostático e mental, observam-se variados tipos de sintomas, principalmente após 12–24 horas de atividade, conhecidos como “mal-estar após o exercício”. Os pacientes ainda apresentam dificuldade de extração do oxigênio durante o esforço, resultando em limiar anaeróbico reduzido.⁶⁷

Na última década, observou-se um alarmante aumento de pacientes com outras morbidades associadas, como a dor crônica e comprometimento funcional.^46,47 Os mesmos critérios diagnósticos podem ser aplicados: fadiga crônica, dor crônica incluindo cefaleia, distúrbios do sono, distúrbios do humor, mal-estar após o exercício, intolerância ortostática e ao exercício e dificuldade de manter a capacidade funcional usual antes do início dos sintomas.

A intolerância ortostática é definida pela presença de tonturas, cabeça leve, turvação visual e pré-síncope, que pioram ao se assumir a posição ortostática e são aliviadas com a postura horizontal.

As doenças crônicas associadas com fadiga crônica, assim como a fadiga crônica isoladamente, tipicamente ocorrem após um evento deflagrador: infecção viral, bacteriana ou fúngica, cirurgia, acidente automobilístico, gravidez, vacinação ou após um período prolongado de estresse físico ou mental. Recentemente, a infecção pelo novo coronavírus (COVID-19) tem demonstrado afetar várias áreas do sistema nervoso, sendo relatados casos suspeitos de fadiga crônica, causando preocupação pela possibilidade de aumento acentuado nessa entidade.^68–72

Em alguns casos, nenhum fator precipitante é identificado, mas pode haver história familiar de sintomas semelhantes em membros de primeiro grau, sugerindo um componente genético. Muitos pacientes desenvolvem ansiedade e depressão secundária às doenças crônicas ou como parte das alterações fisiopatológicas da doença de base. Um número significativo de pacientes apresenta marcadores autoimunes e inflamatórios.

Achados objetivos incluem: intolerância ortostática ao teste de inclinação, disfunção autonômica e neuropatia de pequenas fibras (nos testes de função autonômica), hipovolemia e anormalidade em testes funcionais de ressonância magnética (RMN), Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) ou Positron Emission Tomography (PET scan). A RMN convencional mostra apenas achados não específicos.^69–71

Apesar das recentes descobertas, ainda não há um método de alta sensibilidade e especificidade para o diagnóstico preciso, assim como também não há um tratamento eficaz.

Como parte do tratamento das doenças crônicas associadas com a fadiga crônica, a psicoterapia, a terapia comportamental cognitiva e a terapia ocupacional podem melhorar o estado funcional e reduzir o sofrimento desses pacientes. Geralmente são utilizadas medicações para cefaleia, dor neuropática, tensão muscular, sintomas gastrointestinais e para distúrbios do sono. É de extrema utilidade a separação das diferentes etiologias de fadiga crônica.

A síndrome de ativação dos mastócitos pode causar sintomas de fadiga crônica ou SPOT. Nesse caso, anti-histamínicos podem ser úteis. Nas doenças do tecido conjuntivo, anti-inflamatórios, terapia imunomoduladora como a cloroquina ou imunoglobulina intravenosa e corticoides podem ser utilizados para controle da dor articular e da fadiga.

É definida como a resposta cronotrópica exagerada à mudança da postura horizontal para a ortostase, persistente e associada a sintomas de intolerância ortostática (IO).^73,74 É a causa mais comum de IO na população jovem. Afeta de 500.000 a 3.000.000 de indivíduos somente nos EUA, sendo a maioria mulheres (4:1), com idade entre 15 e 25 anos ou no início de sua vida profissional.^10,11,75 Observa-se elevação sustentada da frequência cardíaca (FC) ≥ 30 bpm (≥40 bpm se <20 anos) ou FC ≥120 bpm nos primeiros 10 minutos em posição ortostática ou durante o tilt test, sem hipotensão ortostática clássica associada. Pode ocorrer leve redução na pressão arterial.

Geralmente, identifica-se um ou mais fatores desencadeadores: estresse agudo na gravidez, cirurgia, infecção prévia, vacina ou evento traumático. Entre as infecções mais comuns estão: o vírus da mononucleose (18.6%), viroses respiratórias (18%) e gastrointestinais (11.4%).^10,76,77

Na avaliação inicial de pacientes com suspeita de SPOT, além da história e exame físico, os sinais vitais devem ser obtidos em posição supina e ortostática. A história clínica tem como objetivo investigar as possíveis causas de taquicardia ortostática, incluindo os potenciais deflagradores. Os sintomas de SPOT geralmente são exacerbados por exercício, calor, desidratação e ingestão de álcool.

O eletrocardiograma e a monitorização ambulatorial do ECG devem ser realizados para descartar possíveis causas primárias de taquicardias e o ecocardiograma e o teste ergométrico para avaliar a presença de cardiopatia estrutural e a resposta da frequência ao esforço. Testes de função da tireoide, assim como hemograma, devem fazer parte da rotina de investigação para descartar causas secundárias de taquicardia.

O teste de inclinação ortostática pode ser útil para obtenção de parâmetros hemodinâmicos e da tolerância à posição ortostática. A avaliação autonômica ampliada, com análise de vários parâmetros hemodinâmicos durante o teste de inclinação, é altamente recomendável na investigação e diagnóstico diferencial etiológico da SPOT.

Sistemas de monitorização contínuos e não invasivos da PA e ECG, associados a medidas de bioimpedância, permitem a avaliação do volume sistólico, da resistência vascular periférica e do débito cardíaco, sendo possível identificar-se o tipo de distúrbio hemodinâmico presente no paciente com SPOT (Figuras 4 e 5).

A SPOT é uma síndrome heterogênea resultante de distintos mecanismos fisiopatológicos não excludentes. Ela pode ser classificada em cinco tipos, de acordo com o mecanismo fisiopatológico predominante: neuropático, hipovolêmico, hiperadrenérgico. Pode ser secundária a alterações na noradrenalina ou ativação dos mastócitos, e relacionada à hipermobilidade das articulações (síndrome de Ehlers-Danlos).^76–81

Na forma neuropática, o principal mecanismo é o comprometimento da vasorreatividade periférica por denervação simpática predominante. Nestes casos, ocorre acúmulo do volume sanguíneo nos membros inferiores ao se assumir a posição ortostática e a ativação do sistema simpático resulta em taquicardia reflexa, nem sempre compensatória. Cerca de 50% desses pacientes apresentam também denervação sudomotora periférica, sugerindo denervação simpática pós-ganglionar.

Na forma hipovolêmica, 70% dos pacientes apresentam hipovolemia decorrente de excessiva retenção de líquidos no compartimento inferior do organismo. Há redução no tônus, aumento da capacitância venosa e redução do volume sistólico durante o teste de inclinação. Essa hipovolemia central resulta em ativação adrenérgica pelos barorreceptores e taquicardia reflexa compensatória exacerbada.

Muitos pacientes desse grupo apresentam volume sanguíneo total reduzido — tanto o volume plasmático quanto de células sanguíneas.^78,79 Paradoxalmente, alguns desses pacientes apresentam baixos níveis de atividade da renina e aldosterona plasmática e altos níveis de angiotensina II.⁷⁸

Na forma hiperadrenérgica, a excessiva ativação adrenérgica provoca sintomas como palpitações, sudorese, tremores, ansiedade e até hipertensão desencadeada por atividade física ou estímulo emocional. A forma hiperadrenérgica primária caracteriza-se por altos níveis de norepinefrina plasmática devido a maior produção (1000–2000 pg/ml), ocorrendo em 5 a 10% dos casos.

Na forma secundária, consiste num grupo heterogêneo dividido em três categorias principais:

Na síndrome de Ehlers-Danlos, uma doença do tecido conjuntivo com hiperelasticidade da pele e hipermotilidade articular, 70% dos indivíduos apresentam SPOT e 18% dos pacientes com SPOT apresentam critérios diagnósticos para síndrome de Ehlers-Danlos, considerado um mecanismo subjacente para a síndrome.⁸⁰

Nos casos de pacientes com SPOT que apresentam a síndrome de ativação dos mastócitos, um fator autoimune pode estar presente. Esses pacientes apresentam rubor da pele e hipertensão associada com a taquicardia ortostática. Ainda não está claro se a ativação simpática causa degranulação dos mastócitos ou se a ativação dos mastócitos causa a vasodilatação.^80,82

Em pacientes refratários, uma avaliação extensa em centro especializado em testes autonômicos deve ser considerada. As manobras de Valsalva com medida da PA batimento por batimento podem mostrar uma fase 4 exagerada, revelando excessiva atividade simpática. A dosagem de epinefrina e norepinefrina plasmática em posição supina e ortostática pode ser útil para identificar os casos hiperadrenérgicos, assim como a análise do sódio urinário nas 24 horas e os casos de depleção de volume.⁶

Ansiedade e hipervigilância geralmente são frequentes nos pacientes com SPOT. Entretanto, a elevação da FC não é decorrente do estado de ansiedade, mas decorrente de uma anormalidade fisiológica. Ainda assim, avaliação e acompanhamento psicológicos podem ser úteis no manejo clínico desses pacientes.

Comum a todas as formas de SPOT é o estado de descondicionamento físico. Múltiplos parâmetros associados com o descondicionamento estão presentes nesses pacientes: área e massa cardíacas reduzidas (16%), volume sanguíneo reduzido (20%) e pico do consumo de oxigênio (VO²) reduzido quando comparados com controles sedentários. Tanto o repouso no leito quanto o descondicionamento reduzem a sensibilidade do barorreflexo em produzir vasoconstrição.

Num estudo que realizou um registro internacional de SPOT, o condicionamento físico progressivo demonstrou expansão volêmica e aumentou a área cardíaca dos pacientes, resultando numa melhora significativa dos sintomas. Nesse estudo, 71% dos pacientes que completaram o programa de treinamento ficaram livres do diagnóstico de SPOT. Em um pequeno grupo, que foi acompanhado por 6 a 12 meses, o resultado também foi mantido.⁸³

O protocolo consistia em oito meses de progressivo treinamento com exercício aeróbico (três sessões por semana), associado com duas sessões semanais de exercício de fortalecimento muscular de baixa resistência, iniciando em posição supina e progredindo para posição ortostática. O exercício, quando comparado com betabloqueador, mostrou melhora na qualidade de vida e normalizou a resposta neuro-humoral, sendo considerado como classe IIa de indicação nas diretrizes internacionais.^11,83,84

Não há nenhuma recomendação classe I para o tratamento da SPOT. Medidas não farmacológicas incluem aumento da ingestão de líquidos para 2 a 3 litros/dia e de sal para 10 a 12 gramas/dia. Infusão de até 2 litros de soro fisiológico é recomendada para descompensações agudas (classe IIb).¹¹

Se as medidas não farmacológicas não forem efetivas, o tratamento farmacológico pode ser instituído de acordo com o tipo do distúrbio identificado (Figuras 4 e 5) ou o algoritmo proposto por Bryarly et al. modificado (Figura 6).⁷⁴

A fludrocortisona pode ser útil na expansão volêmica, mas o seu efeito ainda não foi testado em grandes estudos clínicos. A midodrina, com ação agonista alfa-1 adrenérgico, age aumentando a contração de veias e artérias. Essa medicação significativamente reduz a FC, mas em grau menor que a infusão salina. Apresenta tempo de ação e metabolização rápidos e deve ser utilizada três vezes ao dia, enquanto o paciente estiver em atividade, evitando possível hipertensão noturna.

Medicações como midodrina associadas a baixa dose de betabloqueador não seletivo (propranolol), fludrocortisona e piridostigmina são úteis nas formas disautonômicas e hipovolêmicas da SPOT. Na forma hiperadrenérgica, a clonidina ou alfa-metildopa podem ser eficazes (classe IIb).¹¹

A modificação do nó sinusal por radiofrequência não é recomendada e pode ser prejudicial, pois elimina o mecanismo compensatório do baixo débito cerebral, que é a taquicardia sinusal desencadeada pela ação do barorreflexo.

Sintomas concomitantes, como cefaleia e distúrbios do sono ou problemas gastrointestinais são frequentemente observados na SPOT, devendo ser tratados adequadamente, assim como a terapia cognitiva comportamental deve ser considerada.

A prevalência da hipersensibilidade do seio carotídeo (HSC) varia com a idade, sendo extremamente incomum em indivíduos com idade <50 anos, apresentando aumento exponencial com a idade. Em pacientes com síncope e idade acima de 60 anos, tem sido observada uma resposta anormal do seio carotídeo em até 22,3%. Portanto, é um achado comum em pacientes idosos sem síncope, especialmente se portadores de doença cardiovascular. Por esta razão, há um consenso de que para o diagnóstico de síndrome da hipersensibilidade do seio carotídeo haja a reprodução dos sintomas clínicos durante a massagem do seio carotídeo e história prévia de síncope espontânea, sugestiva de origem reflexa.^12,85,86 A massagem do seio carotídeo positiva, mas sem história de síncope, define apenas a hipersensibilidade do seio carotídeo e não a síndrome clínica (tabela 6).

A massagem do seio carotídeo é indicação classe I nas diretrizes internacionais para pacientes >40 anos, com síncope de origem desconhecida, compatível com mecanismo reflexo (classe I).¹² A massagem é entretanto, passível de questionamento, já que pacientes assintomáticos podem apresentar alterações hemodinâmicas com sintomas durante a manobra.⁸⁷ No entanto, se a síncope for de origem indeterminada e a resposta à massagem do seio carotídeo, na forma cardioinibitória, reproduzir o sintoma clínico, existe uma causa presuntiva da síncope, pois o uso de marca-passo nesse grupo de pacientes melhorou os sintomas de síncope em alguns estudos.^11,88

Talvez a melhor maneira de confirmar a causa da síncope nesse contexto seria por monitoramento com o ECG de longa duração (looper externo ou implantável). Apesar de mais precisa para diagnosticar os casos de hipersensibilidade do seio carotídeo na forma cardioinibitória, essa técnica (looper externo ou implantável), não conseguiria identificar as formas vasodepressoras da hipersensibilidade.⁸⁹

A massagem do seio carotídeo deve ser realizada preferencialmente com a monitorização da PA e do eletrocardiograma contínuo, batimento a batimento, sendo mais segura quando realizada no laboratório de teste de inclinação. A manobra deve ser realizada com a face do paciente rodada lateralmente, em posição supina e, se negativa, repetida em posição ortostática, em cada lado, por no máximo 10 segundos de compressão, na região de maior pulsação carotídea, no ângulo formado pela mandíbula, na cartilagem cricoide e na margem anterior do músculo esternocleidomastoideo. Deve-se evitá-la em pacientes com sopro carotídeo antes de uma avaliação adequada.

Embora complicações graves sejam raras (0,24%), o risco de ataque isquêmico transitório deve ser considerado, em especial para pacientes que tenham apresentado tal evento previamente, assim como acidente vascular cerebral, ou que apresentem estenose de artéria carótida >70%, sendo essas as contraindicações para a manobra.¹²

O seio carotídeo é um barorreceptor que responde ao estiramento da parede, como acontece com a elevação da PA.⁶⁵ Nessa situação, ocorre um aumento do tônus vagal e redução do tônus simpático. Do contrário, quando ocorre uma redução da PA e redução da tensão na parede vascular, há uma redução nos disparos do barorreceptor, resultando em atenuação da ação vagal. Os estímulos do barorreflexo são enviados do seio carotídeo para o núcleo do trato solitário, onde fica um grande número de neurônios cardiovasculares.

Embora a fisiologia do barorreflexo do seio carotídeo seja razoavelmente bem compreendida, a fisiopatologia da HSC permanece obscura.

Três principais mecanismos fisiopatológicos têm sido considerados:^90–94

Aterosclerose: teoricamente, a redução da complacência dos vasos poderia resultar em redução no fluxo aferente do impulso barorreflexo. Contudo, tem sido demonstrado que a porção aferente do reflexo do seio carotídeo se encontra intacta em indivíduos com HSC.

Denervação do músculo esternocleidomastoideo⁹²: com a idade, ocorre denervação do músculo esternocleidomastoideo (demonstrada por eletromiografia), reduzindo assim as informações enviadas para o núcleo do trato solitário, enquanto os barorreceptores do seio carotídeo continuam enviando sinais adequadamente para o mesmo núcleo, gerando um desequilíbrio de informações. Assim, o movimento da cabeça pode resultar em sinais aferentes somente do seio carotídeo, sendo interpretado pelo núcleo do trato solitário como aumento da PA, deflagrando uma redução abrupta da PA e da FC.

Disfunção autonômica generalizada: mais recentemente, tem sido demonstrada atividade simpática elevada em indivíduos com HSC, sintomáticos ou assintomáticos, o que sugere uma disfunção autonômica generalizada.

As manifestações clínicas mais comuns da HSC são síncope, pré-síncope ou tonturas durante manobras com mudança de posição da cabeça. Geralmente, a perda da consciência, assim como sua recuperação, ocorre de forma súbita. Desse modo, injúrias decorrentes das quedas são comumente observadas.

Paciente idosos podem referir episódios como quedas recorrentes, sem causa aparente. Eles podem não referir mudanças de posição da cabeça durante a queda.

Com relação ao tratamento da forma vasodepressora da HSC, estudos com midodrina⁹⁵ e fludrocortisona⁹⁶ demonstraram melhora dos sintomas de síncope e pré-síncope em comparação com placebo. Contudo, para os pacientes com a forma cardioinibitória, o implante de marca-passo definitivo tem sido o tratamento de escolha.

A decisão de se implantar um marca-passo após um único episódio de síncope vai depender da consequência e da severidade da injúria resultante desse episódio. Alguns pequenos estudos observacionais e randomizados mostraram melhora dos sintomas clínicos após o implante.^11,12,15

Entretanto, estudos randomizados cegos, comparando marca-passo dupla câmara versus marca-passo dupla-câmara, sem estimulação ativa (desligados), não mostraram melhora significativa nos pacientes com quedas sem explicação.^88,90,97,98 Tampouco existem estudos randomizados em larga escala testando o uso do marca-passo na forma cardioinibitória, levantando questionamentos às recomendações das diretrizes vigentes.⁹⁷ Por outro lado, uma metanálise de três estudos demonstrou 9% de recorrência de síncopes em pacientes com estimulação ativa versus 38% no grupo controle (sem marca-passo).⁹⁹ Essa metanálise e outros estudos de revisão são a base de apoio para as recomendações atuais de implante de marca-passo com nível de indicação Classe IIa nas Diretrizes Americanas¹⁵ e Europeias^11,15 de síncope.

A denervação do seio carotídeo por irradiação ou endarterectomia foi considerada no passado também como uma opção de tratamento.¹⁰⁰

Com relação ao prognóstico, não tem sido observada diferença de mortalidade entre os pacientes com e sem a HSC quando comparados com indivíduos de mesma idade.^87,101 Contudo, as consequências de uma injúria decorrente de uma queda num paciente idoso não podem ser adequadamente estimadas. Portanto, os pacientes devem ser informados que o risco de síncope recorrente deve reduzir, mas sintomas menores incluindo pré-síncope podem persistir, mesmo com as terapêuticas implementadas.

Outra estratégia de tratamento muito promissora para a síncope reflexa decorrente de atividade vagal exacerbada é a técnica conhecida como cardioneuroablação, que consiste na modificação da atividade vagal pela técnica de ablação por cateter, utilizando a energia de radiofrequência.¹⁰²

Pachon et al.,¹⁰³ observaram que as fibras nervosas, quando se misturam com as células miocárdicas, produzem alteração na sua condução, de compacta (condução uniforme com uma frequência principal de 40 Hz, que ocorre na região de células muito bem conectadas) para fibrilar (condução com potenciais fracionados com frequência maior que 100 Hz). Os autores utilizaram o padrão de miocárdio fibrilar (encontrado principalmente na região do nó sinusal e do nó atrioventricular) como marcador da interface neuromiocárdio e dos sítios-alvo para cardioneuroablação, obtendo melhora clínica dos episódios de síncope.¹⁰³

Resultados animadores com a técnica de ablação do miocárdio fibrilar ao redor do nó sinusal e do nó atrioventricular têm sido descritos na literatura. Durante o procedimento de ablação, a obtenção de desaparecimento dos potenciais de alta frequência nessas regiões resultou em melhora da função sinusal e nodal.¹⁰⁴

A cardioneuroablação já foi utilizada para tratar paciente com hipersensibilidade do seio carotídeo, podendo ser uma alternativa ao implante de marca-passo, especialmente em indivíduos jovens que são mais vulneráveis às complicações a longo prazo.^105,106

Em resumo, a ablação de plexos ganglionares pode promover significante redução da atividade vagal, nos nós sinusal e atrioventricular, sendo efetiva em reduzir sintomas em pacientes com bradicardia acentuada neuromediada. Devido às diferentes técnicas empregadas, estudos randomizados multicêntricos seriam necessários para definir a eficácia, a melhor técnica, a segurança e a reprodutibilidade do método.¹⁰⁷

O primeiro caso de taquicardia sinusal inapropriada (TSI) foi descrito na literatura em 1939 por Codvelle e Boucher. ¹⁰⁸ Atualmente, estima-se uma prevalência de 1,2% na população geral.¹¹ É considerada uma condição crônica, mas pouco se sabe sobre sua evolução e mortalidade. Seu mecanismo é pouco compreendido,^109–113 incluindo a automaticidade aumentada do nó sinusal, hipersensibilidade beta-adrenérgica, atividade parassimpática reduzida e modulação neuro-hormonal prejudicada.

O início das manifestações geralmente está associado a evento de estresse, tais como um divórcio entre os pais de adolescentes, separação ou outro evento familiar maior. Os sintomas geralmente encontrados são: palpitações, tonturas e síncopes, também podendo ocorrer desconforto abdominal, sudorese, cefaleia, turvação visual, fadiga, ansiedade, intolerância ao exercício, mialgia e dor torácica.

História clínica e exame físico devem ser realizados com o objetivo de identificar possíveis causas para a taquicardia, tais como: hipertireoidismo; medicamentos; uso de substâncias ocultas; deflagradores psicológicos; ataques de pânico e descartar SPOT, considerando que ambas entidades compartilham os mesmos sintomas (Tabela 7).

Os pacientes devem ser investigados com relação à hipovolemia, que pode ser observada em alguns casos. Entretanto, é necessário se descartar doença cardíaca estrutural para o diagnóstico de TSI. Na história natural de pacientes com TSI, em geral, não há piora da função ventricular decorrente da taquicardia.¹⁰⁹ Raramente, no entanto, há descrição de casos isolados de taquicardiomiopatia, desafiando a noção de que TSI é sempre condição benigna.^111,113,114

O teste de esforço pode ser útil em documentar uma taquicardia exagerada em resposta ao exercício físico. Os testes autonômicos cardiovasculares, incluindo a resposta da FC tanto à manobra de Valsalva quanto à respiração profunda e à posição ortostática, assim como à variabilidade da FC e à sensibilidade do barorreflexo, não têm demonstrado utilidade clínica, portanto não devem ser rotineiramente empregados.¹¹

Os portadores de TSI geralmente apresentam uma perda significativa da qualidade de vida. Não existem estudos clínicos prospectivos, controlados com placebo, para as intervenções terapêuticas utilizadas no tratamento, podendo alguns sintomas persistirem apesar do controle da FC.

Existem algumas evidências de que a ivabradina, na dose de 5 a 7,5 mg, duas vezes ao dia, possa melhorar a qualidade de vida. ^115,116,117 Além disso, parece que a ivabradina pode trazer benefícios quando associada com o betabloqueador (metoprolol).¹¹⁸

Betabloqueadores, isoladamente, não são úteis e podem causar efeitos colaterais. Outros tratamentos têm sido propostos, tais como: fármacos como a fludrocortisona; clonidina; eritropoietina; medidas não farmacológicas, como as meias de compressão elásticas; os exercícios físicos e, raramente, a ablação por radiofrequência, que pode trazer riscos de lesão do nó sinusal, necessitando de implante de marca-passo cardíaco.¹¹⁹ Os pacientes portadores de TSI geralmente requerem atenção especial e mudanças no estilo de vida.

A parte II desse artigo, com a descrição das manifestações clínicas, cardiovasculares, métodos de investigação e tratamento, continuará nos próximos números da revista.