Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC yTxgfsBzDWfGsMPtKhRVZft S0066-782X2021000200285 abc.20200128 10.36660/abc.20200128 Artigo Original Associação entre Terapia com Estatinas e Menor Incidência de Hiperglicemia em Pacientes Internados com Síndromes Coronarianas Agudas 0000-0003-4639-1003 Furtado Remo Holanda de Mendonça 1 2 0000-0002-7995-8304 Genestreti Paulo Rizzo 1 Dalçóquio Talia F. 1 Baracioli Luciano Moreira 1 Lima Felipe Galego 1 Franci André 1 Giraldez Roberto R. C. V. 1 Menezes Fernando R. 1 Ferrari Aline Gehlen 1 Lima Viviane Moreira 1 Pereira Cesar A. C. 1 Nakashima Carlos Alberto Kenji 1 Salsoso Rocio 1 0000-0001-6171-1269 Godoy Lucas Colombo 3 Nicolau José C. 1 Hospital das Clinicas Faculdade de Medicina Universidade de São Paulo São Paulo SP Brasil Instituto do Coração (InCor), Hospital das Clinicas HCFMUSP, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo, SP - Brasil Hospital Israelita Albert Einstein São Paulo SP Brasil Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo, SP - Brasil University of Toronto Ringgold standard institution Peter Munk Cardiac Centre Toronto Ontario Canadá University of Toronto Ringgold standard institution - Peter Munk Cardiac Centre Toronto, Ontario – Canadá Correspondência: Remo Holanda de Mendonça Furtado • Instituto do Coracao (InCor), Hospital das Clínicas HCFMUSP, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo - Av. Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 44. CEP 05403-000, São Paulo, SP – Brasil E-mail: rhmfurtado@gmail.com

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa: Furtado RHM, Nicolau JC; Obtenção de dados: Furtado RHM, Dalçóquio TF, Baracioli LM, Lima FG, Franci A, Giraldez RRCV, Menezes FR; Análise e interpretação dos dados: Furtado RHM, Genestreti PR, Dalçóquio TF, Nicolau JC; Análise estatística e Redação do manuscrito: Furtado RHM; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Genestreti PR, Dalçóquio TF, Baracioli LM, Lima FG, Franci A, Giraldez RRCV, Menezes FR, Ferrari AG, Lima VM, Pereira CAC, Nakashima CAK, Salsoso R, Godoy LC, Nicolau JC.

Potencial conflito de interesses

Dr. Remo Holanda de Mendonça Furtado – Honorários: Astrazeneca. Bolsa científica: Astrazeneca, Dal Cor, Boehinger, Pfizer, Bayer, Sanofi.

Dr. Paulo Rizzo Genestreti - Conselho Consultivo: Novo Nordisk, Sanofi, Astrazeneca. Eli-Lilly, Boehinger.

Dr. Jose Carlos Nicolau – Bolsa científica: Amgem, Bayer, Bristol-Myers, CLS Behring, Dal Cor, Jansen, Novartis, Population Research Institute, Novo Nordisk, Sanofi, Astrazeneca,

 01 03 2021 02 2021 116 2 285 294 17 02 2020 02 06 2020 10 06 2020 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Resumo Fundamento

O maior risco de se desenvolver diabetes com o uso de estatinas é um desafio para a segurança do uso dessa classe de medicamentos em longo prazo. No entanto, poucos estudos analisaram essa questão durante síndromes coronarianas agudas (SCA).

 Objetivos

Investigar a associação entre início precoce da terapia com estatina e níveis de glicemia em pacientes admitidos com SCA.

 Métodos

Este foi um estudo retrospectivo de pacientes hospitalizados por SCA. Pacientes que nunca haviam usado estatinas foram incluídos e divididos segundo uso ou não de estatina nas primeiras 24 horas de internação. O desfecho primário foi a incidência de hiperglicemia na internação (definida como pico de glicemia > 200mg/dL). Modelos de regressão logística e modelos lineares multivariados foram usados para ajuste quanto a fatores de confusão e um modelo de pareamento por escore de propensão foi desenvolvido para comparações entre os dois grupos de interesses. Um valor de p menor que 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.

 Resultados

Um total de 2357 pacientes foram incluídos, 1704 deles alocados no grupo que receberam estatinas e 653 no grupo que não receberam estatinas nas primeiras 24 horas de internação. Após os ajustes, uso de estatina nas primeiras 24 horas foi associado com uma menor incidência de hiperglicemia durante a internação (OR ajustado = 0,61, IC95% 0,46-0,80; p < 0,001) e menor necessidade de uso de insulina (OR ajustado = 0,56, IC 95% 0,41-0,76; p < 0,001). Essas associações mantiveram-se similares nos modelos de pareamento por escore de propensão, bem como após análises de sensibilidade, como exclusão de pacientes que desenvolveram choque cardiogênico, infecção grave ou pacientes que foram a óbito durante a internação hospitalar.

 Conclusões

Entre os pacientes internados com SCA que não receberam estatinas previamente, a terapia precoce com estatina associou-se independentemente com menor incidência de hiperglicemia durante a internação. (Arq Bras Cardiol. 2021; 116(2):285-294)

 Estatinas Síndrome Coronariana Aguda Infarto do Miocárdio Glicemia Inibidores de Hidroximetilglutril-CoA Redutases Introdução

Há evidências bem estabelecidas de que as estatinas melhoram desfechos cardiovasculares em pacientes com doença arterial coronariana (DAC) estável.1,2 Ao mesmo tempo, pacientes com risco aumentado de DAC mas sem aterosclerose evidente podem se beneficiar do tratamento com estatinas,3,4 de modo que as diretrizes recomendam seu uso para esses dois grupos de pacientes.5 Ainda, as estatinas exercem importante papel nas síndromes coronarianas agudas (SCA)6,7 e, nos pacientes submetidos à revascularização percutânea, a terapia precoce pode prover benefício adicional.8,9 Apesar disso, existe a preocupação acerca do risco aumentado de se desenvolver diabetes mellitus (DM) com o uso prolongado de estatina.10-12 Ainda, as estatinas podem piorar o controle da glicemia em pacientes com diagnóstico de DM, ou antecipar a evolução para DM evidente em pacientes com síndrome metabólica, níveis alterados de glicemia de jejum ou intolerância à glicose.13,14 Muitos mecanismos foram propostos para explicar a influência de estatinas sobre a glicemia.15 As estatinas poderiam afetar o funcionamento de células beta e diminuir a secreção de insulina, um mecanismo diretamente relacionado à inibição de 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) redutase ou a outros potenciais mecanismos intracelulares.16,17 Por outro lado, também há evidência de que as estatinas possam diminuir a resistência insulínica, o que compensaria o mecanismo danoso mencionado anteriormente.18

Embora existam muitos dados acerca da influência em longo prazo das estatinas sobre a glicemia em pacientes com DAC, dados sobre indivíduos com SCA são escassos. Apesar da preocupação mencionada com os efeitos sobre a tolerância à glicose em longo prazo, devido à ação anti-inflamatória das estatinas,19,20 estes medicamentos poderiam diminuir a inflamação na fase aguda das SCA e, portanto, indiretamente reduzir os níveis de glucose relacionados ao estresse da fase aguda. Assim, nossa hipótese é a de que, em pacientes internados com SCA, o uso precoce de estatina estaria associado a menor incidência de hiperglicemia durante a internação hospitalar na unidade coronariana (UCO).

 Métodos População e variáveis do estudo

Conduzimos uma análise retrospectiva de dados de pacientes admitidos com diagnóstico de SCA na UCO do Instituto do Coração da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. Todos os pacientes consecutivos admitidos em nossa UCO com diagnóstico de SCA foram prospectivamente registrados em um banco de dados específico, de 01 de janeiro de 1998 a 01 de maio de 2019. Nós identificamos pacientes que nunca haviam recebido estatinas na admissão hospitalar, e comparamos pacientes que receberam estatinas nas primeiras 24 horas de admissão (e continuaram o uso durante toda a internação) com pacientes que não as receberam.

Variáveis relacionadas ao tipo de SCA – infarto agudo do miocárdio com supradesnivelamento do segmento ST (IAMCSST), infarto agudo do miocárdio sem supradesnivelamento do segmento ST (IAMSSST), e angina instável (AI) – características demográficas basais, fatores de risco, história de DAC, procedimentos prévios, uso de medicamentos concomitantes, e resultados laboratoriais basais também foram coletados. A glicemia foi obtida por amostras diárias de sangue, e a primeira glicemia (obtida na admissão) e o valor mais alto de glicemia observado durante a internação (isto é, pico de glicemia) foram registrados no banco de dados para posterior análise.

Casos de SCA foram definidos como pacientes apresentando sintomas de isquemia em repouso ou piora de sintomas isquêmicos em esforço, que o levaram à internação urgente na UCO dentro dos primeiros sete dias do início dos sintomas. Infarto do miocárdio (IM) foi definido segundo a definição universal atual de IM durante a coleta de dados. IAMCSST foi definido como elevação persistente do segmento ST de pelo menos 1 mm em duas ou mais derivações contíguas (exceto em V2-V3, em que se definiu um aumento de pelo menos 1,5mm em homens e mulheres com idade maior que 40 anos e de pelo menos 2 mm em homens com idade menor que 40 anos) ou bloqueio do ramo esquerdo novo ou presumidamente novo no eletrocardiograma de admissão. Os casos que não atingiram os critérios para IM foram classificados como AI. Pacientes em uso de estatina imediatamente antes da internação-índice ou pacientes que não possuíam informações de níveis de glicemia ou terapia com estatina na internação-índice foram excluídos.

O desfecho de interesse primário em nossa análise foi a ocorrência de hiperglicemia durante a internação, definida como pico de glicemia > 200 mg/dL em qualquer momento durante internação, e os desfechos secundários foram glicemia > o valor mediano de pico de glicemia em nossa amostra e hiperglicemia que necessitasse terapia insulínica endovenosa. Esse ponto de corte de 200 mg/dL baseou-se nas mais recentes diretrizes considerando o nível alvo sugerido para controle de glicemia em pacientes com SCA.21 Também exploramos as associações entre hiperglicemia e mortalidade hospitalar.

 Rotina laboratorial

Todos os pacientes admitidos com SCA tiveram amostra de sangue coletada de uma veia do antebraço durante a admissão. O sangue foi centrifugado e enviado para o laboratório, onde os níveis de glicose foram determinados por um procedimento padrão. Para essa primeira amostra, não foi requerido jejum, uma vez que estávamos interessados no primeiro valor aleatório da glicemia, além de outros valores laboratoriais de rotina.

 Análise estatística

As variáveis categóricas foram comparadas pelo teste do qui-quadrado ou teste exato de Fisher, e foram descritas como números absolutos e porcentagens. As variáveis contínuas foram descritas como médias e desvios padrões ou mediana e intervalos interquartis (IIQ), e comparadas usando-se o teste t de Student (se distribuição normal) para duas amostras ou o teste de Mann-Whitney (distribuição não normal). O teste de Shapiro Wilk e análise visual de histogramas foram usados para avaliação de normalidade.

Especificamente, o teste de Mann-Whitney foi usado nas análises não ajustadas para comparar os desfechos contínuos de glicemia entre os dois grupos de interesse. Para as análises não ajustadas em relação aos desfechos binários (incidência de hiperglicemia e morte hospitalar), foram usados modelos de regressão logística univariada.

Para ajuste quanto aos fatores de confusão, foram usados modelos de regressão multivariados nas análises ajustadas. Níveis de glicemia com transformação logarítmica para a glicemia de admissão e pico de glicemia foram incluídos em um modelo de regressão linear múltiplo. A transformação foi realizada a fim de manter a premissa de normalidade dos resíduos no modelo. O modelo incluiu, como variáveis independentes, dados demográficos basais e variáveis relacionadas a comorbidades. Um procedimento de seleção stepwise foi usado para ajustar o modelo, com um valor limiar de 0,02 para remover covariáveis e de 0,05 para adicionar covariáveis ao modelo. Um modelo de regressão logística foi desenvolvido seguindo-se as mesmas etapas para avaliar hiperglicemia como uma variável categórica (considerando as três definições mencionadas) e morte hospitalar. Os modelos foram ajustados quanto às seguintes covariáveis: idade, raça, sexo, DM, hipertensão, hipercolesterolemia, tabagismo, insuficiência cardíaca (IC), IM prévio, intervenção coronária percutânea (ICP) prévia, cirurgia de revascularização miocárdica prévia (CABG), acidente vascular cerebral prévio, clearance de creatinina (ClCr) < 60 mL/min, fenótipo de SCA (IAMCSST versus IAMSSST ou AI), Classe II de Killip ou mais, anos de admissão (antes ou após o ano de 2010, o qual foi o ponto médio do período de tempo do banco de dados), cobertura do seguro saúde (privado versus público), e escore GRACE (registro global de eventos coronarianos agudos; do inglês Global Registry of Acute Coronary Events).22 Alguns pacientes não possuíam valores de hemoglobina glicada (HbA1c) e índice de massa corporal (IMC) disponíveis e não foram incluídos no modelo principal, mas foram incluídos em análises de sensibilidade (ver abaixo).

Além disso, um modelo de pareamento por escore de propensão foi desenvolvido considerando a probabilidade de se receber estatina nas primeiras 24 horas após admissão. O modelo foi construído a partir de regressão logística, com um vizinho mais próximo de 1, e nível de calibração (caliper) de 0,001, utilizando as mesmas variáveis usadas nos modelos de regressão. Após o pareamento, as variáveis basais foram conferidas entre os dois grupos para verificar eventual desequilíbrio, com valor de p maior que 0,10 e uma diferença padronizada menor que 10% considerados apropriados, segundo literatura prévia sobre o tópico.23

Para análise de sensibilidade, também aplicamos modelos ajustados para as variáveis basais, bem como para o uso de aspirina, inibidores de enzima conversora de angiotensina (IECA), bloqueadores de receptor da angiotensina II (BRA), betabloqueadores orais, inibidores de P2Y12, heparina não fracionada, heparina de baixo peso molecular, betabloqueadores endovenosos, nitratos e inibidores da glicoproteína IIbIIIa endovenosos nas primeiras 24 horas da admissão. Além disso, usamos também um modelo incluindo IMC (Kg/m2) e outro incluindo HbA1c na admissão hospitalar e covariáveis. Finalmente, também aplicamos modelos excluindo pacientes que apresentaram choque cardiogênico, infecção grave, ou que evoluíram a óbito durante a hospitalização.

Não foi empregada imputação de dados faltantes. Somente indivíduos com informações válidas sobre uso de estatina e níveis de glicemia foram incluídos. Todos os testes foram bicaudais. Um valor de p menor que 0,05 foi considerado estatisticamente significativo. As análises foram realizadas usando o programa Stata,TM versão 15.1 (Statacorp, College Station, TX, EUA).

 Resultados Análises descritivas

Dos 7099 pacientes incluídos no banco de dados entre 01 de janeiro de 1998 e 01 de maio de 2019, 2357 pacientes que nunca usaram estatinas foram incluídos nesta análise, 1704 desses receberam estatina nas primeiras 24 horas da admissão e 653 não (Figura 1). Na população total do estudo, a idade média foi de 62,9 ± 12,6 anos, 713 pacientes (30,3%) eram do sexo feminino, 789 (33,5%) tinham história de DM na admissão, e 1073 (45,5%) IAMCSST como apresentação clínica das SCA (Tabela 1).

– Fluxograma representando o processo de inclusão e alocação dos pacientes.

– Características basais, valores laboratoriais, medicamentos nas primeiras 24 horas e estratégias de revascularização para o evento-índice de acordo com o grupo do estudo
Variáveis Total (N = 2357) Grupo com estatina (N=1704) Grupo sem estatina (N=653) Valor p
Raça branca 2102 (89,2) 1500 (88,0) 602 (92,2) 0,004
Sexo feminino 713 (30,3) 522 (30,6) 191 (29,3) 0,51
Idade (anos); média ± DP 62,9 ± 12,6 62,6 ± 12,5 63,8 ± 12,9 0,038
Diabetes 789 (33,5) 591 (34,7) 198 (30,3) 0,045
Hipertensão 1688 (71,6) 1246 (73,1) 442 (67,7) 0,009
Dislipidemia 1241 (52,7) 912 (53,5) 329 (50,4) 0,17
Tabagismo 611 (25,9) 450 (26,4) 161 (24,7) 0,39
IM prévio 653 (27,7) 461 (27,1) 192 (29,4) 0,25
CABG prévia 327 (13,9) 234 (13,7) 93 (14,2) 0,75
ICP prévia 413 (17,5) 304 (17,8) 109 (16,7) 0,51
AVC prévio 113 (4,8) 87 (5,1) 26 (4,0) 0,25
IC prévia 212 (9,0) 162 (9,5) 50 (7,7) 0,16
ClCr ≤ 60 mL/min 1316 (55,8) 1053 (61,8) 263 (40,3) < 0,001
IAMCSST como evento-índice 1073 (45,5) 781 (45,8) 292 (44,7) 0,63
Classe II (ou mais) de Killip 447 (19,0) 308 (18,1) 139 (21,3) 0,075
Escore de GRACE, média ± DP 141,6 ± 47,5 140,5 ± 46,7 144,3 ± 49,4 0,14
Seguro de saúde público 1736 (73,7) 1334 (78,3) 402 (61,6) < 0,001
Incluídos após janeiro 2010 950 (40,3) 870 (51,0) 80 (12,2) < 0,001
IMC (kg/m2), mediana (IIQ)1 25,7 (23,4 – 28,7) 25,7 (23,3 – 28,6) 25,9 (25,0 – 29,1) 0,19
Colesterol total (mg/dL), mediana (IQR)2 182 (151-215) 182 (150-217) 178 (152-213) 0,51
LDL colesterol (mg/dL); mediana (IIQ)2 113 (87 – 143) 114 (86 – 144) 113 (90- 141) 0,96
Triglicerídeos (mg/dL); mediana (IIQ)2 128 (91-180) 129 (92-184) 122 (89-171) 0,042
HDL colesterol (mg/dL); mediana (IIQ)2 37 (31-44) 37 (31-44) 38 (31-45) 0,36
HbA1c (%); mediana (IIQ)3 5,9 (5,6 – 6,8) 5,9 (5,6 – 6,8) 5,9 (5,3 – 6,5) 0,054
Aspirina 2247 (95,4) 1646 (96,7) 601 (92,0) < 0,001
Inibidor de P2Y124 1199 (50,9) 1024 (60,1) 175 (26,8) < 0,001
Betabloqueador oral 1424 (60,4) 1048 (61,5) 376 (57,6) 0,081
Betabloqueador endovenoso 189 (8,0) 95 (5,6) 94 (14,4) < 0,001
Nitrato 1461 (62,0) 1002 (58,8) 459 (70,3) < 0,001
HBPM 1326 (56,3) 1099 (64,5) 227 (34,8) < 0,001
HNF 772 (32,8) 463 (27,2) 309 (47,3) < 0,001
IECA/BRA 1651 (70,1) 1227 (72,0) 424 (64,9) 0,001
Inibidor da GpIIbIIIa 867 (36,8) 632 (37,1) 235 (36,0) 0,62
ICP primária 544 (23,1) 409 (24,0) 135 (20,7) 0,086
Fibrinolíticos 264 (11,2) 195 (11,4) 69 (10,6) 0,55
Revascularização para o manejo do evento-índice5
ICP 1341 (56.9) 986 (57.9) 355 (54.5) 0.13
CABG 423 (18.0) 285 (16.7) 138 (21.1) 0.013
Abordagem clínica 637 (27.0) 460 (27.0) 177 (27.1) 0.96

Dados em número e % exceto se especificado de outra forma; 1- informação sobre índice de massa corporal (IMC) estava disponível em 287 pacientes; 2- informação sobre perfil de colesterol estava disponível de 2062 pacientes; 3- informação sobre hemoglobina glicada (HbA1c) estava disponível de 540 pacientes; 4- Sete pacientes, todos do grupo com estatina, estavam tomando ticagrelor nas primeiras 24 horas da internação, e todos os pacientes em terapia com inibidor de P2Y12 estavam em uso de clopidogrel; 5- o procedimento de revascularização cardíaca (CABG, coronary artery bypass grafting) e a intervenção coronária percutânea (ICP) não são necessariamente mutuamente exclusivas, uma vez que alguns pacientes possam ter sido submetidos a ambos. IECA: inibidor de enzima conversora de angiotensina II; BRA: bloqueadores de receptores da angiotensina 2; ClCr: clearance de creatinina; GpIIbIIIa: glicoproteína IIbIIIa; GRACE: Global Registry of Acute Coronary Events; IC: insuficiência cardíaca; IIQ: intervalo interquartil; HBPM: heparina de baixo peso molecular; HNF: heparina não fracionada; IM: infarto do miocárdio; IAMCSST: infarto agudo do miocárdio com supradesnivelamento do segmento ST.

Como o esperado, houve várias diferenças entre pacientes recebendo estatinas em comparação aos que não receberam estatinas nas primeiras 24 horas de internação. Os pacientes que receberam estatinas eram mais jovens, e mais propensos a apresentarem história de hipertensão, DM, e ClCr<60 mL/min na admissão, entre outras diferenças. Ainda, apresentavam maior chance de serem incluídos no banco de dados após janeiro de 2010. Contudo, esses pacientes apresentavam menos chance de serem da raça branca e possuírem seguro de saúde privado (Tabela 1). Os pacientes que receberam estatinas nas primeiras 24 horas também tinham maior probabilidade de serem tratados com aspirina, inibidor de P2Y12, e IECA ou BRA nas primeiras 24 horas (Tabela 1). Em relação aos valores laboratoriais, os pacientes recebendo estatinas nas primeiras 24 horas apresentaram níveis mais elevados de triglicerídeos e uma tendência de maiores níveis de HbA1c, mas níveis similares de colesterol total, LDL colesterol, e HDL colesterol (Tabela 1).

 Associação entre uso de estatina nas primeiras 24 horas e níveis de glicemia

Na análise não ajustada, os níveis de glicemia na admissão não foram diferentes entre pacientes que receberam estatinas e aqueles não recebendo estatinas nas primeiras 24 horas. No entanto, os pacientes tratados com estatinas apresentaram pico mais baixo de glicemia em comparação aos pacientes que não as receberam (Tabela 2A).

– Análise não ajustada 1: valores medianos da primeira medida de glicemia e do pico de glicemia de acordo com os grupos de estudo (com estatina ou sem estatina)
Grupo com estatina (N=1704) Grupo sem estatina (N=653) Valor de p
Primeira medida de glicemia (mg/dL); mediana (IIQ) 116 (97 – 159) 113 (95 – 153) 0,22
Pico de glicemia (mg/dL); mediana (IIQ) 124 (101 – 175) 134 (106 – 196) < 0,001

Na análise multivariada ajustada, a terapia com estatina nas primeiras 24 horas permaneceu independentemente associada com picos glicêmicos mais baixos na hospitalização (média geométrica ajustada de 139,0 versus 150,3 mg/dL, respectivamente; IC 95% da diferença de -15.9 a -6.5 mg/dL, p ajustado < 0,001). Após ajustes, não foram observadas diferenças significativas na glicemia de admissão (Tabela 2B).

– Análise multivariada 2: médias geométricas ajustadas da medida de glicemia de acordo com o grupo de estudo (com estatina e sem estatina)
Grupo com estatina (N=1704) Grupo sem estatina (N=653) IC95% da diferença Valor de p ajustado
Primeira medida de glicemia (mg/dL) 124.4 125.2 - 5.2 to 3.3 0.64
Pico de glicemia (mg/dL) 139.0 150.3 -15.9 to -6.5 < 0.001

Ajustado por idade, raça, sexo, diabetes mellitus, hipertensão, hipercolesterolemia, tabagismo, insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio prévio, intervenção coronária percutânea prévia, revascularização do miocárdio prévio, clearance de creatinina < 60 ml/min, fenótipo de síndromes coronarianas agudas (IAMCSST versus IAMSSST), Classe II (ou mais) de Killip, escore GRACE, tipo de seguro saúde e período de inclusão (antes de janeiro 2010 versus depois de janeiro de 2010) 1- análise não ajustada pelo teste de Mann-Whitney. 2- análise multivariada realizada por regressão linear multivariada.

Na análise baseada no pareamento por escore de propensão, 500 pacientes do grupo de estatina foram pareados com um número similar de pacientes do grupo sem estatina. Após o pareamento, as características basais usadas para construir o modelo estavam bem balanceadas entre os dois grupos, sem nenhum valor de p inferior a 0,10, ou nenhuma diferença média padronizada maior que10% ( 1 Suplementar e Figura 1 Suplementar). Considerando a análise de pareamento por escore de propensão, a terapia com estatina permaneceu significativamente associada com níveis mais baixos de pico de glicemia (Tabela 2 Suplementar).

 Associação entre estatina e ocorrência de hiperglicemia durante internação

Na análise não ajustada, a terapia com estatina nas primeiras 24 horas foi associada com menor incidência de hiperglicemia, incluindo pico de glicemia acima de 200mg/dL, pico de glicemia acima da mediana, e hiperglicemia com necessidade de uso de insulina (Tabela 3 Suplementar).

– Associações entre níveis de glicemia e morte hospitalar
OR não ajustado (IC 95%); valor p OR ajustado (IC 95%); valor p
Glicemia na admissão (para cada 10 mg/dL) 1,03 (1,01 – 1,06); < 0,001 1,02 (0,99 – 1,04); 0,12
Pico de glicemia (para cada 10 mg/dL) 1,06 (1,04 – 1,08); < 0,001 1,05 (1,03 – 1,07); < 0,001
Glicemia na admissão > 200 mg/dL 1,72 (1,15 – 2,56); 0,008 1,42 (0,90-2,24); 0,14
Pico de glicemia > 200 mg/dL 3,06 (2,20-4,28); <0,001 2,70 (1,76-4,16); <0,001

Ajustado por idade, raça, sexo, diabetes mellitus, hipertensão, hipercolesterolemia, tabagismo, insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio prévio, intervenção coronária percutânea prévia, revascularização do miocárdio prévio, clearance de creatinina < 60 ml/min, fenótipo de síndromes coronarianas agudas (IAMCSST versus IAMSSST), Classe II (ou mais) de Killip, escore GRACE, tipo de seguro saúde e período de inclusão (antes de janeiro 2010 versus depois de janeiro de 2010). Modelos desenvolvidos usando regressão logística univariada para análises não ajustadas e regressão logística multivariada para análises ajustadas

Após análise multivariada ajustada, a terapia com estatina permaneceu independentemente associada com menor incidência de pico de glicemia acima de 200 mg/dL (OR ajustado de 0,61, IC95% 0,46-0,80; p<0,001), e pico glicêmico acima da mediana e hiperglicemia com necessidade de terapia insulínica (ver Tabela 3 Suplementar e Figura 2A para mais detalhes).

Risco ajustado de hiperglicemia durante internação segundo fierentes definições. A ajustado por regressão logística multivariada; B: ajustado por pareamento por escore de propensão Ajustado por idade, raça, sexo, diabetes mellitus, hipertensão, hipercolesterolemia, tabagismo, insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio prévio, intervenção coronária percutânea prévia, revascularização do miocárdio prévio, clearance de creatinina < 60 ml/min, fenótipo de síndromes coronarianas agudas (IAMCSST versus IAMSSST), Classe II (ou mais) de Killip, escore GRACE, tipo de seguro saúde e período de inclusão (antes de janeiro 2010 versus depois de janeiro de 2010).

Na análise de pareamento por escore de propensão, os resultados foram similares àqueles obtidos na regressão multivariada, com associações significativas entre uso de estatina e risco mais baixo de hiperglicemia de acordo com as três definições (Tabela 3 Suplementar e Figura 2B).

 Análises de sensibilidade

As associações entre a terapia com estatina e menor incidência de hiperglicemia (pico de glicemia > 200mg/dL) permaneceram consistentes mesmo após várias análises de sensibilidade, como por exemplo incluindo-se outras medicações concomitantes no modelo. Os resultados para o desfecho primário também mantiveram-se consistentes em um modelo que considerou a data de inclusão no banco de dados como uma variável contínua. Em outra análise, onde os pacientes foram estratificados de acordo com o período de inclusão (antes versus após janeiro de 2010), não houve modificação de efeito significativo para o desfecho primário. Além disso, quando os pacientes que desenvolveram choque cardiogênico ou infecção grave, ou que não sobreviveram até a alta hospitalar foram excluídos da análise, não restaram associações significativas entre o uso de estatinas nas primeiras 24 horas e a menor ocorrência de hiperglicemia. Finalmente, nos modelos que incluíram HbA1c (%) ou IMC como covariáveis, apesar de a estimativa-ponto para as OR ter sido similar, não restaram associações significativas, provavelmente devido ao pequeno número de pacientes com aquelas duas variáveis disponíveis. Esses resultados estão descritos nas Tabelas Suplementares 4-11.

 Associação entre níveis de glicemia e mortalidade hospitalar

Na população do estudo, observou-se uma associação independente entre valores mais altos de pico de glicemia e maior mortalidade hospitalar (OR 1,05; IC95% 1,03-1,07 para cada 10 mg/dL; p < 0,001). Por outro lado, a glicemia de admissão não se associou independentemente com mortalidade hospitalar (Tabela 3).

 Discussão Principais achados do estudo

Obtivemos resultados importantes neste estudo. Primeiramente, o uso de estatina nas primeiras 24 horas de internação hospitalar nas SCA foi altamente associado a comorbidades e, mais importante, observou-se uma associação temporal relevante, de modo que, em nossos dados, observou-se diferença importante entre pacientes incluídos antes de 2010 versus pacientes incluídos após 2010. Tal fato está provavelmente relacionado às evidências acumuladas sobre o uso de estatinas nas SCA,6,7 apesar de não existir nenhuma recomendação para se iniciar a terapia com estatina nas primeiras 24 horas de admissão.5,21 Segundo, houve uma associação independente entre o uso precoce de estatina e uma incidência mais baixa de hiperglicemia hospitalar. Essa associação foi observada em dois diferentes modelos ajustados (regressão logística e pareamento por escore de propensão) e após várias análises de sensibilidade realizadas para verificar a consistência dos achados. Portanto, apesar do risco de se desenvolver nova DM na fase crônica, nossos resultados provavelmente excluem qualquer prejuízo aparente à tolerância à glicose causado pelas estatinas durante a fase aguda de SCA, um período em que o aumento de catecolaminas e mediadores inflamatórios podem aumentar a susceptibilidade à hiperglicemia de estresse e suas potenciais consequências clínicas.24

 Comparação com estudos prévios

Apesar da vasta literatura investigando os efeitos crônicos das estatinas sobre a tolerância à glicose, poucos estudos investigaram qualquer efeito possível no cenário agudo. Yan et al.,25 relataram um risco aumentado de hiperglicemia de estresse em pacientes com IM agudo recebendo estatinas. Mas a ausência de análises ajustadas e a definição arbitrária do ponto de corte para hiperglicemia de estresse enfraquecem as conclusões daquele estudo. Sposito et al.,26 estudaram essa questão em pacientes hospitalizados com IAMCSST, e mostraram que 80mg de sinvastatina diminuiu a sensibilidade à insulina em comparação à 10 mg de sinvastatina avaliada pelo método do clamp euglicêmico hiperinsulinêmico.26 Apesar desses resultados parecerem contrastar com os nossos, a inclusão de somente pacientes sem DM e o uso do método do clamp euglicêmico hiperinsulinêmico limitam a generalização de seus resultados para um cenário real como é o caso do nosso estudo. No entanto, é possível que, apesar do efeito adverso sobre a resistência à insulina precocemente na fase aguda das SCA, as estatinas poderiam compensar tal efeito pela redução da resposta inflamatória, levando a uma diminuição nos níveis de glicemia.

A associação entre estatinas e glicemia mais baixa em situações de estresse poderia ser atribuída, ao menos em parte, pelos efeitos diretos das estatinas sobre inflamação, o que está bem estabelecido na literatura.19 Outros estudos sugeriram que aqueles efeitos pleiotrópicos das estatinas possam ocorrer precocemente nas SCA. Dois estudos randomizados demonstraram que o tratamento de curta duração (menos que 5 dias) com rosuvastatina, comparado a placebo, reduziu a incidência da lesão renal aguda pós-contraste.27,28 Esse efeito parece ser mediado por uma ação anti-inflamatória, uma vez que nenhum efeito hipolipemiante seria esperado em um prazo tão curto.29 Ainda, uma metanálise mostrou que uma dose de ataque precoce de estatina diminui a incidência de IM relacionado ao procedimento.8 Contudo, um ensaio randomizado mais amplo, o SECURE-PCI, não detectou uma redução em eventos isquêmicos pós SCA com atorvastatina precoce na dose de 80 mg,9 apesar do potencial benefício no subgrupo de pacientes submetidos à ICP após a randomização.30

 Hiperglicemia e mortalidade após SCA

O impacto da hiperglicemia sobre a sobrevida após SCA está bem estabelecido tanto em diabéticos como em pacientes sem DM.24 Em uma análise no estudo CARDINAL, Goyal et al.,31 sugeriram que a persistência de níveis elevados de glicose nas 24 horas após a admissão estava ainda mais associada com menor sobrevida que níveis elevados na admissão.31 Embora exista uma associação entre glicemia e mortalidade, ainda não se sabe se a hiperglicemia é um mediador direto de morte celular aumentada e lesão durante o IM, ou somente um marcador de risco basal aumentado. De uma perspectiva biológica, a hiperglicemia possivelmente está associada com danos diretos na microcirculação e remodelamento ventricular esquerdo.32 Por outro lado, resultados de estudos randomizados que não conseguiram demonstrar um melhor prognóstico com um controle mais rígido da glicemia apoiam a segunda hipótese.33,34 Apesar disso, se a hiperglicemia estiver de fato parcialmente implicada no dano miocárdico no IM, nossos resultados são tranquilizadores, uma vez que eles provavelmente excluem um efeito deletério das estatinas sobre o metabolismo glicêmico durante a fase aguda das SCA.

 Limitações do estudo

Nosso estudo possui várias limitações. Primeiramente, não coletamos informações detalhadas sobre dosagens e tipos de estatinas usadas. Enquanto alguns estudos mostraram distintos efeitos de diferentes estatinas sobre o metabolismo da glicose, outros sugeriram que o risco de DM com estatinas pode ser um efeito de classe.35,36 Segundo, nosso banco de dados abrange um longo período de tempo, incluindo pacientes desde 1998, ano em que o uso de estatinas na fase aguda do IM era menor. Porém, nós consideramos essa covariável nos modelos ajustados e em análises de sensibilidade, reforçando que a associação encontrada não foi enganosamente causada por esse fator de confusão. Terceiro, nós não coletamos informações detalhadas sobre indicações e contraindicações de se iniciar ou não terapia com estatina precocemente nas SCA. Assim, é possível que a chance de pacientes com maior risco de morte ou em condição clínica crítica receber estatinas nas primeiras 24 horas pelo médico tenha sido menor. Vários fatores, além do efeito do medicamento sobre o metabolismo da glicose, poderiam ter influenciado na decisão de se iniciar ou não estatinas nas primeiras 24 horas. Ainda, apesar de ajustes para várias comorbidades e outros fatores demográficos e socioeconômicos tenham sido realizados, fatores de confusão residuais desconhecidos podem ter permanecido. Entretanto, o escore GRACE, um preditor bem estabelecido de mortalidade hospitalar em pacientes com SCA22 foi incluído como covariável, e nós também conduzimos análises de sensibilidade excluindo pacientes que desenvolveram choque cardiogênico ou infecção grave, e pacientes que foram a óbito durante a primeira internação. Quarto, devido à natureza retrospectiva de nossa análise, não foi possível determinar se nossos resultados estiveram sujeitos a viés de recordação. Quinto, pelo fato de nossos dados serem derivados de um banco de dados de um único centro, não está claro se nossos resultados podem ser extrapolados para outros países ou para a realidade de outros hospitais. Finalmente, dada a natureza observacional do estudo, não podemos fazer nenhuma inferência causal, mas apenas concluir sobre associações, de modo que nossos achados são somente geradores de hipóteses e devem ser confirmados em ensaios randomizados específicos.

 Conclusão

Em pacientes admitidos com SCA, a terapia com estatina nas primeiras 24 horas associou-se com menor incidência de hiperglicemia durante internação hospitalar. Esse resultado sugere que, embora as estatinas possam aumentar o risco de novo DM em longo prazo, esses medicamentos podem estar associados a efeitos benéficos ao metabolismo da glicose em curto prazo nas SCA.

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Material suplementar

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Fontes de financiamento.O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

 Original Article Association between Statin Therapy and Lower Incidence of Hyperglycemia in Patients Hospitalized with Acute Coronary Syndromes 0000-0003-4639-1003 Furtado Remo Holanda de Mendonça 1 2 0000-0002-7995-8304 Genestreti Paulo Rizzo 1 Dalçóquio Talia F. 1 Baracioli Luciano Moreira 1 Lima Felipe Galego 1 Franci André 1 Giraldez Roberto R. C. V. 1 Menezes Fernando R. 1 Ferrari Aline Gehlen 1 Lima Viviane Moreira 1 Pereira Cesar A. C. 1 Nakashima Carlos Alberto Kenji 1 Salsoso Rocio 1 0000-0001-6171-1269 Godoy Lucas Colombo 3 Nicolau José C. 1 Brasil Instituto do Coração (InCor), Hospital das Clinicas HCFMUSP, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo, SP - Brasil Brasil Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo, SP - Brasil Canadá University of Toronto Ringgold standard institution - Peter Munk Cardiac Centre Toronto, Ontario – Canadá Mailing Address: Remo Holanda de Mendonça Furtado • Instituto do Coração (InCor), Hospital das Clínicas HCFMUSP, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo - Av. Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 44. Postal Code 05403-000, São Paulo, SP – Brazil E-mail: rhmfurtado@gmail.com

Author contributions

Conception and design of the research: Furtado RHM, Nicolau JC; Acquisition of data: Furtado RHM, Dalçóquio TF, Baracioli LM, Lima FG, Franci A, Giraldez RRCV, Menezes FR; Analysis and interpretation of the data: Furtado RHM, Genestreti PR, Dalçóquio TF, Nicolau JC; Statistical analysis: Furtado RHM; Writing of the manuscript: Furtado RHM; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Genestreti PR, Dalçóquio TF, Baracioli LM, Lima FG, Franci A, Giraldez RRCV, Menezes FR, Ferrari AG, Lima VM, Pereira CAC, Nakashima CAK, Salsoso R, Godoy LC, Nicolau JC.

Potential Conflict of Interest

Dr. Remo Holanda de Mendonça Furtado – Honoraria: Astrazeneca. Research grant: Astrazeneca, Dal Cor, Boehinger, Pfizer, Bayer, Sanofi.

Dr. Paulo Rizzo Genestreti - Advisory board: Novo Nordisk, Sanofi, Astrazeneca. Eli-Lilly, Boehinger.

Dr. Jose Carlos Nicolau – Research grant: Amgem, Bayer, Bristol-Myers, CLS Behring, Dal Cor, Jansen, Novartis, Population Research Institute, Novo Nordisk, Sanofi, Astrazeneca,

 Abstract Background

Increased risk of new-onset diabetes with statins challenges the long-term safety of this drug class. However, few reports have analyzed this issue during acute coronary syndromes (ACS).

 Objective

To explore the association between early initiation of statin therapy and blood glucose levels in patients admitted with ACS.

 Methods

This was a retrospective analysis of patients hospitalized with ACS. Statin-naïve patients were included and divided according to their use or not of statins within the first 24 hours of hospitalization. The primary endpoint was incidence of in-hospital hyperglycemia (defined as peak blood glucose > 200 mg/dL). Multivariable linear and logistic regression models were used to adjust for confounders, and a propensity-score matching model was developed to further compare both groups of interest. A p-value of less than 0.05 was considered statistically significant.

 Results

A total of 2,357 patients were included, 1,704 of them allocated in the statin group and 653 in the non-statin group. After adjustments, statin use in the first 24 hours was associated with a lower incidence of in-hospital hyperglycemia (adjusted OR=0.61, 95% CI 0.46-0.80; p < 0.001) and lower need for insulin therapy (adjusted OR = 0.56, 95% CI 0.41-0.76; p < 0.001). These associations remained similar in the propensity-score matching models, as well as after several sensitivity analyses, such as after excluding patients who developed cardiogenic shock, severe infection or who died during index-hospitalization.

 Conclusions

Among statin-naïve patients admitted with ACS, early statin therapy was independently associated with lower incidence of in-hospital hyperglycemia. (Arq Bras Cardiol. 2021; 116(2):285-294)

 Statins Acute Coronary Syndrome Myocardial Infarction Blood Glucose Hidroxymethylglutaryl-CoA-Reductase Inhibition Introduction

There is established evidence that statins improve cardiovascular outcomes among patients with stable coronary artery disease (CAD).1,2 At the same time, patients with increased risk of CAD but without overt atherosclerosis may also derive benefit,3,4 making guidelines to recommend statins for those two groups.5 Also, statins play an important role in acute coronary syndromes (ACS)6,7and, in patients submitted to percutaneous revascularization, early therapy can confer additional benefit.8,9 Despite these benefits, concerns have been raised about increased risk of new onset diabetes mellitus (DM) with long-term statin therapy.10-12 Furthermore, statins can worsen glucose control in patients with known diagnosis of DM, or anticipate progression to overt DM in those with metabolic syndrome, impaired fasting blood glucose and glucose intolerance.13,14 Many possible mechanisms have been proposed to explain the influence of statins over glycemia.15 Statins could impair beta-cell function and decrease insulin secretion, a pathway directly related to inhibition of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) reductase or to other potential intracellular mechanisms.16,17 On the other hand, there is also some evidence that statins could decrease insulin resistance, thus compensating for the harmful mechanism mentioned before.18

While there is a huge body of data about long-term influence of statins over glycemia in stable CAD patients, there are scarce data in individuals with ACS. Despite the aforementioned concerns with impaired glucose tolerance in the long-term, due to their anti-inflammatory effects,19,20 statins could potentially decrease inflammation in the acute phase of ACS and thus indirectly reduce blood glucose levels related to the acute phase stress. Therefore, we hypothesized that, in patients hospitalized with ACS, early statin therapy would be associated with lower incidence of hyperglycemia during hospitalization in the coronary care unit (CCU).

 Methods Population and variables selection

We performed a retrospective data analysis of patients admitted with a diagnosis of ACS at the CCU of the Heart Institute of Sao Paulo University Medical School (Instituto do Coração da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo). All consecutive patients admitted to our CCU with a diagnosis of ACS were prospectively registered in a dedicated database from January 1st, 1998 through May 1st, 2019. We identified statin-naïve patients at hospital admission and compared patients who received statins in the first 24 hours of admission (and continued during the whole hospitalization) versus those who did not.

Variables concerning ACS type – ST-elevation myocardial infarction (STEMI), non-ST elevation myocardial infarction (NSTEMI), or unstable angina (UA) – baseline demographic characteristics, risk factors, past CAD history or procedures, concomitant medications and baseline laboratory results were also collected. Blood glucose was obtained by blood sample daily; the first blood glucose level (admission glucose level) and the highest blood glucose level during hospitalization (i.e., peak glucose level) were registered in the database for further analysis.

We defined an ACS case as any patient presenting with new-onset ischemic symptoms at rest or worsening exertional ischemic symptoms requiring urgent hospital admission within the first seven days of symptoms onset. Myocardial infarction (MI) was defined according to the current Universal Definition of MI during data collection. STEMI was defined as persistent ST elevation of at least 1 mm in two or more contiguous leads (except V2-V3, where at least 1.5 mm was required in women and men older than 40 years and at least 2 mm in men younger than 40 years) or new/presumably new left bundle branch block at admission electrocardiogram (ECG). Cases not fulfilling criteria for MI were classified as UA. Patients were excluded if they were taking any statin immediately prior to index-hospitalization or if they did not have information regarding blood glucose levels or statin therapy at index hospitalization.

The primary outcome of interest in our analysis was the occurrence of in-hospital hyperglycemia, defined as peak blood glucose level > 200 mg/dL at any time during hospitalization, and secondary outcomes were peak blood glucose > median value of the peak blood glucose in our sample, and hyperglycemia requiring intravenous insulin therapy. This cut-off of 200 mg/dL was based on the most recent guidelines considering the suggested target level for glucose control in patients with ACS.21 We also explored the associations between hyperglycemia and in-hospital mortality.

 Laboratory routine

Every patient admitted with ACS had blood drawn from a forearm vein by venipuncture during admission. Blood was then centrifugated and sent to the laboratory, where glucose was determined by a standard procedure. For this first sample, fasting was not required, since we were interested in the first random blood glucose after ACS presentation. For further measures, fasting blood glucose was obtained, together with other routine laboratory samples.

 Statistical analysis

Categorical variables were compared with χ2 or Fisher’s exact tests as appropriate and were described as absolute numbers and percentages. Continuous variables are described as means ± standard deviations or median with interquartile ranges (IQR) and were compared with two-sample Student’s t-test (normal distribution) or the Mann-Whitney test (non-Gaussian distribution), as appropriate. Shapiro-Wilk test and visual analysis of histograms were used for normality testing.

Specifically, the Mann-Whitney test was used in the unadjusted analyses to compare the continuous outcomes of blood glucose between the two groups of interest. For the unadjusted analyses regarding the binary outcomes (incidence of hyperglycemia and in-hospital death), univariate logistic regression models were used.

In order to adjust for confounders, multivariable regression models were used in the adjusted analyses. Log-transformed blood glucose levels for the admission and peak glycemia were included in a multiple linear regression model. Transformation was done to meet normality of residuals assumption in the model. The model included as independent variables the baseline demographic data and comorbidity-related variables. A stepwise selection procedure was used to fit the model, with a threshold p-value of 0.2 to remove covariates and 0.05 for to add covariates in the model. A logistic regression model was also built following the same steps to assess hyperglycemia as a categorical variable (considering the three aforementioned definitions) and in-hospital death. Those models were adjusted for the following covariates: age, race, sex, DM, hypertension, hypercholesterolemia, smoking, heart failure (HF), prior MI, prior percutaneous coronary intervention (PCI), prior coronary artery bypass graft (CABG), prior stroke, creatinine clearance (CrCl) < 60 mL/min, ACS phenotype (STEMI versus NSTEMI or UA), Killip class 2 or more, year of admission (before or after 2010, which was the midpoint of the time span of the database), type of health insurance coverage (private versus government-funded), and GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events) score.22 Values of glycated hemoglobin (HbA1c) and body mass index (BMI) were not available for all patients and were not included in the main model, but were included in sensitivity analyses (see below).

Additionally, a propensity score matching model was developed, considering the probability of receiving statin in the first 24 hours after admission. The model was built from a logistic regression and used a nearest neighbor of 1 and a caliper of 0.001, using the same variables used in the regression models. After matching, baseline variables were checked between the two groups to verify whether there remained imbalances, with both a p-value above 0.10 and a standardized mean difference less than 10% considered as appropriate, according to previous literature on the topic.23

For sensitivity analysis, we also ran additional models adjusting for all baseline variables, and for the use of aspirin, angiotensin converting-enzyme inhibitors (ACEI), angiotensin receptor blockers (ARB), oral betablockers, P2Y12 inhibitor, unfractionated heparin, low-molecular-weight heparin, intravenous betablockers, nitrates, and intravenous glycoprotein IIbIIIa inhibitors in the first 24 hours of admission. Besides that, we also ran a model including BMI in kg/m2 and another one including HbA1c at hospital admission as covariates. Finally, we also ran models excluding patients who developed cardiogenic shock, severe infection or who have died during the index hospitalization.

No imputation was used for missing data. Only individuals with valid information regarding statin use and blood glucose levels were included. All tests are two-tailed. A p-value of less than 0.05 was considered statistically significant. The software StataTM version 15.1 (Statacorp, College Station, TX, USA) was used for statistical calculations.

 Results Descriptive analyses

Out of 7,099 patients included in the database between January 1st 1998 through May 1st 2019, a total of 2,357 statin-naïve patients were included in this analysis – 1,704 were administered statin in the first 24 hours of hospital admission and 653 not (Figure 1). In the overall study population, the mean age was 62.9 ± 12.6 years, 713 patients (30.3%) were female, 789 (33.5%) had a history of known DM at admission, and 1,073 (45.5%) had STEMI as the clinical ACS presentation (Table 1).

– Flowchart of patients’ selection and allocation process.

– Baseline characteristics, laboratory values, medications in the first 24 hours and revascularization strategies for the index-event according to study groups
Variables Total (N = 2357) Statin group (N=1704) No statin group (N=653) p-value
White race 2102 (89.2) 1500 (88.0) 602 (92.2) 0.004
Female sex 713 (30.3) 522 (30.6) 191 (29.3) 0.51
Age in yrs; mean ± SD 62.9 ± 12.6 62.6 ± 12.5 63.8 ± 12.9 0.038
Diabetes 789 (33.5) 591 (34.7) 198 (30.3) 0.045
Hypertension 1688 (71.6) 1246 (73.1) 442 (67.7) 0.009
Dyslipidemia 1241 (52.7) 912 (53.5) 329 (50.4) 0.17
Smoking 611 (25.9) 450 (26.4) 161 (24.7) 0.39
Prior MI 653 (27.7) 461 (27.1) 192 (29.4) 0.25
Prior CABG 327 (13.9) 234 (13.7) 93 (14.2) 0.75
Prior PCI 413 (17.5) 304 (17.8) 109 (16.7) 0.51
Prior stroke 113 (4.8) 87 (5.1) 26 (4.0) 0.25
Prior HF 212 (9.0) 162 (9.5) 50 (7.7) 0.16
CrCl ≤ 60 mL/min 1316 (55.8) 1053 (61.8) 263 (40.3) < 0.001
STEMI as index-event 1073 (45.5) 781 (45.8) 292 (44.7) 0.63
Killip class 2 or more 447 (19.0) 308 (18.1) 139 (21.3) 0.075
GRACE score, mean ± SD 141.6 ± 47.5 140.5 ± 46.7 144.3 ± 49.4 0.14
Public health insurance 1736 (73.7) 1334 (78.3) 402 (61.6) < 0.001
Included after jan-2010 950 (40.3) 870 (51.0) 80 (12.2) < 0.001
BMI in kg/m2, median (IQR)1 25.7 (23.4 – 28.7) 25.7 (23.3 – 28.6) 25.9 (25.0 – 29.1) 0.19
Total cholesterol in mg/dL, median (IQR)2 182 (151-215) 182 (150-217) 178 (152-213) 0.51
LDL cholesterol in mg/dL; median (IQR)2 113 (87 – 143) 114 (86 – 144) 113 (90- 141) 0.96
Triglycerides in mg/dL; median (IQR)2 128 (91-180) 129 (92-184) 122 (89-171) 0.042
HDL cholesterol in mg/dL; median (IQR)2 37 (31-44) 37 (31-44) 38 (31-45) 0.36
HbA1c in %; median (IQR)3 5.9 (5.6 – 6.8) 5.9 (5.6 – 6.8) 5.9 (5.3 – 6.5) 0.054
Aspirin 2247 (95.4) 1646 (96.7) 601 (92.0) < 0.001
P2Y12 inhibitor4 1199 (50.9) 1024 (60.1) 175 (26.8) < 0.001
Oral beta-blocker 1424 (60.4) 1048 (61.5) 376 (57.6) 0.081
Intravenous beta-blocker 189 (8.0) 95 (5.6) 94 (14.4) < 0.001
Nitrate 1461 (62.0) 1002 (58.8) 459 (70.3) < 0.001
LMWH 1326 (56.3) 1099 (64.5) 227 (34.8) < 0.001
UFH 772 (32.8) 463 (27.2) 309 (47.3) < 0.001
ACEI/ARB 1651 (70.1) 1227 (72.0) 424 (64.9) 0.001
GpIIbIIIa inhibitor 867 (36.8) 632 (37.1) 235 (36.0) 0.62
Primary PCI 544 (23.1) 409 (24.0) 135 (20.7) 0.086
Fibrinolytic 264 (11.2) 195 (11.4) 69 (10.6) 0.55
Revascularization for the index event5
PCI 1341 (56.9) 986 (57.9) 355 (54.5) 0.13
CABG 423 (18.0) 285 (16.7) 138 (21.1) 0.013
Medical management 637 (27.0) 460 (27.0) 177 (27.1) 0.96

Data are for n and % unless otherwise specified; 1- information about BMI was available for 287 patients; 2- information about cholesterol panel was available for 2062 patients; 3- information about HbA1c was available for 540 patients; 4- Seven patients, all in the statin group, were taking ticagrelor within the first 24 hours of admission, and all remaining patients on a P2Y12 inhibitor were taking clopidogrel; 5- CABG and PCI are not necessarily mutually exclusive since some patients may have been submitted to both. ACEI: angiotensin converting enzyme inhibitor; ARB: angiotensin receptor blocker; CABG: coronary artery bypass grafting; CrCl: creatinine clearance; GpIIbIIIa: glycoprotein IIbIIIa; GRACE: Global Registry of Acute Coronary Events; HF: heart failure; IQR: inter-quartile range; LMWH: low molecular weight heparin; MI: myocardial infarction; PCI: percutaneous coronary intervention; STEMI: ST-elevation myocardial infarction; UFH: unfractionated heparin.

As expected, there were several differences between patients taking statins compared with those not taking statins in the first 24 hours of hospitalization. Patients taking statins were younger, and more likely to have a history of hypertension, DM and CrCl < 60 mL/min at admission, among other differences. Also, they were more likely to have been included in the database after January 2010. Conversely, they were less likely to be white and to have private health insurance (Table 1). Patients taking statins in the first 24 hours were also more likely to be treated with aspirin, P2Y12 inhibitor and ACEI or ARB in the first 24 hours (Table 1). In terms of baseline laboratory values, patients taking statins in the first 24 hours had higher levels of triglycerides and a trend for higher levels of HbA1c, but similar levels of total cholesterol, LDL-cholesterol, and HDL-cholesterol (Table 1).

 Association between statin use in the first 24 hours and blood glucose levels

In the unadjusted analysis, blood glucose levels at admission were not different between patients taking statins and those not taking statins in the first 24 hours. However, patients taking statins in the first 24 hours, as compared to those not taking, had lower peak blood glucose (Table 2A).

In the adjusted multivariable analysis, statin therapy in the first 24 hours remained independently associated with lower peak blood glucose during index hospitalization (adjusted geometric means 139.0 versus 150.3 mg/dL, respectively; 95% CI of the difference of -15.9 to -6.5 mg/dL, adjusted p < 0.001 ). After adjustments, there remained no significant differences in admission blood glucose (Table 2B).

– Multivariable analysis2: adjusted geometric means of the blood glucose level according to statin treatment group
Statin group (N=1704) No statin group (N=653) 95% CI of the difference Adjusted p-value
1st blood glucose in mg/dL 124.4 125.2 - 5.2 to 3.3 0.64
Peak blood glucose in mg/dL 139.0 150.3 -15.9 to -6.5 < 0.001

Adjusted for age, race, sex, diabetes, hypertension, hypercholesterolemia, smoking, heart failure, prior myocardial infarction, prior percutaneous coronary intervention, prior coronary artery bypass graft, prior stroke, creatinine clearance < 60 ml/min, ACS phenotype (STEMI versus NSTEMI), Killip class 2 or more, GRACE score, health insurance coverage status and period of inclusion (before versus after January 2010) 1- Unadjusted analysis made by Mann Whitney test. 2- Multivariable analysis performed by multivariate linear regression

In a propensity score matched analysis, 500 patients from the statin group were matched with a similar number of patients from the group without statin therapy. After matching, baseline characteristics used to build the model were well balanced between the two groups, without any p-value < 0.10 nor any standardized mean difference > 10 % (Supplementary Table 1 and Supplementary Figure 1). Considering the propensity score matched analysis, statin therapy remained significantly associated with lower levels of peak blood glucose (Supplementary Table 2).

– Unadjusted analysis1: median values of the first blood glucose level and peak blood glucose according to statin treatment groups
Statin group (N=1704) No statin group (N=653) P-value
First blood glucose level (mg/dL); median (IQR) 116 (97 – 159) 113 (95 – 153) 0.22
Peak blood glucose (mg/dL); median (IQR) 124 (101 – 175) 134 (106 – 196) < 0.001

Association between statin and occurrence of in-hospital hyperglycemia

In the unadjusted analysis, statin therapy in the first 24 hours was associated with lower incidence of hyperglycemia, including peak blood glucose above 200 mg/dL, peak blood glucose above the median, and hyperglycemia with the need for insulin therapy (Supplementary Table 3).

– Associations between blood glucose levels and in-hospital death
Unadjusted OR (95% CI); p-value Adjusted OR (95% CI); p-value
Admission blood glucose (for every 10 mg/dL) 1.03 (1.01 – 1.06); < 0.001 1.02 (0.99 – 1.04); 0.12
Peak blood glucose (for every 10 mg/dL) 1.06 (1.04 – 1.08); < 0.001 1.05 (1.03 – 1.07); < 0.001
Admission blood glucose > 200 mg/dL 1.72 (1.15 – 2.56); 0.008 1.42 (0.90-2.24); 0.14
Peak blood glucose > 200 mg/dL 3.06 (2.20-4.28); <0.001 2.70 (1.76-4.16); <0.001

Adjusted for: age, race, sex, diabetes, hypertension, hypercholesterolemia, smoking, heart failure, prior myocardial infarction, prior percutaneous coronary intervention, prior coronary artery bypass graft, prior stroke, creatinine clearance < 60 ml/min, ACS phenotype (STEMI versus NSTEMI), Killip class 2 or more, GRACE score, type of health insurance and period of inclusion (before versus after January 2010). Models were performed using univariate logistic regression for unadjusted analyses and multivariate logistic regression for adjusted analyses

After adjusted multivariable analysis, statin therapy remained independently associated with lower incidence of peak blood glucose above 200 mg/dL (adjusted OR = 0.61, 95% CI 0.46-0.80; p < 0.001), as well as peak blood glucose above the median and hyperglycemia requiring insulin therapy (See Supplementary Table 3 and Figure 2A for more details).

Adjusted risk of in-hospital hyperglycemia according to different definitions. A Adjusted by multivariable logistic regression. B: adjustment by propensity score matching. Adjusted for: age, race, sex, diabetes, hypertension, hypercholesterolemia, smoking, heart failure, prior myocardial infarction, prior percutaneous coronary intervention, prior coronary artery bypass graft, prior stroke, creatinine clearance < 60 ml/min, ACS phenotype (STEMI versus NSTEMI), Killip class 2 or more, GRACE score, type of health insurance and period of inclusion (before versus after Jan-2010).

In the propensity score matching analysis, results were similar to those obtained in the multivariable regression approach, with significant associations between statin use and lower risk of hyperglycemia according to all three definitions (Supplementary Table 3 and Figure 2B).

 Sensitivity analyses

Associations between statin therapy and lower incidence of hyperglycemia (peak blood glucose > 200 mg/dL) remained consistent after several sensitivity analyses were conducted, such as including other concomitant medications in the model. Results for the primary endpoint also remained consistent in a model that considered the date of inclusion in the database as a continuous variable. In another analysis, where patients were stratified according to period of inclusion (before versus after January 2010), there was no significant effect modification for the primary endpoint Additionally, when patients who developed cardiogenic shock or severe infection, or who did not survive up to hospital discharge were excluded from the analysis, there remained significant associations between use of statin in the first 24 hours and lower occurrence of hyperglycemia. Finally, in models that included HbA1c (%) or BMI as covariates, although the point estimates for the OR´s remained similar, no significant association remained, probably due to the small number of patients with those two variables available. These results are described in Supplementary Tables 4 to 11.

 Association between blood glucose levels and in-hospital mortality

In the overall study population, higher peak blood glucose levels were independently associated with higher in-hospital mortality (OR 1.05; 95%CI 1.03-1.07 for every 10 mg/dL; p < 0.001). On the other hand, admission blood glucose was not independently associated with in-hospital mortality (Table 3).

 Discussion Study main findings

There are several important results of this study. First, that statin use in the first 24 hours of hospitalization in ACS was highly associated with comorbidities and, more importantly, there was an important temporal association, such that, in our data, a large difference existed between patients included before versus patients included after 2010. This is likely related to the body of evidence accumulated regarding the use of statins in ACS,6,7 although there is no guideline recommendation supporting initiation of statin therapy within the first 24 hours of hospital admission.5,21 Second, there was an independent association between early statin therapy and lower incidence of in-hospital hyperglycemia. This association was observed in two different adjusted models (logistic regression and propensity score matching) and after several sensitivity analyses performed to verify the consistency of the findings. Therefore, despite the established risk of new-onset DM in the chronic phase, our results probably exclude any apparent harm, or impairment in glucose tolerance with statins during the acute phase of ACS, a period where the surge of catecholamines and inflammatory mediators may increase susceptibility to stress hyperglycemia and its potential clinical consequences.24

 Comparison with previous studies

Despite the vast literature investigating the effects of statins over impaired glucose tolerance chronically, few reports have investigated any possible effect in the acute scenario. Yan et al.25 have reported a higher risk of stress hyperglycemia in patients with acute MI receiving statins, but the lack of adjusted analysis and the arbitrary cut-off for stress hyperglycemia weaken the conclusions of that study. Sposito et al.26 studied this issue in patients hospitalized with STEMI, showing that simvastatin 80 mg decreased insulin sensitivity compared to simvastatin 10 mg assessed by euglycemic hyperinsulinemic clamp.26 Although these results appear to contrast to ours, the inclusion of only patients without DM and the use of euglycemic hyperinsulinemic clamp limit the generalization of their finds to a real-world scenario such as our study. Nevertheless, it is possible that, despite an adverse effect over insulin resistance early in the acute phase of ACS, statins could compensate for that by reduction in inflammatory response, leading to a decrease in glucose blood levels.

The association between statins and lower blood glucose in stress situations could be at least partially explained by the direct effects of statins on inflammation, which is well-established in the literature.19 Other reports have suggested that those pleiotropic effects from statins may occur early in the course of ACS. Two randomized studies have demonstrated that short-duration (less than 5 days) treatment with rosuvastatin, compared to placebo, decreased the incidence of post-contrast acute kidney injury.27,28 This effect seemed to be mediated by an anti-inflammatory action, since no lipid-lowering effect would be expected in such a short timeframe.29 Additionally, an early statin loading has been found to decrease the incidence of peri-procedural MI in one meta-analysis.8 However, a larger randomized study, the SECURE-PCI trial, did not find a decrease in ischemic events after ACS with an 80 mg loading dose of atorvastatin,9 despite a potential benefit in the subgroup of patients who were submitted to PCI after randomization.30

 Hyperglycemia and mortality after ACS

The impact of hyperglycemia on survival after ACS is well-established both in patients with and without DM.24 In a sub-analysis in the CARDINAL trial, Goyal et al.31 have suggested that persistence of elevated blood glucose through 24 hours after admission was even more associated with lower survival than admission high blood glucose.31 While there is an association between glycemia and mortality, it is not completely understood whether high blood glucose is a direct mediator of increased cell death and injury during MI, or just a marker of increased baseline risk. From a biological perspective, hyperglycemia may be associated with direct impairment of microcirculation and adverse left ventricular remodeling.32 On the other hand, findings from randomized studies that failed to demonstrate better prognosis with stricter glycemic control support the latter hypothesis.33,34 Nevertheless, if high blood glucose could be partially implicated in myocardial damage during MI, our results are reassuring, since they likely exclude a harmful effect of statins on glucose metabolism in the acute phase of ACS.

 Study limitations

Our study has several limitations. First, we did not collect detailed information on dosages and types of statins that were used. Although some studies have found differential effects among different statins on glucose metabolism, other studies have suggested that the risk of DM with statins might be a class effect.35,36 Second, our database spans over a long timeline, including patients since 1998, when the use of statins during acute phase of MI was less widespread. However, we considered this covariate in the adjusted models and in additional sensitivity analyses, thus supporting the findings that the association was not spuriously driven by this confounding factor. Third, we did not collect detailed information about indications and contraindications for starting or not early statin therapy in ACS. Accordingly, it might be possible that patients at a higher risk of death or in critical clinical condition were less likely to be administered statins in the first 24 hours by the treating physician. Several factors, in addition to the drug effect on glucose metabolism, may have influenced the decision to initiate statins in the first 24 hours. Also, although adjustments were made for several comorbidities and other demographic and socioeconomic factors, unknown residual confounders may remain. However, the GRACE score, a well-established predictor of in-hospital death among patients with ACS22 was included as covariate, and we also performed several sensitivity analyses excluding patients who developed cardiogenic shock or severe infection, and those who died during index hospitalization. Fourth, due to the retrospective nature of our analysis, it could not be determined whether our findings were subject to reporting bias. Fifth, our data come from a single-center database, so it is uncertain whether our findings could be extrapolated to other countries or to different standards of practice in other hospitals. Finally, due to the observational nature of our study, we cannot make any causal inference but only conclude about associations, so that our findings are only hypothesis-generating and should be confirmed in dedicated randomized trials.

 Conclusion

In patients admitted with ACS, statin therapy in the first 24 hours was associated with lower incidence of in-hospital hyperglycemia. This finding suggests that, while statins can increase the risk of new-onset DM in the long-term, they could be associated with salutary effects over glucose metabolism in the short-term in ACS.

Compliance with Ethical Standards

This study is in accordance with the recommendations of Helsinki Declaration and Good Clinical Practice norms on medical research in humans. Since this study was a retrospective analysis based on a de-identified administrative database of routine care of patients admitted to our hospital, Informed Consent Form was waived according to local regulations.

Study Association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

Supplemental Materials

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Sources of Funding.There were no external funding sources for this study.