Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC Txj6w8qYFn9D9nWsXTFcncw S0066-782X2021000200275 abc.20200671 10.36660/abc.20200671 Artigo Original COVID-19 e Injúria Miocárdica em UTI Brasileira: Alta Incidência e Maior Risco de Mortalidade Intra-Hospitalar 0000-0002-5733-8622 Nascimento Jorge Henrique Paiter 1 2 0000-0001-9082-7631 Costa Rafael Lessa da 2 Simvoulidis Luiz Fernando Nogueira 2 Pinho João Carlos de 2 Pereira Roberta Santos 2 Porto Andrea Dornelles 2 0000-0002-6514-1205 Silva Eduardo Costa de Freiras 2 Oliveira Liszt Palmeira 2 Ramos Max Rogerio Freitas 2 0000-0002-0737-6188 Oliveira Gláucia Maria Moraes de 1 Universidade Federal do Rio de Janeiro Rio de Janeiro RJ Brasil Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ - Brasil Hospital Unimed-Rio Rio de Janeiro RJ Brasil Hospital Unimed-Rio, Rio de Janeiro, RJ - Brasil Correspondência: Gláucia Maria Moraes de Oliveira • Universidade Federal do Rio de Janeiro - Rua Visconde de Pirajá, 330 sala 1114. CEP 21941-901, Rio de Janeiro, RJ – Brasil E-mail: glauciamoraesoliveira@gmail.com

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa, Obtenção de dados, Análise e interpretação dos dados, Análise estatística, Redação do manuscrito e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Nascimento JHP, Costa RL, Simvoulidis LFN, Pinho JC, Pereira RS, Porto AD, Silva ECF, Oliveira LP, Ramos MRF, Oliveira GMM

Potencial conflito de interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 18 01 2021 02 2021 116 2 275 282 17 06 2020 31 07 2020 12 08 2020 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License, which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Resumo Fundamentos

A incidência de injúria miocárdica (IM) em pacientes com COVID-19 no Brasil é pouco conhecida e o impacto prognóstico da IM, mal elucidado.

 Objetivos

Descrever a incidência de IM em pacientes com COVID-19 em unidade de terapia intensiva (UTI) e identificar variáveis associadas à sua ocorrência. O objetivo secundário foi avaliar a troponina I ultrassensível (US) como preditor de mortalidade intra-hospitalar.

 Métodos

Estudo observacional, retrospectivo, entre março e abril de 2020, com casos confirmados de COVID-19 internados em UTI. Variáveis numéricas foram comparadas com teste t de Student ou U de Mann-Whitney, sendo o teste X2 empregado para as categóricas. Realizou-se análise multivariada com as variáveis associadas à IM e p<0,2 objetivando determinar preditores de IM. Curva ROC foi empregada para determinar o valor da troponina capaz de predizer maior mortalidade intra-hospitalar. Funções de sobrevida foram estimadas pelo método de Kaplan-Meier a partir do ponto de corte apontado pela curva ROC.

 Resultados

Este estudo avaliou 61 pacientes (63,9% do sexo masculino, média de idade de 66,1±15,5 anos). A IM esteve presente em 36% dos casos. Hipertensão arterial sistêmica (HAS) [RC 1,198; IC95%: 2,246-37,665] e índice de massa corporal (IMC) [RC 1,143; IC95%: 1,013-1,289] foram preditores independentes de risco. Troponina I US >48,3 ng/ml, valor determinado pela curva ROC, prediz maior mortalidade intra-hospitalar [AUC 0,786; p<0,05]. A sobrevida no grupo com troponina I US >48,3 ng/ml foi inferior à do grupo com valores ≤48,3 ng/dl [20,3 x 43,5 dias, respectivamente; p<0,05].

 Conclusão

Observou-se alta incidência de IM na COVID-19 grave com impacto em maior mortalidade intra-hospitalar. HAS e IMC foram preditores independentes de risco de sua ocorrência. (Arq Bras Cardiol. 2020; [online].ahead print, PP.0-0)

 COVID-19 Coronaviírus Betacoronavírus, SARS – CoV-2 Infecção Miocardite Infarto do Miocárdio Hospitalização Morbidade Introdução

A COVID-19, nomeada conforme orientação da Organização Mundial da Saúde (OMS), é causada pelo novo coronavírus sob a designação de SARS-CoV-2 ( severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 ) e teve seu surto descrito pela primeira vez na cidade de Wuhan, localizada na China, ao final de 2019. Foi declarada como emergência em saúde pública de interesse internacional em 30 de janeiro de 2020 e, na ocasião em que este estudo foi escrito, existiam cerca de 12.964.809 casos confirmados e 570.288 óbitos em todo o mundo.1 No Brasil, até o dia 14 de julho de 2020, foram confirmados 1.926.824 casos com 74.133 óbitos.2

A maioria dos casos de infecção por SARS-CoV-2 não é grave, incluindo apresentações assintomáticas ou oligossintomáticas. Todavia, relatos sugerem que até 20% dos indivíduos infectados requerem hospitalização, e desses, até 25% necessitam de cuidados em unidade de terapia intensiva (UTI).3 , 4 Essas taxas variam de acordo com diferenças culturais em relação aos critérios de admissão à UTI e características regionais, como idade da população e prevalência de outras comorbidades. Desenvolvimento de dispneia e síndrome respiratória aguda grave são as indicações mais comuns de internação em UTI.3 - 5

O acometimento cardíaco de pacientes em estado crítico por COVID-19 não é incomum e abrange uma grande variedade de apresentações como arritmias, cardiomiopatias e injúria miocárdica.5 - 7 A incidência de injúria miocárdica em pacientes hospitalizados varia entre 7% e 28% e algumas fontes sugerem correlação com piores desfechos clínicos.7 - 9 No entanto, as causas de lesão miocárdica e sua contribuição prognóstica ainda não foram bem elucidadas.

Este trabalho teve por objetivo primário descrever a incidência de injúria miocárdica em pacientes internados por COVID-19 em UTI e identificar possíveis fatores de risco relacionados à sua ocorrência. Nosso objetivo secundário foi avaliar a troponina I ultrassensível (US) como preditor de mortalidade intra-hospitalar.

 Métodos

Trata-se de estudo observacional e retrospectivo, desenvolvido em UTI de hospital privado, localizado na cidade do Rio de Janeiro, Brasil, com população de indivíduos internados com diagnóstico confirmado de COVID-19 entre março e abril de 2020. A coleta de dados foi realizada por meio de consulta ao sistema eletrônico de prontuários. Foram excluídos da pesquisa os casos sem a dosagem de troponina I US e aqueles com doença renal crônica e taxa de filtração glomerular (TFG) inferior a 30 ml/min/1,73m2. Todos os participantes tinham idade superior a 18 anos. Este estudo foi aprovado pelo comitê de ética em pesquisa da Universidade Estadual do Rio de Janeiro. Por se tratar de estudo retrospectivo, houve dispensa do termo de consentimento livre e esclarecido. Todos os pacientes receberam terapia antimicrobiana guiada para pneumonia bacteriana comunitária no momento da admissão hospitalar, sendo o plano terapêutico ajustado conforme a evolução clínica e permitindo a reconciliação de medicamentos de uso crônico sempre que possível.

O diagnóstico de COVID-19 estava de acordo com as recomendações da OMS.10 Os casos foram confirmados através de técnica de reação de cadeia de polimerase (PCR) para identificação do SARS-CoV-2 em material de nasofaringe obtido por swab de pacientes internados em UTI. Injúria miocárdica foi definida pela presença de pelo menos um valor de troponina I cardíaca acima do limite superior da normalidade (LSN) do percentil 99, em conformidade com a Quarta Definição Universal de Infarto do Miocárdio.11 Foram utilizados testes de troponina I US, cujo valor de referência é inferior a 19 ng/ml. A dosagem de troponina I foi feita conforme protocolo da UTI à admissão dos pacientes ou nas seguintes condições: anormalidades globais ou regionais do movimento da parede do ventrículo esquerdo, arritmias cardíacas inexplicáveis, alterações eletrocardiográficas dinâmicas, síndrome coronariana aguda ou síndrome de insuficiência cardíaca.

As variáveis analisadas contemplaram os seguintes dados: idade, sexo, índice de massa corpórea (IMC, kg/m2) e as comorbidades mais prevalentes, tempo decorrido entre o início dos sintomas de COVID-19 e a internação, tempo de permanência em UTI, tempo de internação hospitalar, ocorrência de injúria miocárdica, necessidade de suporte hemodinâmico vasopressor, necessidade de suporte ventilatório invasivo, síndrome do desconforto respiratório agudo conforme os critérios de Berlim12 e escore SAPS 3 ( Simplified Acute Physiology Score III ).13

Análise Estatística

As variáveis contínuas com distribuição normal foram expressas através de média e desvio-padrão e as contínuas sem distribuição normal foram expressas através de mediana e intervalo interquartil. As variáveis categóricas foram expressas em frequência absoluta e relativa. Testes de normalidade foram feitos por Kolmogorov-Smirnov. As comparações entre as variáveis contínuas foram realizadas com o teste t de Student não pareado ou o teste U de Mann-Whitney. Para as comparações de variáveis categóricas, utilizou-se o teste do qui-quadrado ou o exato de Fisher. Análise de regressão logística foi realizada para determinar os preditores de lesão miocárdica. As variáveis que apresentaram associação com injúria miocárdica a um nível de significância p< 0,20 foram incluídas no modelo de regressão multivariada. O método forward stepwise foi utilizado. A magnitude do efeito de cada variável foi estimada pelo cálculo da razão de chance (RC) e seus respectivos intervalos de confiança (IC) a 95%. A análise da curva ROC ( Receiver Operating Characteristic ) foi realizada para determinar o valor da troponina I US capaz de predizer mortalidade hospitalar. As funções de sobrevida foram calculadas empregando-se o estimador não paramétrico de Kaplan-Meier. Os pacientes foram estratificados por covariáveis selecionadas pelo seu provável papel prognóstico a partir de revisão da literatura. O teste log-rank foi empregado para a comparação das funções de sobrevida para cada covariável. As razões de risco (RR) foram calculadas para o prognóstico de variáveis associadas aos desfechos, com IC a 95%, segundo o modelo proporcional de Cox. Inicialmente foi realizada a análise bivariada de Cox seguida pela multivariada para os fatores com provável papel no desfecho (p<0,10). Verificou-se a proporcionalidade dos modelos de Cox pelo teste diagnóstico de resíduos de Schoenfeld. Os testes foram bicaudais e a significância estatística expressa por p<0,05. Os dados foram analisados usando o SPSS 22.0 (IBM, Chicago, IL). Os gráficos estatísticos foram gerados usando o MedCalc 19.3.

 Resultados

Um total de 105 casos confirmados de COVID-19 foi identificado em UTI de hospital privado, localizado na cidade do Rio de Janeiro, entre março e abril de 2020. Após serem excluídos 35 pacientes por não terem a dosagem de troponina I e 9 pacientes por apresentarem TFG < 30 ml/min/1,73m2, foram incluídos neste estudo 61 casos confirmados de COVID-19, dos quais, 36% possuíam injúria miocárdica ( Figura 1 ).

– Fluxograma de recrutamento de pacientes.

Desses pacientes, cerca de 63,9% pertenciam ao sexo masculino e tinham idade média de 66,1±5,5 anos. A média de tempo decorrido desde o início dos sintomas de COVID-19 e a admissão hospitalar foi de 7±6 dias, em que os tempos médios de permanência hospitalar e em UTI corresponderam a 19 e 15 dias, respectivamente. As comorbidades mais prevalentes foram hipertensão arterial (55,7%) e diabetes mellitus (27,8%), conforme descrito na Tabela 1 . Ocorreram 15 óbitos na amostra, resultando em uma taxa de mortalidade de 24,6%. Suporte intensivo invasivo foi utilizado em parcela considerável da amostra, da qual, 59% necessitou de suporte ventilatório invasivo, 57,4% fez uso de suporte hemodinâmico com vasopressores em algum momento da internação e 36% foi submetida a terapia renal substitutiva por meio de hemodiálise.

– Características de 61 pacientes com COVID-19 internados em UTI com e sem injúria miocárdica
Características População geral (n=61) Com injúria miocárdica (n=22) Sem injúria miocárdica (n=39) p-valor
Gerais
Idade 66,1±15,5 67,8±15,8 65,2±16,3 0,6010
Sexo masculino 39 (63,9%) 14 (63,6%) 25 (64,1%) 0,9710
Sintomas-internação (dias) 7±6 6±5 7±3 0,1410
Permanência em UTI (dias) 14,5 [5,2-28,7] 18,0 [8,7-33,2] 10,0 [5-28] 0,6940
Permanência hospitalar (dias) 17,0 [9,0-36] 21,5 [9,7-36,2] 13,0 [9,0-37,7] 0,5720
SAPS 3 49,7±28 55,7±27,1 46,2±32,8 0,2120
Comorbidades
Hipertensão arterial sistêmica 34 (5,7%) 19 (86,4%) 15 (38,5%) 0,0001
Diabetes mellitus 17 (27,8%) 6 (27,3%) 11 (28,2%) 0,9380
DAC 4 (6,5%) 3 (13,6%) 1 (2,6%) 0,930
DPOC 2 (3,2%) 2 (9,1%) 0 (0%) 0,0560
Neoplasm 4 (6,5%) 1 (4,5%) 3 (7,7%) 0,6340
Asma 2 (3,2%) 0 (0%) 2 (3,3%) 0,2800
IMC (kg/m2) 29,46±6,3 32±7,6 28±5,4 0,0220
Complicações
SDRA leve 2 (3,2%) 0 (0%) 2 (5,1%) 0,2800
SDRA moderada 18 (29,5%) 8 (36,4%) 10 (25,6%) 0,3780
SDRA grave 17 (27,8%) 10 (45,5%) 7 (17,9%) 0,0210
Ventilação mecânica 36 (59%) 18 (81,8%) 18 (46,2%) 0,0070
Uso de vasopressor 35 (57,4%) 18 (81,8%) 17 (43,6,%) 0,0040
Tromboembolismo venoso 11 (18%) 6 (27,3%) 5 (12,8%) 0,1590
IRA com diálise 22 (36%) 12 (54,5%) 10 (25,6%) 0,0240
Óbito 15 (24,6%) 9 (40,9%) 6 (15,4%) 0,0260

UTI: unidade de terapia intensiva; SAPS 3: Simplified Acute Physiology Score III; DAC: doença arterial coronariana; DPOC: doença pulmonar obstrutiva crônica; IMC: índice de massa corpórea; SDRA: síndrome do desconforto respiratório agudo; IRA: insuficiência renal aguda.

Os pacientes com injúria miocárdica tiveram tempos de internação hospitalar e de UTI discretamente superiores aos daqueles sem elevação de troponina I, porém a diferença não foi estatisticamente significativa entre os grupos. Da mesma forma, sua avaliação prognóstica através do escore SAPS 3 não diferiu significativamente, com mortalidade esperada de 55,7±27,1% em pacientes com injúria miocárdica e de 46,2±32,8% em pacientes sem injúria miocárdica (p=0,2), conforme descrito na Tabela 1 . Na regressão multivariada, os preditores de injúria miocárdica foram hipertensão arterial sistêmica (RC 9,198; IC95%: 2,246-37,665) e IMC (RC 1,143; IC95%: 1,013-1,289) conforme descrito na Tabela 2 .

– Análise multivariada de preditores de injúria miocárdica em pacientes internados em UTI
Características RC IC 95% p-valor
Idade 1,010 0,977-1,045 0,543
Sexo masculino 0,980 0,330-2,907 0,971
Hipertensão arterial 10,13 2,544-40,198 0,001
DAC 6,0 0,584-61,619 0,132
IMC (Kg/m2) 1,108 1,009-1,218 0,033
SAPS 3 1,010 0,989-1,032 0,341

RC: razão de chance; DAC: doença arterial coronariana; IMC: índice de massa corpórea; SAPS 3: Simplified Acute Physiology Score III.

A análise da curva ROC foi realizada para determinar o valor da troponina I US capaz de predizer mortalidade hospitalar. Na Figura 2 , a área sob a curva ROC para o desfecho foi 0,786 (IC95%: 0,662-0,880) com p = 0,001. O valor de corte para a troponina I US foi 48,3 ng/ml. Na análise de Kaplan-Meier ( Figura 3 ), a sobrevida do grupo com troponina I US maior que 48,3 ng/ml foi 20,3 dias (IC95%: 11,4-29,2) ao passo que a sobrevida no grupo com troponina I US abaixo do valor de corte referido foi 43,5 dias (IC95%: 37,8-49,2), p = 0,0003. A análise de sobrevida bivariada de Cox estratificada pela troponina I US demonstrou relação com desfecho apenas para idade (RR = 1,046, IC95%: 1,006-1,087). Na análise multivariada, nenhuma das variáveis se mostrou preditora independente de sobrevida.

– Predição de mortalidade intra-hospitalar pela dosagem de troponina. AUC: área sob a curva ROC.

– Sobrevida de pacientes com COVID-19 internados em UTI com e sem injúria miocárdia pelo modelo de Kaplan-Meier. Tropo US: troponina ultrassensível

Discussão

O termo ‘injúria miocárdica’ é empregado de forma mais abrangente para designar diferentes processos fisiopatológicos que envolvem a morte dos cardiomiócitos, podendo incluir ou não a isquemia miocárdica como causa contribuinte. Diferentes relatos mostram associação entre essa condição e a infecção por SARS-CoV-2; no entanto, o exato conhecimento sobre os mecanismos de lesão miocárdica nesses casos e sua importância prognóstica ainda representam uma lacuna de conhecimento científico a ser preenchida.3 , 5 , 7 - 9

As causas mais plausíveis de injúria miocárdica nos pacientes com COVID-19 incluem miocardite, hipoxemia, cardiomiopatia por estresse, cor pulmonale agudo e isquemia miocárdica causada por disfunção microvascular ou doença arterial coronariana epicárdica.7 - 9 , 14 Todavia, a contribuição isolada de cada causa à injúria miocárdica ainda não foi determinada. Os dados comprobatórios de miocardite causada por SARS-CoV-2 são escassos, por vezes faltando avaliação histológica cardíaca e análise do genoma viral, resultando em diagnóstico diferencial por suspeita clínica. A contribuição das vias de sinalização relacionadas à enzima conversora de angiotensina-2 para lesão miocárdica neste cenário também não foi adequadamente investigada.

Vem sendo postulado que a infecção pelo SARS-CoV-2 envolva intensa resposta inflamatória com um estado de hipercoagulabilidade e isquemia agravados por hipoxemia. Além disso, a resposta inflamatória sistêmica pode resultar em lesão endotelial com consequente aumento na geração de trombina e redução da fibrinólise endógena.15 Aspectos intrínsecos ao próprio novo coronavírus também podem contribuir diretamente para a ocorrência de injúria miocárdica, exemplificados pelos casos suspeitos de miocardite.16 - 18 Vários mecanismos fisiopatológicos foram propostos e podem ser resumidos nas 6 condições seguintes: disfunção endotelial, aumento do estresse oxidativo, hipoxemia, desequilíbrio entre oferta e demanda miocárdica de oxigênio, lesão miocárdica imunomediada e possivelmente lesão miocárdica direta pelo SARS-CoV-2.18 - 20

Embora as taxas possam variar, estima-se que até 25% dos indivíduos hospitalizados por COVID-19 necessitam de cuidados em UTI.3 , 4 Essas taxas variam de acordo com diferenças culturais em relação aos critérios de admissão à UTI e características regionais, como idade da população e prevalência de outras comorbidades. Da mesma forma, as taxas de letalidade em UTI variam de 22% a 67%.21 - 24 Em um estudo italiano com 1.591 pacientes, a mortalidade em UTI era de 26%; no entanto, uma parcela significativa de sua coorte ainda se encontrava internada em UTI no momento da publicação, o que pode ter subestimado esse indicador.24 Em nossa UTI, foi observada taxa de mortalidade equivalente a 24,6%, valor abaixo do esperado para a média do indicador prognóstico SAPS 3 (49,7±28%).

A incidência de injúria miocárdica em pacientes hospitalizados varia de 7% a 28%.7 - 9 Estudos chineses recentes apontam que pacientes com COVID-19 que necessitam de cuidados em UTI possuem maior probabilidade de evoluir com injúria miocárdica, estando essa condição associada ao maior risco de mortalidade.5 , 25 Nosso estudo evidenciou alta incidência de injúria miocárdica (36%) em amostra de pacientes internados em UTI brasileira com diagnóstico confirmado de COVID-19, em que a hipertensão arterial sistêmica foi um fator de risco independente da ocorrência dessa complicação. O cenário regido por esta pandemia e a necessidade de rigoroso controle de infecção hospitalar, incluindo aquela pelo novo coronavírus, limitaram o uso de métodos diagnósticos complementares, comprometendo, dessa forma, a capacidade de determinar os mecanismos de lesão miocárdica.

Uma pesquisa internacional prospectiva, realizada entre 3 e 20 de abril de 2020, com 1.216 pacientes internados por COVID-19, a maioria em UTI, buscou avaliar as principais indicações e alterações ecocardiográficas de acometimento cardíaco relacionado à infecção pelo SARS-CoV-2. As indicações mais comuns da realização do exame foram: insuficiência ventricular esquerda (40%), biomarcadores cardíacos elevados (26%) e insuficiência ventricular direita (20%). Anormalidades do ventrículo esquerdo foram relatadas em 479 pacientes (39%), sendo o comprometimento ventricular esquerdo classificado como leve (17%), moderado (12%) ou grave (9%). O referido estudo expõe o acometimento cardíaco atribuído à COVID-19, revelando considerável incidência de elevação de biomarcadores cardíacos nessa população e prejuízo à função ventricular. Todavia, nem sempre é possível determinar o exato mecanismo de injúria miocárdica.26

Giuseppe Lippi e Mario Plebani, em artigo publicado recentemente, revisaram 217 artigos em busca de testes laboratoriais com possível importância prognóstica para infecção pelo novo coronavírus. No entanto, 206 artigos foram excluídos por falta de informações técnicas sobre os dados apresentados. Nos 11 artigos restantes, foi possível estabelecer as principais anormalidades laboratoriais em pacientes com progressão desfavorável da COVID-19, destacando-se: aumento da contagem de glóbulos brancos, aumento da contagem de neutrófilos, diminuição da contagem de linfócitos, diminuição da albumina, aumento da desidrogenase lática, aumento da alanina aminotransferase, aumento da aspartato aminotransferase, aumento de bilirrubina total, aumento de creatinina, aumento de troponina cardíaca, aumento do dímero D, maior tempo de protrombina, aumento de procalcitonina e aumento de proteína C reativa. Com relação ao aumento de troponina I, em análise retrospectiva, foi possível identificar que aumentos superiores a 2,2 vezes o LSN correlacionam-se com resultados clínicos adversos.27

Estudo realizado com 2.736 pacientes com COVID-19 admitidos nos hospitais do Sistema de Saúde Mount Sinai na cidade de Nova York, entre 27 de fevereiro de 2020 e 12 de abril de 2020, observou que mesmo uma pequena quantidade de injúria miocárdica, quantificada pelo aumento da troponina, e principalmente naqueles com história de doença cardiovascular foi associada com alto rico de morte.28 Apesar do tamanho amostral de nosso estudo, também foi possível demonstrar com significância estatística a associação entre valores de troponina I superiores a 2,5 vezes o valor LSN e mortalidade intra-hospitalar, tendo o ponto de corte sido determinado por curva ROC. Tal informação demonstra que mesmo elevações mais modestas desse biomarcador cardíaco podem ajudar a identificar indivíduos sob risco de eventos adversos. Contudo, o uso de diferentes métodos laboratoriais comporta-se como o principal limitador da análise de um ponto de corte em grandes agregados populacionais, fazendo com que, muitas vezes, os estudos sejam em centro único. Talvez a maior riqueza na descrição metodológica dos artigos abrangendo esse tema possa facilitar o estudo por meio de meta-análise e assim melhor determinar o ponto de corte relacionado a piores desfechos clínicos.

O pequeno número de pacientes incluído nesta pesquisa e a falta de dados sobre a frequência de injúria miocárdica em pacientes assintomáticos ou apenas levemente sintomáticos infectados por SARS-CoV-2 são importantes limitações do nosso estudo. O protocolo da UTI pode ter influenciado a amostra, uma vez que após a admissão, o marcador biológico foi novamente dosado em caso de alteração do estado clínico ou de exame complementar. Outro aspecto importante foi a perda maior que 10% da amostra ocasionada pela não dosagem de troponina. Todavia, isto não foi capaz de impedir a associação de morte com aumento de troponina, mas pode ter selecionado os casos mais graves onde a troponina foi dosada, servindo os dados obtidos como parte de pesquisa exploratória em coorte retrospectiva sobre o tema. Para evitar o viés estatístico, tanto quanto possível, são necessários dados de múltiplos centros e amostras maiores para confirmar ainda mais os resultados apresentados.

 Conclusão

A incidência de injúria miocárdica de pacientes internados em UTI com diagnóstico confirmado de COVID-19 foi 36% da amostra, na qual hipertensão arterial sistêmica e IMC foram preditores de risco independentes. Foi demonstrado o impacto da injúria miocárdica na mortalidade, ao passo que a sobrevida no grupo com valor de troponina I US superior a 43,8 ng/dl foi inferior à do grupo com valores de troponina I US menores que aquele valor.

 Referências 1. Organização Mundial da Saúde. OMS.Relatórios de situação da doença coronavírus 2019 (COVID-2019). Organização Mundial de Saúde. [Citado em 2010 jul 15]Disponível em: <https://who.sprinklr.com/>. Organização Mundial da Saúde OMS Relatórios de situação da doença coronavírus 2019 (COVID-2019) Organização Mundial de Saúde Citado em 2010 jul 15 https://who.sprinklr.com/> 2. Brasil.Ministério da Saúde. Situação epidemiológica da COVID-19 no Brasil. [Acesso em 2020 jul 14].Disponível em: <https://covid.saude.gov.br/>. Brasil Ministério da Saúde Situação epidemiológica da COVID-19 no Brasil Acesso em 2020 jul 14 https://covid.saude.gov.br/> 3. Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020;395(10223):497. Huang C Wang Y Li X Ren L Zhao J Hu Y et al Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China Lancet 2020 395 10223 497 4. Wu Z, McGoogan JM. Characteristics of and Important Lessons from the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Outbreak in China: Summary of a Report of 72 314 Cases from the Chinese Center for Disease Control and Prevention. JAMA. 2020;10.1001/jama.2020.2648. Wu Z McGoogan JM Characteristics of and Important Lessons from the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Outbreak in China: Summary of a Report of 72 314 Cases from the Chinese Center for Disease Control and Prevention JAMA 2020 10.1001/jama.2020.2648 5. Wang D, Hu B, Hu C, Zhu F, Liu X, Zhang J, et al. Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients With 2019 Novel Coronavirus-Infected Pneumonia in Wuhan, China. JAMA. 2020 Feb 7;323(11):1061-9. Wang D Hu B Hu C Zhu F Liu X Zhang J et al Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients With 2019 Novel Coronavirus-Infected Pneumonia in Wuhan, China JAMA 2020 02 7 323 11 1061 1069 6. Chen T, Wu D, Chen H, Yan W, Yang D, Chen G, et al. Clinical characteristics of 113 deceased patients with coronavirus disease 2019: retrospective study. BMJ. 2020;368:m1091. Chen T Wu D Chen H Yan W Yang D Chen G et al Clinical characteristics of 113 deceased patients with coronavirus disease 2019: retrospective study BMJ 2020 368 m1091 7. Arentz M, Yim E, Klaff L, Lokhandwala S, Riedo FX, Chong M, et al. Characteristics and Outcomes of 21 Critically Ill Patients With COVID-19 in Washington State. JAMA. 2020 Mar 19;323(16):1612-4. Arentz M Yim E Klaff L Lokhandwala S Riedo FX Chong M et al Characteristics and Outcomes of 21 Critically Ill Patients With COVID-19 in Washington State JAMA 2020 03 19 323 16 1612 1614 8. Lippi G, Lavie CJ, Sanchis-Gomar F. Cardiac troponin I in patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19): Evidence from a meta-analysis. Prog Cardiovasc Dis. 2020 Mar 10.ahead print Lippi G Lavie CJ Sanchis-Gomar F Cardiac troponin I in patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19): Evidence from a meta-analysis Prog Cardiovasc Dis 2020 03 10 ahead print 9. Shi S, Qin M, Shen B, Cai Y, Liu T, Yang F, et al. Association of Cardiac Injury With Mortality in Hospitalized Patients With COVID-19 in Wuhan, China. JAMA Cardiol. 2020 Mar 25:e200950. Shi S Qin M Shen B Cai Y Liu T Yang F et al Association of Cardiac Injury With Mortality in Hospitalized Patients With COVID-19 in Wuhan, China JAMA Cardiol 2020 03 25 e200950 10. World Health Organization. (WHO) Clinical management of severe acute respiratory infection when novel coronavirus (nCoV) infection is suspected: interim guidance.[Cited in 2020 mar 12] Disponível em: <https://www.who.int/publications-detail/clinical-management-of-severe-acute-respiratory-infection-when-novel-coronavirus-(ncov)-infection-is-suspected>. World Health Organization (WHO) Clinical management of severe acute respiratory infection when novel coronavirus (nCoV) infection is suspected: interim guidance Cited in 2020 mar 12 https://www.who.int/publications-detail/clinical-management-of-severe-acute-respiratory-infection-when-novel-coronavirus- 11. Thygesen K, Alpert JS, Jaffe AS, Chaitman BR, Bax JJ, Morrow DA, et al. Fourth Universal Definition of Myocardial Infarction (2018). J Am Coll Cardiol. 2018;72(18):2231. Thygesen K Alpert JS Jaffe AS Chaitman BR Bax JJ Morrow DA et al Fourth Universal Definition of Myocardial Infarction (2018) J Am Coll Cardiol 2018 72 18 2231 12. The ARDS Definition Task Force. Acute Respiratory Distress Syndrome: The Berlin Definition. JAMA. 2012; May 21, 2012: ahead print The ARDS Definition Task Force Acute Respiratory Distress Syndrome: The Berlin Definition JAMA 05 21 2012 ahead print 13. RP. Moreno, RA Campos, et al. SAPS 3: from evaluation of the patient to evaluation of the intensive care unit. Intensive Care Med (2005) 31:1345-55. Moreno RP. Campos RA et al SAPS 3: from evaluation of the patient to evaluation of the intensive care unit Intensive Care Med 2005 31 1345 1355 14. Creel-Bulos C, Hockstein M, Amin N, Melhem S, Truong A, Sharifpour M. Acute Cor Pulmonale in Critically Ill Patients with Covid-19. N Engl J Med. 2020;382(21):e70. Creel-Bulos C Hockstein M Amin N Melhem S Truong A Sharifpour M Acute Cor Pulmonale in Critically Ill Patients with Covid-19 N Engl J Med 2020 382 21 e70 15. Nascimento JHP, Gomes BFO, Petriz JLF, Carmo Junior PR, Rizk SI, Costa IBSS, et al. COVID-19 e estado de hipercoagulabilidade: uma nova perspectiva terapêutica Arq Bras Cardiol. 2020;114(5):829-33. Nascimento JHP Gomes BFO Petriz JLF Carmo PR Junior Rizk SI Costa IBSS et al COVID-19 e estado de hipercoagulabilidade: uma nova perspectiva terapêutica Arq Bras Cardiol 2020 114 5 829 833 16. Zeng JH, Liu YX, Yuan J, Wang FX, Wu WB, Li JX, et al. First case of COVID-19 infection with fulminant myocarditis complication: case report and insights. Life Sci. 2020 March 11.ahead print Zeng JH Liu YX Yuan J Wang FX Wu WB Li JX et al First case of COVID-19 infection with fulminant myocarditis complication: case report and insights Life Sci 2020 03 11 ahead print 17. Hu H, Ma F, Wei X, Fang Y. Coronavirus fulminant myocarditis treated with glucocorticoid and human immunoglobulin. Eur Heart J. 2020 Mar 16.ahead print Hu H Ma F Wei X Fang Y Coronavirus fulminant myocarditis treated with glucocorticoid and human immunoglobulin Eur Heart J 2020 03 16 ahead print 18. Inciardi RM, Lupi L, Zaccone G, Italia L, Raffo M, Tomasoni D, et al. Cardiac involvement in a patient with coronavirus disease 2019 (COVID-19). JAMA Cardiol. 2020; March 27,ahead print Inciardi RM Lupi L Zaccone G Italia L Raffo M Tomasoni D et al Cardiac involvement in a patient with coronavirus disease 2019 (COVID-19) JAMA Cardiol 2020 03 27 ahead print 19. Zheng YY, Ma YT, Zhang JY, Xie X. COVID-19 and the cardiovascular system. Nat Rev Cardiol 2020; 17:259. Zheng YY Ma YT Zhang JY Xie X COVID-19 and the cardiovascular system Nat Rev Cardiol 2020 17 259 20. Tersalvi G, Vicenzi M, Calabretta D. Elevated Troponin in Patients With Coronavirus Disease 2019: Possible Mechanisms. J Card Fail 2020.ahead print. Tersalvi G Vicenzi M Calabretta D Elevated Troponin in Patients With Coronavirus Disease 2019: Possible Mechanisms J Card Fail 2020 ahead print 21. Murthy S, Gomersall CD, Fowler RA. Care for Critically Ill Patients With COVID-19. JAMA. 2020, ahead print Murthy S Gomersall CD Fowler RA Care for Critically Ill Patients With COVID-19 JAMA 2020 ahead print 22. Yang X, Yu Y, Xu J, et al. Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retrospective, observational study. Lancet. 2020.ahead print. Yang X Yu Y Xu J et al Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retrospective, observational study Lancet 2020 ahead print 23. Wu C, Chen X, Cai Y, Xia J, Zhou X, Xu S, et al. Risk Factors Associated With Acute Respiratory Distress Syndrome and Death in Patients With Coronavirus Disease 2019 Pneumonia in Wuhan, China. JAMA Intern Med. 2020.ahaed print. Wu C Chen X Cai Y Xia J Zhou X Xu S et al Risk Factors Associated With Acute Respiratory Distress Syndrome and Death in Patients With Coronavirus Disease 2019 Pneumonia in Wuhan, China JAMA Intern Med 2020 ahaed print 24. Grasselli G, Zangrillo A, Zanella A, Antonelli M, Cabrini L, Castelli A, et al. Baseline Characteristics and Outcomes of 1591 Patients Infected With SARS-CoV-2 Admitted to ICUs of the Lombardy Region, Italy. JAMA. 2020 ahead print. Grasselli G Zangrillo A Zanella A Antonelli M Cabrini L Castelli A et al Baseline Characteristics and Outcomes of 1591 Patients Infected With SARS-CoV-2 Admitted to ICUs of the Lombardy Region, Italy JAMA 2020 ahead print 25. Shaobo Shi MD, Mu Qin MD, Bo Shen MD, Yuli Cai MD, Tao Liu MD, Fan Yang, MD. Association of Cardiac Injury With Mortality in Hospitalized Patients With COVID-19 in Wuhan, China. JAMA Cardiol. Published online March 25, 2020.ahead print. Shaobo Shi MD Mu Qin MD Bo Shen MD Yuli Cai MD Tao Liu MD Fan Yang MD Association of Cardiac Injury With Mortality in Hospitalized Patients With COVID-19 in Wuhan, China JAMA Cardiol Published online March 25 2020 ahead print 26. Dweck MR, Bularga A, Hahn RT, Bing R, Lee KK, Chapman AR, et al. Global evaluation of echocardiography in patients with COVID-19. Eur Heart J – Cardiovasc Imaging (2020) 0, 1-10. Dweck MR Bularga A Hahn RT Bing R Lee KK Chapman AR et al Global evaluation of echocardiography in patients with COVID-19 Eur Heart J – Cardiovasc Imaging 2020 0 1 10 27. Lippi G, Plebani M. (2020). Laboratory abnormalities in patients with COVID-2019 infection, Clin Chem Lab Med. (CCLM), 58(7), 1131-4. Lippi G Plebani M 2020 Laboratory abnormalities in patients with COVID-2019 infection, Clin Chem Lab Med. (CCLM) 58 7 1131 1134 28. Lala A Kipp Johnson KW, Januzzi JL, Russak AJ, Paranjpe I, Richter F, et al. Prevalence and Impact of Myocardial Injury in Patients Hospitalized With COVID-19 Infection. J Am Coll Cardiol. 2020;76:533–46. Lala A Kipp Johnson KW Januzzi JL Russak AJ Paranjpe I Richter F et al Prevalence and Impact of Myocardial Injury in Patients Hospitalized With COVID-19 Infection J Am Coll Cardiol 2020 76 533 546

Vinculação acadêmica

Este artigo é parte de dissertação de Mestrado de Jorge Henrique Paiter Nascimento pelo Instituto do Coração Edson Saad - Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ).

Fontes de financiamento .O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

 Original Article COVID-19 and Myocardial Injury in a Brazilian ICU: High Incidence and Higher Risk of In-Hospital Mortality 0000-0002-5733-8622 Nascimento Jorge Henrique Paiter 1 2 0000-0001-9082-7631 Costa Rafael Lessa da 2 Simvoulidis Luiz Fernando Nogueira 2 Pinho João Carlos de 2 Pereira Roberta Santos 2 Porto Andrea Dornelles 2 0000-0002-6514-1205 Silva Eduardo Costa de Freiras 2 Oliveira Liszt Palmeira 2 Ramos Max Rogerio Freitas 2 0000-0002-0737-6188 Oliveira Gláucia Maria Moraes de 1 Brazil Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ - Brazil Brazil Hospital Unimed-Rio,Rio de Janeiro, RJ - Brazil Mailing Address: Gláucia Maria Moraes de Oliveira • Universidade Federal do Rio de Janeiro - Rua Visconde de Pirajá, 330 sala 1114. Postal Code 21941-901, Rio de Janeiro, RJ – Brazil E-mail: glauciamoraesoliveira@gmail.com

Author contributions

Conception and design of the research, Acquisition of data, Analysis and interpretation of the data, Statistical analysis, Writing of the manuscript and Critical revision of the manuscript for intellectual content: Nascimento JHP, Costa RL, Simvoulidis LFN, Pinho JC, Pereira RS, Porto AD, Silva ECF, Oliveira LP, Ramos MRF, Oliveira GMM

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 Abstract Background

The incidence of myocardial injury (MI) in patients with COVID-19 in Brazil and the prognostic impact of MI have not been elucidated.

 Objectives

To describe the incidence of MI in patients with COVID-19 in the intensive care unit (ICU) and to identify variables associated with its occurrence. The secondary objective was to assess high-sensitivity troponin I as a predictor of in-hospital mortality.

 Methods

Retrospective, observational study conducted between March and April 2020 with cases of confirmed COVID-19 admitted to the ICU. Numerical variables were compared by using Student t test or Mann-Whitney U test. The chi-square test was used for categorical variables. Multivariate analysis was performed with variables associated with MI and p<0.2 to determine predictors of MI. The ROC curve was used to determine the troponin value capable of predicting higher in-hospital mortality. Survival functions were estimated by use of the Kaplan-Meier method from the cut-off point indicated in the ROC curve.

 Results

This study assessed 61 patients (63.9% of the male sex, mean age of 66.1±15.5 years). Myocardial injury was present in 36% of the patients. Systemic arterial hypertension (HAS) [OR 1.198; 95%CI: 2.246-37.665] and body mass index (BMI) [OR 1.143; 95%CI: 1.013-1.289] were independent risk predictors. High-sensitivity troponin I >48.3 ng/mL, which was determined in the ROC curve, predicts higher in-hospital mortality [AUC 0.786; p<0.05]. Survival in the group with high-sensitivity troponin I >48.3 ng/mL was lower than that in the group with values ≤48.3 ng/dL [20.3 x 43.5 days, respectively; p<0.05].

 Conclusion

There was a high incidence of MI in severe COVID-19 with impact on higher in-hospital mortality. The independent risk predictors of MI were SAH and BMI. (Arq Bras Cardiol. 2020; [online].ahead print, PP.0-0)

 COVID-19 SARS-CoV-2 Coronavirus Betacoronavirus Infection Myocarditis Myocardial Infarction Hospitalization Morbidity Introduction

The disease caused by the novel coronavirus (SARS-CoV-2, severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) was named COVID-19 according to guidance issued by the World Health Organization (WHO). Its outbreak was first described in the city of Wuhan, China, at the end of 2019. COVID-19 was declared a public health emergency of international concern on January 30th, 2020, and at the time this paper was written 12 964 809 confirmed cases and 570 288 deaths had been counted worldwide.1By July 14th, 2020, Brazil had 1 926 824 confirmed cases and 74 133 deaths.2

Most cases of SARS-CoV-2 infection are not severe and include asymptomatic and oligosymptomatic presentations. Nevertheless, reports have suggested that up to 20% of infected individuals require hospitalization, of whom as much as 25% need admission to the intensive care unit (ICU).3 , 4 Those rates vary according to cultural differences regarding ICU admission criteria and regional characteristics, such as population age and prevalence of other comorbidities. Development of dyspnea and severe acute respiratory syndrome are the most common indications for ICU adimission.3 - 5

Cardiac impairment in critically-ill patients with COVID-19 is not uncommon and comprises a wide range of presentations, such as arrhythmias, cardiomyopathies, and myocardial injury.5 - 7 The incidence of myocardial injury in hospitalized patients varies from 7% to 28%, and correlation of myocardial injury with worse clinical outcomes has been suggested.7 - 9 However, the causes of myocardial injury and its contribution to the prognosis are yet to be elucidated.

This study’s primary objective was to describe the incidence of myocardial injury in patients with COVID-19 admitted to the ICU and to identify possible risk factors related to its occurrence. This study’s secondary objective was to assess high-sensitivity troponin I as a predictor of in-hospital mortality.

 Methods

This is a retrospective observational study conducted in the ICU of a private hospital in the city of Rio de Janeiro, Brazil, with patients admitted with the diagnosis of confirmed COVID-19 between March and April 2020. Data were collected from the electronic medical records system. The cases without high-sensitivity troponin I measures and those with chronic renal disease and glomerular filtration rate (GFR) lower than 30 mL/min/1.73m2were excluded from the study. All participants were older than 18 years. This study was approved by the Ethics Committee in Research of the Rio de Janeiro State University. Written informed consent was waived because of the retrospective nature of this study. All patients received antimicrobial therapy for community-acquired bacterial pneumonia on hospital admission, and the therapeutic plan was adjusted according to clinical course, allowing medication reconciliation whenever possible.

The diagnosis of COVID-19 was in accordance with the guidance from the WHO.10The cases were confirmed by use of the polymerase chain reaction (PCR) to identify SARS-CoV-2 in the nasopharyngeal swab from patients admitted to the ICU. Myocardial injury was defined as the detection of at least one cardiac troponin I value above the 99thpercentile upper reference limit (URL), in accordance with the Fourth Universal Definition of Myocardial Infarction.11High-sensitivity troponin I assays, whose reference value is lower than 19 ng/mL, were used. Troponin I was measured according to the ICU protocol on patient’s admission or under the following conditions: global or regional left ventricular wall motion abnormalities, inexplicable cardiac arrhythmias, dynamic electrocardiographic changes, acute coronary syndrome, or heart failure syndrome.

The following variables were analyzed: age, sex, body mass index (BMI, kg/m2) and the most prevalent comorbidities, time from COVID-19 symptom onset to hospitalization, length of ICU stay, length of hospital stay, myocardial injury detection, need for hemodynamic support with vasopressors, need for invasive ventilatory support, acute respiratory distress syndrome according to the Berlin definition,12and the Simplified Acute Physiology Score III (SAPS 3).13

Statistical Analysis

The normally distributed continuous variables were expressed as mean and standard deviation, and the nonnormally distributed continuous variables were expressed as median and interquartile interval. The categorical variables were expressed as absolute and relative frequencies. The Kolmogorov-Smirnov test was used to test for normality. The continuous variables were compared by using unpaired Student t test or Mann-Whitney U test. The categorical variables were compared by using the chi-square test or Fisher exact test. Logistic regression was used to determine the predictors of myocardial injury. The variables that associated with myocardial injury at the significance level of p< 0.20 were included in the multivariate regression model. The forward stepwise method was used. The magnitude of the effect of each variable was estimated by calculating the odds ratio (OR) and the respective 95% confidence interval (CI). The Receiver Operating Characteristic (ROC) curve was analyzed to determine the high-sensitivity troponin I value capable of predicting in-hospital mortality. The survival functions were calculated by using the nonparametric Kaplan-Meier estimator. The patients were divided according to covariables selected by their probable prognostic role based on literature review. The log-rank test was used to compare the survival functions for each covariable. Relative risks (RR) were calculated for the prognosis of the variables associated with the outcomes, with 95% CI, according to the Cox proportional hazards model. Initially, Cox bivariate analysis was performed, and then multivariate analysis was performed for the factors possibly playing a role in the outcome (p<0.10). Schoenfeld residuals were used to check the proportional hazards of the Cox models. The tests were two-tailed, and the level of statistical significance adopted was p<0.05. Data were analyzed by use of the SPSS 22.0 (IBM, Chicago, IL). The statistical graphs were generated by using MedCalc 19.3.

 Results

This study identified 105 cases of confirmed COVID-19 in the ICU of a private hospital, in the city of Rio de Janeiro, between March and April 2020. After excluding 35 patients who had no troponin I value and 9 patients with GFR < 30 mL/min/1.73m2, 61 cases of confirmed COVID-19 were included in this study, 36% of which had myocardial injury ( Figure 1 ).

– Flowchart for recruiting patients.

Of the 61 patients, 63.9% were of the male sex and the mean age was 66.1±5.5 years. The mean time from COVID-19 symptom onset to hospital admission was 7±6 days, and the mean lengths of hospital and ICU stay were 19 and 15 days, respectively. The most prevalent comorbidities were arterial hypertension (55.7%) and diabetes mellitus (27.8%), as shown in Table 1 . Fifteen patients died, resulting in a mortality rate of 24.6%. Invasive intensive support was used in a significant part of the sample, 59% of which required invasive ventilatory support, 57.4% required hemodynamic support with vasopressors at some point during hospitalization, and 36% underwent renal replacement therapy by use of hemodialysis.

– Characteristics of 61 patients admitted to the intensive care unit with and without myocardial injury
Characteristics General population (n=61) With myocardial injury (n=22) Without myocardial injury (n=39) p-value
General
Age 66.1±15.5 67.8±15.8 65.2±16.3 0.6010
Male sex 39 (63.9%) 14 (63.6%) 25 (64.1%) 0.9710
From symptom to admission (days) 7±6 6±5 7±3 0.1410
Length of ICU stay (days) 14.5 [5.2-28.7] 18.0 [8.7-33.2] 10.0 [5-28] 0.6940
Length of hospital stay (days) 17.0 [9.0-36] 21.5 [9.7-36.2] 13.0 [9.0-37.7] 0.5720
SAPS 3 49.7±28 55.7±27.1 46.2±32.8 0.2120
Comorbidities
Systemic arterial hypertension 34 (5.7%) 19 (86.4%) 15 (38.5%) 0.0001
Diabetes mellitus 17 (27.8%) 6 (27.3%) 11 (28.2%) 0.9380
CAD 4 (6.5%) 3 (13.6%) 1 (2.6%) 0.930
COPD 2 (3.2%) 2 (9.1%) 0 (0%) 0.0560
Neoplasm 4 (6.5%) 1 (4.5%) 3 (7.7%) 0.6340
Asthma 2 (3.2%) 0 (0%) 2 (3.3%) 0.2800
BMI (kg/m2) 29.46±6.3 32±7.6 28±5.4 0.0220
Complications
Mild ARDS 2 (3.2%) 0 (0%) 2 (5.1%) 0.2800
Moderate ARDS 18 (29.5%) 8 (36.4%) 10 (25.6%) 0.3780
Severe ARDS 17 (27.8%) 10 (45.5%) 7 (17.9%) 0.0210
Mechanical ventilation 36 (59%) 18 (81.8%) 18 (46.2%) 0.0070
Vasopressor use 35 (57.4%) 18 (81.8%) 17 (43.6.%) 0.0040
Venous thromboembolism 11 (18%) 6 (27.3%) 5 (12.8%) 0.1590
ARF with dialysis 22 (36%) 12 (54.5%) 10 (25.6%) 0.0240
Death 15 (24.6%) 9 (40.9%) 6 (15.4%) 0.0260

ICU: intensive care unit; SAPS 3: Simplified Acute Physiology Score III; CAD: coronary artery disease; COPD: chronic obstructive pulmonary disease; BMI: body mass index; ARDS: acute respiratory distress syndrome; ARF: acute renal failure.

The patients with myocardial injury had slightly longer lengths of hospital and ICU stay than those without troponin I elevation, but the difference was not statistically significant between the groups. Similarly, their prognostic assessment by use of the SAPS 3 score did not significantly differ, with an expected mortality of 55.7±27.1% among patients with myocardial injury and of 46.2±32.8% among those without myocardial injury (p=0.2), as shown in Table 1 . On multivariate regression, the predictors of myocardial injury were systemic arterial hypertension (OR 9.198; 95%CI: 2.246-37.665) and BMI (OR 1.143; 95%CI: 1.013-1.289), as shown in Table 2 .

– Multivariate analysis of myocardial injury predictors in patients admitted to the intensive care unit
Characteristics OR 95%CI p-value
Age 1.010 0.977-1.045 0.543
Male sex 0.980 0.330-2.907 0.971
Arterial hypertension 10.13 2.544-40.198 0.001
Coronary artery disease 6.0 0.584-61.619 0.132
Body mass index 1.108 1.009-1.218 0.033
SAPS 3 1.010 0.989-1.032 0.341

OR: odds ratio; 95%CI: 95% confidence interval; SAPS 3: Simplified Acute Physiology Score III.

The ROC curve was analyzed to determine the high-sensitivity troponin I value capable of predicting in-hospital mortality. In Figure 2 , the area under the ROC curve for the outcome was 0.786 (95%CI: 0.662-0.880; p = 0.001). The cut-off point for high-sensitivity troponin I was 48.3 ng/mL. In Kaplan-Meier analysis ( Figure 3 ), the survival in the group with high-sensitivity troponin I over 48.3 ng/mL was 20.3 days (95%CI: 11.4-29.2), while the survival in the group with high-sensitivity troponin I below that value was 43.5 days (95%CI: 37.8-49.2), p = 0.0003. On Cox bivariate survival analysis stratified according to high-sensitivity troponin I, only age related to the outcome (RR=1.046; 95%CI: 1.006-1.087). On multivariate analysis, no variable was an independent predictor of survival.

– Prediction of in-hospital mortality based on troponin values. AUC: area under the ROC curve.

– Survival of patients with COVID-19 admitted to the intensive care unit with and without myocardial injury, Kaplan-Meier method. HS-Tropo: high-sensitivity troponin.

Discussion

The term ‘myocardial injury’ is widely used to designate different pathophysiological processes that involve the death of cardiomyocytes and can include myocardial ischemia as a contributing cause. Different reports have shown association between that condition and the SARS-CoV-2 infection. However, the exact mechanism of myocardial injury in such cases and its prognostic importance are yet to be known.3 , 5 , 7 - 9

The most plausible causes of myocardial injury in patients with COVID-19 include myocarditis, hypoxemia, stress cardiomyopathy, acute cor pulmonale , and myocardial ischemia caused by microvascular dysfunction or epicardial coronary artery disease.7 - 9 , 14 However, the isolated contribution of each cause to myocardial injury is yet to be determined. The current body of evidence about myocarditis caused by SARS-CoV-2 is scarce and sometimes lacks cardiac histological assessment and viral genome analysis, resulting in differential diagnosis based on clinical suspicion. In addition, the contribution of the angiotensin-converting-enzyme II signaling pathways to myocardial damage in this scenario has not been thoroughly investigated.

It has been postulated that SARS-CoV-2 infection involves an intense inflammatory response with a hypercoagulable state and ischemia aggravated by hypoxemia. In addition, the systemic inflammatory response can result in endothelial injury with consequent increase in thrombin generation and reduction in endogenous fibrinolysis.15Furthermore, intrinsic aspects of the novel coronavirus can contribute directly to myocardial injury, such as the cases with suspected myocarditis.16 - 18 Several pathophysiological mechanisms have been proposed and can be summarized in the following 6 conditions: endothelial dysfunction, increased oxidative stress, hypoxemia, imbalance between myocardial oxygen supply and demand, immune-mediated myocardial injury, and possible direct myocardial injury by SARS-CoV-2.18 - 20

Although the rates may vary, up to 25% of the individuals hospitalized from COVID-19 are estimated to require intensive care.3 , 4 Those rates vary according to cultural differences regarding the ICU admission criteria and regional characteristics, such as population age and prevalence of other comorbidities. Likewise, the fatality rates in the ICU range from 22% to 67%.21 - 24 In an Italian study with 1591 patients, the ICU mortality was 26%; however, a significant part of the cohort remained at the ICU at the time of the study publication, which might have underestimated that indicator.24In our ICU, the mortality rate was 24.6%, which is below the expected mean according to the prognosis indicator SAPS 3 (49.7±28%).

The incidence of myocardial injury in patients hospitalized varies from 7% to 28%.7 - 9 Recent Chinese studies have shown that patients with COVID-19 requiring intensive care are more likely to progress with myocardial injury, which is associated with a higher mortality risk.5 , 25 Our study evidenced a high incidence of myocardial injury (36%) in a sample of patients admitted to a Brazilian ICU with the diagnosis of confirmed COVID-19, and systemic arterial hypertension was an independent risk factor for that complication. This pandemic and the need for strict control of hospital infection, including that by the novel coronavirus, have limited the use of complementary diagnostic methods, therefore hindering the ability to determine the mechanisms of myocardial injury.

An international prospective study, conducted between April, 3, and April, 20, 2020, with 1216 patients hospitalized from COVID-19, mostly in the ICU, aimed at assessing the major indications for echocardiography and the echocardiographic changes of the SARS-CoV-2-related cardiac impairment. The most common indications for echocardiography were: left ventricular failure (40%), elevated levels of cardiac biomarkers (26%), and right ventricular failure (20%). Left ventricular abnormalities were reported in 479 patients (39%), and the left ventricular impairment was classified as mild (17%), moderate (12%) or severe (9%). That study shows the cardiac impairment attributed to COVID-19, revealing a significant incidence of elevation in cardiac biomarkers and damage to the ventricular function in that population. However, the exact mechanism of myocardial injury cannot always be determined.26

In a recently published study, Giuseppe Lippi and Mario Plebani have reviewed 217 articles searching for laboratory tests that might have prognostic importance for the novel coronavirus infection. However, 206 articles were excluded because of lack of technical information on the data presented. In the remaining 11 articles, the following major laboratory abnormalities in patients with unfavorable progression of COVID-19 could be established: increased white blood cell count, increased neutrophil count, reduced lymphocyte count, decrease in albumin levels, increase in lactic dehydrogenase levels, increase in alanine aminotransferase levels, increase in aspartate aminotransferase levels, increase in total bilirubin levels, increase in creatinine levels, increase in cardiac troponin levels, increase in D-dimer levels, longer prothrombin time, and increase in procalcitonin and in C-reactive protein levels. Regarding troponin I, a retrospective analysis has shown that increases greater than 2.2 times the URL correlated with adverse clinical results.27

A study carried out with 2736 patients with COVID-19 admitted to the Mount Sinai Health System hospitals in New York city between February 27, 2020, and April 12, 2020, has reported that even small amounts of myocardial injury, quantified by troponin elevation, mainly in patients with history of cardiovascular disease were associated with high risk of death.28Despite its small sample size, our study could show the statistical significance of the association between troponin I levels greater than 2.5 times the URL and in-hospital mortality, and the cut-off point was determined by use of the ROC curve. This shows that even modest elevations in that cardiac biomarker can help identify individuals at risk for adverse events. However, the use of different laboratory methods is the major limiting factor of the analysis of a cut-off point for large population clusters, with studies being conducted at single centers. The higher diversity of the methodologies of the articles on that subject might require assessment by use of meta-analysis to better determine the cut-off point related to worse clinical outcomes.

The small number of patients included in this study and the lack of data on the frequency of myocardial injury in asymptomatic or mildly symptomatic SARS-CoV-2-infected patients are important limitations. The ICU protocol may have influenced the sampling, because, after admission, the biomarker was measured again if a change in the clinical status or in complementary tests occurred. Another important aspect was the sample loss greater than 10% caused by the absence of troponin measurement. However, that could not prevent the association of death with troponin elevation, but might have selected the most severe cases, whose troponin levels were measured, and the data obtained served as part of an exploratory research in a retrospective cohort about the theme. To prevent statistical bias, data from multiple centers and larger samples are necessary to confirm the results presented.

 Conclusion

In the sample studied, the incidence of myocardial injury among patients admitted to the ICU with the diagnosis of confirmed COVID-19 was 36%, and systemic arterial hypertension and BMI were independent risk predictors. This study showed the impact of myocardial injury on mortality. In addition, survival in the group with high-sensitivity troponin I levels higher than 43.8 ng/dL was lower than that in the group with high-sensitivity troponin I levels lower than that value.

Study Association

This article is part of the thesis of master submitted by Jorge Henrique Paiter Nascimento, from Instituto do Coração Edson Saad - Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ).

Sources of Funding .There were no external funding sources for this study.