Arq Bras CardiolabcArquivos Brasileiros de CardiologiaArq. Bras. Cardiol.0066-782X1678-4170Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBCLmG4ZcJXQJWHFdN3sqYNGDDS0066-782X2021000500715abc.2019046510.36660/abc.20190465Artigo OriginalAgravamento da Função Renal e Congestão em Pacientes com Insuficiência Cardíaca Aguda: Estudo com Análise Vetorial de Bioimpedância Elétrica (BIVA) e Lipocalina Associada à Gelatinase Neutrofílica (NGAL)0000-0003-1654-4531VillacortaHumberto1VillacortaAline Sterque1VillacortaLeonardo Simões de Castro1XavierAnalucia Rampazzo1KanaanSalim1RohenFelipe Mafort1AlbuquerqueLeonardo Dinis1BastilhoDaniele Dantas1CudischevitchCecília de Oliveira1Universidade Federal FluminenseNiteróiRJBrasilUniversidade Federal Fluminense, Niterói, RJ - Brasil.Correspondência: Humberto Villacorta • Universidade Federal Fluminense - Rua Marquês do Paraná, 303. CEP 24070-035, Divisão de Cardiologia, Niterói, RJ - Brasil. E-mail: huvillacorta@globo.com
Potencial Conflito de Interesses
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
Contribuição dos Autores
Concepção e desenho da pesquisa e Análise estatística: Villacorta H; Obtenção de dados: Villacorta H, Villacorta AS, Villacorta LSC, Xavier AR, Kanaan S, Rohen FM, Albuquerque LD, Bastilho DD, Cudischevitch CO; Análise e interpretação dos dados: Villacorta H, Villacorta AS, Villacorta LSC, Xavier AR, Kanaan S, Bastilho DD; Redação do manuscrito: Villacorta H, Xavier AR; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Villacorta H, Villacorta AS, Villacorta LSC, Kanaan S, Rohen FM, Albuquerque LD, Bastilho DD, Cudischevitch CO.
160420210420211164715724120720191111201926112019This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution LicenseResumoFundamento:
O agravamento da função renal (AFR) é frequentemente observado na terapia agressiva com diuréticos para o tratamento de insuficiência cardíaca aguda descompensada (ICAD) e está associado com piores desfechos em alguns estudos.
Objetivo:
Avaliar a relação de AFR e congestão na alta hospitalar com ocorrência de eventos (morte cardíaca ou internação por insuficiência cardíaca).
Métodos:
Oitenta pacientes com ICAD foram estudados. O AFR foi definido por um aumento absoluto (≥0,5 mg/dL) nos níveis séricos de creatinina a partir dos valores obtidos na admissão. Concentrações de peptídeo natriurético do tipo B (BNP) e lipocalina associada à gelatinase neutrofílica (NGAL) foram medidas na admissão e na alta hospitalar. Congestão foi avaliada na alta utilizando a análise vetorial de bioimpedância elétrica (BIVA). O desfecho primário foi o tempo para o primeiro evento, definido como uma combinação de morte cardíaca ou hospitalização por insuficiência cardíaca. Análise de curva Característica de Operação do Receptor (curva ROC) foi realizada para determinar o ponto de corte de IH mais adequado para predição de eventos. Curvas Kaplan-Meier de sobrevida livre de eventos foram construídas e comparadas usando o teste de log-rank. Modelos de riscos proporcionais de Cox foram usados para investigar a associação com eventos. O critério para se estabelecer significância estatística foi um p<0.05.
Resultados:
A idade média foi 60,6 ± 15,0 anos, e 48 (60%) pacientes eram do sexo masculino. A fração de ejeção média foi 35,3±7,8%. O AFR ocorreu em 37,5% da amostra. A creatinina basal associou-se com AFR (p<0,001), mas nem BNP (p=0,35) nem NGAL (p=0,18) na admissão foram preditores de AFR. Usando modelos de riscos proporcionais de Cox, o índice de hidratação na alta, estimado por BIVA, associou-se significativamente com ocorrência de eventos (HR 1,39; IC95% 1,25-1,54, p<0,0001), mas não com AFR (HR 2,14; IC95% 0,62-7,35, p=0,22).
Conclusão:
A congestão persistente na alta associou-se com piores desfechos. O AFR parece estar relacionado com alterações hemodinâmicas durante o processo de descongestionamento, mas não com lesões renais.
Palavras-chave:Insuficiência CardíacaInsuficiência RenalDiuréticos/uso terapêuticoBioimpedância ElétricaHemodinâmicaMortalidadeHospitalizaçãoAlta do PacienteIntrodução
O agravamento da função renal (AFR) é comumente observado no tratamento agressivo com diuréticos da insuficiência cardíaca aguda descompensada (ICAD) e foi associado a piores desfechos em estudos retrospectivos.1 No entanto, resultados contrários foram observados em alguns estudos;2,3 e outros sugerem que a congestão e não o baixo débito cardíaco esteja relacionada com disfunção renal na insuficiência cardíaca (IC).4–6 Além disso, alguns autores mostraram que a presença de congestão persistente na alta hospitalar, independentemente de AFR, está associada com piores desfechos.7,8 Contudo, esses estudos avaliaram congestão com base nos sinais clínicos.
Novas tecnologias podem avaliar água corporal total de maneira mais objetiva por análise de impedância de tecido. Usando análise vetorial de bioimpedância elétrica (BIVA),9 nosso grupo, em conjunto com outros centros, já mostrou que quase um terço dos pacientes com ICAD recebem alta hospitalar apresentando congestão persistente, incluindo congestão subclínica, e que esses pacientes apresentam alta mortalidade em 90 dias. A relação de AFR e congestão avaliada por BIVA ainda não foi investigada. O uso dessa tecnologia, ao detectar congestão subclínica, poderia aumentar a acurácia da avaliação de congestão e melhorar a predição de eventos.
Pouco se sabe sobre o mecanismo do AFR após tratamento agressivo com diurético. Não se sabe se o AFR é causado por lesão tubular renal ou se é somente um reflexo de alterações hemodinâmicas que ocorrem durante o tratamento da ICAD. Apesar de a creatinina ser atualmente o biomarcador padrão de função renal, ela tem um aumento tardio após a lesão renal. Além disso, o AFR na ICAD, indicado por um aumento nos níveis de creatinina, pode não refletir lesão renal aguda e não ser prognóstico em todos os pacientes.2,3,7 A lipocalina associada à gelatinase neutrofílica (NGAL) é um marcador de lesão tubular renal que pode ser medido na urina e no plasma, e que se mostrou mais precisa que a creatinina na predição de lesão renal aguda.10–12
Assim, o objetivo deste estudo foi avaliar a relação entre AFR e congestão persistente na alta hospitalar usando a BIVA na predição de eventos em longo prazo, e avaliar se a lesão tubular renal, avaliada por níveis plasmáticos de NGAL, associa-se com AFR durante o tratamento da ICAD e com o prognóstico após a alta.
MétodosPacientes
O estudo incluiu 80 pacientes consecutivos com idade ≥ 18 anos, admitidos em um hospital universitário por ICAD. Os critérios de inclusão foram: 1) sinais ou sintomas de ICAD; 2) peptídeo natriurético tipo-B (BNP) > 100 pg/mL na admissão; e 3) fração de ejeção <50% no ecocardiograma. Os critérios de exclusão foram: 1) pacientes com síndrome coronariana aguda como principal causa do episódio atual de ICAD; e 2) pacientes já em diálise antes da inclusão no estudo ou se foi planejado o início da diálise durante a hospitalização. Os pacientes foram tratados seguindo-se as diretrizes de IC, e as decisões sobre o tratamento ficaram a critério dos médicos responsáveis. Os pacientes que foram a óbito antes ou na alta da primeira internação hospitalar foram excluídos das análises. Cada paciente poderia contribuir somente uma vez no banco de dados e, em caso de múltiplas internações, somente a primeira internação que ocorreu durante o período da revisão foi considerada na análise. A Figura 1 ilustra o fluxograma do estudo.
Fluxograma do estudo.
Nosso estudo segue as recomendações do Conselho Nacional de Ética em Pesquisa (CONEP) e foi aprovado pelo comitê de ética de nosso hospital. Consentimento informado foi solicitado e obtido de cada paciente antes de serem incluídos no estudo.
Medidas
Cada paciente passou por um exame clínico e laboratorial na admissão e durante a internação. Os níveis de creatinina foram avaliados e registrados diariamente desde a admissão até a alta. Um ecocardiograma com Doppler foi realizado durante a internação para avaliar a função sistólica do ventrículo esquerdo (VE).
Os níveis de BNP foram analisados no sangue total utilizando-se o sistema Triage® (Alere Inc, San Diego, CA, EUA), dentro de seis horas após a coleta, na admissão e na alta hospitalar. Os níveis de NGAL foram medidos usando-se o teste Triage NGAL Test (Alere Inc, San Diego, CA, EUA), um imunoensaio que utiliza um cartucho plástico descartável contendo um anticorpo monoclonal marcado com corante fluorescente e NGAL. O teste contém instrumentos de controle, incluindo imunoensaios controle, para se assegurar que o desempenho do teste está adequado e que os reagentes são ativos funcionalmente. Após adição de algumas gotas de sangue ou plasma no poço de amostra, as células são automaticamente separadas do plasma por um filtro. A amostra reage com o anticorpo conjugado ao marcador fluorescente dentro da câmara de reação e desce pela linha de detecção por ação capilar. O conjugado é capturado em zonas discretas de fase sólida resultando em ensaios de ligação específicos para NGAL ou para os antígenos controle. Níveis plasmáticos de NGAL foram analisados na admissão e na alta hospitalar.
O método BIVA foi usado para avaliar água corporal total. Esse método utiliza o programa EFG Renal (Akern, Pontassieve, Florença, Itália) para estimativa dos parâmetros de resistência, reactância, e ângulo de fase. O índice de hidratação (IH) foi então calculado para estimar a quantidade de água corporal total. O intervalo de normalidade para o IH é 72,7% a 74,3%; valores acima desse intervalo indicam congestão, e valores inferiores indicam desidratação. A avaliação por BIVA foi realizada em até 24 horas antes da alta, por um pesquisador independente. Vale destacar que o teste não depende do operador e, portanto, não existe variabilidade interobservador ou intraobservador. O equipamento rejeita o teste em caso de baixa qualidade do sinal. A Figura 2 mostra o aparelho de BIVA e o posicionamento dos eletrodos sobre as mãos e os pés dos pacientes.
Análise vetorial de bioimpedância elétrica (BIVA). a) Aparelho de BIVA; b) Os eletrodos são posicionados sobre a mão e o pé direitos do paciente; c) Análise vetorial: os sinais são capturados por alguns segundos e, após a análise, de acordo com o ângulo de fase formado pelo vetor, estima-se o grau de hidratação; d) Grau de hidratação de acordo com o índice de hidratação.
Definições
A ICAD foi definida pela presença de um ou mais sintomas de IC, incluindo dispneia aos esforços, estertores crepitantes, ritmo cardíaco de galope, distensão venosa jugular, ortopneia, dispneia paroxística noturna, uso de mais que dois travesseiros para dormir, fadiga, edema, tosse frequente, tosse com muco ou expectoração sanguinolenta, ou tosse seca ao deitar.
O AFR foi definido como um aumento absoluto nos valores de creatinina sérica ≥0,5 mg/dL a partir dos valores medidos na admissão. Congestão na alta foi definida como um IH >74,3%. Presença de sinais de congestão ao exame físico e IH >74,3% foi considerada congestão subclínica. Para a análise de sobrevida, os pacientes foram divididos em quatro subgrupos, com base na detecção de AFR durante a internação e presença ou não de congestão no momento da alta – ausência de AFR e congestão (sem AFR/sem congestão), presença de AFR na ausência de congestão (AFR/sem congestão), ausência de AFR e congestão (sem AFR/sem congestão), e presença de AFR e de congestão persistente (AFR/congestão). História de doença renal crônica foi definida baseada em um histórico de taxa de filtração glomerular <60mL/min por 1,73m2.
Acompanhamento e Desfechos
Os pacientes foram acompanhados em nosso ambulatório de IC, e as visitas ocorreram em um intervalo de três meses. Se necessário, contatos telefônicos foram realizados para confirmar se o paciente estava vivo ou havia ido a óbito. Não houve perda de seguimento e o período médio de acompanhamento foi de 234 ± 174 dias. O desfecho primário foi o tempo para o primeiro evento, definido como uma combinação de morte cardíaca ou hospitalização por IC.
Hospitalização foi definida como qualquer admissão hospitalar não planejada, que demandou um pernoite. As internações foram classificadas como causadas por IC se causadas por piora dos sintomas de IC, com sinais de sobrecarga de fluidos que requeresse tratamento com furosemida endovenosa.
Análise Estatística
Os indivíduos foram recrutados por amostragem de conveniência. Os dados são apresentados em média ± desvio padrão (DP), exceto BNP, NGAL, e creatinina, os quais foram apresentados em medianas e intervalos interquartis. As variáveis categóricas foram analisadas pelo teste do qui-quadrado. Para comparação dos dados numéricos, foi usado o teste t de Student para amostras independentes ou o teste de Mann-Whitney (não paramétrico). A homogeneidade da variância foi testada pelo teste de Levene. Foram usados métodos não paramétricos, uma vez que algumas variáveis não apresentaram distribuição normal, dada à grade dispersão e rejeição da hipótese de normalidade segundo o teste de Kolmogorov-Smirnov test. Análise de curva Característica de Operação do Receptor (curva ROC) foi realizada par determinar o ponto de corte de IH mais adequado para predição de eventos. Curvas Kaplan-Meier de sobrevida livre de eventos foram construídas e comparadas usando o teste de log-rank. Modelos de riscos proporcionais de Cox foram usados para investigar a associação prospectiva de AFR e congestão persistente com eventos durante o acompanhamento. As variáveis independentes incluídas no modelo foram idade, sexo, IH, AFR, e valores de creatinina, BNP e NGAL na alta hospitalar. O critério para determinar significância estatística foi 5%. As análises foram realizadas pelo programa MedCalc®, versão 14.12.0 (Ostend, Bélgica).
Resultados
A idade média foi 60,6±15,0 anos e 48 (60%) pacientes eram do sexo masculino. A fração de ejeção do VE média foi 35±7,8%. O AFR ocorreu em 37,5% da amostra. As características dos pacientes com e sem AFR são apresentadas na Tabela 1. As causas da IC foram cardiomiopatia isquêmica em 23 (28,7%), hipertensão em 42 (52,5%), cardiomiopatia em 10 (12,5%), cardiomiopatia alcoólica em 3 (3,7%) e quimioterapia em 2 (2,6%). Os valores de creatinina e IH na admissão foram mais altos e sódio sérico foi mais baixo nos pacientes com AFR. Não houve diferença nos valores de BNP ou de NGAL entre os pacientes com e sem AFR. O período mediano de internação foi de oito dias (intervalo interquartil de 7 a 12 dias). Na alta, a creatinina foi mais alta no grupo com AFR, e o IH foi ligeiramente maior nos pacientes com AFR, diferença estatística entre os grupos.
Características dos pacientes com e sem agravamento da função renal
Variáveis
Com AFRn=30
Sem AFRn=50
Valor de p
Idade (anos)
59,9±17,8
61±13,4
0,75
Sexo masculino
17 (56,7%)
31 (62%)
0,44
Etiologia isquêmica
8 (26,7%)
15 (30%)
0,75
História de diabetes
11 (36,6%)
17 (34%)
0,81
História de hipertensão
22 (73,3%)
34 (68%)
0,61
História de DPOC
5 (16,6%)
8 (16%)
0,94
Fibrilação atrial
6 (20%)
11 (22%)
0,83
Doença renal crônica
13 (43,3%)
16 (32%)
0,31
Frequência cardíaca (bpm)
72,4±8,2
72,7±7,8
0,84
Pressão arterial sistólica (mmHg)
110,3±13,4
110,6±15,5
0,94
Pressão arterial diastólica (mmHg)
69,5±9,8
71,5±9,7
0,37
Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (%)
36,7±6
34,5±8,6
0,19
Características laboratoriais
Creatinina (mg/dL)
Admissão
1,45 (1,19-1,84)
1,05 (0,91-1,2)
<0,0001
Pico
2,1 (1,82-2,48)
1,22 (1,13-1,38)
<0,0001
Alta
1,5 (1,26-1,8)
1,0 (0,87-1,13)
<0,0001
NUS (mg/dL)
Admissão
42,4 (23,4-61)
31,4 (18-39,3)
0,007
Alta
39,6 (21,5-58,4)
30,2 (17,4-36,4)
0,02
BNP (pg/mL)
Admissão
806 (531-1276)
667,5 (478-1255)
0,35
Alta
455 (340-749)
404 (268-661)
0,12
NGAL (pg/mL)
Admissão
249,5 (128-539)
216 (92-352)
0,18
Alta
164,5 (116-286)
190 (98-312)
0,82
Sódio sérico (mEq/L)
Admissão
135±4,1
137,6±3,2
0,002
Alta
137,4±3,9
137,5±3,6
0,93
Índice de hidratação (BIVA) %
Admissão
81,3±3,4
78,2±3,2
0,0001
Alta
77,9±5,8
75,8±4,6
0,08
Medicamentos na alta
Betabloqueadores
29 (96,6%)
48 (98%)
0,70
Inibidores de ECA
25 (83,3%)
41 (82%)
0,88
Bloqueadores de receptor de angiotensina
4 (13,3%)
8 (16%)
0,74
Espironolactona
17 (56,7%)
31 (62%)
0,64
Furosemida
29 (96,6%)
47 (94%)
0,60
Digoxina
2 (6,7%)
4 (8%)
0,83
BIVA: análise vetorial de bioimpedância elétrica; BNP: peptídeo natriurético do tipo B; NUS: nitrogênio ureico no sangue; DPOC: doença pulmonar obstrutiva crônica; NGAL: lipocalina associada à gelatinase neutrofílica; AFR: agravamento da função renal.
O pico mediano de creatinina no grupo com AFR foi 2,1 mg/dL (intervalo interquartil 1,82-2,48 mg/dL). Os valores de BNP diminuíram da admissão à alta tanto no grupo com AFR [806 (531-1276) vs. 455 (340-749) pg/mL, p<0,0001] como no grupo sem AFR [667,5 (478-1255) vs. 404 (268-661) pg/mL, p<0.0001]. O mesmo foi observado para [AFR 249,5 (128-539) vs. 164,5 (116-286) pg/mL, p<0,0001; sem AFR 216 (92-352) vs. 190 (98-312) pg/mL, p=0,0001]. O período médio de internação foi de 8,3±3,1 dias no grupo sem AFR/sem congestão, 11,4±5,3 dias no grupo com AFR/sem congestão, 12,0±4,8 dias no grupo sem AFR/com congestão e 12,5±4,0 dias no grupo com AFR/com congestão (p=0,019). O delta médio da admissão à alta do IH nesses quatro grupos foi, respectivamente 8,4±2,4%, 8,0±2,5%, 5,3±2,6%, e 5,1±2,1% (p=0,0002).
Durante o seguimento, foram observados 27 (33,7%) eventos (7 óbitos e 20 internações). As características dos pacientes com e sem eventos são apresentadas na Tabela 2. O número de eventos em cada grupo está descrito na Tabela 3. A Figura 3 mostra as curvas de sobrevida de Kaplan-Meier para os quatro subgrupos de acordo com a presença ou não de AFR e congestão persistente na alta hospitalar. Como observado, pacientes com congestão persistente apresentaram o pior prognóstico. Pacientes com ambas as condições – AFR e congestão persistente – apresentaram uma razão de risco (HR) para morte ou reinternação por IC 9,1 vezes (IC95% 1,41-59,5) à apresentada pelo grupo “AFR/sem congestão” e 27,4 vezes (IC95% 4,5-164,4) à apresentada pelo grupo “sem AFR/sem congestão”. Utilizando o modelo de riscos proporcionais de Cox, o sexo masculino e o IH foram preditores independentes do desfecho primário (Tabela 4). A Figura 4 mostra os valores médios de creatinina na admissão, de pico nos pacientes com e sem eventos. Pacientes com eventos apresentaram valores significativamente mais altos de creatinina em todas as comparações.
Características dos pacientes com e sem eventos
Variáveis
Com eventosn=27
Sem eventosn=53
Valor de p
Idade (anos)
61,6±13,7
60,2±15,9
0,68
Sexo masculino
21 (77,8%)
27 (51%)
0,021
Etiologia isquêmica
9 (33,3%)
14 (26%)
0,47
História de diabetes
10 (37%)
16 (30,2%)
0,46
História de hipertensão
20 (74%)
36 (67,9%)
0,43
História de DPOC
5 (18,5%)
8 (15%)
0,30
Fibrilação atrial
7 (26%)
10 (18,8%)
0,47
Doença renal crônica
10 (37%)
19 (35,8%)
0,91
Frequência cardíaca (bpm)
71,4±8,2
73,3±7,7
0,32
Pressão arterial sistólica (mmHg)
113,8±17,7
108,8±12,6
0,19
Pressão arterial diastólica (mmHg)
71,4±11
70,5±9,1
0,69
Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (%)
34,9±7,5
35,6±8
0,68
Características laboratoriais
Creatinina (mg/dL)
Admissão
1,29 (1,1-1,76)
1,1 (0,91-1,29)
0,002
Pico
1,9 (1,40-2,34)
1,3 (1,16-1,75)
0,001
Alta
1,21 (1,1-1,8)
1,0 (0,88-1,33)
0,003
NUS (mg/dL)
Admissão
40,3 (20,4-64)
30,2 (16-35,3)
0,005
Alta
37,2 (22,3-57,4)
31,4 (15,5-34,2)
0,10
BNP (pg/mL)
Admissão
921 (685-1689)
602 (487-964)
0,015
Alta
580 (390-1210)
377 (277-605)
0,007
NGAL (pg/mL)
Admissão
275 (156-478)
187 (100-341)
0,06
Alta
214 (138-430)
168 (85-312)
0,035
Sódio sérico (mEq/L)
Admissão
135±5,1
137,3±3,4
0,018
Alta
136,4±4,9
138,5±3,2
0,023
Índice de hidratação (BIVA) %
Admissão
84,6±3,6
79,2±4,2
<0,0001
Alta
82,2±4,8
73,7±2,0
<0,0001
AFR
15 (55,6%)
15 (28,3%)
0,017
BIVA: análise vetorial de bioimpedância elétrica; BNP: peptídeo natriurético do tipo B; NUS: nitrogênio ureico no sangue; DPOC: doença pulmonar obstrutiva crônica; NGAL: lipocalina associada à gelatinase neutrofílica; AFR: agravamento da função renal.
Número de eventos nos quatro grupos de pacientes segundo presença ou não de agravamento da função renal e congestão
Eventos
Sem AFR/sem congestãon=42
Com AFR/sem congestãon=21
Sem AFR/com congestãon=8
Com AFR/Com congestãon=9
Morte
0
3 (14,3%)
2 (25%)
2 (22,2%)
Hospitalização
5 (12%)
3 (14,3%)
6 (75%)
7 (77,7%)
Total
5 (12%)
6 (28,6%)
8 (100%)
9 (100%)
Taxa de sobrevida livre de eventos com base na detecção de agravamento da função renal (AFR) durante a hospitalização, e presença ou não de congestão na alta hospitalar. Grupo = Sem AFR /Sem congestão; 2= AFR/Sem congestão; 3= Sem AFR /Com congestão; e 4= Com AFR/Com congestão (p<0,001); Congestão avaliada pelo índice de hidratação (IH) com análise vetorial de bioimpedância elétrica.
Modelos de riscos proporcionais de Cox para investigar a associação independente de agravamento da função renal e congestão persistente com eventos durante o acompanhamento
Variável
HR
IC95%
Valor p
Idade
1,02
0,98-1,06
0,25
Sexo
3,31
1,04-10,5
0,04
Creatinina
1,08
0,23-4,98
0,91
NGAL
0,99
0,99-1,00
0,51
BNP
0,99
0,99-1,00
0,10
Hidratação*
1,39
1,25-1,54
<0,0001
AFR
2,14
0,62-7,35
0,22
BNP: peptídeo natriurético do tipo B; HR: razão de risco; NGAL: lipocalina associada à gelatinase neutrofílica;
calculada por análise vetorial de bioimpedância elétrica (BIVA); AFR: agravamento da função renal
Média de creatinina (Cr) na admissão, pico médio, e média na alta hospitalar em pacientes com e sem eventos. Barras indicam desvio padrão. Valores de p referem-se às comparações entre grupos (Teste t de Student).
Discussão
O achado mais importante deste estudo foi que a presença de somente AFR durante a hospitalização por IC não está associada com piores desfechos após a alta. Por outro lado, a congestão persistente na alta é um forte preditor de eventos, principalmente em pacientes com AFR durante a internação.
Na admissão, as variáveis associadas com AFR foram creatinina, nitrogênio ureico no sangue, sódio sérico, e IH. A associação entre maior nível de creatinina na admissão e AFR deve-se provavelmente à congestão. Valores baixos de sódio e alto IH corroboram essa hipótese. A congestão dificulta a filtração glomerular e pode resultar em aumento da creatinina.
Estudos iniciais sugeriram que qualquer piora da função renal em pacientes com IC aguda estava relacionada com um pior prognóstico.1 No entanto, alguns estudos, com resultados contrários, levaram ao questionamento desse conceito.2,3,7 Testani et al.,2 avaliaram a relação entre hemoconcentração, AFR, e desfechos em pacientes submetidos à terapia agressiva da congestão usando diuréticos durante o tratamento de ICAD. Os autores encontraram uma associação significativa entre hemoconcentração e remoção mais agressiva do fluido e deterioração da função renal. Contudo, pacientes com hemoconcentração apresentaram melhor sobrevida, sugerindo que a terapia agressiva, mesmo no âmbito do AFR, pode ter um efeito positivo na sobrevida.
A relação entre congestão na alta, AFR, e piores desfechos já foi demonstrada em estudos anteriores. No entanto, nesses estudos, o diagnóstico de congestão baseou-se apenas em sinais clínicos.7,8 O dado original em nosso estudo foi o uso de uma avaliação objetiva da congestão por meio da BIVA. Conseguimos demonstrar que, mesmo a congestão subclínica, detectada por essa tecnologia, afeta negativamente a sobrevida e reinternações. Em um estudo prévio,9 utilizando BIVA, nós já mostramos que pacientes com ICAD recebem alta com congestão clara ou subclínica, e isso está relacionado a piores desfechos.9 Agora, nós confirmamos esse resultado e apresentamos a relação entre congestão e AFR. No presente estudo, um IH >76,5% na alta foi preditivo de eventos. Esse ponto de corte inclui a congestão subclínica, o que pode ter aumentado a sensibilidade para detectar eventos.
Vários estudos demonstraram que a congestão, e não o baixo débito, está associado com AFR.4–6,13–16 Em uma análise do banco de dados do ADHERE (Acute Decompensated Heart Failure National Registry), de 118 465 admissões por IC, não se demonstrou uma relação entre disfunção sistólica do VE e disfunção renal.14 Ainda, em uma análise do banco de dados do estudo ESCAPE (Evaluation Study of Congestive Heart Failure and Pulmonary Artery Catheterization Effectiveness), os autores encontraram que, em pacientes com IC descompensada, a função renal não se correlacionou com índice cardíaco, ou resistência vascular sistêmica, e sim com pressão do átrio direito.
A congestão pode levar ao AFR por vários mecanismos.4–6,13–16 A congestão venosa renal afeta diretamente a taxa de filtração glomerular.13 Além disso, muitas vias abdominais podem levar ao AFR.13 Por exemplo, pressão intra-abdominal aumentada, como um marcador de congestão abdominal extrema, está relacionada com disfunção renal em pacientes com IC grave.13 Ainda, alterações no baço e no fígado contribuem para congestão e disfunção renal.13 Finalmente, hormônios derivados do intestino podem influenciar a homeostase de sódio, enquanto que a entrada de toxinas intestinais no sistema circulatório, consequente a uma barreira intestinal ineficiente secundária à congestão, pode deteriorar ainda mais a função cardíaca e renal.13,17
Com base nesses achados, a terapia agressiva da congestão tem sido proposta como o principal tratamento do AFR na ICAD.18–20 Em um estudo,18 um protocolo com intensificação do tratamento com diuréticos em pacientes com AFR e ICAD resultou em maior alteração de peso e maior perda líquida de fluidos após 24 horas em comparação ao tratamento padrão, com uma leve melhor na função renal.18
Não encontramos relação entre NGAL na admissão e AFR, ou entre NGAL na alta e desfechos. Nossos resultados estão em acordo com o estudo e Ahmed et al.21 que não encontraram nenhuma correlação entre biomarcadores validados de lesão tubular (NGAL, NAG e KIM-1) com AFR em pacientes com ICAD submetidos à terapia agressiva com diuréticos. De fato, aumentos nesses biomarcadores foram paradoxalmente associados com melhor sobrevida.21 Esses resultados sugerem que a congestão contribui fortemente para AFR na ICAD e, se a terapia agressiva com diuréticos for realizada, o AFR não tem impacto adverso sobre os desfechos.
No entanto, o presente estudo tem algumas limitações. Primeiro, este é um estudo unicêntrico, e é necessário cautela ao estender esses resultados a outras populações. Segundo, o número de pacientes no presente estudo é relativamente pequeno.
Conclusão
Em conclusão, utilizando BIVA para avaliar o status de hidratação na alta hospitalar, nós demonstramos que a congestão persistente, e não o AFR, está associada com piores desfechos em pacientes hospitalizados por ICAD. Além disso, encontramos que o AFR parece relacionar-se à congestão e a alterações hemodinâmicas durante o processo de descongestionamento, mas não às lesões tubulares renais, uma vez que não foram encontradas relações entre NGAL, AFR e desfechos.
Fontes de Financiamento
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Vinculação Acadêmica
Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.
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Potential Conflict of Interest
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
Author Contributions
Conception and design of the research and Statistical analysis: Villacorta H; Acquisition of data: Villacorta H, Villacorta AS, Villacorta LSC, Xavier AR, Kanaan S, Rohen FM, Albuquerque LD, Bastilho DD, Cudischevitch CO; Analysis and interpretation of the data: Villacorta H, Villacorta AS, Villacorta LSC, Xavier AR, Kanaan S, Bastilho DD; Writing of the manuscript: Villacorta H, Xavier AR; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Villacorta H, Villacorta AS, Villacorta LSC, Kanaan S, Rohen FM, Albuquerque LD, Bastilho DD, Cudischevitch CO.
AbstractBackground:
Worsening renal function (WRF) is frequently observed in the setting of aggressive diuresis for the treatment of acute decompensated heart failure (ADHF) and is associated with poor outcomes in some studies.
Objective:
We sought to assess the relationship of WRF and congestion at discharge with events (cardiac death or heart failure hospitalization).
Methods:
Eighty patients with ADHF were studied. WRF was defined by an absolute increase in serum creatinine of ≥0.5 mg/dL from the values measured at the time of admission. B-type natriuretic peptide (BNP) and plasma neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) were measured at admission and at discharge. Congestive state at discharge was assessed using bioelectrical impedance vector analysis (BIVA). Primary endpoint was time to first event defined as a combination of cardiac death or heart failure hospitalization. Receiver operating characteristic (ROC) curve analysis was used to determine the best hydration index cutoff to predict events. Kaplan-Meier event-free survival curves were constructed and compared using the log-rank test. Cox proportional hazards models were used to investigate the association with events. The criterion for determining statistical significance was p<0.05.
Results:
Mean age was 60.6±15 years, and 48 (60%) were male. Mean ejection fraction was 35.3±7.8%. WRF occurred in 37.5% of the sample. Baseline creatinine was associated with WRF (p<0.001), but neither admission BNP (p=0.35) nor admission NGAL (p=0.18) was predictor of WRF. Using Cox proportional hazard models, hydration index at discharge calculated with BIVA was significantly associated with events (HR 1.39, 95% CI 1.25-1.54, p<0.0001) but not WRF (HR 2.14, 95% CI 0.62-7.35, p=0.22).
Conclusion:
Persistent congestion at discharge was associated with worse outcomes. WRF seems to be related to hemodynamic changes during the decongestion process but not to kidney tubular injuries.
Worsening renal function (WRF) is frequently observed in the setting of aggressive diuresis for the treatment of acute decompensated heart failure (ADHF) and is associated with poor outcomes in retrospective studies.1 However, opposite findings have been observed in other studies;2,3 and some studies have suggested that congestion rather than low cardiac output is related to renal dysfunction in heart failure (HF).4–6 Additionally, some authors have shown that persistent congestion at discharge, irrespectively of WRF, is associated with worse outcomes.7,8 However, these studies assessed congestion based on clinical signs.
New technologies can assess total body water more objectively, using tissue impedance analysis. Using bioelectrical impedance vector analysis (BIVA),9 our group together with other centers, has previously shown that almost one third of ADHF patients are discharged with persistent congestion, including subclinical congestion, and that these patients have high 90-day mortality. The relationship of WRF and congestion evaluated by BIVA has never been studied. The use of this technology, by detecting subclinical congestion, could increase the accuracy of congestion evaluation and improve the prediction of events.
The mechanism of WRF after aggressive diuresis is poorly understood. There is doubt whether it is a result of renal tubular injury or just a reflection of hemodynamic changes occurring during the treatment of ADHF. Although creatinine is currently the standard biomarker for renal function, it has a delayed increase after kidney injury. Furthermore, WRF in ADHF, indicated by a rise in creatinine, may not reflect acute kidney injury and may not be prognostic in all patients.2,3,7 Neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) is a kidney tubular injury biomarker that can be measured in urine and plasma, and has been shown to predict acute kidney injury more precisely than creatinine.10–12
Therefore, the aim of this investigation was to assess the relationship of WRF and persistent congestion at discharge as assessed by BIVA in the prediction of long-term events, and to evaluate whether kidney tubular injury, assessed by plasma NGAL, is associated with WRF during the treatment of ADHF and with prognosis after discharge.
MethodsPatients
The study comprised 80 consecutive patients aged ≥18 years old, hospitalized in a university hospital for ADHF. The inclusion criteria were: 1) signs or symptoms of ADHF; 2) B-type natriuretic peptide (BNP) >100 pg/mL at admission; and 3) ejection fraction <50% as assessed by echocardiography. Patients were excluded if: 1) acute coronary syndrome as the main cause of current ADHF episode; 2) they were already on dialysis before enrollment or if dialysis initiation was planned during the current hospitalization. Patients were treated according to HF guidelines, and treatment decisions were left to the discretion of the physicians in charge. Patients who died on or before discharge from the initial hospitalization were excluded from the analyses. Each patient could only contribute once to the database, and, in case of multiple admissions, the first hospitalization occurring in the period under review was considered in this analysis. Figure 1 depicts the study flowchart.
Study flowchart.
Our study complies with the Brazilian National Council on Ethics in Human Research (CONEP) recommendations and was approved by the Ethics Committee of our hospital. Informed consent was requested and obtained from each patient recruited before entry into the study.
Measurements
Each patient underwent a complete clinical and laboratory examination at admission and during hospitalization. Serum creatinine levels were assessed and recorded daily from the time of admission until discharge. A Doppler echocardiogram to evaluate the systolic left ventricular (LV) function was performed during hospitalization.
BNP levels were measured in whole blood using the Triage® system (Alere Inc, San Diego, CA, USA), within six hours after collection at admission and at discharge. Plasma NGAL was assessed by the Triage NGAL Test (Alere Inc, San Diego, CA, USA), an immunoassay in a single-use plastic cartridge that contains a fluorescently labeled monoclonal antibody against NGAL labeled with a fluorescent dye and NGAL. There are built-in control features, including control immunoassays, to ensure that the test performs properly and that the reagents are functionally active. Several drops of whole blood or plasma are added to the sample port on the test device, and after this, the cells are automatically separated from the plasma via a filter. The sample reacts with fluorescent antibody conjugates within the reaction chamber and flows down the device detection lane by capillary action. The fluorescent antibody conjugates are captured on discrete solid-phase zones resulting in binding immunoassays that are specific for NGAL or the control antigens. Plasma NGAL of all patients was analyzed at admission and at discharge.
The BIVA method was used to assess total body water. This method utilizes the EFG Renal software (Akern, Pontassieve, Florence, Italy) for estimating the parameters of resistance, reactance, and phase angle. Then, the hydration index (HI) is calculated to estimate total body water. The normal HI range is 72.7% to 74.3%; values above this indicate congestion, and values below this cutoff indicate dehydration. BIVA was performed within 24 h before discharge by an independent investigator. Of note, the test is not operator-dependent and, therefore, there is no intra- or interobserver variability. The machine rejects the test in case of poor signal quality. Figure 2 shows the BIVA machine and the application of electrodes on patients’ hand and foot.
Bioelectrical impedance vector analysis (BIVA). a) The BIVA machine; b) the electrodes are placed on the patient’s right hand and foot; c) vector analysis: the signs are captured for a few seconds and after analysis, according to the phase angle formed by the vector, the degree of hydration is estimated; d) degree of hydration according to the hydration index
Definitions
ADHF was defined as one or more signs or symptoms of HF, including dyspnea on exertion, rales or crackles, gallop heart rhythm, jugular venous distention, orthopnea, paroxysmal nocturnal dyspnea, use of more than two pillows to sleep, fatigue, edema, frequent coughing, a cough that produces mucous or blood-tinged sputum, or a dry cough when lying flat.
WRF was defined by an absolute increase in serum creatinine of ≥0.5 mg/dL from the values measured at the time of admission. Congestion at discharge was defined as HI >74.3%. Patients with no signs of congestion on physical examination and HI >74.3% were considered as having subclinical congestion. For survival analysis, patients were divided into four subgroups, based on the detection of WRF during hospitalization and the presence or not of congestion at the time of discharge, as follows: no WRF and no congestion (no WRF/no congestion), WRF in the absence of congestion (WRF/no congestion), no WRF and congestion (no WRF/no congestion), and presence of both WRF and congestion (WRF/congestion). A history of chronic kidney disease was defined based on a history of an estimated glomerular filtration rate <60 mL/min per 1.73 m2.
Follow-up and Endpoints
Patients were followed-up at our Heart Failure Clinic and visits took place at 3-month intervals. Telephone contacts to assess vital status were made whenever necessary. No patient was lost to follow-up and mean follow-up was 234±174 days. Primary endpoint was time to first event defined as a combination of cardiac death or HF hospitalization.
Hospitalization was defined as any unplanned admission to hospital, which required an overnight stay. Hospitalizations were classified as caused by HF when they were caused by worsening symptoms of HF, with signs of fluid overload, requiring intravenous furosemide treatment.
Statistical Analysis
Subjects were recruited by convenience sampling. Data are presented as mean ± standard deviation (SD), except for BNP, NGAL, and creatinine, for which median and interquartile ranges are provided. Categorical variables were analyzed using the chi-square test. For comparison of numerical data, Student’s t test for independent samples or the Mann-Whitney test (non-parametric) was used. The homogeneity of the variance was tested by the Levene test. Non-parametric methods were used, since some variables did not present normal distribution, due to the great dispersion and rejection of the normality hypothesis according to the Kolmogorov-Smirnov test. Receiver operating characteristic (ROC) curve analysis was used to determine the best HI cutoff to predict events. Kaplan-Meier event-free survival curves were constructed and compared using the log-rank test. Cox proportional hazards models were used to investigate the prospective association of WRF and persistent congestion with events during follow-up. Independent variables included in the model were age, gender, IH, WRF and creatinine, BNP, and NGAL at discharge. The criterion for determining statistical significance was 5%. Statistical analysis was performed by MedCalc® statistical software, version 14.12.0 (Ostend, Belgium).
Results
Mean age was 60.6±15.0 years and 48 (60%) were male. Mean left ventricular ejection fraction was 35±7.8%. WRF occurred in 37.5% of the sample. The characteristics of the patients with and without WRF are shown in Table 1. HF etiologies were ischemic cardiomyopathy in 23 (28,7%), hypertension in 42 (52,5%), idiopathic cardiomyopathy in 10 (12,5%), alcoholic cardiomyopathy in 3 (3,7%), and chemotherapy in 2 (2,6%). Creatinine and HI at admission were higher and serum sodium was lower in the WRF group. Neither BNP nor NGAL were statistically different in patients with or without WRF. Median length of stay (LOS) was eight days (interquartile range 7-12 days). At discharge, creatinine was higher in the WRF group, and HI was slightly higher in patients with WRF but this did not reach statistical difference.
Characteristics of patients with and without worsening renal function
Median peak creatinine in the WRF group was 2.1 mg/dL (interquartile range 1.82-2.48). BNP dropped from admission to discharge in both WRF [806 (531-1276) vs. 455 (340-749) pg/mL, p<0.0001] and no WRF group [667.5 (478-1255) vs. 404 (268-661) pg/mL, p<0.0001]. NGAL also dropped from admission to discharge in both groups [WRF 249.5 (128-539) vs. 164.5 (116-286) pg/mL, p<0.0001; no WRF 216 (92-352) vs. 190 (98-312) pg/mL, p=0.0001]. Mean LOS was 8.3±3.1 days in the no WRF/ no congestion group, 11.4±5.3 days in WRF/no congestion, 12.0±4.8 days in no WRF/congestion and 12.5±4.0 days in the WRF/congestion group (p=0.019). Mean delta from admission to discharge of HI in these four groups were, respectively, 8.4±2.4%, 8.0±2.5%, 5.3±2.6% and 5.1±2.1% (p=0.0002).
During follow-up, 27 (33,7%) events were observed (7 deaths and 20 hospitalizations). Characteristics of patients with and without events are depicted in Table 2. The number of events in each group is shown in Table 3. Figure 3 shows the Kaplan-Meyer survival curves for the four groups according to the presence of WRF and persistent congestion at discharge. As observed, patients with persistent congestion regardless of WRF during hospitalization had the worst prognosis. Patients with both WRF and persistent congestion had a hazard ratio for death or readmission for HF 9.1 times (95% CI, 1.41-58.5) of that in the ‘WRF/no congestion’ group and 27.4 times (95% CI, 4.5-164.4) of that in the ‘no WRF/no congestion’ group. Using Cox proportional hazards regression analysis, male gender and HI were independent predictors of the primary endpoint (Table 4). Figure 4 shows mean creatinine levels at admission, mean peak, and at discharge in patients with and without events. Patients with events had significantly higher values of creatinine in all comparisons.
Characteristics of the patients with and without events
Number of events in the four groups according to the presence or not of worsening of renal function and congestion
Events
No WRF/Nocongestionn=42
WRF/Nocongestion n=21
No WRF/Congestion n=8
WRF/Congestion n=9
Death
0
3 (14.3%)
2 (25%)
2 (22.2%)
Hospitalization
5 (12%)
3 (14.3%)
6 (75%)
7 (77.7%)
Total
5 (12%)
6 (28.6%)
8 (100%)
9 (100%)
Event-free survival rate based on the detection of WRF during hospitalization and the presence or not of congestion at the time of discharge. 1= No WRF/No congestion; 2= WRF/No congestion; 3= No WRF/Congestion; and 4= WRF/Congestion. Time is depicted as days (p<0.001); Congestion was assessed by hydration index (HI) with bioelectrical impedance vector analysis (BIVA); WRF: worsening renal function.
Cox proportional hazards models to investigate the independent association of worsening of renal function and persistent congestion with events during follow-up
Mean creatinine (Cr) at admission, peak creatinine, and discharge creatinine in patients with and without events. Bars are standard deviation. P values refer to intergroup comparisons (Students’ t-test).
Discussion
The main findings of our study are that the presence of WRF alone during HF hospitalization is not associated with worse outcomes after discharge. On the other hand, persistent congestion at discharge is a strong predictor of events, especially in patients with WRF during hospitalization.
At admission, the variables associated with WRF were creatinine, blood urea nitrogen (BUN), serum sodium, and HI. The association between higher creatinine at admission and WRF is probably explained by congestion. Low serum sodium and high HI support this hypothesis. Congestion impairs glomerular filtration and may result in elevation of creatinine.
Initial studies suggested that any worsening of renal function in patients with acute HF was related to a worse prognosis.1 However, some studies, with opposite results, led to the questioning of this concept.2,3,7 Testani et al.2 evaluated the relationship of hemoconcentration, WRF, and outcomes in patients submitted to aggressive decongestion during the treatment of ADHF. They found that hemoconcentration was significantly associated with more aggressive fluid removal and deterioration in renal function. However, patients with hemoconcentration had improved survival suggesting that aggressive decongestion, even in the setting of WRF, can positively affect survival.
The relationship of congestion at discharge, WRF, and worse outcomes has already been demonstrated in previous studies. However, the diagnosis of congestion in these studies was based only on clinical signs.7,8 The novel finding in our study is that we used an objective assessment of congestion with BIVA. We were able to demonstrate that even subclinical congestion, as detected with this technology, negatively affects survival and readmissions. Using BIVA we have previously demonstrated that some patients with ADHF are discharged with overt or subclinical congestion and this was related to worse outcomes.9 Now we confirm this finding and add information on the relationship of congestion and WRF. In the present study, a HI >76.5% at discharge was predictive of events. This cutoff includes subclinical congestion and may have increased the sensisivity to detect events.
Several studies have shown that congestion, but not low output is associated with WRF.4–6,13–16 In an analysis of the ADHERE (Acute Decompensated Heart Failure National Registry) database, of 118,465 HF admissions, a relationship between left ventricular systolic dysfunction and renal impairment could not be demonstrated.14 Moreover, an analysis of the ESCAPE (Evaluation Study of Congestive Heart Failure and Pulmonary Artery Catheterization Effectiveness) database, the authors found that in decompensated HF patients, kidney function did not correlate with cardiac index, pulmonary capillary wedge pressure, or systemic vascular resistance, but rather was with right atrial pressure.
Congestion can lead to WRF through several mechanisms.4–6,13–16 Kidney venous congestion directly impairs glomerular filtration rate.13 Additionally, many abdominal pathways can lead to WRF.13 For instance, increased intra-abdominal pressure, as a marker of extreme abdominal congestion, is correlated with renal dysfunction in patients with severe HF.13 Moreover, alterations in spleen and liver contribute to congestion and renal dysfunction.13 Finally, gut-derived hormones might influence sodium homeostasis, whereas entrance of bowel toxins into the circulatory system, as a result of impaired intestinal barrier function secondary to congestion, might further depress cardiac and renal function.13,17
Based on these findings, aggressive treatment of congestion has been proposed as the mainstay treatment of WRF in the setting of ADHF.18–20 In one study,18 a protocol with intensification of diuretic treatment in patients with WRF and ADHF resulted in a greater weight change and greater net fluid loss after 24 hours as compared with standard treatment, with a slight improvement in renal function.18
We found no relationship between admission NGAL and WRF nor between discharge NGAL and outcomes. Our results are in accordance with the study by Ahmed et al.21 who found no correlations between validated tubular injury biomarkers (NGAL, NAG, and KIM-1) with WRF in patients with ADHF undergoing aggressive diuresis. Of note, increases in such biomarkers were paradoxically associated with improved survival.21 Taken together, these findings suggest that congestion is a major contributor to WRF in ADHF, and if aggressive decongestion is promoted, WRF has no adverse impact on outcomes.
However, the present study has some limitations. First, this is a single-center study and caution is advised when extending the findings to other populations. Second, the number of patients in the present study is relatively small.
Conclusion
In conclusion, using BIVA to assess the hydration state at discharge, we demonstrated that persistent congestion but not WRF is associated with worse outcomes in patients hospitalized for ADHF. Additionally, we found that WRF seems to be related to congestion and to hemodynamic changes during the decongestion process but not to kidney tubular injuries, since no relationship was found between NGAL, WRF, and outcomes.
Sources of Funding
There were no external funding sources for this study.
Study Association
This study is not associated with any thesis or dissertation work.