Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC dZXBVfNzgXrm98WtcxZmMps S0066-782X2021000200219 abc.20190047 10.36660/abc.20190047 Artigo Original Resultados Clínicos e Hemodinâmicos de Longo Prazo após o Transplante de Coração em Pacientes Pré-Tratados com Sildenafil 0000-0002-3116-3764 Mendes Sofia Lázaro 1 Moreira Nadia 1 0000-0003-4105-8199 Batista Manuel 1 0000-0002-2585-5254 Ferreira Ana Rita 1 0000-0003-3330-4943 Marinho Ana Vera 1 Prieto David 1 Baptista Rui 1 Costa Susana 1 Franco Fatima 1 Pego Mariano 1 Antunes Manuel de Jesus 1 Centro Hospitalar e Universitario de Coimbra EPE Coimbra Portugal Centro Hospitalar e Universitario de Coimbra EPE, Coimbra - Portugal Correspondência: Sofia Lázaro Mendes • Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra - Praceta, R. Prof. Mota Pinto Coimbra 3075, Coimbra – Portugal E-mail: sofialazaromendes@gmail.com

Contribuição dos Autores

Concepção e desenho da pesquisa: Mendes SL, Moreira N; Obtenção de dados: Mendes SL, Moreira N, Batista M, Ferreira AR, Marinho AV, Prieto D; Análise e interpretação dos dados: Mendes SL, Moreira N, Batista M, Ferreira AR, Marinho AV, Prieto D, Baptista R, Costa S; Análise estatística: Mendes SL, Baptista R; Redação do manuscrito: Mendes SL, Ferreira AR, Baptista R; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Costa S, Franco F, Pego M, Antunes MJ.

Potencial Conflito de Interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 01 03 2021 02 2021 116 2 219 226 20 01 2019 26 11 2019 27 12 2019 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Resumo Fundamento

A resistência vascular pulmonar elevada ainda é um grande problema na seleção de candidatos ao transplante cardíaco.

 Objetivo

Nosso objetivo foi avaliar o efeito da administração de sildenafila pré-transplante cardíaco em pacientes com hipertensão pulmonar fixa.

 Métodos

O estudo retrospectivo, de centro único, incluiu 300 candidatos a transplante cardíaco consecutivos tratados entre 2003 e 2013. Destes, 95 pacientes tinham hipertensão pulmonar fixa e, dentre eles, 30 pacientes foram tratados com sildenafila e acabaram passando pelo transplante, formando o Grupo A. O Grupo B incluiu 205 pacientes sem hipertensão pulmonar que passaram pelo transplante cardíaco. A hemodinâmica pulmonar foi avaliada antes do transplante, 1 semana e 1 ano após o transplante. A taxa de sobrevivência foi comparada entre os grupos. Neste estudo, um P valor < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.

 Resultados

Após o tratamento com sildenafila, mas antes do TxC, a RVP (-39%) e a PAPs (-10%) diminuíram significativamente. A PAPs diminuiu após o TxC em ambos os grupos, mas permaneceu significativamente alta no grupo A em relação ao grupo B (40,3 ± 8,0 mmHg versus 36,5 ± 11,5 mmHg, P=0,022). Um ano após o TxC, a PAPs era 32,4 ± 6,3 mmHg no Grupo A versus 30,5 ± 8,2 mmHg no Grupo B (P=0,274). O índice de sobrevivência após o TxC 30 dias (97% no grupo A versus 96% no grupo B), 6 meses (87% versus 93%) e um ano (80% versus 91%) após o TxC não foi estatisticamente significativo (Log-rank P=0,063). Depois do primeiro ano, o índice de mortalidade era similar entre os dois grupos (sobrevivência condicional após 1 ano, Log-rank p=0,321).

 Conclusão

Nos pacientes com HP pré-tratados com sildenafila, a hemodinâmica pós-operatória inicial e o prognóstico são numericamente piores em pacientes sem HP, mas depois de 1 ano, a mortalidade em médio e longo prazo são semelhantes. (Arq Bras Cardiol. 2021; 116(2):219-226)

 Resistência Vascular Transplante de Coração Hipertensão Pulmonar Citrato de Sildenafila Inibidores da Fosfodiesterase 5 Disfunção Ventricular Direita Introdução

O transplante cardíaco (TxC) é o padrão ouro do cuidado da insuficiência cardíaca terminal.1 Estudos epidemiológicos mostraram que 60-70% dos pacientes com insuficiência cardíaca (IC) desenvolvem hipertensão pulmonar (HP).2,3 Em um estudo da Mayo Clinic,4 detectou-se uma forte associação graduada entre pressão arterial pulmonar sistólica (PAPs) e mortalidade e, por isso, a presença de HP grave é uma das maiores contraindicações ao TxC, devido à disfunção do coração direito pós-operatória.5

Pressões elevadas no lado direito em IC geralmente resultam de pressões de enchimento elevadas no ventrículo esquerdo (VE). Portanto, a pressão arterial pulmonar diastólica (PAPd) está firmemente correlacionada com a pressão capilar pulmonar (PCP).6,7 Por outro lado, o componente vasorreativo da HP se desenvolve com a HP duradoura. Ele é caracterizado por vasoespasmo, vasoconstrição e alterações morfológicas dos vasos.8,9Nesse caso, a HP persiste, independentemente da diminuição da PCP após o TxC. Refletindo os componentes “fixos” da HP, a resistência vascular pulmonar (RVP) e o gradiente transpulmonar (GTP) são elevados.6

A princípio, a HP é reversível por vasodilatadores sistêmicos, mas, posteriormente ela se torna relativamente estática ou “fixa”.6,9,10A RVP elevada aumenta a mortalidade no período inicial pós-TxC e continua sendo um grande problema para a seleção dos candidatos.11,12 A impossibilidade do coração transplantado de se adaptar a HP significativa pré-existente geralmente resulta em insuficiência do ventrículo direito (VD), que representa aproximadamente 50% de todas as complicações cardíacas e até 19% de todas as mortes precoces no pós-operatório.12,13Por isso, a avaliação correta que a reatividade do sistema vascular pulmonar exerce para a terapia vasodilatadora tem um papel crucial na seleção do candidato. As diretrizes da American Heart Association definem HP fixa como média da pressão arterial pulmonar (mPAP) ≥ 25 mmHg e RVP ≥ 2,5 unidades Wood (UW) e/ou GTP ≥ 12 mmHg, mesmo depois da testagem com vasodilatador farmacológico.14

A sildenafila é um inibidor de fosfodiestarase tipo 5 (PDE5) seletivo e potente que, especificamente, degrada a guanosina monofosfato cíclico, o segundo mensageiro do óxido nítrico nas células musculares lisas vasculares.8,15 A sildenafila tem um perfil favorável sem desnaturação do oxigênio ou alterações significativas da frequência cardíaca ou da pressão sanguínea.16 Vários estudos de centro único demonstraram efeito hemodinâmico favorável da administração da sildenafila pré-TxC em candidatos ao TxC com HP.12,17 Entretanto, há uma escassez de dados sobre os resultados iniciais e de longo prazo sobre esses pacientes de alto risco.

O objetivo deste estudo é comparar o efeito na hemodinâmica inicial do VD e mortalidade após o TxC da administração da sildenafila pré-TxC em pacientes com HP fixa que se qualificaram para o TxC e em pacientes sem HP. Nossa hipótese é de que os pacientes com HP que foram transplantados com o uso de sildenafila têm prognósticos comparáveis aos dos pacientes sem HP.

 Métodos População do Estudo

Este estudo de observação, de centro único e retrospectivo incluiu 300 pacientes consecutivos, candidatos a TxC, observados entre novembro de 2003 e dezembro de 2013. A população incluiu 95 pacientes com hipertensão pulmonar fixa. Dentre eles, 30 pacientes foram tratados com sildenafila e acabaram passando pelo transplante, formando o Grupo A. O Grupo B incluiu 205 pacientes sem HP fixa que passaram pelo TxC.

No grupo A, a sildenafila foi administrada via oral a 20 mg t.i.d., durante um período médio de 65 dias (faixa 4 - 81) antes do TxC. A sildenafila foi bem tolerada em todos os pacientes envolvidos, sem que eventos adversos sérios tivessem sido observados.

 Coleta de Dados

Dados clínicos, laboratoriais e hemodinâmicos foram extraídos usando um software dedicado. Todos os pacientes passaram por um cateterismo do coração direito (CCD) com um cateter Swan-Ganz, pela veia femoral, antes do começarem a usar a sildenafila. O grupo de pacientes que foram expostos à sildenafila passaram por um segundo CCD para avaliar o efeito hemodinâmico da droga. Depois do TxC, as pressões sistólica do ventrículo direito e diastólica final foram registradas durante a primeira biópsia endomiocárdica, que foi realizada 1 semana após o TxC. Um acompanhamento hemodinâmico tardio foi coletado durante o CCD pré-definido 1 ano após o TxC em ambos os grupos.

O débito cardíaco (DC) foi medido pelo método de Fick, e o índice cardíaco (IC) foi calculado dividindo-se o DC pela área da superfície do corpo. A PCP, a PAPs, a PAPd e a mPAP foram medidas automaticamente. RVP e GTP foram calculados utilizando-se as seguintes fórmulas: GTP (mmHg) = mPAP - PCP; RVP (UW) = GTP/DC.18 Um acompanhamento foi realizado por um período médio de 6,9 anos (faixa 4,2 - 6,9 anos) por entrevista pessoal na clínica, análise de registros hospitalares e contato telefônico, e foi realizado para todos os pacientes incluídos. A confidencialidade foi sempre respeitada.

 Endpoints

As medidas de resultados coprimários foram (1) Pressão sistólica de VD e pressão diastólica final (a última usada como substituta da função VD) 7 dias após o TxC e (2) a PAPs e RVP, 1 ano após o TxC. O resultado secundário foi a mortalidade global após o TxC. Os endpoints forma comparados entre grupos pré-definidos.

 Análise Estatística

Variáveis contínuas foram distribuídas normalmente e avaliado usando-se o teste de Shapiro-Wilk, e expressas como média ± desvio padrão, e as com distribuição não normal foram expressas como média (faixa interquartil). Variáveis dicotômicas foram expressas como frequências (porcentagens). Para comparar dados entre os grupos, utilizamos o teste T de Student (teste T não pareado) para variáveis contínuas, teste Mann-Whitney para dados não contínuos, e teste qui-quadrado (Fisher, conforme apropriado) para dados dicotômicos. O teste de McNemar foi usado para análise de dados categóricos pareados. As curvas de sobrevivência de Kaplan-Meyer foram construídas e comparadas usando o teste Log-rank. A sobrevivência condicional foi avaliada limitando-se o grupo de pacientes analisado aos que sobreviveram pelo menos 1 ano. A análise total foi realizada utilizando-se o software STATA 12.0 (College Station, Texas, EUA). Os gráficos foram construídos com o software GraphPad 5.0 (La Jolla, California, EUA). Neste estudo, um P valor < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.

 Resultados

Todos os 235 pacientes passaram por TxC com sucesso. As características da linha de base são apresentadas na Tabela 1. A maioria dos pacientes era do sexo masculino, e a média de idade do grupo A foi de 53,6 ± 10,9 anos, e do grupo B 52,9 ± 13,4 anos (p = 0,545). A hemodinâmica pré-TxC é apresentada na Tabela 2 e foi significativamente diferente entre os grupos. Os pacientes do grupo A apresentaram hemodinâmica pulmonar mais grave do que os pacientes do grupo B. Após o tratamento com sildenafila, mas antes do TxC, o RVP (-39%) e a PAPs (-10%) diminuíram significativamente (Tabela 3).

– Características de pacientes com (Grupo A) e sem (Grupo B) pré-tratamento com sildenafila antes do transplante cardíaco
Característica a Grupo A (n=30) Grupo B (n = 205) Valor de p b
Média de idade, anos 53,6 ± 10,9 52,9 ± 13,4 0,545
Sexo masculino, % 86,7 76,2 0,247
Etiologia
Isquêmica, % 50,0 34,0 0,346
Idiopática, % 36,7 56,3
Hipertrófica, % 3,3 4,4
Restritiva, % 10,0 2,9
Congênita, % 0,0 2,4
Classe NYHA
III, % 33,3 36,4 0,968
IV, % 66,7 63,6
Parâmetros laboratoriais
Hemoglobina, g/dl 12,3 ± 1,8 12,7 ± 1,7 0,815
Creatinina, mg/dl 1,4 ± 1,0 1,3 ± 0,5 0,060
BNP, pg/ml 524 [396 - 912] 625 [306 - 1039] 0,906
Parâmetros cardíacos
FEVE, % 19,6 ± 4,5 21,2 ± 8,4 0,021
Regurgitação mitral
Leve, % 16,0 12,5 0,703
Moderada, % 32,0 34,0
Moderada a Grave, % 24,0 14,6
Grave, % 24,0 31,2
Dispositivos cardíacos
CDI, % 40,0 21,8 0,128
CRT, % 10,0 22,4
Sildenafila, pré-TxC
Duração, dias 65 [4 – 181]

BNP: peptídeo natriurético do tipo B; TRC: terapia de ressincronização cardíaca; TxC: transplante cardíaco; CDI: cardioversor desfibrilador implantável; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; NYHA: New York Heart Association. aOs dados são expressos como porcentagens, média ± desvio padrão ou média (faixa interquartil). bTeste T de Student para variáveis contínuas com distribuição normal, teste de Mann-Whitney para variáveis contínuas sem distribuição normal, e Teste qui-quadrado para variáveis categóricas.

– Variáveis hemodinâmicas antes do transplante cardíaco em pacientes com (Grupo A) e sem (Grupo B) hipertensão grave
Variável Grupo A Média ± DP Grupo B Média ± DP Valor de p a
RVP, UW 5,4 ± 2,3 2,7 ± 1,8 <0,001
PAPs (mmHg)
Sistólica 58,9 ± 16,4 44,5 ± 15,2 <0,001
Diastólica 23,1 ± 8,2 19,4 ± 8,0 0,025
Média 36,4 ± 10,7 29,0 ± 10,3 0,001
DC, litros/min 3,7 ± 1,2 3,6 ± 1,0 0,645
PS, mmHg
Sistólica 75,0 ± 12,2 74,9 ± 10,8 0,980
FC, ppm 76 ± 18 76 ± 16 0,873

PS: pressão sanguínea; FC: frequência cardíaca; DC: débito cardíaco; PAP: pressão arterial pulmonar; RVP: resistência vascular pulmonar; DP: desvio padrão. aFoi usado o teste T de Student.

– Variáveis hemodinâmicas antes e depois do Transplante cardíaco em pacientes com (Grupo A) e sem (Grupo B) pré-tratamento com sildenafila
Qualificação para CCD CCD 3-meses após sildenafila BEM 7 dias após o TxC CCD de 1 ano
PAPs (mmHg) RVP (UW) PAPs (mmHg) RVP (UW) VD sistólica pressão (mmHg) VD diastólica final pressão (mmHg) PAPs (mmHg) RVP (UW)
Sem sildenafila 44,5 (15,2) 2,7 (1,8) -- -- 36,5 (11,5) 7,0 (7,1) 30,48 (8,23) 1,8 (1,0)
Sildenafila 58,9 (16,4) 5,4 (2,3) 52,8 (17,1)c 3,3 (2,3)d 40,3 (8,0) 7,9 (5,8) 32,43 (6,39) 1,8 (0,8)
Valor de p a < 0,001 < 0,001 -- -- 0,022b 0,374b 0,274 0,789

BEM: biópsia endomiocárdica; RVP: resistência vascular pulmonar; CCD: cateterismo do coração direito; UW: unidades Wood. a Teste t de Student comparando pacientes sem sildenafila pacientes a pacientes tratados com sildenafila. bTeste de McNemmar. cp = 0,845 versus pacientes sem sildenafila. dp = 0,806 versus pacientes sem sildenafila.

Dados Peri-TxC e Resultados Pós-TxC

As medidas de endpoints coprimários, avaliadas 1 semana após o TxC, são apresentadas na Tabela 3. A evolução da PAPs durante o período de acompanhamento em ambos os grupos é apresentada na Figura 1. A PAPs diminuiu após o TxC em ambos os grupos, mas permaneceu significativamente alta no grupo A em relação ao grupo B (40,3 ± 8,0 mmHg versus 36,5 ± 11,5 mmHg, p=0,022). Não foram encontradas diferenças em relação à pressão diastólica final do VD uma semana após o TxC, usado como substituo da disfunção de VD inicial (Tabela 3). Um ano após o TxC, a PAPs era 32,4 ± 6,3 mmHg no Grupo A versus 30,5 ± 8,2 mmHg no Grupo B (P=0,274) (Tabela 3). A RVP também foi semelhante entre os dois grupos (1,8 ± 0,8 mmHg versus 1,8 ± 1,0 UW, p = 0,789).

– (Painel esquerdo) Pressão arterial pulmonar sistólica (PAPs, em mmHg) em quatro momentos diferentes: linha de base antes do transplante cardíaco (TxC) sem tratamento com sildenafila, antes do TxC com tratamento com sildenafila, logo após o TxC (7 dias) e muito tempo após o TxC (um ano). ***p < 0,001, * p = 0,022. (Painel direito) Resistência vascular pulmonar (RVP, em unidades Wood) em três pontos no tempo diferentes: linha de base antes do (TxC) sem tratamento com sildenafila, antes do TxC com tratamento com sildenafila, e mais tarde após o TxC (um ano). *** p < 0,001, * p = 0,789. BEM: biópsia endomiocárdica; TxC: transplante cardíaco; CCD: cateterismo do coração direito.

Análise dos Índices de Sobrevivência

A mortalidade global pós TxC é apresentada na Figura 2 (Log-rank p = 0,055). O índice de sobrevivência após o TxC do grupo A foi 97% após 30 dias, 87% após 6 meses, e 80% após um ano. No grupo B, a sobrevivência após os mesmos períodos foi de 96%, 93% e 91%, respectivamente. A diferença no ponto temporal de um ano não foi estatisticamente significativa (Log-rank p = 0,063). Depois do primeiro ano, o índice de mortalidade era similar entre os dois grupos, conforme mostrado na Figura 3 (sobrevivência condicional após 1 ano, Log-rank p = 0,321).

– Análise de Kaplan-Meier da mortalidade global após o transplante de acordo com o grupo de tratamento com sildenafila. Log-rank p = 0,063.

– Análise de Kaplan-Meier, análise de sobrevivência condicional após 1 ano. Log-rank p = 0,321.

Discussão

O tratamento de candidatos a TxC com HP fixa com sildenafila garantiu um período pós-operatório bem-sucedido para a maioria dos pacientes para os quais o TxC havia sido contraindicado inicialmente. Embora apresentassem hemodinâmica pior logo após o TxC, e mortalidade numericamente mais alta durante o primeiro ano, o prognóstico durante o acompanhamento de médio a longo prazo foi semelhante ao dos pacientes de TxC sem HP.

O limite entre HP fixa e reversível não é claro e não há concordância sobre o tempo necessário para se atingir o nível de irreversibilidade teórica ou sobre os melhores parâmetros para definir esse status.12 Em nosso centro, o CCD é utilizado rotineiramente com um teste vasodilatador, pois pose ser útil para estabelecer o risco de morte após o TxC.5 Uma das variáveis mais úteis para avaliar o risco é a RVP.13 Conforme demonstrado por Taylor et al.19 a RVP é um indicador independente de morte precoce após o TxC. Esse grupo relatou que o índice de sobrevivência em pacientes de TxC foi significativamente melhor quando o RVP ficava entre 1 e 3 UW, em comparação com pacientes com RVP entre 3 a 5 UW. Pacientes com RVP > 5 UW apresentaram os piores resultados. Em nosso estudo, utilizamos a sildenafila para diminuir a RVP (3,3 ± 2,3 UW), qualificando, dessa forma, os pacientes para o TxC. Na verdade, entre nossos pacientes que foram tratados com sildenafila, a RVP média era significativamente elevada e excluiria a possibilidade de TxC (5,4 ± 2,3 UW), se não fosse feita nenhuma intervenção. Se esses pacientes não fossem transplantados, seu prognóstico com tratamento médico teria sido ruim, a menos que um dispositivo de assistência ventricular (LVAD, do inglês left ventricular assist device) fosse implantado.

Curiosamente, dois estudos recentes sugeriram que o suporte do LVAD e a descarga mecânica não pulsante contínua do VE pode reverter uma hipertensão pulmonar que anteriormente não respondia a medicação, e tornar os pacientes aptos ao TxC.20,21 É interessante notar que a RVP pré-LVAD nesses estudos (4,3 ± 1,7 UW e 4,8 ± 1,8 UW) foi semelhante à do nosso estudo coorte (5,4 ± 2,3 UW). De acordo com Perez-Villa et al.22 uma estratégia de redução da RVP elevada usando terapia via oral (sildenafila ou bosentana) em pacientes considerados não aptos ao TxC devido à RVP elevada é viável e pode reduzir o risco de disfunção de VD pós-operatória, como também demonstramos em nosso estudo.

Os inibidores de PDE5 têm despertado o interesse no campo da doença do coração esquerdo.6,12Além da terapia padrão de IC, a intervenção com sildenafila pode melhorar os parâmetros hemodinâmicos pulmonares.6,12 Esses efeitos favoráveis surgem de sua inibição seletiva de guanosina monofosfato cíclico (GMPc) nos vasos pulmonares, que promove a vasodilatação e menos remodelagem, além de um efeito semelhante ao da milrinona no VD, devido a um processo de diafonia molecular que pode inibir o PDE3 e aumentar a contratilidade do VD.15,18Em uma meta-análise recente,2 identificou-se que o tratamento com sildenafila reduz a RVP em comparação com o uso de placebo (diferença de média ponderada -1,0 UW, p < 0,01).2 Nosso estudo também demonstrou que a administração de sildenafila pré-TxC em candidatos ao TxC com HP teve um efeito hemodinâmico positivo ao reduzir a RVP em aproximadamente 2 UW.

A insuficiência circulatória do lado direito é a morbidade a ela associada ainda são uma fonte importante de morte no perioperatório para pacientes de TxC. Pons et al.12 também avaliaram os efeito do uso continuado de sildenafila nos resultados clínicos de TxC (acompanhamento médio, 3,4 ± 2,1 anos). Neste estudo, o índice de sobrevivência após o TxC no grupo de pacientes pré-tratados com sildenafila (incluindo apenas 15 pacientes) foi de 87% após 30 dias. É importante observar que nenhum outro paciente morreu durante o período de acompanhamento de 5 anos após o TxC. Comparativamente, o índice de sobrevivência do grupo A foi 97% após 30 dias e 70% após cinco anos. Em conformidade com isso, no ISHLT - International Registry for Heart Transplantation, o índice de sobrevivência após 5 anos era de 72%, semelhante a nosso grupo de pacientes com HP fixa pré-tratada com sildenafila.23

Por todos esses motivos, uma estratégia usando a sildenafila para reduzir a RVP pode ser considerada uma “terapia de resgate” valiosa em um grupo de pacientes com IC terminal, que não estariam aptos ao TxC de outra forma. Nossos dados mostram que ela está associada a índices de mortalidade no perioperatório e em longo prazo semelhantes aos observados em pacientes sem HP.

Limitações

As limitações deste estudo incluem sua natureza retrospectiva e não controlada, o que pode condicionar uma seleção tendenciosa. Entretanto, incluímos todos os pacientes que foram transplantados consecutivamente em nosso centro, e nenhum paciente foi perdido durante o período de acompanhamento. Além disso, o tamanho de nossa amostra é relativamente pequeno, o que limita o poder estatístico. No entanto, relatamos o que acreditamos ser a maior série existentes de pacientes de TxC pré-tratados com sildenafila. Outra limitação é a ausência de medições diretas da função do VD imediatamente após o TxC. Tentamos compensar esse fato utilizando uma medição hemodinâmica da função do VD coletada 7 dias após o procedimento. Apesar de todas essas limitações, acreditamos que os resultados podem ter validade externa para outras populações com IC avançada, já que os dados demográficos, clínicos e hemodinâmicos estão alinhados com os relatados em outros estudos.

 Conclusão

O uso de sildenafila em candidatos a TxC com HP fixa melhorou a hemodinâmica pulmonar, levando-a a um limiar em que o transplante seria possível. Nesse grupo de pacientes de alto risco, a hemodinâmica pós-operatória inicial e os resultados foram ligeiramente comprometidos, em comparação com pacientes sem HP. Entretanto, após 1 ano, os resultados de médio a longo prazo foram semelhantes entre os grupos. Nossos achados corroboram o conceito de que a sildenafila pode resgatar pacientes previamente inaptos para o TxC.

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Vinculação Acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Aprovação Ética e Consentimento Informado

Este artigo não contém estudos com humanos ou animais realizados por nenhum dos autores.

Fontes de Financiamento O presente estudo foi parcialmente financiado pela Agência de Fomento de Pesquisa FCT POCI-01-0145-FEDER-032414.

Edição de Fevereiro de 2021, vol. 116(2), págs. 219-226

No Artigo Original “Resultados Clínicos e Hemodinâmicos de Longo Prazo após o Transplante de Coração em Pacientes Pré-Tratados com Sildenafil”, com número de DOI: https://doi.org/10.36660/abc.20190047, publicado no periódico Arquivos Brasileiros de Cardiologia, Arq Bras Cardiol. 2021; 116(2):219-226, na página 225, corrigir em Fontes de Financiamento para: O presente estudo foi parcialmente financiado pela Agência de Fomento de Pesquisa FCT POCI-01-0145-FEDER-032414.

 Original Article Long-Term Clinical and Hemodynamic Outcomes after Heart Transplantation in Patients Pre-Treated with Sildenafil 0000-0002-3116-3764 Mendes Sofia Lázaro 1 Moreira Nadia 1 0000-0003-4105-8199 Batista Manuel 1 0000-0002-2585-5254 Ferreira Ana Rita 1 0000-0003-3330-4943 Marinho Ana Vera 1 Prieto David 1 Baptista Rui 1 Costa Susana 1 Franco Fatima 1 Pego Mariano 1 Antunes Manuel de Jesus 1 Portugal Centro Hospitalar e Universitario de Coimbra EPE, Coimbra - Portugal Mailing Address: Sofia Lázaro Mendes • Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra - Praceta, R. Prof. Mota Pinto Coimbra 3075, Coimbra – Portugal E-mail: sofialazaromendes@gmail.com

Author Contributions

Conception and design of the research: Mendes SL, Moreira N; Acquisition of data: Mendes SL, Moreira N, Batista M, Ferreira AR, Marinho AV, Prieto D; Analysis and interpretation of the data: Mendes SL, Moreira N, Batista M, Ferreira AR, Marinho AV, Prieto D, Baptista R, Costa S; Statistical analysis: Mendes SL, Baptista R; Writing of the manuscript: Mendes SL, Ferreira AR, Baptista R; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Costa S, Franco F, Pego M, Antunes MJ.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 Abstract Background

Elevated pulmonary vascular resistance remains a major problem for heart transplant (HT) candidate selection.

 Objective

This study sought at assess the effect of pre-HT sildenafil administration in patients with fixed pulmonary hypertension.

 Methods

This retrospective, single-center study included 300 consecutive, HT candidates treated between 2003 and 2013, in which 95 patients had fixed PH, and of these, 30 patients were treated with sildenafil and eventually received a transplant, forming Group A. Group B included 205 patients without PH who underwent HT. Pulmonary hemodynamics were evaluated before HT, as well as 1 week after and 1 year after HT. Survival was compared between the groups. In this study, a p value < 0.05 was considered statistically significant.

 Results

After treatment with sildenafil but before HT, PVR (-39%) and sPAP (-10%) decreased significantly. sPAP decreased after HT in both groups, but it remained significantly higher in group A vs. group B (40.3 ± 8.0 mmHg vs 36.5 ± 11.5 mmHg, p=0.022). One year after HT, sPAP was 32.4 ± 6.3 mmHg in group A vs 30.5 ± 8.2 mmHg in group B (p=0.274). The survival rate after HT at 30 days (97% in group A versus 96% in group B), at 6 months (87% versus 93%) and at one year (80% vs 91%) were not statistically significant (Log-rank p=0.063). After this first year, the attrition rate was similar among both groups (conditional survival after 1 year, Log-rank p=0.321).

 Conclusion

In patients with severe PH pre-treated with sildenafil, early post-operative hemodynamics and prognosis are numerically worse than in patients without PH, but after 1 year, the medium to long-term mortality proved to be similar. (Arq Bras Cardiol. 2021; 116(2):219-226)

 Vascular Resistance Heart Transplantation Hypertension Pulmonary Sildenafil Citrate Phosphodiesterase 5 Inhibitors Ventricular Dysfunction, Right Introduction

Heart transplant (HT) is the gold-standard of care for end-stage heart failure.1 Epidemic studies have shown that 60-70% of heart failure (HF) patients develop pulmonary hypertension (PH).2,3 In a Mayo Clinic study,4 there was a strong positive graded association between systolic pulmonary artery pressure (sPAP) and mortality, and for this reason, the presence of severe PH is one of the major contraindications to HT because of post-operative right heart dysfunction.5

Elevated right-sided pressures in HF usually result from elevated left ventricle (LV) filling pressures. Therefore, diastolic pulmonary artery pressure (dPAP) correlates closely with pulmonary capillary wedge pressure (PCWP).6,7 On the other hand, the vasoreactive component of PH develops with long-standing PH. It is characterized by vasospasm, vasoconstriction, and morphologic changes of the pulmonary vasculature.8,9In this case, PH persists even if the PCWP is lower after HT. Reflecting the “fixed” component of PH, the pulmonary vascular resistance (PVR) and the transpulmonary gradient (TPG) are elevated.6

At first, PH is reversible by systemic vasodilators, but later it becomes relatively stationary or “fixed”.6,9,10Elevated PVR increases mortality in the early post-HT period and remains a major problem for candidate selection.11,12 The inability of the transplanted heart to adapt to pre-existing significant PH usually results in right ventricle (RV) failure, which accounts for nearly 50% of all cardiac complications and up to 19% of all early postoperative deaths.12,13For this reason, the correct assessment that the reactivity of the pulmonary vasculature has in vasodilator therapy plays a crucial role in candidate selection. The American Heart Association guidelines define fixed PH as mean pulmonary artery pressure (mPAP) ≥ 25 mmHg and PVR ≥ 2.5 Wood units (WU) and/or TPG ≥ 12 mmHg, even after pharmacologic vasodilator testing.14

Sildenafil is a selective and potent inhibitor of phosphodiesterase type 5 (PDE5), which specifically degrades cyclic guanosine monophosphate, the second messenger of nitric oxide in vascular smooth muscle cells.8,15 Sildenafil has a favorable safety profile without oxygen desaturation or significant changes in heart rate or blood pressure.16 Several single-center studies have demonstrated a positive favorable hemodynamic effect of pre-HT sildenafil administration in HT candidates with PH.12,17 However, there is a paucity of data on the early and long-term outcomes of these high-risk patients.

The objective of this study was to compare the effect on early RV hemodynamics and mortality after HT of pre-HT sildenafil administration among patients with fixed PH who achieved HT eligibility and patients without PH. Our hypothesis is that patients with PH who received a transplant while taking sildenafil had a comparable prognosis to that of patients without PH.

 Methods Study Population

This retrospective, single-center, observational study included 300 consecutive patients, candidates to HT observed between November 2003 and December 2013. This population included 95 patients with fixed PH; of these, 30 patients were treated with sildenafil and eventually received transplants, forming Group A. Group B was formed by 205 patients without fixed PH who underwent HT.

In group A, sildenafil was administered orally at 20 mg tid, during a mean of 65 days (range 4 – 181 days) prior to HT. Sildenafil was well tolerated in all patients enrolled, with no serious adverse events observed.

 Data Collection

Clinical, laboratorial, and hemodynamic data were extracted using a dedicated software. All patients underwent a candidacy right heart catheterization (RHC) with a Swan-Ganz catheter via the femoral vein before sildenafil initiation; the group of patients that were exposed to sildenafil underwent a second RHC to assess the hemodynamic effect of the drug. After HT, right ventricular systolic and end-diastolic pressures were registered during the first endomyocardial biopsy, which was performed at 1 week after HT. A late hemodynamic follow-up was collected during the predefined RHC at 1 year after HT in both groups.

Cardiac output (CO) was measured by the Fick method, and cardiac index (CI) was calculated by dividing the CO by the body surface area. PCWP, sPAP, dPAP, and mPAP were measured automatically. PVR and TGP were calculated using the following formulas: TPG (mmHg) = mPAP - PCWP; PVR (WU) = TGP/CO.18 A follow-up was conducted for a median of 6.9 years (range 4.2 – 6.9 years) by personal interview in the outpatient ward, through a review of hospital registries, and by telephone contact, and was obtained for every patient included in this study. Confidentiality was always respected.

 Endpoints

The co-primary outcome measures were (1) RV systolic pressure and end-diastolic pressure (the latter used as a surrogate of RV function) at 7 days after HT and (2) the sPAP and PVR 1 year after HT; the secondary outcome was the all-cause mortality after HT. The endpoints were compared between the pre-defined groups.

 Statistical Analysis

Continuous variables were normally distributed and assessed using the Shapiro-Wilk test, and expressed as means±standard deviations, while those with non-normal distribution were expressed as median (interquartile range). Dichotomous variables were expressed as frequencies (percentages). To compare data between the groups, the Student`s T-test (Unpaired T-test) for continuous variables, the Mann-Whitney test for non-continuous data, and the Chi-Square test (Fisher, as appropriate) for dichotomous data were used. The McNemar test was used for paired categorical analysis. Kaplan-Meyer survival curves were constructed and compared using the Log-rank test. Conditional survival was assessed by limiting the group of patients analyzed to those who have survived to at least 1 year. The entire analysis was performed using STATA 12.0 (College Station, Texas, USA). Graphs were constructed with GraphPad 5.0 (La Jolla, California, USA). In this study, a p value < 0.05 was considered statistically significant.

 Results

All 235 patients underwent successful HT. Baseline characteristics are presented in Table 1. Most patients were male, and the mean age of group A was 53.6 ± 10.9 years and of group B 52.9 ± 13.4 years (p = 0.545). Pre-HT hemodynamics are presented in Table 2 and were significantly different among groups. Group A patients displayed more severe pulmonary hemodynamics that Group B patients. After treatment with sildenafil but before HT, PVR (-39%) and sPAP (-10%) decreased significantly (Table 3).

– Characteristics of Patients with (Group A) and without (Group B) Sildenafil Pre-Treatment Before Heart Transplant
Characteristica Group A (n=30) Group B (n = 205) p-valueb
Mean Age, years 53.6 ± 10.9 52.9 ± 13.4 0.545
Gender Male, % 86.7 76.2 0.247
Etiology
Ischemic, % 50.0 34.0 0.346
Idiopathic, % 36.7 56.3
Hypertrophic, % 3.3 4.4
Restrictive, % 10.0 2.9
Congenital, % 0.0 2.4
NYHA Class
III, % 33.3 36.4 0.968
IV, % 66.7 63.6
Laboratorial Parameters
Hemoglobin, g/dl 12.3 ± 1.8 12.7 ± 1.7 0.815
Creatinine, mg/dl 1.4 ± 1.0 1.3 ± 0.5 0.060
BNP, pg/ml 524 [396 - 912] 625 [306 - 1039] 0.906
Cardiac Parameters
LVEF, % 19.6 ± 4.5 21.2 ± 8.4 0.021
Mitral Regurgitation
Mild, % 16.0 12.5 0.703
Moderate, % 32.0 34.0
Moderate-Severe, % 24.0 14.6
Severe, % 24.0 31.2
Cardiac Devices
ICD, % 40.0 21.8 0.128
CRT, % 10.0 22.4
Sildenafil, pre-HTx
Duration, days 65 [4 – 181]

BNP: blood natriuretic peptide; CRT: cardiac resynchronization therapy; HT: heart transplant; ICD: implantable cardioverter defibrillator; LVEF: left ventricular ejection fraction; NYHA: New York Heart Association. aData are expressed as percentages, mean ± standard deviation or median (interquartile range). bStudent`s T-test for continuous variables with normal distribution, Mann-Whitney test for continuous variables without normal distribution and Chi-Square test for categorical variables.

– Hemodynamic Variables before Heart Transplant in Patients with (Group A) and without (Group B) Severe Hypertension
Variable Group A Means ± SD Group B Means ± SD p-value a
PVR, WU 5.4 ± 2.3 2.7 ± 1.8 < 0.001
PAP, mmHg
Systolic 58.9 ± 16.4 44.5 ± 15.2 < 0.001
Diastolic 23.1 ± 8.2 19.4 ± 8.0 0.025
Mean 36.4 ± 10.7 29.0 ± 10.3 0.001
CO, liters/min 3.7 ± 1.2 3.6 ± 1.0 0.645
BP, mmHg
Systolic 75.0 ± 12.2 74.9 ± 10.8 0.980
HR, ppm 76 ± 18 76 ±16 0.873

BP: blood pressure; HR: heart rate; CO: cardiac output; PAP: pulmonary artery pressure; PVR: pulmonary vascular resistance; SD: standard deviation. aStudent`s T test was used.

– Hemodynamic Variables before and after Heart Transplant in Patients with (Group A) and without (Group B) Sildenafil Pre-Treatment
Eligibility RHC 3-month post-sildenafil RHC 7th-day post-HTx EMB 1-year RHC
sPAP (mmHg) PVR (WU) sPAP (mmHg) PVR (WU) RV systolic pressure (mmHg) RV end-diastolic pressure (mmHg) sPAP (mmHg) PVR (WU)
No sildenafil 44.5 (15.2) 2.7 (1.8) -- -- 36.5 (11.5) 7.0 (7.1) 30.48 (8.23) 1.8 (1.0)
Sildenafil 58.9 (16.4) 5.4 (2.3) 52.8 (17.1)c 3.3 (2.3)d 40.3 (8.0) 7.9 (5.8) 32.43 (6.39) 1.8 (0.8)
p - valuea < 0.001 < 0.001 -- -- 0.022b 0.374b 0.274 0.789

EMB: endomyocardial biopsy; PVR: pulmonary vascular resistance; RHC: right heart catheterization; WU: wood units. a Student’s t-test comparing no sildenafil patients vs. sildenafil-treated patients. bMcNemmar test. cP = 0.845 vs. no sildenafil patients. dP = 0.806 vs. no sildenafil patients.

Peri-HT Data and Post-HT Outcomes

The co-primary endpoint measures, assessed 1 week after HT, are presented in Table 3. The evolution of sPAP during the follow-up time in both groups is shown in Figure 1. sPAP decreased after HT in both groups, but remained significantly higher in patients pre-treated with sildenafil vs. patients that were not pretreated (40.3 ± 8.0 mmHg vs 36.5 ± 11.5 mmHg, p = 0.022). No differences were found regarding RVEDP at one week after HT, used as a surrogate of early RV dysfunction (Table 3). One year after HT, sPAP was 32.4 ± 6.3 mmHg in group A vs 30.5 ± 8.2 mmHg in group B (p = 0.274) (Table 3). PVR was also similar in the two groups (1.8 ± 0.8 mmHg versus 1.8 ± 1.0 WU, p = 0.789).

– (Left panel) Systolic pulmonary artery pressure (sPAP, in mmHg) at four different time-points: baseline before HT without sildenafil treatment, before HT with sildenafil treatment, early after HT (7 days) and late after HT (one year). ***p < 0.001, * p = 0.022. (Right panel) Pulmonary vascular resistance (PVR, in Wood units) at three different time-points: baseline before HT without sildenafil treatment, before HT with sildenafil treatment and late after HT (one year). *** p < 0.001, * p = 0.789. EMB: endomyocardial biopsy; HT: heart transplant; RHC: right heart catheterization.

Survival Analysis

Post-HT all-cause mortality is shown in Figure 2 (Log-rank P = 0.055). The survival rate after HT in group A was 97% at 30 days, 87% at 6 months, and 80% at one year. In group B, survival in the same time frames was 96%, 93%, and 91%, respectively. The difference at the one-year time-point was not statistically significant (Log-rank p = 0.063). After this first year, the attrition rate was similar between both groups, as shown in Figure 3 (conditional survival after 1 year, Log-rank p = 0.321).

– Kaplan-Meier analysis of all-cause mortality after transplant according to sildenafil treatment group. Log-rank p = 0.063.

– Kaplan-Meier analysis one-year conditional survival analysis. Log-rank p = 0.321.

Discussion

Treatment of HT candidates with fixed PH with sildenafil enabled a successful post-operative period for most of the patients that were initially contraindicated for HT. Although displaying poorer hemodynamics shortly after the HT, and a numerically higher mortality during the first year, the prognosis during medium to long term follow-up was similar to that of HT patients without PH.

The limit between fixed and reversible PH is unclear, and there is no agreement on the time needed to reach the level of theoretical irreversibility and the best parameters to define this status.12 At our center, RHC is routinely used with a vasodilator test, as this may be useful to establish the risk of death after HT.5 One of the most useful variables to asses this risk is the PVR.13 As shown by Taylor et al.19 PVR is an independent predictor of early death after HT. This group reported that the survival in HT patients was significantly better if PVR was between 1 to 3 WU, compared with recipients with a PVR 3 to 5 WU, while patients with PVR > 5 WU had the worst outcomes. The present study used sildenafil to decrease PVR (3.3 ± 2.3 WU), thus making the patients eligible for HT. In fact, among the patients that were treated with sildenafil, the average PVR was significantly elevated and would preclude HT (5.4 ± 2.3 WU) if no intervention had been done. Moreover, if these patients were not transplanted, their prognosis under medical therapy would have been poor unless a left ventricular assist device (LVAD) were implanted.

Interestingly, two recent studies suggest that LVAD support and continuous nonpulsatile mechanical unloading of the LV can reverse a previously medically unresponsive pulmonary hypertension and render patients eligible for HT.20,21 Of interest, pre-LVAD PVR in these studies (4.3 ± 1.7 WU and 4.8 ± 1.8 WU) was similar to that of our cohort (5.4 ± 2.3 WU). According to Perez-Villa et al.22 a strategy of reducing elevated PVR using oral therapy (sildenafil or bosentan) in patients considered ineligible for HT because of elevated PVR is feasible and may reduce the risk of post-operative RV dysfunction, as we have also shown in our study.

PDE5 inhibitors are receiving increasing interest in the field of left heart disase.6,12 In addition to standard HF therapy, sildenafil intervention might improve the pulmonary hemodynamic parameters.6,12 These favorable effects arise from its selective inhibition of the hydrolysis of cyclic guanosine monophosphate (cGMP) in the pulmonary vasculature, which promotes vasodilation and less remodeling, as well as a milrinone-like effect in the RV due to a process of molecular crosstalk that can inhibit PDE3 and increase RV contractility.15,18In a recent meta-analysis,2 sildenafil treatment was found to reduce PVR compared with placebo (weighted mean difference -1.0 WU, p < 0.01).2 Our study also demonstrated that pre-HT sildenafil administration in HT candidates with PH had a positive hemodynamic effect by reducing PVR by about 2 WU.

Right-sided circulatory failure and its associated morbidity remains an important source of peri-operative death for HT patients. Pons et al.12 also evaluated the effects of chronic sildenafil use on clinical outcomes in HT (mean follow-up, 3.4 ± 2.1 years). In this study, the survival rate after HT in the group of patients pre-treated with sildenafil (including only 15 patients) was 87% at 30 days. Importantly, no other patient died during the 5-year follow-up period after HT. By comparison, the survival rate after HT in group A was 97% at 30 days and 70% at five years. Accordingly, in the ISHLT International Registry for Heart Transplantation, the survival rate at five years was 72%, similar to our group of patients with fixed PH pre-treated with sildenafil.23

For all these reasons, a strategy of using sildenafil to reduce PVR can be considered to be a valuable “rescue therapy” in a group of patients with end-stage HF, who would otherwise not be eligible for HT. Our data show that it is associated with similar perioperative and long-term mortality similar to that observed in patients without fixed PH.

Limitations

The limitations of this study include its retrospective and uncontrolled nature, potentially conditioning selection bias. However, we included all patients that were consecutively transplanted in our center and no patient was lost to follow-up. In addition, the size of our sample is relatively small, limiting the statistical power. However, to the best of our knowledge, to date, this is the largest case series on HT patients pre-treated with sildenafil. Another limitation is the absence of direct RV function measurements immediately after HT; we tried to compensate for this fact using a hemodynamic measurement of RV function collected 7 days after the procedure. Despite all these shortcomings, we believe that the results can have external validity for other advanced HF populations, as the demographic, clinical, hemodynamic, and prognostic data are in line with those reported in other trials.

 Conclusion

The use of sildenafil in HT candidates with fixed PH improved pulmonary hemodynamics to a threshold where transplant was possible. In this high-risk group of patients, early post-operative hemodynamics and results were slightly compromised when compared with patients without PH. However, after 1 year, the medium to long-term outcomes were similar between the groups. Our findings support the concept that sildenafil can rescue previously ineligible patients for HT.

Study Association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

Ethics Approval and Consent to Participate

This article does not contain any studies with human participants or animals performed by any of the authors.

Sources of Funding. This study was partially funded by the FCT Research Development Agency POCI-01-0145-FEDER-032414.

February 2021 issue, vol. 116(2), pages 219-226

In the Original Article “Long-Term Clinical and Hemodynamic Outcomes after Heart Transplantation in Patients Pre-Treated with Sildenafil”, with DOI: https://doi.org/10.36660/abc.20190047, published in the journal Arquivos Brasileiros de Cardiologia, Arq Bras Cardiol. 2021; 116(2):219-226, on page 225, correct under Sources of Funding to: This study was partially funded by the FCT Research Development Agency POCI-01-0145-FEDER-032414.