Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC fM78gQXVK36dHCcphPpYNwp 00475 S0066-782X2021000400475 abc.20190577 10.36660/abc.20190577 Artigo Original Alterações da Rigidez Arterial em Pacientes com Estenose Aórtica Grave Submetidos à Cirurgia de Troca Valvar 0000-0002-1884-7707 Raimundo Renata 1 Saraiva Francisca 1 Moreira Raquel 1 Moreira Soraia 1 Ferreira Ana Filipa 1 0000-0002-4471-4019 Cerqueira Rui J. 1 2 Amorim Mario Jorge 1 2 Pinho Paulo 2 Barros António Sousa 1 Lourenço André P. 1 3 Leite-Moreira Adelino 1 2 University of Porto Faculty of Medicine Department of Surgery and Physiology Porto Portugal Cardiovascular Research and Development Center, Department of Surgery and Physiology, Faculty of Medicine of the University of Porto, Porto - Portugal Centro Hospitalar Universitário São João Department of Cardiothoracic Surgery Porto Portugal Department of Cardiothoracic Surgery, Centro Hospitalar Universitário São João, Porto - Portugal Centro Hospitalar Universitário São João Department of Anesthesiology Porto Portugal Department of Anesthesiology, Centro Hospitalar Universitário São João, Porto - Portugal Correspondência: Renata Melo Raimundo • Faculdade de Medicina da Universidade do Porto - Departamento de Cirurgia e Fisiologia - Alameda Prof. Hernâni Monteiro Porto 4200-319 – Portugal. E-mail: rmrcardio@gmail.com

Contribuição dos Autores

Concepção e desenho da pesquisa: Raimundo R, Saraiva F, Moreira R, Moreira S, Ferreira AF, Cerqueira RJ, Amorim MJ, Lourenço AP, Leite-Moreira A; Obtenção de dados: Raimundo R, Saraiva F, Moreira R, Moreira S, Ferreira AF; Análise e interpretação dos dados e Análise estatística: Raimundo R, Saraiva F, Moreira R, Barros AS, Lourenço AP, Leite-Moreira A; Redação do manuscrito e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Raimundo R, Saraiva F, Moreira R, Moreira S, Ferreira AF, Cerqueira RJ, Amorim MJ, Pinho P, Barros AS, Lourenço AP, Leite-Moreira A.

Potencial Conflito de Interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 23 04 2021 03 2021 116 3 475 482 27 08 2019 22 11 2019 27 12 2019 This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License Resumo Fundamento:

Pouco se sabe sobre o impacto da estenose aórtica (EA) grave na rigidez aórtica e se ocorre alguma alteração após a remoção da barreira de EA com a cirurgia de substituição da válvula aórtica (SVA).

 Objetivo:

Estimar as mudanças na velocidade de onda de pulso carotídeo-femoral (VOP) após a cirurgia de SVA e definir os preditores de VOP alta em pacientes com EA grave.

 Métodos:

Estudo de coorte retrospectivo unicêntrico, incluindo pacientes com EA grave submetidos à cirurgia de SVA com bioprótese, entre fevereiro de 2017 e janeiro de 2019, e medições da VOP (Complior®) antes e depois do procedimento (2±1 meses). Antes e depois da SVA, os valores da VOP foram comparados por meio de testes pareados. foram analisadas as associações de VOP com dados clínicos, bem como aplicados modelos de regressão linear multivariada para estimar os preditores independentes da VOP pré- e pós-operatória. O nível de significância foi estabelecido em 5%.

 Resultados:

Foram incluídos na amostra 150 pacientes, com média de idade de 72±8 anos, sendo 51% deles do sexo masculino. Identificamos um aumento estatisticamente significativo nos valores de VOP após a cirurgia (9,0 ± 2,1 m/s vs. 9,9 ± 2,2, p<0,001, antes e depois da SVA, respectivamente) e uma associação inversa com as variáveis de gravidade da EA. No modelo de regressão linear multivariada, idade e pressão arterial sistólica (PAS) foram estabelecidas como preditores independentes da VOP pré- e pós-operatória mais alta, enquanto o gradiente valvar médio mais alto foi considerado um determinante da VOP pré-SVA mais baixa.

 Conclusão:

Identificamos uma correlação inversa da rigidez arterial com a gravidade da EA em pacientes acometidos, e um aumento significativo nos valores da VOP após a cirurgia de SVA. Idade avançada e PAS elevada foram associadas a valores mais altos da VOP, embora as medidas de função arterial estivessem dentro da normalidade. (Arq Bras Cardiol. 2021; 116(3):475-476)

 Palavras-chave: Valva Aórtica/cirurgia Estenose da Valva Aórtica/cirurgia Substituição da Valva Aórtica/métodos Análise de Onda de Pulso DOCnet NORTE-01-0145-FEDER-000003 NETDIAMOND POCI-01-0145-FEDER-016385 Programa de Bolsas de Doutorado Norte-08-5369-FSE-000024 Este trabalho foi apoiado pelo projeto DOCnet (NORTE-01-0145-FEDER-000003), pelo Programa Operacional Regional do Norte de Portugal (NORTE 2020), no âmbito do Acordo de Parceria PORTUGAL 2020, pelo Fundo Europeu de Desenvolvimento Regional (FEDER), projeto NETDIAMOND (POCI-01-0145-FEDER-016385), apoiado pelos Fundos Europeus Estruturais e de Investimento, Programa Operacional Regional de Lisboa 2020 e fundos nacionais da Fundação Portuguesa para a Ciência e Tecnologia. R. Raimundo e F. Saraiva foram apoiados pelo Programa de Bolsas de Doutorado (Norte-08-5369-FSE-000024), financiados pelo Programa Operacional Regional do Norte de Portugal (NORTE 2020), por meio da CCDRN, PORTUGAL 2020 e da Rede Social Europeia Fundo (ESF). Introdução

A estenose aórtica degenerativa (EA) é a valvulopatia cardíaca (VPC) mais prevalente em países desenvolvidos e a mais comumente adquirida no mundo, sendo moderada ou grave em 5% dos pacientes com mais de 75 anos nos EUA.1 O tratamento padrão-ouro para sua forma sintomática grave é a substituição da válvula aórtica (SVA).2–4

O processo degenerativo da válvula aórtica (VA), que resulta em EA, apresenta alterações fisiopatológicas semelhantes ao processo aterosclerótico responsável pelo aumento da rigidez arterial.5 A comunidade científica, portanto, é levada a postular que, na EA, algum grau de disfunção vascular e, consequentemente, rigidez arterial também podem estar presentes.6

O envelhecimento também contribui para o enrijecimento vascular, aumentando a pressão aórtica. A medida da velocidade de onda de pulso aórtica (VOP) é o método padrão-ouro, não invasivo e mais reprodutível para avaliar a rigidez arterial.7 Basicamente, avalia a capacidade de recuo elástico da aorta, que é diminuída em uma aorta mais rígida, traduzindo-se em um valor de VOP mais alto.8–10 Portanto, em um paciente com EA, espera-se uma VOP pré-operatória mais elevada, que pode ser recuperada após a SVA. No entanto, alguns estudos têm mostrado que essa associação pode não ser linear,11 ou seja, mesmo após o procedimento que alivia a obstrução valvar, uma medida de VOP elevada pode ser observada (ou até maior do que a da avaliação pré-intervenção), representando um aumento na carga vascular.12

Há uma forte associação entre uma VOP mais alta e hipertensão sistólica, bem como outros fatores de risco cardiovascular (CV) e doença aterosclerótica.13,14 A VOP também tem sido sugerida para prever eventos CV fatais e não fatais, como acidente vascular cerebral ou síndromes aórticas e coronárias.8,9,15,16

Há evidências conflitantes em relação às alterações da função arterial após SVA e se a VOP pode ser um marcador de gravidade de EA ou não. Tendo isso em vista, este estudo teve como objetivo esclarecer essa associação.

 Objetivo

O objetivo principal deste estudo foi avaliar a rigidez arterial antes e após a cirurgia de SVA em pacientes com EA grave, usando um equipamento de medição da VOP. Também objetivamos identificar os preditores de resultados da VOP pré- e pós-operatórias nesses pacientes.

 Métodos Desenho do Estudo e Pacientes

Estudo retrospectivo unicêntrico, incluindo 150 pacientes com EA grave submetidos à cirurgia SVA com biopróteses entre fevereiro de 2017 e janeiro de 2019, com medições de VOP pré- e pós-operatórias. Pacientes com regurgitação aórtica moderada ou grave concomitante ou procedimentos múltiplos foram excluídos.

 Coleta de Dados e Variáveis

Dados pré-operatórios, cirúrgicos e pós-operatórios foram coletados de prontuários médicos e bancos de dados. Em relação às variáveis pré-operatórias, além dos valores de VOP, também coletamos dados sobre pressão arterial, informações demográficas, fatores de risco cardiovascular, terapia médica em andamento, estado funcional, sintomas e ecocardiograma transtorácico. Cross-clamp (XCT) e tempo de circulação extracorpórea (TCEC), etiologia da doença valvar aórtica e tipo de prótese foram as principais variáveis cirúrgicas. As variáveis de seguimento foram os resultados do ecocardiograma transtorácico (média de 3,9±1,6 meses de seguimento) e a avaliação da VOP.

O comitê de ética local aprovou o estudo, e todos os dados foram anônimos para análise.

 Medição da VOP

Um método não invasivo (Complior® Analyze) foi usado para avaliar a rigidez arterial por meio da VOP carotídeo-femoral antes e depois da cirurgia de SVA. Após alguns minutos em posição supina de repouso, para estabilizar a frequência cardíaca e a pressão arterial, a pressão arterial foi avaliada por meio de um esfigmomanômetro padrão. A distância carótido-femoral foi medida com fita métrica e os dados foram digitados em software específico. Os sensores femoral e carotídeo foram mantidos até que o software atingisse linhas estabilizadas e a melhor qualidade de sinal (acima de 90%). Cada paciente foi submetido a pelo menos duas medições de VOP em cada sessão. Essas medições foram feitas na admissão dos pacientes no Departamento de Cirurgia Cardiotorácica, no dia anterior ou no mesmo dia da cirurgia. A avaliação pós-operatória ocorreu em média 2,2±1,4 meses após a cirurgia.

 Análise Estatística

A distribuição de dados contínuos foi verificada por meio da análise visual dos histogramas e confirmada pelo teste de Shapiro-Wilk. Variáveis contínuas são apresentadas como média e desvio-padrão. As variáveis categóricas foram expressadas em frequências absolutas e relativas. O teste t de amostras pareadas foi usado para comparar variáveis contínuas em dois momentos distintos. As correlações entre a VOP e outras variáveis contínuas foram avaliadas por meio do teste de correlação de Pearson. Os valores de VOP foram comparados entre os grupos usando o teste t independente. Um modelo de regressão linear multivariada foi construído para estimar os preditores da VOP com base em variáveis clínicas relevantes para a avaliação da rigidez arterial. Os pressupostos da regressão foram verificados, os resíduos foram normalmente distribuídos e as variáveis independentes não foram altamente correlacionadas. Foi utilizado nível de significância de 5%. As análises estatísticas foram realizadas no Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) versão 24 e no ambiente de linguagem R versão 3.6 (R Core Team - 2018. R: Uma linguagem e ambiente para computação estatística. R Foundation for Statistical Computing, Viena, Áustria. URL https://www.R-project.org/. Frank E Harrell Jr - 2019. rms: Estratégias de modelagem de regressão. Pacote R versão 5.1-3.1).

 Resultados Amostra

A caracterização da amostra está representada na Tabela 1. A idade média dos sujeitos foi 72±8 anos, sendo 51% deles do sexo masculino. Hipertensão arterial estava presente em 125 pacientes (83%), dislipidemia em 114 (76%), diabetes em 52 (35%) e histórico de tabagismo em 36 (24%). Quarenta (27%) pacientes foram admitidos com classe funcional ≥ III da New York Heart Association (NYHA). A maioria dos indivíduos (91%) fazia uso de medicamentos anti-hipertensivos na admissão.

Características de base
Variável n=150
Idade, em anos, média (DP) 72,5 (7,6)
Sexo masculino, n (%) 77 (51,3)
NYHA ≥ III, n (%) 40 (26,9)
Hipertensão, n (%) 125 (83,3)
Atualmente em uso de medicamentos anti-hipertensivos (%) 136 (90,7)
Diabetes, n (%) 52 (34,9)
Dislipidemia, n (%) 114 (76,0)
Histórico de tabagismo, n (%) 36 (24,0)
Índice de massa corpórea, kg/m2, média (DP) 28,6 (4,3)
Obesidade (IMC ≥30.00 kg/m²), n (%) 55 (36,7)
Doença arterial coronária, n (%) 19 (12,7)
Arteriopatia extracardíaca, n (%) 22 (14,7)
Doença renal crônica (DC <85ml/min), n (%) 87 (58,0)
Depuração de creatinina (DC), ml/min, média (DP) 83,7 (29,7)

IMC: índice de massa corpórea; min: minuto; NYHA: New York Heart Association; DP: desvio-padrão. Arteriopatia extracardíaca foi considerada se o paciente tinha claudicação, oclusão carotídea ou estenose >50%, amputação devido a doença arterial, intervenção anterior ou planejada na aorta abdominal, artérias dos membros ou carótidas, ou histórico de acidente vascular cerebral. A doença arterial coronariana foi definida quando os pacientes haviam sido submetidos a intervenção coronária percutânea no passado, ou tinham estenose coronariana >50%, mas sem indicação de cirurgia.

Durante a cirurgia, 12% dos pacientes tiveram etiologia congênita confirmada (Tabela 2).

Dados pré-operatórios
Variável n=150
Etiologia da válvula aórtica, n (%)
Degenerativa 132 (88,0)
Congênita 18 (12,0)
Tempo de CEC, minutos, média (DP) 78 (26)
Tempo de clamp aórtico, minutos, média (DP) 57 (20)

CEC: circulação extracorpórea; DP: desvio-padrão.

 VOP Pré- e Pós-operatória

Observamos um aumento significativo nos valores de VOP pós-operatória, variando de 9,0±2,1 m/s a 9,9±2,2 m/s após a cirurgia de SVA (p<0,001, Figura 1A).

Gráficos em violino dos valores pré- (vermelho) e pós-operatório (azul) da velocidade da onda de pulso (A), pressão arterial sistólica (B), gradiente médio da válvula aórtica (C) e área da válvula aórtica (D). Dados de Monitoramento

Os valores de pressão arterial sistólica (PAS), gradiente médio da válvula aórtica (GMV) e área da válvula aórtica (AVA) antes e depois da cirurgia de SVA estão representados na Figura 1 (Painéis B, C e D, respectivamente).

 Associações da VOP

A Figura 2 mostra a análise univariada considerando associações da VOP com potenciais preditores. A VOP pré- e pós-operatória teve correlações positivas com idade, PAS e pressão arterial média (PAM), mas foi inversamente associada com as variáveis de gravidade da estenose aórtica. Não encontramos diferenças na VOP de acordo com gênero, hipertensão arterial, diabetes, tabagismo ou VA bicúspide.

Gráficos de dispersão das relações pré-operatórias (azul) e pós-operatórias (vermelho) da VOP com idade, PAS: pressão arterial sistólica, pressão média; IMC: índice de massa corpórea, depuração de creatinina; AVA: área da válvula aórtica, volume sistólico, pressão diastólica, fração de ejeção, gradiente valvar aórtico médio e gradiente máximo valvar aórtico.

No modelo de regressão linear multivariada, idade e PAS foram preditores independentes de VOP pré-operatória mais alta, enquanto o GVM mais alto foi preditor de VOP pré-operatória mais baixa (Tabela 3 e Figura 3). Idade e PAS foram considerados preditores independentes de VOP pós-operatória mais alta (Tabela 4 e Figura 4).

Resumo da análise de regressão multivariada (variável dependente: VOP pré-operatória)
Variável β EP b p
Intercepção 0,593 2,576 0,23 0,818
Pressão arterial sistólica 0,020 0,008 2,42 0,017
Diabetes 0,428 0,344 1,24 0,215
Depuração de creatinina -0,001 0,007 -0,14 0,889
Doença arterial coronária 0,531 0,498 1,07 0,288
IMC 0,059 0,040 1,46 0,147
Idade 0,070 0,025 2,87 0,004
Sexo 0,244 0,336 0,73 0,469
GVM -0,029 0,011 -2,75 0,007
Válvula aórtica bicúspide -0,299 0,498 -0,60 0,549

IMC: índice de massa corpórea; β: coeficiente de regressão não padronizado; b: coeficiente padronizado; GVM: gradiente médio da válvula; EP: erro padrão do coeficiente.

 Modelo de regressão linear multivariada de VOP pré-operatória e valores estimados versus reais.

VAB: válvula aórtica bicúspide; DAC: doença arterial coronariana; GVM: gradiente médio da válvula; PAS: pressão arterial sistólica; IMC: índice de massa corpórea.

 Resumo da análise de regressão multivariada (variável dependente: VOP pós-operatória)
Variável β EP b p
Intercepção -2,706 2,391 -1,13 0,260
Pressão arterial sistólica 0,037 0,009 4,11 <0,001
Diabetes 0,448 0,352 1,27 0,205
Doença arterial coronária 0,837 0,508 1,65 0,102
IMC 0,023 0,040 0,58 0,564
Idade 0,097 0,023 4,13 <0,001
Sexo 0,287 0,351 0,82 0,415
GVM -0,056 0,038 -1,46 0,146

IMC: índice de massa corpórea; β: coeficiente de regressão não padronizado; b: coeficiente padronizado; GVM: gradiente médio da válvula; EP: erro padrão do coeficiente.

 Modelo de regressão linear multivariada da VOP pós-operatória e valores estimados versus reais.

IMC: índice de massa corpórea; DAC: doença arterial coronariana; GVM: gradiente médio da válvula; PAS: pressão arterial sistólica.

 Discussão

Este estudo retrospectivo mostrou uma correlação inversa da rigidez arterial com a gravidade da EA e um aumento significativo nos valores de VOP após a cirurgia de SVA em pacientes com EA grave. Idade avançada e PAS elevada foram associadas a valores mais altos de VOP, embora as medidas de função arterial estivessem dentro da normalidade.

A VOP reflete o enrijecimento arterial devido à perda das propriedades elásticas funcionais da aorta. Trata-se de uma das primeiras manifestações de dano estrutural reversível à parede do vaso, e a VOP é considerada uma técnica com aplicabilidade clínica tanto para identificar quanto para estratificar doenças cardiovasculares.8,16

Avaliar o impacto da EA degenerativa na árvore arterial permanece um desafio, uma vez que os mecanismos subjacentes à interação da função vascular e valvar continuam quase desconhecidos.17

Liu, et al.5 mostraram associação do aumento da VOP com maior escore de cálcio na VA.5 Esses resultados sugerem que a deposição de cálcio é uma via importante no processo degenerativo da válvula e da parede aórtica. Além disso, mostraram associação entre aumento da VOP e gradiente de pressão AV avaliado por ecocardiografia. Alterações fisiopatológicas semelhantes são provavelmente compartilhadas entre a degeneração da VA e o enrijecimento das grandes artérias. Korkmaz et al.,18 estimaram o enrijecimento arterial usando o Índice Tornozelo-Braquial (ITB) e encontrou maior rigidez arterial em pacientes com esclerose da válvula aórtica,18 sugerindo que a degeneração da VA e o enrijecimento das grandes artérias poderiam ter alterações fisiopatológicas semelhantes. De fato, Emir Cantuk et al.,11 relataram uma associação significativa entre a gravidade da EA e o aumento da VOP.11 Por outro lado, nosso estudo mostra uma correlação inversa entre os gradientes da VA e a VOP pré-operatória. Isso pode ser parcialmente explicado pela obstrução que pode influenciar nas medidas das propriedades arteriais, mascarando os reais efeitos da carga vascular na aorta. El-Chilali et al,6 que estudaram pacientes mais velhos (>70 anos) com EA grave e mediram a VOP de forma invasiva, observaram o mesmo: uma correlação inversa entre GVM e VOP.6 Essa hipótese é reforçada pelo aumento da VOP observado após a cirurgia de SVA.

Existe um número limitado de estudos que avaliaram a função vascular aórtica em pacientes com EA grave após a intervenção até o momento.11,19,20 Canturk et al.,11 não encontraram diferenças significativas na VOP após a cirurgia.11 Por outro lado, Nemes et al..20 demonstraram melhora da função vascular um ano após a SVA.20 Em nosso estudo, a VOP aumentou significativamente após a cirurgia de SVA. Alguns mecanismos são considerados para explicar esse resultado: o alívio da obstrução valvar após a SVA leva a árvore arterial a operar em um nível de pressão mais elevado, aumentando a carga vascular. Inclusive, Yotti et al.,19 mostraram que o alívio da obstrução do fluxo de saída aumenta imediatamente as pressões arteriais e a impedância vascular, induzindo um comportamento vascular mais rígido.19 De maneira geral, esses achados refletem-se na prática clínica, uma vez que é comum iniciar tratamento com anti-hipertensivos após a correção da EA, seja por implante de válvula aórtica transcateter (TAVI) ou por cirurgia.19,21,22

Outra explicação, apontada por Barbetseas,et al.,12 seria que o aumento da rigidez arterial após a cirurgia de SVA ocorre devido à lesão da parede aórtica e destruição de vasa vasorum, bem como alteração da composição das fibras da parede aórtica, resultando em enrijecimento aórtico. No entanto, devemos reforçar que essa diminuição da distensibilidade aórtica foi avaliada uma semana após a SVA, enquanto seis meses após a cirurgia, a função aórtica melhorou, atingindo níveis semelhantes aos pré-operatórios.12 Isso pode representar um efeito transitório descrito pelos autores como “atordoamento da raiz aórtica”.23

Um estudo que comparou TAVI e SVA mostrou alterações significativas na VOP apenas em pacientes cirúrgicos, sugerindo que, em pacientes submetidos à TAVI, as propriedades elásticas são mantidas porque não há manipulação cirúrgica.24

Em nosso estudo, a VOP também apresentou associação significativa com a idade, que foi considerada um preditor independente de valores mais elevados de VOP. A alteração da VOP em idosos já está bem estabelecida na literatura.8,17,25 Estudos mostram um aumento da VOP com o envelhecimento, provavelmente relacionado à dilatação e enrijecimento da aorta, uma vez que a impedância aumenta e a complacência arterial diminui com o envelhecimento.8,26 Nosso estudo dá suporte a esses resultados, sendo que idade foi fortemente correlacionada com a VOP pré- e pós-operatória.

A hipertensão arterial sistêmica também se mostrou um preditor de aumento da VOP,9,27 o que está de acordo com nossos resultados, uma vez que PAS elevada foi associada a à VOP elevada. Como mais de 80% da nossa amostra tinha hipertensão sistêmica, não encontramos diferenças substanciais entre os pacientes com e sem esse fator de risco, mas reconhecemos que a VOP tem sido amplamente utilizada para fins de estratificação de risco como um fator de risco independente para mortalidade por todas as causas e por doenças cardiovasculares.27,28

Considerando que a aterosclerose é comumente associada ao envelhecimento arterial e doença arterial coronariana (DAC), seria de se esperar que pacientes com DAC apresentassem aumento na VOP.29,30 De fato, nossos resultados mostraram uma VOP pós-SVA significativamente maior em pacientes com DAC em comparação a pacientes sem DAC. No entanto, essa diferença estava ausente na VOP pré-SVA, o que sustenta a hipótese de um efeito de mascaramento pela EA, atenuando a manifestação de enrijecimento aórtico por DAC.

Estudos anteriores demonstraram disfunção vascular em pacientes obesos,31,32 mas, em nosso estudo, o índice de massa corporal (IMC) não foi considerado um fator preditor independente para VOP pré- e pós-operatória elevada.

O impacto estimado da EA na VOP continuará aberto para debate, pois nosso estudo teve várias limitações: 1) estudo unicêntrico; 2) natureza retrospectiva, o que leva à ausência de alguns dados (9% ausentes na análise multivariada realizada), medições de VOP pós-operatórias não programadas sistematicamente e realizadas ao mesmo tempo após a cirurgia (2 pacientes cujas cirurgias foram adiadas para 12 e 65 dias após a medição pré-operatório da VOP), e ausência de medição de longo prazo; 3) a seleção da amostra não foi aleatória nem consecutiva e seu tamanho relativamente pequeno limita a generalização externa dos resultados; 4) As medidas de VOP também apresentam limitações, como alta variabilidade de acordo com o estado do paciente; por exemplo, a pressão arterial pode não estar controlada na medição pré-operatória (todos os pacientes em jejum e com descontinuação da terapia farmacológica) em comparação com a pós-operatória (todos os pacientes sem jejum e alguns deles com pressão arterial controlada farmacologicamente).

 Conclusão

Embora alguns estudos sugiram que a rigidez aórtica é aumentada em EA devido a um componente aterosclerótico concomitante, nossos achados sugerem que EA pode atenuar a rigidez arterial real da parede aórtica, já que a gravidade de EA está inversamente relacionada à VOP, enquanto um pequeno aumento na VOP foi observado após a cirurgia de SVA e alívio do gradiente de pressão ventricular-aórtico. Como esperado, idade e PAS foram determinantes independentes de VOP mais alta em pacientes com EA grave e permaneceram os mesmos após a cirurgia. Mais estudos são necessários para fornecer uma melhor compreensão da história natural da EA e sua relação com a função vascular.

Financiamento

Este trabalho foi apoiado pelo projeto DOCnet (NORTE-01-0145-FEDER-000003), pelo Programa Operacional Regional do Norte de Portugal (NORTE 2020), no âmbito do Acordo de Parceria PORTUGAL 2020, pelo Fundo Europeu de Desenvolvimento Regional (FEDER), projeto NETDIAMOND (POCI-01-0145-FEDER-016385), apoiado pelos Fundos Europeus Estruturais e de Investimento, Programa Operacional Regional de Lisboa 2020 e fundos nacionais da Fundação Portuguesa para a Ciência e Tecnologia. R. Raimundo e F. Saraiva foram apoiados pelo Programa de Bolsas de Doutorado (Norte-08-5369-FSE-000024), financiados pelo Programa Operacional Regional do Norte de Portugal (NORTE 2020), por meio da CCDRN, PORTUGAL 2020 e da Rede Social Europeia Fundo (ESF).

Fontes de Financiamento

O presente estudo foi financiado parcialmente pelo Projeto Docmet (norte 01-0145 - FEDER, 000031- Netdiamond (POCI 01-0145 - FEDER 016385)

Vinculação Acadêmica

Este artigo é parte de tese de Doutorado de Renata Melo Raimundo pela Faculdade de Medicina da Universidade do Porto.

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Original Article Arterial Stiffness Changes in Severe Aortic Stenosis Patients Submitted to Valve Replacement Surgery 0000-0002-1884-7707 Raimundo Renata 1 Saraiva Francisca 1 Moreira Raquel 1 Moreira Soraia 1 Ferreira Ana Filipa 1 0000-0002-4471-4019 Cerqueira Rui J. 1 2 Amorim Mario Jorge 1 2 Pinho Paulo 2 Barros António Sousa 1 Lourenço André P. 1 3 Leite-Moreira Adelino 1 2 Porto Portugal Cardiovascular Research and Development Center, Department of Surgery and Physiology, Faculty of Medicine of the University of Porto, Porto - Portugal Porto Portugal Department of Cardiothoracic Surgery, Centro Hospitalar Universitário São João, Porto - Portugal Porto Portugal Department of Anesthesiology, Centro Hospitalar Universitário São João, Porto - Portugal Mailing Address: Renata Melo Raimundo • Faculdade de Medicina da Universidade do Porto - Departamento de Cirurgia e Fisiologia - Alameda Prof. Hernâni Monteiro Porto 4200-319 – Portugal. E-mail: rmrcardio@gmail.com

Author Contributions

Conception and design of the research: Raimundo R, Saraiva F, Moreira R, Moreira S, Ferreira AF, Cerqueira RJ, Amorim MJ, Lourenço AP, Leite-Moreira A; Acquisition of data: Raimundo R, Saraiva F, Moreira R, Moreira S, Ferreira AF; Analysis and interpretation of the data and Statistical analysis: Raimundo R, Saraiva F, Moreira R, Barros AS, Lourenço AP, Leite-Moreira A; Writing of the manuscript and Critical revision of the manuscript for intellectual content: Raimundo R, Saraiva F, Moreira R, Moreira S, Ferreira AF, Cerqueira RJ, Amorim MJ, Pinho P, Barros AS, Lourenço AP, Leite-Moreira A.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 Abstract Background:

Little is known about the impact of severe aortic stenosis (AS) in aortic stiffness and if there is any change after removing AS barrier with aortic valve replacement (AVR) surgery.

 Objective:

To estimate carotid-femoral pulse wave velocity (PWV) changes after AVR surgery and to define PWV predictors in severe AS patients.

 Methods:

Single-center retrospective cohort, including patients with severe AS who underwent AVR surgery with bioprostheses, between February 2017 and January 2019 and performed PWV measurements (Complior®) before and after the procedure (2±1 months). Before and after AVR, PWV values were compared through paired tests. The associations of PWV with clinical data were studied and linear regression models were applied to estimate pre and postoperative PWV independent predictors. The significance level was set at 5%.

 Results:

We included 150 patients in the sample, with mean age of 72±8 years, and 51% being males. We found a statistically significant increase in PWV values after surgery (9.0±2.1 m/s vs. 9.9±2.2, p<0.001, before and after AVR, respectively) and an inverse association with AS severity variables. In the linear regression model, age and systolic blood pressure (SBP) were established as independent predictors of higher pre- and postoperative PWV, while higher mean valvular gradient emerged as a determinant of lower pre-AVR PWV.

 Conclusion:

We documented an inverse correlation of arterial stiffness with the severity of AS in patients with AS, and a significant increase in PWV values after AVR surgery. Advanced age and higher SBP were associated with higher PWV values, although arterial function measurements were within the normal range. (Arq Bras Cardiol. 2021; 116(3):475-482)

 Keywords: Aortic Valve/surgery Aortic Valve Stenosis/surgery Aortic Valve, Replacement /methods Pulse Wave Analysis DOCnet NORTE-01-0145-FEDER-000003 NETDIAMOND POCI-01-0145-FEDER-016385 PhD Research Support Grant Program Norte-08-5369-FSE-000024 Introduction

Degenerative aortic stenosis (AS) is the most prevalent valvular heart disease (VHD) in developed countries and the world’s most commonly acquired VHD, being moderate or severe in 5% of patients older than 75 years in the USA.1 The gold standard treatment for its severe symptomatic form is Aortic valve replacement (AVR).2–4

The degenerative process of the aortic valve (AV), which results in AS, has pathophysiological changes that are similar to the atherosclerotic process responsible for increased arterial stiffness.5 The scientific community, therefore, is led to postulate that, in AS, some degree of vascular dysfunction and consequently arterial stiffness could also be present.6

Aging also contributes to vascular stiffening, increasing aortic pressure. Aortic pulse wave velocity (PWV) is the gold standard, non-invasive, and most reproducible method to assess arterial stiffness.7 Essentially, it evaluates aortic elastic recoil capacity, which is diminished in a stiffer aorta, translating into a higher PWV value.8–10 So, in an AS patient, we expect to find a higher preoperative PWV, that may be recovered after AVR. However, some studies have shown that this association may not be linear,11 meaning that even after the procedure that reliefs valvular obstruction, a high PWV measurement may be seen (or even higher than the pre-intervention assessment), representing an increase in vascular load.12

There is a strong association between a higher PWV and systolic hypertension, as well as other cardiovascular (CV) risk factors and atherosclerotic disease.13,14 PWV has also been suggested to predict fatal and nonfatal CV events, such as stroke or aortic and coronary syndromes.8,9,15,16

There is conflicting evidence regarding arterial function changes after AVR, and whether PWV can be a marker of AS severity or not. In this setting, this study aimed to clarify this association.

 Objective

The main goal of this study was to evaluate arterial stiffness before and after AVR surgery in patients with severe AS, using a PWV measurement equipment. We also aimed to identify the predictors of pre and postoperative PWV results in these patients.

 Methods Study Design and Patients

Single-center retrospective study, including 150 patients with severe AS who underwent AVR surgery with bioprostheses between February 2017 and January 2019, with pre and postoperative PWV measurements. Patients with concomitant moderate or severe aortic regurgitation or multiple procedures were excluded.

 Data Collection and Variables

Preoperative, surgical, and postoperative data were collected from medical records and databases. Regarding preoperative variables, besides PWV values, we also collected data on blood pressure, demographic information, cardiovascular risk factors, ongoing medical therapy, functional status, symptoms, and transthoracic echocardiogram. Cross-clamp (XCT) and cardiopulmonary bypass time (CPBT), aortic valve disease etiology, and type of prosthesis were the main surgical variables. Follow-up variables were the results of transthoracic echocardiogram (mean at 3.9±1.6 months of follow-up) and PWV evaluation.

The local ethics committee approved this study, and all data were anonymized for analysis.

 PWV Measurement

A noninvasive method (Complior® Analyse) was used to evaluate arterial stiffness through carotid-femoral PWV before and after AVR surgery. After a few minutes in supine resting position to stabilize heart rate and blood pressure, the blood pressure was assessed using a standard sphygmomanometer. Carotid to femoral distance was measured using a metric tape, and data were input in a specific software. Femoral and carotid sensors were held until the software reached stabilized lines and the best quality of signal (above 90%). Each patient was submitted to at least two PWV measurements in each session. These measurements were done at patients’ admission to the Cardiothoracic Surgery Department on the day before or on the same day of the surgery. The postoperative evaluation occurred on average 2.2±1.4 months after surgery.

 Statistical Analysis

The distribution of continuous data was verified through visual analysis of the histograms and confirmed by Shapiro Wilk test. Continuous variables are presented as mean and standard deviation. Categorical variables are depicted in absolute and relative frequencies. Paired samples t test was used to compare continuous variables at two distinct moments. Correlations between PWV and other continuous variables were assessed through Pearson correlation test. PWV values were compared between groups using independent t test. A multivariable linear regression model was built to estimate PWV predictors based on clinical variables relevant to arterial stiffness evaluation. The regression’s assumptions were checked, residuals were normally distributed and the independent variables were not highly correlated. A significance level of 5% was used. Statistical analyses were performed using the Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) version 24 and the R language environment version 3.6 (R Core Team - 2018. R: A language and environment for statistical computing. R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria. URL https://www.R-project.org/. Frank E Harrell Jr - 2019. rms: Regression Modeling Strategies. R package version 5.1-3.1).

 Results Sample

Sample characterization is depicted in Table 1. Mean age of subjects was 72±8 years, and 51% of them were males. Arterial hypertension was present in 125 patients (83%), dyslipidemia in 114 (76%), diabetes in 52 (35%), and history of smoking in 36 (24%). Forty (27%) patients were admitted with New York Heart Association (NYHA) functional class ≥III. Most patients (91%) were on anti-hypertensive drugs at admission.

Baseline characteristics
Variable n=150
Age, in years, mean (SD) 72.5 (7.6)
Male sex, n (%) 77 (51.3)
NYHA ≥ III, n (%) 40> (26.9)
Hypertension, n (%) 125 (83.3)
Currently on anti-hypertensive drugs (%) 136 (90.7)
Diabetes, n (%) 52 (34.9)
Dyslipidemia, n (%) 114 (76.0>)
History of smoking, n (%) 36 (24.0)
Body mass index, kg/m2, mean (SD) 28.6 (4.3)
Obesity (BMI ≥30.00 kg/m²), n (%) 55 (36.7)
Coronary artery disease, n (%) 19 (12.7)
Extracardiac arteriopathy, n (%) 22 (14.7)
Chronic kidney disease (CC <85ml/min), n (%) 87 (58.0)
Creatinine Clearance (CC), ml/min, mean (SD) 83.7 (29.7)

BMI: body mass index; min: minute; NYHA: New York Heart Association; SD: standard deviation. Extracardiac arteriopathy was considered if the patient had claudication, carotid occlusion or >50% stenosis, amputation due to arterial disease, past or planned intervention on the abdominal aorta, limb arteries or carotids, or history of stroke. Coronary artery disease was defined when patients had undergone percutaneous coronary intervention in the past, or coronary stenosis >50%, but without indication for surgery.

During surgery, 12% of patients were confirmed for congenital etiology (Table 2).

Perioperative data
Variable n=150
Aortic valve etiology, n (%)
Degenerative 132 (88.0)
Congenital 18 (12.0)
CPB time, minutes, mean (SD) 78 (26)
Aortic clamp time, minutes, mean (SD) 57 (20)

CPB: cardiopulmonary bypass; SD: standard deviation.

 Pre and Postoperative PWV

A significant postoperative increase in PWV values was observed, ranging from 9.0±2.1 m/s to 9.9±2.2 m/s after AVR surgery (p<0.001, Figure 1A).

Violin plots for pre- (red) and post- (blue) operative values of pulse wave velocity (A), systolic blood pressure (B), aortic valve mean gradient (C) and aortic valve area (D). Follow-up Data

Systolic blood pressure (SBP), mean aortic valve gradient (MVG) and aortic valve area (AVA) values before and after AVR surgery are represented in Figure 1 (Panels B, C and D, respectively).

 PWV Associations

Figure 2 depicts the univariate analysis considering PWV associations with potential predictors. Preoperative and postoperative PWV had positive correlations with age, SBP and mean blood pressure (MBP), but inversely associated with aortic stenosis severity variables. We found no differences in PWV according to gender, arterial hypertension, diabetes, smoking, or bicuspid AV subgroups.

Scatter plots for pre- (blue) and post- (red) operative PWV relationships with age, SBP: systolic blood pressure, mean pressure, BMI: body mass index, clearance creatinine, AVA: aortic valve area, stroke volume, diastolic pressure, ejection fraction, aortic mean valve gradient and aortic valve maximum gradient.

In the multivariable linear regression model, age and SBP were independent predictors of higher preoperative PWV, while higher MVG was a predictor of lower preoperative PWV (Table 3 and Figure 3). Age and SBP were considered independent predictors of higher postoperative PWV (Table 4 and Figure 4).

Summary of the multivariable regression analysis (dependent variable: preoperative PWV)
Variable β SE b p
Intercept 0.593 2.576 0.23 0.818
Systolic blood pressure 0.020 0.008 2.42 0.017
Diabetes> 0.428 0.344 1.24 0.215
Clearance creatinine -0.001 0.007 -0.14 0.889
Coronary artery disease> 0.531 0.498 1.07 0.288
BMI 0.059 0.040 1.46 0.147
Age 0.070 0.025 2.87 0.004
Sex 0.244 0.336 0.73 0.469
MVG -0.029 0.011 -2.75 0.007
Bicuspid aortic valve -0.299 0.498 -0.60 0.549

BMI: body mass index; β: unstandardized regression coefficient; b: standardized coefficient; MVG: mean valve gradient; SE: standard error of the coefficient.

 Multivariable linear regression model of preoperative PWV and estimated versus actual values.

BAV: bicuspid aortic valve; BMI: Body mass; CAD: coronary artery disease; MVG: mean valve gradient; SBP: systolic blood pressure.

 Summary of the multivariable regression analysis (dependent variable: postoperative PWV)
Variable β SE b p
Intercept -2.706 2.391 -1.13 0.260
Systolic blood pressure 0.037 0.009 4.11 <0.001
Diabetes 0.448 0.352 1.27 0.205
Coronary artery disease> 0.837 0.508 1.65 0.102
BMI 0.023 0.040 0.58 0.564
Age 0.097 0.023 4.13 <0.001
Sex 0.287 0.351 0.82 0.415
MVG -0.056 0.038 -1.46 0.146

BMI: body mass index; β: unstandardized regression coefficient; b: standardized coefficient; MVG: mean valve gradient; SE: standard error of the coefficient.

 Multivariable linear regression model of postoperative PWV and estimated versus actual values.

BMI: body mass index; CAD: coronary artery disease; MVG: mean valve gradient; SBP: systolic blood pressure.

 Discussion

This retrospective study showed an inverse correlation of arterial stiffness with severity of AS and a significant increase in PWV values after AVR surgery in patients with severe AS. Advanced age and higher SBP were associated with higher PWV values, although arterial function measurements were within the normal range.

PWV reflects arterial stiffening due to loss of aortic functional elastic properties. Arterial stiffness is one of the first manifestations of reversible structural damage to the vessel wall, and PWV is considered a technique with clinical applicability both to identify and stratify cardiovascular disease.8,16

Assessing the impact of degenerative AS on the arterial tree remains a challenge, as the mechanisms underlying the interaction of vascular and valvular function remain mostly unknown.17

Liu et al.5 showed the association of increased PWV with higher calcium score in the AV.5 These results suggest that calcium deposition is an important pathway in the degenerative process of the aortic valve and wall. In addition, they showed an association between increased PWV and AV pressure gradient assessed by echocardiography. Similar pathophysiological changes are probably shared between AV degeneration and large arteries stiffening. Korkmaz et al.18 estimated arterial stiffening using the cardio-ankle vascular index and found higher arterial stiffness in patients with aortic valve sclerosis,18 suggesting that AV degeneration and large arteries stiffening could share similar pathophysiological changes. Indeed, Emir Cantuk et al.11 reported a significant association between AS severity and increased PWV.11 Contrarily, our study shows an inverse correlation between AV gradients and preoperative PWV. This might partially be explained by the upstream obstruction that may influence measurements of arterial properties, masking the real effects of vascular load on the aorta. El-Chilali et al.,6 who studied older patients (>70 years old) with severe AS and measured PWV invasively, observed the same: an inverse correlation between MVG and PWV.6 This hypothesis is strengthened by the increase in PWV that we found after AVR surgery.

Only a limited number of studies have evaluated aortic vascular function in patients with severe AS after intervention so far.11,19,20 Canturk et al.11 did not find significant differences in PWV after surgery.11 On the other hand, Nemes et al.20 demonstrated a vascular function improvement one year after AVR.20 In our study, PWV increased significantly after AVR surgery. Some mechanisms are considered to possibly explain this result: the relief of valvular obstruction after AVR leads the arterial tree to operate at a higher-pressure level, increasing the vascular load. In fact, Yotti et al.19 showed that the relief of the outflow obstruction immediately raises arterial pressures and vascular impedance, inducing a stiffer vascular behavior19. Overall, these findings are reflected in clinical practice, since it is common to initiate anti-hypertensive drugs after AS correction, either by transcatheter aortic valve implantation (TAVI) or surgery.19,21,22 Another explanation, stated by Barbetseas,12 suggests that the increase in arterial stiffness after AVR surgery occurs due to aortic wall injury and vasa vasorum destruction, as well as aortic wall fiber composition alteration, resulting in aortic stiffening. However, we should reinforce that this decrease in aortic distensibility was evaluated one week after AVR, whereas six months after AVR, the aortic function improved, reaching levels similar to preoperative ones.12 It may represent a transient effect described by the authors as “aortic root stunning”.23

A study that compared TAVI and AVR showed significant changes in PWV only in surgical patients, suggesting that, in TAVI patients, the elastic properties are maintained because there is no surgical manipulation.24

In our study, PWV was also found to be significantly associated with age, which was considered an independent predictor of higher PWV values. PWV alteration in the elderly is already well established in the literature.8,17,25 Studies have shown an increase in PWV with aging probably related to aortic dilation and stiffening, since impedance increases and arterial compliance decreases with aging.8,26 Our study supports these results, with age proven to be strongly correlated with both pre- and postoperative PWV.

Systemic hypertension was also shown to be a predictor of increased PWV,9,27 which is in line with our results as higher SBP was associated with higher PWV. Since over 80% of our sample had systemic hypertension, we did not find substantial differences between patients with and without this risk factor, but we recognize that PWV has been widely used for risk stratification purposes as an independent risk factor for all-cause and CV mortality.27,28

Considering that atherosclerosis is commonly associated with arterial aging and coronary artery disease (CAD), it would be expected that patients with CAD had increased PWV.29,30 In fact, our results showed a significantly higher post-AVR PWV in patients with CAD in comparison with non-CAD patients. However, this difference was absent in pre-AVR PWV, which supports the hypothesis of a masking effect in the presence of AS, blunting the manifestation of aortic stiffening induced by CAD.

Previous studies have shown vascular dysfunction in obese patients,31,32 but in our study, body mass index (BMI) was not considered an independent predictor factor for higher pre- and postoperative PWV.

The estimated impact of AS in PWV will still be open to debate, as our study had several limitations: 1) single-center study; 2) retrospective nature, which leads to some missing data (9% missing in the multivariable analysis performed), postoperative PWV measurements not systematically programmed and performed at the same time after surgery (2 patients whose surgeries were postponed to 12 and 65 days after preoperative PWV measurement), and absence of long-term measurement; 3) the sample selection was neither randomized nor consecutive, and its relatively small size limits the external generalization of results; 4) PWV measurements also have limitations such as high variability according to patient status; for example, blood pressure could be not controlled in the preoperative measure (all patients fasting and with discontinuation of pharmacological therapy) compared to postoperative measure (all patients without fasting and some of them with pharmacologically-controlled blood pressure).

 Conclusion

Although some studies suggest that aortic stiffness is increased in AS due to a concomitant atherosclerotic component, our findings suggest that AS may blunt the real arterial stiffness of the aortic wall, as the severity of AS is inversely related to PWV, while a small increase in PWV was observed after AVR surgery and ventricular-aortic pressure gradient relief. As expected, age and SBP were independent determinants of higher PWV in patients with severe AS and remained the same after surgery. Further studies will be needed to provide better insight into the natural history of AS and its relation to vascular function.

Funding

This work was supported by the project DOCnet (NORTE-01-0145-FEDER-000003), by Norte Portugal Regional Operational Programme (NORTE 2020), under the PORTUGAL 2020 Partnership Agreement, through the European Regional Development Fund (ERDF), the project NETDIAMOND (POCI-01-0145-FEDER-016385), supported by European Structural and Investment Funds, Lisbon’s Regional Operational Program 2020 and national funds from the Portuguese Foundation for Science and Technology. R. Raimundo and F. Saraiva were supported by the PhD Research Support Grant Program (Norte-08-5369-FSE-000024), financed by Norte Portugal Regional Operational Programme (NORTE 2020), through the CCDRN, PORTUGAL 2020 and the European Social Fund (ESF).

Sources of Funding

This study was funded by Projeto Docmet (norte 01-0145 - FEDER, 000031- Netdiamond (POCI 01-0145 - FEDER 016385).

Study Association

This article is part of the thesis of Doctoral submitted by Renata Melo Raimundo, from Faculdade de Medicina da Universidade do Porto.