Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC mYnRLqHZJd3K3g7DSNdhLXB 00395 S0066-782X2021000400395 abc.20190642 10.36660/abc.20190642 Artigo Original Interação Letal entre Síndrome Hemofagocítica e Insuficiência Cardíaca Recentemente Desenvolvida 0000-0003-4557-3390 Bozkurt Devrim 1 Bozgul Sukriye Miray Kilincer 1 Emgin Omer 1 Butun Osman 1 Kose Timur 2 Simsek Evrim 3 0000-0002-9454-4521 Hekimgil Mine 4 0000-0002-3579-3747 Kilic Salih 5 Ege University Faculty of Medicine Department of Internal Medicine Izmir Turquia Ege University Faculty of Medicine - Department of Internal Medicine, Intensive Care Unit Sectio, Izmir - Turquia Ege University Faculty of Medicine Department of Bioistatistics and Informatics Izmir Turquia Ege University Faculty of Medicine - Department of Bioistatistics and Informatics, Izmir - Turquia Ege University Faculty of Medicine Izmir Turquia Ege University Faculty of Medicine – Cardiology, Izmir - Turquia Ege University Faculty of Medicine Department of Pathology Izmir Turquia Ege University Faculty of Medicine - Department of Pathology, Izmir - Turquia Health Sciences University Adana Research and Training Hospital Department of Cardiology Adana Turquia Health Sciences University, Adana Research and Training Hospital - Department of Cardiology, Adana – Turquia Correspondência: Salih Kilic • Health Sciences University, Adana Research and Training Hospital - Department of Cardiology, Adana Turkey, E-mail: kilicsalihhh@gmail.com

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa: Bozkurt D; Obtenção de dados: Bozgul SMK, Emgin O, Butun O, Simsek E, Hekimgil M; Análise e interpretação dos dados: Emgin O, Butun O, Hekimgil M; Análise estatística: Kose T; Redação do manuscrito e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Bozkurt D, Kilic S.

Potencial conflito de interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 23 04 2021 03 2021 116 3 395 401 25 09 2019 03 01 2020 09 03 2020 This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License Resumo Fundamento:

A síndrome hemofagocítica (SHF) é uma síndrome hiperinflamatória debilitante. O status da insuficiência cardíaca (IC) com fração de ejeção preservada (ICFEP) está intimamente relacionado ao aumento da inflamação sistêmica e intramiocárdica.

 Objetivos:

este estudo pretende determinar os preditores de mortalidade e os parâmetros de monitoramento confiáveis nos casos de SHF que desenvolveram a ICFEP durante seu curso clínico.

 Métodos:

Trinta e nove pacientes, diagnosticados com SHF de acordo com os critérios diagnósticos do estudo HLH 2004 com Hscore ≥169, e com aspiração ou biópsia de medula óssea comprovada, foram recrutados retrospectivamente. Foram investigados retrospectivamente os fatores de risco tradicionais, como proteína C reativa sérica, níveis de albumina e ferritina com contagens de linfócitos e plaquetas, e fatores não tradicionais, como relação neutrófilolinfócito (NLR), relação linfócito-monócito (MLR), volume plaquetário médio (MPV) e pró-peptídeo natriurético cerebral N-terminal (NTproBNP). Analisou-se a relação entre os valores laboratoriais alterados ao longo do tempo entre si e com a mortalidade. O nível de significância geral foi de 5%.

 Resultados:

Foi demonstrado que a alteração temporal dos níveis de índice cardiotorácico (ICT), NTproBNP sérico, ferritina, PCR e albumina foram detectados como sendo preditores de mortalidade (p<0,05, para todos) em análise univariada. As contagens de linfócitos e plaquetas com valores de NLR e MPV também foram significativos (p<0,05). A relação entre NT-proBNP e o aumento dos marcadores inflamatórios sistêmicos também foi considerada significativa. Além de fatores de risco tradicionais, os níveis de ferritina sérica, e os níveis de NLR, MLR e MPV foram considerados significativamente correlacionados entre si.

 Conclusão:

Acompanhado de parâmetros de monitoramento confiáveis, o diagnóstico rápido e o tratamento antiinflamatório agressivo com controle rígido de volume podem salvar vidas de pacientes com SHF que sofrem de complicações por ICFEP. O monitoramento rígido da inflamação pode prever o resultado do paciente que sofre de ICFEP.

 Palavras-chave: Insuficiência Cardíaca Linfo-Histiocitose Hemofagocítica Inflamação Mortalidade Introdução

A síndrome hemofagocítica (SHF) é um protótipo debilitante de hiperinflamação sistêmica grave. É uma síndrome clínica que frequentemente é letal como consequência da invasão de órgãos e tecidos por linfócitos T aumentados com excesso de citocina por inflamação contínua em indivíduos com distúrbio de eliminação de patógeno. O diagnóstico dos pacientes pode ser confundido com o de sepse devido a achados inespecíficos, tais como, febre, hepatoesplenomegalia, linfadenomegalia, enzimas hepáticas elevadas e citopenias. Os índices de mortalidade são altos devido tanto a isso quanto ao diagnóstico tardio.1 Nessa síndrome, que é caracterizada por tempestade de citocinas excessiva, muitos órgãos podem ser danificados irreversivelmente, e, na ausência de um tratamento anti-inflamatório e/ou anticitocinas, a morte é inevitável. O coração, inquestionavelmente afetado pelo aumento da inflamação, é o órgão mais proximamente associado ao sistema imune dentro de todos os sistemas de órgãos. A relação entre a supressão miocárdica e o aumento da inflamação é um fato conhecido. Outro protótipo de estudos de inflamação aumentada nos indivíduos com sepse demonstrou que a maioria dos pacientes têm mais manifestação clínica de insuficiência cardíaca (IC) com fração de ejeção preservada (ICFEP) nos estágios iniciais.

Como consequência disso, os sinais e sintomas de pacientes com SHF são muitos e podem levar à internação hospitalar com insuficiência cardíaca descompensada. A ICFEP, em aproximadamente metade dos pacientes com internação hospitalar devido à insuficiência cardíaca, é diagnosticada com base nos sinais e sintomas de insuficiência cardíaca, função sistólica ventricular esquerda normal ou apenas levemente anormal (fração de ejeção ventricular esquerda >50%), e evidências de disfunção diastólica. As pressões de enchimento ventricular elevadas são a anormalidade hemodinâmica proeminente em insuficiência cardíaca crônica e aguda. Muitos estudos anteriores demonstraram alto nível de status pró-inflamatório na circulação periférica e no coração de pacientes de IC. Além disso, esses estudos enfatizaram que a existência de um estado repetitivo e progressivo de ativação imunoinflamatória está fortemente associada à progressão da disfunção diastólica ventricular e da ICFEP.2–9

Se aceitamos a SHF como o protótipo de inflamação sistêmica grave, não é surpresa que a ICFEP se desenvolva no curso da SHF. Ainda temos poucas informações sobre o tratamento comprovadamente eficiente para pacientes de ICFEP além das medidas de suporte, incluindo modificação do estilo de vida, gestão da hipertensão, e controle metabólico de diabetes e obesidade. Recentemente, a estimulação da via da proteína quinase G parece abrir o horizonte para o futuro. Após esse entendimento, houve complicações de pacientes de SHF pela insuficiência cardíaca, este estudo desejou investigar a presença de possíveis parâmetros de inversão ou quaisquer preditores nesses pacientes que foram acompanhados no passado. Levantou-se a hipótese de que a inflamação é a principal fonte de depressão miocárdica e, se o estado hiperinflamatório for parado, a desintegração do miocárdio pode ser revertida.9 Nesse contexto, este estudo pretende determinar os preditores de mortalidade e os parâmetros de monitoramento confiáveis nos casos de SHF que desenvolveram a ICFEP durante seu curso clínico.

 Materiais e Métodos Pacientes

Dados de pacientes (n=63) que foram hospitalizados devido a SHF de acordo com os critérios diagnósticos do estudo HLH 2004 entre janeiro de 2012 e dezembro de 2018 foram coletados retrospectivamente.10,11 Pacientes com SHF com aspiração ou biópsia de medula óssea comprovada, com relatórios de ecocardiogramas detalhados, maiores de 18 anos, e hospitalizados por mais de 3 dias com score de hemofagocitose (Hscore)6 de 169 ou mais forma incluídos no estudo. O grupo portador de insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEP) foi definido de acordo com as Diretrizes ESC de 2016.10 O histórico médico detalhado de cada paciente, incluindo os primeiros achados clínicos e laboratoriais referentes à SHF, foi registrado retrospectivamente. Por fim, trinta e nove pacientes, que têm resultados de análises hemobioquímicas e novos sintomas de insuficiência cardíaca, desenvolvidos durante a internação hospitalar, foram incluídos no estudo. Pacientes com internação hospitalar ≤ 3 dias, com histórico de malignidade ou quimioterapia prévios e sem dados suficientes, inclusive relatório de eletrocardiogramas e valores laboratoriais para o diagnóstico de SHF, foram excluídos do estudo.

 Fontes de dados

Dados de pacientes foram avaliados retrospectivamente por quatro médicos especialistas, incluindo cardiologista, hematologista, reumatologista e intensivista. As características clínicas, o histórico médico, e os parâmetros laboratoriais foram registrados dos registros dos pacientes e do sistema de dados digital do hospital retrospectivamente. O tempo (T-a-t, em dias) entre o primeiro sintoma ou dados laboratoriais que sugerem SHF e o início do tratamento efetivo também foi determinado. No momento do diagnóstico, o Hscore foi calculado de acordo com o relatório de Fardet et al.,6 Relatórios de hemogramas completos, incluindo a contagem de leucócitos polimorfonucleares (PMN), contagem de monócitos, contagem de linfócitos (L) contagem de plaquetas (PLT) e volume plaquetário médio (MPV) foram registrados. Todos os níveis de pró-peptídeo natriurético cerebral N-terminal (NTproBNP) durante a internação hospitalar foram registrados. A NLR foi obtida dividindo-se a contagem de neutrófilos circulantes absoluta pela contagem de linfócitos. A MLR foi obtida dividindose a contagem de monócitos pela contagem de linfócitos. Os relatórios de exames ecocardiográficos transtorácicos foram realizados por um cardiologista experiente conforme recomendado pela Sociedade Americana de Ecocardiografia (American Society of Echocardiography)12 e coletados retrospectivamente. Além disso, o índice cardiotorácico (ICT) para pacientes com insuficiência cardíaca também foi calculado de acordo com radiografias torácicas registradas anteriormente.13 O ICT foi calculado dividindo-se a largura horizontal máxima do coração pelo diâmetro interno da caixa torácica. A análise foi feita pela mesma equipe operacional utilizando-se software de computação para garantir a precisão da medida. Os dois valores laboratoriais dos pacientes no momento da internação hospitalar (linha de base, B) e no final da hospitalização (final, F), seja por óbito ou por alta, foram examinados. Alterações temporais de todos os valores durante a internação hospitalar foram representadas por ‘∆’.

Este estudo foi realizado de acordo com a Declaração de Helsinki e foi aprovado pelo comitê de ética médica do Hospital Universitário da Universidade Ege, em Izmir, na Turquia.

 Análise estatística

A compatibilidade das variáveis contínuas com a distribuição normal foi verificada separadamente em cada um dos grupos pelo teste de Shapiro-Wilk. As variáveis categóricas foram definidas como uma contagem resumida, em forma de porcentagem, enquanto as variáveis contínuas foram definidas como uma média resumida, faixa interquartil (FIQ). Optou-se por utilizar métodos não paramétricos, já que a maioria das variáveis numéricas não apresentam distribuição normal (teste U de Mann Whitney e análise de correlação de Spearman) Variáveis categóricas foram analisadas pelo teste Qui-quadrado, e as variáveis numéricas foram analisadas pelo teste U de Mann-Whitney. As diferenças entre os grupos de mortalidade e não mortalidade foram avaliadas pelo teste U de Mann Whitney. Foram realizadas análises de correlação de Spearman entre os parâmetros do grupo de mortalidade. O nível de significância geral é 5% O IBM Statistical Package for the Social Sciences (SPSS), Statistics for WindoWs, Version 25 (IBM Corp., Armonk, NY, USA), foi utilizado para a análise.

 Resultados

Um total de 39 pacientes (n=25, 64,1% mulheres), idade média 45,0 (22,0) anos foram incluídos no estudo. Entre eles, 10 (25,6%) pacientes evoluíram a óbito (grupo de mortalidade) e 29 pacientes receberam alta do hospital (grupo de sobrevivência). As características clínicas de linha de base e os parâmetros laboratoriais dos dois grupos foram resumidos na Tabela 1. Não houve diferenças significativas entre os grupos em termos de parâmetros laboratoriais. Não houve histórico médico de pacientes, exceto por dois pacientes hipertensos no grupo de sobrevivência. As etiologias subjacentes eram: doença infecciosa (n=10), doenças reumatológicas (n=20), malignidade (n=3), e origem idiopática (n=6). Quatro pacientes com etiologia de doença infecciosa, 2 pacientes com doença reumatológica, 3 com malignidade, e 1 com origem idiopática morreram. Durante o período de internação hospitalar, sete pacientes passaram por procedimento de hemodiálise, especialmente para atingir a ultrafiltragem adequada, e 25 pacientes receberam infusão de diurético de alça devido a hipervolemia.

Comparação de características de linha de base e parâmetros laboratoriais
Variável Grupo de mortalidadeMédia (FIQ)(n=10) Grupo de sobrevivênciaMédia (FIQ)(n=29) p
Idade, anos 47,0 (29,0) 44,5 (22,0) 0,764
Sexo, feminino % 60 (n=6) 63,3 (19) 0,855
Pressão sanguínea sistólica 96,5 (27,0) 96,5 (21) 0,464
Pressão sanguínea sistólica 59,0 (17,0) 60,0 (15,0) 0,173
Hscore 223 (100) 229,0 (39,0) 0,868
Duração da internação hospitalar, dias 10,0 (6,0) 15,0 (15,0) 0,379
NT-proBNP (ng/L) 2390 (69930) 4000 (69960) 0,746
Ferritina (mcg/L) 4303 (169700) 21110 (98300) 0,216
Fibrinogênio (mg/mL) 257 (171) 318 (272) 0,289
Sedimentação (horas) 65,0 (46,0) 66,0 (41,0) 0,553
RNI 1,1 (1,9) 1,1 (1,2) 0,161
Albumina (mg/dL) 2,9 (3,0) 3,0 (2,4) 0,842
Globulina (mg/dL) 2,6 (0,8) 3,3 (1,0) 0,088
Ureia (mg/dL) 44,0 (122) 349,0 (268) 0,128
Creatinina (mg/dL) 0,73 (6,04) 0,8 (11,11) 0,202
LDH 583,0 (8840) 404,0 (5540) 0,197
PCR 6,32 (34,26) 8,4 (36,54) 0,406
Hemoglobina (g/dL) 9,7 (11,1) 8,7 (6,9) 0,204
Plaqueta × 103 66 (442,0) 115,5 (749,0) 0,479
Neutrófilos 3500,0 (27200) 5800,0 (7800,0) 0,606

Foram realizados teste U de Mann Whitney para variáveis contínuas, e teste Qui-quadrado para variáveis categóricas. PCR: proteína C-reativa, FIQ: faixa interquartil, LDH: desidrogenase láctica, NTproBNP: Pró-peptídeo natriurético cerebral N-terminal.

Não houve diferença significativa no volume líquido (em litros) da ultrafiltragem entre o grupo da mortalidade e o grupo da sobrevivência (11,5 (3,8) e 10,5 (6,0) p=0,408, respectivamente). Os valores laboratoriais finais de pacientes vivos ou falecidos com toda a população do estudo foram apresentados na Tabela-2. O tempo médio decorrido entre os primeiros sintomas e o início de um tratamento anti-inflamatório adequado (T-a-t), ICT, NT-proBNP, PCR, ferritina, LDH, MLR e MPV final foram significativamente mais altos no grupo da mortalidade que no grupo da sobrevivência. Além disso, a albumina média, a contagem de linfócitos, e a contagem de plaquetas foram estatisticamente significativamente mais baixos no grupo de mortalidade que no grupo de sobrevivência. Durante a internação em CTI, a alteração temporal de ICT, e de níveis de NTproBNP sérico, ferritina, PCR e albumina, foram detectados como preditores de mortalidade (p<0,05, para todos). As contagens de linfócitos e plaquetas com valores de NLR e MPV também foram significativas (p<0,05 para todos) (Tabela 3). As alterações temporais do valor de MLR não atingiram a significância estatística (p=0,052). A análise de correlação de Spearman demonstrou correlações significativas entre os parâmetros de risco tradicionais e não tradicionais com alteração temporal (Tabela 4). Este estudo esquematizou a interação letal entre SHF e ICFEP via marcadores laboratoriais e o eixo cardiorrenal na figura 1.

Valores laboratoriais finais de pacientes falecidos e vivos durante internação hospitalar
Variável Grupo de mortalidade(n=10)Média (FIQ) Grupo de sobrevivência(n=29)Média (FIQ) p
T-a-t (em dias): 24,0 (60,0) 10,0 (28,8) 0,001
ICT (%) 56,0 (37,0) 50,0 (56,71) 0,026
NTproBNP (×103 ng/L) 2,7 (70,0) 1,1 (25,7) 0,023
Albumina (mg/dL) 2,7 (2,5) 3,3 (2,1) 0,035
PCR (mg/dL) 7,9 (41,7) 1,4 (19,0) 0,005
Ferritina (×103 mcg/L) 2,58 (120,0) 0,64 (1,53) 0,047
LDH (×103 U/L) 0,56 (5,9) 0,2 (0,8) <0,001
L (×103/µL) 0,77 (9,4) 1,5 (4,2) 0,010
PLT (×103/µL) 47,0 (418,0) 188,5 (546,0) <0,001
NLR 7,6 (52,2) 2,79 (14,4) <0,001
MPV Linha de base 11,7 (7,1) 11,7 (6,40) 0,035
Final 11,8 (9,1) 10,5 (5,1) 0,027
MLR 1,0 (1,0) 0,5 (0,2) <0,001

PCR: Proteína C reativa; ICT: Índice cardiotorácico; FIQ: faixa interquartil; NLR: Relação neutrófilo-linfócito; L: Contagem de linfócitos; LDH: Desidrogenase láctica; MPV: Volume plaquetário médio; MLR: Relação linfócito-monócito; NTproBNP: Pró-peptídeo natriurético cerebral N-terminal; PLT: Contagem de plaquetas; T-a-t (em dias): Tempo decorrido até o início do tratamento. Foi realizado o teste U de Mann Whitney para variáveis contínuas.

 Alteração temporal de preditores de mortalidade
Parâmetros Grupo de sobrevivência (n=29) Grupo de mortalidade (n=10) p
Média (FIQ) Média (FIQ)
Δ NTproBNP (×103ng/L) −4,67 (12,35) 28,26 (49,91) 0,007
Δ ICT (%) −10,1 (4,00) 4,0 (10,00) 0,001
Δ Ferritina (×103mcg/L) −3,42 (18,08) 42,11 (179,83) 0,020
Δ LDH (×103 U/L) −0,31 (0,43) −2,0 (3,68) 0,571
Δ PCR (mg/dL) −6,8 (16,98) 0,0 (11,15) 0,001
Δ Albumina (g/dL) 0,40 (0,95) −0,35 (0,75) 0,026
Δ L (×103/µL) 0,53 (0,75) −0,85 (660) 0,001
Δ PLT (×103/µL) 68,05 (119,00) −29,5 (56,25) 0,001
Δ NLR −2,77 (8,37) 4,6 (12,09) 0,001
Δ MPV −1,2 (1,92) 0,85 (1,8) 0,040
Δ MLR −0,11 (0,57) 0,34 (1,61) 0,052

‘∆’ (Delta) significa a alteração em qualquer valor de parâmetro laboratorial durante a internação hospitalar. Ele é calculado como valor final, alta ou óbito, menos o valor de linha de base que é são os primeiros dados bioquímicos laboratoriais. PCR: Proteína C reativa; ICT: Índice cardiotorácico; FIQ: faixa interquartil; NLR: Relação neutrófilo-linfócito; L: Contagem de linfócitos; LDH: Desidrogenase láctica; MPV: Volume plaquetário médio; MLR: Relação linfócito-monócito; NTproBNP: Pró-peptídeo natriurético cerebral N-terminal; PLT: Contagem de plaquetas. Foi realizado o teste U de Mann Whitney para variáveis contínuas.

 Análise de correlação de Spearman entre parâmetros de risco
CC (R2) p CC (R2) p
Δ NTproBNP Δ ICT
Δ ICT 0,432 0,095 Δ NLR 0,461 0,031
Δ Ferritina 0,587 0,027 Δ MPV 0,561 0,004
Δ Albumina −0,520 0,022 Δ MLR 0,404 0,041
Δ PCR 0,498 0,039 Δ PLT −0,651 0,001
Δ PLT −0,488 0,047 Δ PCR 0,411 0,041
Δ NLR 0,705 0,001 Δ NLR
Δ MLR 0,478 0,038 Δ PCR 0,597 0,001
Δ Albumina ΔFerritina 0,592 0,002
Δ NLR −0,417 0,013 Δ PLT −0,601 0,002
Δ MPV −0,334 0,046 Δ L
Δ Ferritina −0,397 0,049 Δ Ferritina −0,507 0,010
Δ PLT 0,341 0,039 Δ CRP −0,531 0,001

Delta (‘∆’) reflete a alteração temporal de qualquer parâmetro durante a internação hospitalar. PCR: Proteína C reativa; ICT: Índice cardiotorácico; NLR: Relação neutrófilo-linfócito; L: Contagem de linfócitos; LDH: Desidrogenase láctica; MPV: Volume plaquetário médio; MLR: Relação linfócito-monócito; NTproBNP: Pró-peptídeo natriurético cerebral N-terminal; PLT: Contagem de plaquetas.

 Cruzamento entre SHF e ICFEP. SHF, síndrome hemofagocítica. NTproBNP: Pró-peptídeo natriurético cerebral N-terminal; PCR: proteína C reativa; NLR: razão neutrófilo-linfócito; MPV: volume plaquetário médio; ICFEP: insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada; PLEX: plasmaferese. Discussão

O presente estudo demonstrou que a alteração temporal de marcadores laboratoriais tradicionais (níveis de PCR sérico, albumina e ferritina com contagens de linfócitos e plaquetas), e não tradicionais (contagens de NLR, MPV, NTproBNP e ICT) de inflamação aumentada estão significativamente associados à mortalidade de pacientes com SFH durante o período de acompanhamento. A relação entre NT-proBNP e o aumento dos marcadores de inflamação sistêmica também foi considerada significativa.14 Além de fatores de risco tradicionais, as alterações temporais dos níveis de ferritina sérica, e dos níveis de NLR, MLR e MPV foram consideradas significativamente correlacionados entre si.15–17

O fato de que a contagem de plaquetas, que é o reagente positivo da fase aguda, pareça ser um reagente negativo da fase aguda neste estudo está relacionado à interrupção do consumo de plaquetas no caso de hemofagocitose possivelmente controlada. A relação entre a contagem de linfócitos e o bem-estar, que foi demonstrada em várias condições inflamatórias clínicas, também foi confirmada neste estudo.18,19 Esses são os primeiros parâmetros de triagem de pacientes com ICFEP. A principal causa de mortalidade entre os pacientes portadores de ICFEP se deve a motivos não cardíacos.20,21 As diretrizes não apresentam outro tratamento além do tratamento com diuréticos ou do tratamento com foco nas causas subjacentes até o momento.9,21 Recentemente, mostrou-se que o pró-peptídeo natriurético cerebral N-terminal (NT-proBNP) pode ter algumas vantagens.10,22 O NT-proBNP é uma ferramenta bem estabelecida para previsão da mortalidade de pacientes com insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada ou reduzida. Entretanto, há poucos dados sobre a relação entre esse parâmetro e a sobrevivência de pacientes durante a internação hospitalar. Neste estudo, mostrouse que a alteração temporal do NT-proBNP está intimamente associada à mortalidade de pacientes. O principal objetivo na ICFEP relacionada a SHF é impedir a presença de um status próinflamatório aumentado o mais breve possível. Do contrário, a morte é inevitável. O tempo decorrido desde o surgimento dos primeiros sintomas até o início do tratamento afeta diretamente a sobrevivência de pacientes, conforme demonstrado acima. Nos casos em que o tratamento rápido e eficiente foi iniciado, foi atingido um índice de mortalidade mais baixo, em comparação com os existentes na literatura.22 Na população do estudo, o índice de mortalidade geral é de 25,6%, e o índice de mortalidade causado por malignidade é de 19,4%. A deterioração do eixo cardiorrenal é outro cenário importante em pacientes de ICFEP.23 Devido ao aumento das pressões de enchimento ventricular, a maioria dos pacientes tem pressão venosa central e pressão intra-abdominais elevadas. O aumento da ativação do sistema renina-angiotensina e a redução do fluxo de plasma renal podem piorar as funções renais. Além disso, o carregamento inadequado de volumes leva ao aumento de pré-carregamento, com aumento dos sistemas de insuficiência e piora das funções renais. Também demonstrou-se que o equilíbrio de fluido positivo durante a disfunção diastólica está intimamente relacionado à mortalidade.24,25 Foi possível alcançar o controle rígido de volume, com procedimentos de infusão diurética contínua e ultrafiltragem. Da mesma forma, a melhoria nos testes de função renal apresentou benefícios para a sobrevivência. Isso reflete a recuperação da lesão renal aguda. Entretanto, nenhuma alteração atingiu significância estatística. O número pequeno de pacientes do estudo pode ser uma das causas. Com controle precoce e efetivo da inflamação e da hipervolemia, é certo que a sobrevivência vai aumentar nessa população.

 Limitações

Há algumas limitações neste estudo, uma das quais é o desenho retrospectivo. O risco de tendência do estudo não pode ser ignorado. Entretanto, os dados foram coletados por quatro pesquisadores que são especialistas em suas respectivas áreas. A etiologia de doença heterogênea pode ter um risco de mortalidade diferente. Entretanto, acredita-se que este estudo é muito importante para se determinar o risco de insuficiência cardíaca no curso da SHF, e para identificar os marcadores que afetarão a sobrevivência no monitoramento dos pacientes. Mesmo que não houvesse testes genéticos, medição de níveis de citocina, ou resultados de medições laboratoriais específicas, os pacientes foram meticulosamente selecionados, de acordo com os critérios do estudo HLH 2004 e com resultados do score de hemofagocitose.11,26 Deve-se observar que, devido às várias etiologias de SHF (incluindo lúpus eritematoso sistêmico, aparecimento da doença de Still do adulto, artrite reumatoide, doença mista do tecido conjuntivo, e causas infecciosas), o estudo enfrentou uma heterogeneidade inevitável.

 Conclusão

O presente estudo demonstrou que parâmetros sanguíneos simples e baratos, que podem ser obtidos com facilidade, podem ser um alerta precoce para os médicos durante o acompanhamento rotineiro de pacientes de SHF com complicação por ICFEP. Os parâmetros de monitoramento não tradicionais são valiosos nos casos de SHF com complicações por ICFEP, que é geralmente difícil de tratar e leva a altos índices de mortalidade. O estudo também propõe a interrupção da inflamação assim que possível para proteger o coração.

Fontes de financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação acadêmica

Este artigo é parte de tese de professor associado de Devrim Bozkurt pela Ege University Faculty of Medicine.

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Author Contributions

Conception and design of the research: Bozkurt D; Data acquisition: Bozgul SMK, Emgin O, Butun O, Simsek E, Hekimgil M; Analysis and interpretation of the data: Emgin O, Butun O, Hekimgil M; Statistical analysis: Kose T; Writing of the manuscript and Critical revision of the manuscript for intellectual content: Bozkurt D, Kilic S.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 Abstract Background:

Hemophagocytic syndrome (HPS) ia s devastating hyperinflammatory syndrome. Heart failure (HF) with preserved ejection fraction (HFpEF) status is closely correlated with increased inflammation, both systemic and intramyocardial.

 Objectives:

This study sought to determine mortality predictors and reliable follow-up parameters in HPS that developed HFpEF during the clinical course.

 Method:

Thirty-nine patients, diagnosed as HPS, according to HLH 2004 diagnostic criteria, with an HScore of ≥169 and proven bone marrow aspiration or biopsy, were recruited retrospectively. Both traditional, serum C-reactive protein, albumin and ferritin levels with lymphocyte, and platelet counts, as well as non-traditional risk factors, neutrophil-to-lymphocyte count (NLR), monocyte-to-lymphocyte count (MLR), mean platelet volume (MPV), and N-Terminal pro-brain natriuretic peptide (NTproBNP), were investigated retrospectively. The relationship between time-changed laboratory values both among themselves and with mortality. The overall significance level was set at 5%.

 Results:

This study showed that temporal change of cardiothoracic ratio (CTR), serum NTproBNP, ferritin, CRP, and albumin levels were detected as mortality predictors (p<0.05, for all) in the univariate analysis. Lymphocyte and platelet counts with NLR and MPV values were also significant (p<0.05). The relationship between NT-proBNP and increased systemic inflammatory markers proved to be significant. In addition to traditional risk factors, serum ferritin levels, NLR, MLR, and MPV levels also proved to be significantly correlated with each other.

 Conclusion:

Accompanied by reliable follow-up parameters, rapid diagnosis and aggressive anti-inflammatory treatment with tight volume control can be life-saving in HPS patients who suffer from HFpEF. Close monitoring of inflammation may predict the outcome of patients suffering from HFpEF.

 Keywords: Heart failure Hemaphgocytic Lymphohistiocytosis Inflammation Mortality Introduction

Hemophagocytic syndrome (HPS) is a devastating prototype of severe systemic hyperinflammation. HPS is a clinical syndrome that is frequently lethal due to organ and tissue invasion of increased T lymphocytes with excess cytokine by continuous inflammation in individuals with pathogen clearance disorder. Patient diagnoses may be confused with sepsis due to its non-specific findings, including fever, hepatosplenomegaly, lymphadenomegaly, elevated liver enzymes, and cytopenias. Mortality rates are high both due to this and delayed diagnosis.1 In this syndrome, which is characterized by an excessive cytokine storm, many organs can be irreversibly damaged and death is inevitable in the absence of immediate anti-inflammatory and/or anti-cytokine treatment. The heart, undoubtedly affected by increased inflammation, is the organ most closely associated with the immune system within all organ systems. The relationship between myocardial suppression and increased inflammation is a well-known fact. Another prototype of increased inflammation studies in individuals with sepsis has shown that the majority of patients have a more heart failure (HF) with preserved ejection fraction (HFpEF) clinical picture in the early stages.

As a result, the signs and symptoms of patients with HPS is various and might refer to the hospital with decompensated heart failure. HFpEF, nearly half of the patients’ hospitalization due to heart failure, is diagnosed based on the signs and symptoms of heart failure, normal or only mild abnormal left ventricular systolic function (left ventricular ejection fraction >50%), and evidence of diastolic dysfunction. Elevated ventricular filling pressures are the prominent hemodynamic abnormality in both chronic and acute heart failure. Many previous studies have shown high levels of pro-inflammatory status in the peripheral circulation and heart of HF patients. Moreover, these studies emphasized that the existence of a repetitive and progressive state of immuno-inflammatory activation is strongly associated with the progression of ventricular diastolic dysfunction and HfpEF.2–9

If we accept HPS as the prototype of severe systemic inflammation, it is not surprising that HFpEF develops in the course of HPS. Information is still scarce in the literature on the most effective proven treatment for HFpEF patients other than supportive measures, including lifestyle modification, hypertension management, metabolic control for diabetes, and obesity. More recently, the protein kinase G pathway stimulation seems to open the horizon in the future. After it became clear that HPS patients were complicated by heart failure, it was important to investigate the presence of possible reversal parameters or any predictors in these patients that had been followed up on in the past. This study hypothesized that inflammation is the main source for myocardial depression, and the hyperinflammatory state were stopped, myocardial dysintegrity could be reversed.9 In this light, this study aimed to determine mortality predictors and reliable follow-up parameters in HPS that developed HFpEF during the clinical course.

 Material Method Patients

Data from patients (n=63) who were hospitalized due to the HPS, according to the HLH 2004 diagnostic criteria between January 2012 and December 2018, were collected retrospectively.10,11 HPS patients with proven bone marrow aspiration or biopsy, with detailed echocardiography reports, over 18 years of age, and hospitalized more than three days, with hemophagocytosis score (HScore)6 of 169 and above were included in the study. The HFpEF group was defined according to the 2016 ESC Guideline.10 Detailed medical history for each patient, including the first clinical and laboratory findings referring to HPS, were recorded retrospectively. Finally, 39 patients, who presented available blood biochemistry results and newly developed heart failure symptoms during hospitalization, were included in the study. Patient who had been hospitalized ≤3 days, presenting malignancy or a previous history of chemotherapy and no sufficent data,, including available electrocardiographic reports and HPS diagnostic laboratory values, were excluded from the study.

 Data sources

Patients’ data were evaluated retrospectively by four specialist phyicians, including an expert cardiologist, hematologist, rheumatologist, and intensive care physician. Clinical characteristics, medical history, and laboratory parameters were recorded from patients’ medical files and the hospital’s digital data system retrospectively. The time (T-to-t, in days) between the first symptom or laboratory data suggestive of HPS and the beginning of effective treatment was also determined. At the time of diagnosis, the HScore was calculated according to findings from Fardet et al.6 Complete blood count reports, including polymorphouse nucleated leucocyte count (PMNL), monocyte count, lymphocyte count (L), platelet count (PLT), and mean platelet volume (MPV) were recorded. All N terminal-pro brain natriuretic peptide (NTproBNP) levels during hospitalization were also recorded. NLR was obtained by dividing the venous absolute circulating neutrophil count by the lymphocyte count. MLR was obtained by dividing the monocyte count by the lymphocyte count. Transthoracic echocardiographic examination reports, performed by an experienced cardiologist, as recommended by the American Society of Echocardiography,12 were collected retrospectively. Likewise, the cardiothoracic ratio (CTR) for patients suffering from heart failure was also calculated according to previously recorded chest radiographies.13 The CTR was calculated by dividing the maximal horizontal width of the heart by the horizontal diameter of the inner borders of the rib cage. Analysis was performed by the same operational team, using computer software to ensure measurement accuracy. The two laboratory values of the patients at the time of hospitalization (baseline, B) and at the end of hospitalization (final, F), either dead or discharged, were examined. Temporal changes of all values during the hospital course were represented as ‘Δ’.

This study was conducted in accordance with the Declaration of Helsinki and was approved by the medical ethics committee at the Hospital of the Faculty of Medicine, Ege University, Izmir, Turkey.

 Statistical analysis

The compatibility of continuous variables to normal distribution was checked separately in each group by the Shapiro-Wilk test. Categorical variables were determined as a summarized count, in a percentage form, whereas continuous variables were determined as a summarized median, an interquartile range (IQR ). Non-parametric methods were preferred, as the majority of numerical variables failed to provide normal distribution (Mann Whitney U test and Spearman’s correlation analysis). Categorical variables were analyzed by the Chi-Square test and numerical variables were analyzed by the Mann-Whitney U Test. The differences between mortality and non-mortality groups were evaluated by the Mann Whitney U test. Spearman’s correlation analysis was performed between the mortality parameters. The overall significance level was set at 5%. The IBM Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) Statistics for Windows, Version 25 (IBM Corp., Armonk, NY, USA), was used for analysis.

 Results

In total, 39 patients (n=25, 64.1% female), median of 45.0 (22.0) years of age, were included in this study. Of these, 10 (25.6%) patients died (mortality group), and 29 were discharged from the hospital (survival group). Baseline clinical characteristics and laboratory parameters of the two groups are summarized in Table 1. No significant difference was observed among the groups in terms of laboratory parameters. No medical histories of patients were found, except for two patients with hypertension in the survival group. The underlying etiologies were: infectious disease (n=10), rheumatological diseases (n=20), malignancy (n=3), and idiopathic origin (n=6). Four patients who presented infectious etiology, 2 with rheumatological disease, 3 with malignancy, and 1 of idiopathic origin died. During the hospitaliation period, seven patients underwent hemodialysis, primarily to achive adequate ultrafiltration, while 25 patients received loop-diuretic infusion due to the hypervolemia.

Comparison of baseline characteristics and laboratory parameters
Variable Mortality groupMedian (IQR)(n=10) Survival groupMedian (IQR)(n=29) p
Age, year 47.0 (29.0) 44.5 (22.0) 0.764
Sex, female % 60 (n=6) 63.3 (19) 0.855
Systolic blood pressure 96.5 (27.0) 96.5 (21) 0.464
Diastolic blood pressure 59.0 (17.0) 60.0 (15.0) 0.173
Hscore 223 (100) 229.0(39.0) 0.868
Hospitalization leght, day 10.0 (6.0) 15.0 (15.0) 0.379
NT-proBNP(ng/L) 2390 (69930) 4000(69960) 0.746
Ferritin (mcg/L) 4303 (169700) 21110 (98300) 0.216
Fibrinogen (mg/mL) 257 (171) 318 (272) 0.289
Sedimentation (hours) 65.0 (46.0) 66.0 (41.0) 0.553
INR 1.1 (1.9) 1.1 (1.2) 0.161
Albumine (mg/dL) 2.9 (3.0) 3.0 (2.4) 0.842
Globuline (mg/dL) 2.6 (0.8) 3.3 (1.0) 0.088
Urea (mg/dL) 44.0 (122) 349.0 (268) 0.128
Creatinine (mg/dL) 0.73 (6.04) 0.8 (11.11) 0.202
LDH 583.0 (8840) 404.0 (5540) 0.197
CRP 6.32 (34.26) 8.4 (36.54) 0.406
Hemoglobin (g/dL) 9.7 (11.1) 8.7 (6.9) 0.204
Platelet X 103 66 (442.0) 115.5 (749.0) 0.479
Neutrophil 3500.0 (27200) 5800.0 (7800.0) 0.606

Mann Whitney U test for continuous variables, Chi-square test for categorical variables. CRP: c-reactive protein, IQR: interquartlie range, LDH: lactate dehydrogenase, NTproBNP: N-terminal pro-B-type natriuretic peptide.

There was no significant difference in the net ultrafiltration liters between the mortality group and the survival group (11.5 (3.8) and 10.5 (6.0), p=0.408, respectively). Final laboratory values of alive and deceased patients with the entire study population were presented in Table 2. The mean time spent from the first symptoms to the beginning of adequate anti-inflammatory treatment (T-to-t), CTR, NT-ProBNP, CRP, ferritin, LDH, MLR and final MPV were significantly higher in the mortality group than in the survival group. Moreover, the mean albumine, lymphocyte, and platelet counts were statistically much lower in the mortality group than in the survival group. During the ICU stay, the temporal change of CTR, serum NTproBNP, ferritin, CRP, and albumin levels were detected as mortality predictors (p<0.05, for all). Lymphocyte and platelet counts with NLR and MPV values were also significant (p<0.05, for all) (Table 3). Temporal changes in the MLR value failed to achieve the statitistical significance (p=0.052). Spearman’s correlation analysis showed the significant correlations between the traditional and non-traditional risk parameters with the temporal changes (Table-4). Trhis study schematized the lethal interaction between HPS and HFpEF via laboratory markers and the cardiorenal axis in Figure 1.

Final laboratory values of deceased and living patients during hospital stay
Variable Mortality groupMedian (IQR)(n=10) Survival groupMedian (IQR)(n=29) p
T-to-t (in days) 24.0 (60.0) 10.0 (28.8) 0.001
CTR (%) 56.0 (37.0) 50.0 (56.71) 0.026
NTproBNP (x103 ng/L) 2.7 (70.0) 1.1 (25.7) 0.023
Albumin (g/dL) 2.7 (2.5) 3.3(2.1) 0.035
CRP (mg/dL) 7.9 (41.7) 1.4 (19.0) 0.005
Ferritin (x103 mcg/L) 2.58 (120.0) 0.64 (1.53) 0.047
LDH (x103 U/L) 0.56 (5.9) 0.2 (0.8) <0.001
L (x103/µL) 0.77 (9.4) 1.5 (4.2) 0.010
PLT (x103/µL) 47.0 (418.0) 188.5 (546.0) <0.001
NLR 7.6 (52.2) 2.79 (14.4) <0.001
MPV Baseline 11.7 (7.1) 11.7 (6.40) 0.035
Final 11.8 (9.1) 10.5 (5.1) 0.027
MLR 1.0 (1.0) 0.5 (0.2) <0.001

CRP: C-reactive protein; CTR: Cardiothoracic ratio; IQR: interquartlie range; NLR: Neutrophil-to-lymphocyte ratio; L: Lymphocyte count; LDH: Lactate dehydrogenase; MPV: Mean platelet volume; MLR: Monocyte-to-lymphocyte ratio; NTproBNP: N-terminal pro-B-type natriuretic peptide; PLT: Platelet count; T-to-t (in days): Time spent to begin treatment. For continuous variables, the Mann Whitney U test was performed.

 Temporal change of mortality predictors
Parameters Survival group (n=29) Mortality group (n=10) p
Median (IQR) Median (IQR)
ΔNTproBNP(x103ng/L) -4.67(12.35) 28.26(49.91) 0.007
Δ CTR (%) -10.1(4.00) 4.0(10.00) 0.001
Δ Ferritin(x103mcg/L) -3.42(18.08) 42.11(179.83) 0.020
Δ LDH (x103 U/L) -0.31(0.43) -2.0(3.68) 0.571
Δ CRP (mg/dL) -6.8(16.98) 0.0(11.15) 0.001
Δ Albumin (g/dL) 0.40(0.95) -0.35(0.75) 0.026
Δ L(x103/µL) 0.53(0.75) -0.85(660) 0.001
Δ PLT(x103/µL) 68.05 (119.00) -29.5 (56.25) 0.001
Δ NLR -2.77(8.37) 4.6(12.09) 0.001
Δ MPV -1.2(1.92) 0.85(1.8) 0.040
Δ MLR -0.11(0.57) 0.34(1.61) 0.052

‘∆’ (Delta) refers to the change of any laboratory paramater value during hospital stay. It is calculated as the final value, either discharged or deceased, minus the baseline value, which is the first biochemical laboratory data. CRP: C-reactive protein; CTR: Cardiothoracic ratio; IQR: interquartlie range; NLR: Neutrophil-to-lymphocyte ratio; L: Lymphocyte count; LDH: Lactate dehydrogenase; MPV: Mean platelet volume; MLR: Monocyte-to-lymphocyte ratio; NTproBNP: N-terminal pro-B-type natriuretic peptide; PLT: Platelet count. For continuous variables, the Mann Whitney U test was performed.

 Spearman’s correlation analysis between risk parameters
CC (R2) p CC (R2) p
Δ NTproBNP Δ CTR
Δ CTR 0,432 0,095 Δ NLR 0,461 0,031
Δ Ferritin 0,587 0,027 Δ MPV 0,561 0,004
Δ Albumin −0,520 0,022 Δ MLR 0,404 0,041
Δ CRP 0,498 0,039 Δ PLT −0,651 0,001
Δ PLT −0,488 0,047 Δ CRP 0,411 0,041
Δ NLR 0,705 0,001 Δ NLR
Δ MLR 0,478 0,038 Δ CRP 0,597 0,001
Δ Albumin Δ Ferritin 0,592 0,002
Δ NLR −0,417 0,013 Δ PLT −0,601 0,002
Δ MPV −0,334 0,046 Δ L
Δ Ferritin −0,397 0,049 Δ Ferritin −0,507 0,010
Δ PLT 0,341 0,039 Δ CRP −0,531 0,001

Delta (‘Δ’) reflects the temporal change of any parameter during hospital stay. CRP: C-reactive protein; CTR: Cardiothoracic ratio; NLR: Neutrophil-to-lymphocyte ratio; L: Lymphocyte count; LDH: Lactate dehydrogenase; MPV: Mean platelet volume; MLR: Monocyte-to-lymphocyte ratio; NTproBNP: N-terminal pro-B-type natriuretic peptide; PLT: Platelet count.

 A crisscross between HPS and HfpEF. HPS, hemophagocytic syndrome; NTproBNP: N-Terminal pro brain natriuretic peptide; CRP: C-reactive protein; NLR: Neutrophil-to-lymphocyte count; MPV: mean platelet volume; HfpEF: heart failure with preserved ejection fraction; PLEX: plasmapheresis. Discussion

The present study showed that the temporal changes of traditional (serum CRP, albumin, and ferritin levels with lymphocyte and platelet counts), and non-traditional (NLR, MPV, NTpBNP, and CTR counts) laboratory markers of increased inflammation are significantly associated with the mortality of patients with HSP during follow-up. The relationship between NT-proBNP and increased systemic inflammation markers proved to be significant.14 In addition to traditional risk factors, temporal changes of serum ferritin levels, NLR, MLR, and MPV levels proved to be significantly correlated with each other.15–17

The fact that the platelet count, which is a positive acute phase reactant, appears to be a negative acute phase reactant in this study, is related to the discontinuation of platelet consumption in the case of possibly controlled hemophagocytosis. The relationship between the lymphocyte count and well-being, which has been shown in many clinical inflammatory conditions, was also confirmed in this study.18,19 These are the first screening paramaters for patients with HFpEF. The main reason for mortality in patients with HFpEF is due to non-cardiac reasons.20,21 To date, the guidelines offer no treatment other than the treatment with diuretics or the treatment focusing on underlying causes.9,21 It was recently shown that the N-terminal pro-B-type natriuretic peptide (NT-proBNP) may have some advantages.10,22 NT-proBNP is a well-established tool to predict patient mortality in both heart failure with reduced or preserved ejection fraction. However, there is little data on the relationship between this parameter and patient survival during hospitalization. The present study showed that temporal changes of NT-proBNP are closely associated with patient mortality. The main goal of HPS-related HFpEF is to stop the presence of increased proinflammatory status as soon as possible; otherwise, death is inevitable. Time spent from the onset of first symptoms to the beginning of treatment directly affects patient survival, as shown above. Since rapid and effective treatment has been implemented, a lower mortality rate has been achieved, when compared to the literature.22 In our population, the overall mortality rate is 25.6% and the malignancy censored mortality rate is 19.4%. Cardiorenal axis deterioration is another important scene in HFpEF patients.23 Due to the high ventricular filling pressures, most patients present high central venous and intra abdominal pressure. Increased renin angiotensin system activation and reduced renal plasma flow may worsen renal functions. In addition, inappropriate volume loading leads to increased preloading, with an increase in failure symptoms, coupled with worsening renal functions. Positive fluid balance during diastolic dysfunction closely associated with mortality has been also shown.24,25 Strict volume control with continuous diuretic infusion and ultrafiltration procedures, as well as improvements in renal function tests, which provided survival benefits, were also achieved. This reflects the recovery of acute kidney injury. However, no changes reached statistical significance. The small number of study patients may play a role in this. With an early and effective control of inflammation and hypervolemia, it is certain that survival will increase in this population.

 Limitation

There are some limitations to this study, one of which is the retrospective design. The risk of bias in the study cannot be ignored. However, the data were collected by four researchers who are experts in their respective fields. The etiology of heterogeneous disease may have a different risk of mortality. However, we believe that this is a very important study to determine the risk of heart failure in the course of HPS and to identify the markers that will affect survival in patient follow-up. Even if there were no genetic tests, cytokine level measurements, and no specific laboratory measurement results, the patients were selected meticulously, according to the 2004 HLH study criteria and hemophagocytosis scoring results.11,26 It should be noted that, due to the different etiologies of HPS (including systemic lupus erythematosus, the onset of Adult Still’s disease, rheumatoid artritis, mixed connective tissue disease, and infectious causes), this study faced an inevitable heterogeneity.

 Conclusion

The present study illustrated that simple and cheap blood parameters, which can be easily obtained, may be an early warning for physicians during routine follow-up of HPS patients suffering from HFpEF. Our non-traditional follow-up parameters are valuable in HPS complicated with HFpEF, which is generally difficult to manage and leads to high mortality rates. This study also proposes the interruption of inflammation as soon as possible in order to protect the heart.

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.

Study Association

This article is part of the thesis of associate professor by Devrim Bozkurt, from Ege University Faculty of Medicine.