Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC NPRydsMCG8tHwx7vbWW3wvw 00402 S0066-782X2021000400402 abc.20210146 10.36660/abc.20210146 Minieditorial Síndrome Hiperinflamatória como Mecanismo de Lesão Cardíaca 0000-0002-9271-8233 Ayub-Ferreira Silvia Moreira 1 0000-0002-7906-1193 Lira Maria Tereza Sampaio de Sousa 1 Universidade de São Paulo Faculdade de Medicina Hospital das Clínicas São Paulo SP Brasil Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP – Brasil Correspondência: Silvia Ayub • Instituto do Coração - HCFMUSP - Av. Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 44 Bloco II – Andar Ambulatório. CEP 05403-000, São Paulo, SP - Brasil, E-mail: silvia.ayub@incor.usp.br 23 04 2021 03 2021 116 3 402 403 This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License Palavras-chave Hemofagocítico Insuficiência Cardíaca NT-proBNP Hiperinflamação

A síndrome hemofagocítica (SHF) ou linfohistiocitose hemofagocítica (LHH) é uma doença inflamatória sistêmica aguda e rapidamente progressiva caracterizada por citopenia, produção excessiva de citocinas e hiperferritinemia. As manifestações clínicas comuns da LHH são febre aguda contínua, linfadenopatia, hepatoesplenomegalia e falência de múltiplos órgãos. Consiste em duas manifestações distintas que podem ser difíceis de distinguir: uma forma primária é vista principalmente em crianças e é causada por diversas mutações com herança genética e sua forma secundária pode ser maligna, infecciosa ou autoimune/autoinflamatória sem um gatilho genético subjacente identificável.1,2

O estado imune hiperinflamatório é causado pela ausência de infrarregulação normal por macrófagos e linfócitos ativados. A maioria dos pacientes com LHH apresenta comprometimento da função citotóxica de células exterminadoras naturais ou células NK (natural killer cells) e linfócitos citotóxicos (LCTs), juntamente com ativação excessiva de macrófagos.3 A falta de regulação por feedback resulta em atividade excessiva dos macrófagos e altos níveis de interferon gama e outras citocinas. A produção excessiva de citocinas por macrófagos, células NK e LCTs é um mediador primário de dano tecidual.4

Pode-se suspeitar da LHH em bebês, crianças ou adultos com citopenia de causa desconhecida, hepatite ou achados inflamatórios do sistema nervoso central. Os pacientes apresentam febre de causa desconhecida, hepatoesplenomegalia, histórico de episódios semelhantes a LHH, histórico familiar de LHH ou doença genética conhecida associada a LHH.5 O desfecho da síndrome de LHH não tratada costuma ser fatal. A complexidade clínica, a raridade e a diversidade das causas exigem que os médicos prestem muita atenção a essa possibilidade diagnóstica. O reconhecimento imediato da síndrome de LHH e o diagnóstico das causas subjacentes da LHH são vitais para permitir o tratamento imediato e apropriado.2

Nesta edição dos Arquivos Brasileiros de Cardiologia, os autores avaliaram dados retrospectivos de 39 pacientes com diagnóstico de LHH secundária de acordo com os critérios diagnósticos da LHH de 2004.6 Eles mostraram que marcadores laboratoriais não tradicionais de inflamação aumentada estão significativamente associados à mortalidade dos pacientes durante o seguimento. Entre os marcadores, tanto o valor final da porção N-terminal do pró-hormônio do peptídeo natriurético tipo B (NT-proBNP) quanto os valores da variação dos parâmetros laboratoriais durante a internação apresentaram maior mortalidade. Esse marcador é útil para predizer mortalidade por insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada e reduzida. Portanto, este estudo mostra a relação entre o NT-proBNP e a sobrevida do paciente durante a hospitalização.6

O NT-proBNP está associado a dano miocárdico, estresse, fibrose e inflamação sistêmica. Níveis elevados de NT-proBNP constituem um critério diagnóstico independente para insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada.7,8 Sabe-se que estados inflamatórios podem desencadear lesões cardíacas, como a insuficiência cardíaca, descrita nos casos de COVID-19 e também em outras doenças com alto índice de inflamação.9 No entanto, é importante entender que níveis moderadamente altos de NT-proBNP em pacientes com inflamação devem ser interpretados com cautela: tal estado inflamatório pode elevar a razão NT-proBNP/BNP e superestimar a gravidade da IC. A inflamação pode aumentar o clearance mediada por protease ou receptor de BNP e NT-proBNP, que não é afetado por esses mecanismos de clearance, resultando em um aumento da razão NT-proBNP/BNP.10

Em outros acometimentos que não a LHH, níveis elevados de NT-proBNP estão correlacionados com desfechos desfavoráveis. Uma revisão sistemática de 46 estudos de choque séptico concluiu que níveis elevados de BNP e NT-proBNP estiveram associados a aumento da mortalidade, independentemente da disfunção cardíaca. Além disso, esse marcador pode ser usado para distinguir entre choque séptico e cardiogênico.11 Em outro estudo com pacientes diagnosticados com mieloma múltiplo (MM), os níveis de NT-proBNP aumentaram significativamente, assim como outros marcadores de gravidade da doença. O MM pode causar lesão cardíaca como amiloidose cardíaca, mas, em alguns casos, o NT-proBNP sugere inflamação como a ligação entre o MM e o comprometimento cardíaco funcional.12

Conforme apresentado neste editorial, o NT-proBNP é um marcador de disfunção cardíaca, mas também está associado a condições inflamatórias graves. Essa correlação pode ajudar os médicos a identificar altos estados inflamatórios a fim de introduzir tratamento imediato. Além disso, se o paciente apresentar disfunção cardíaca, o marcador desempenha um papel importante no diagnóstico dessa condição, possibilitando prevenir danos ao coração como hipervolemia ou o uso de medicamentos depressores cardíacos.6

Minieditorial referente ao artigo: Interação Letal entre Síndrome Hemofagocítica e Insuficiência Cardíaca Recentemente Desenvolvida

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Short Editorial Hyperinflammatory Syndrome as a Cardiac Injury Mechanism 0000-0002-9271-8233 Ayub-Ferreira Silvia Moreira 1 0000-0002-7906-1193 Lira Maria Tereza Sampaio de Sousa 1 São Paulo SP Brazil Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP – Brazil Mailing Address: Silvia Ayub • Instituto do Coração - HCFMUSP - Av. Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 44 Bloco II - Andar Ambulatório. Postal Code 05403-000, São Paulo, SP - Brazil, E-mail: silvia.ayub@incor.usp.br Keywords Hemophagocytic Heart Failure NT-proBNP Hyperinflammation

Hemophagocytic syndrome (HPS) or hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) is an acute and rapidly progressive systemic inflammatory disorder characterized by cytopenia, excessive cytokine production and hyperferritinemia. Common clinical manifestations of HLH are acute unremitting fever, lymphadenopathy, hepatosplenomegaly and multiple-organ failure. It consists of two different conditions that may be difficult to distinguish: a primary form is mostly seen in children and is caused by various mutations with genetic inheritance and a secondary HLH may be secondary to a malignant, infectious, or autoimmune/autoinflammatory stimulus without an identifiable underlying genetic trigger.1,2

The hyperinflammatory immune state is caused by the absence of normal downregulation by activated macrophages and lymphocytes. Most patients with HLH have impaired cytotoxic function of natural killer (NK) cells and cytotoxic lymphocytes (CTLs), coupled with excessive activation of macrophages.3 Lack of feedback regulation results in excessive macrophage activity and high levels of interferon gamma and other cytokines. Excessive cytokine production by macrophages, NK cells, and CTLs is a primary mediator of tissue damage.4

HLH may be suspected in infants, children or adults with unknown cytopenia, hepatitis or inflammatory central nervous system findings. Patients present unknown fever, hepatosplenomegaly, prior HLH-like episodes, family history of HLH or a known genetic disorder associated with HLH.5 The outcome of untreated HLH syndrome is often fatal. Clinical complexity, rarity, and diversity of causes require the physicians pay a great deal of attention to this diagnostic possibility. Prompt recognition of the HLH syndrome and diagnosis of the underlying causes of HLH is vital to enable urgent and appropriate treatment.2

In this edition of Arquivos Brasileiros de Cardiologia, the authors evaluated retrospective data of 39 patients with secondary HLH diagnosis according to HLH 2004 diagnostic criteria.6 They showed that non-traditional laboratory markers of increased inflammation are significantly associated with patient mortality during follow-up. Among the markers, both the N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide (NT-proBNP) final value and laboratory parameter variation values during hospital stay presented a higher mortality rate. This marker is useful to predict mortality regarding heart failure both with preserved and reduced ejection fraction. Therefore, this study shows the relationship between NT-proBNP and patient survival during hospitalization.6

NT-proBNP is associated with myocardial damage, stress, fibrosis and systemic inflammation, and high NT-proBNP levels constitute an independent diagnostic criterion for heart failure with preserved ejection fraction.7,8 It is known that inflammatory states may trigger cardiac injury such as heart failure, which was described in COVID-19 diseases as well as others with high inflammation rate.9 However, it is important to understand that a moderately high NT-proBNP level in a patient with inflammation must be interpreted with caution: such inflammatory state may increase NT-proBNP/BNP ratio and overestimate HF severity. Inflammation may increase protease or receptor-mediated clearance of BNP and NT-proBNP, which is not affected by these clearance mechanisms, resulting in an increased NT-proBNP/BNP ratio.10

In conditions other than HLH, high NT-proBNP levels are correlated with unfavorable outcomes. A systematic review of 46 studies of septic shock concluded that high levels of BNP and NT-proBNP were associated with increased mortality regardless of cardiac dysfunction. Furthermore, this marker may be used to distinguish between septic and cardiogenic shock.11 In another study with patients diagnosed with multiple myeloma (MM), NT-proBNP levels rose significantly such as other disease severity markers. MM may cause cardiac injury such as cardiac amyloidosis, but, in some cases, NT-proBNP suggests inflammation as the link between MM and functional cardiac impairment.12

As presented in this editorial, NT-proBNP is a marker of cardiac dysfunction, but it is also associated with severe inflammatory conditions. This correlation can help physicians identify high inflammatory states in order to introduce prompt treatment. Furthermore, if the patient presents cardiac dysfunction, the marker plays an important role in find out such condition. This makes it possible to prevent harm against the heart such as hypervolemia or the use of cardiac depressants drugs.6

Short Editorial related to the article: Mortal İnteraction Between Hemophagocytic Syndrome and Newly Developed Heart Failure