Arq Bras CardiolabcArquivos Brasileiros de CardiologiaArq. Bras. Cardiol.0066-782X1678-4170Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBCbmSMzNXvyqn5VZDZBKdvhzS00014S0066-782X2021000100014abc.2019042710.36660/abc.20190427Artigo OriginalSobrevida de Pacientes com Insuficiência Cardíaca Aguda e Fração de Ejeção Intermediária em um País em Desenvolvimento – Estudo de Coorte no Sul do Brasil0000-0002-3958-8521PetersenLucas Celia123DanzmannLuiz Claudio12BartholomayEduardo12BodaneseLuiz Carlos10000-0002-0151-3460DonayBrenda Gonçalves1MagedanzEllen Hettwer1AzevedoAdriana Vier1PorciunculaGustavo Farias10000-0002-3314-9712MiglioranzaMarcelo Haertel45Hospital São LucasPorto AlegreRSBrasilHospital São Lucas, Porto Alegre, RS - BrasilHospital UniversitárioUniversidade Luterana do BrasilCanoasRSBrasilHospital Universitário da Universidade Luterana do Brasil, Canoas, RS - BrasilHospital Moinhos de VentoPorto AlegreRSBrasilHospital Moinhos de Vento, Porto Alegre, RS - BrasilInstituto de Cardiologia do Rio Grande do SulLaboratório de Pesquisa e Inovação em Imagem CardiovascularPorto AlegreRSBrasilInstituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul - Laboratório de Pesquisa e Inovação em Imagem Cardiovascular, Porto Alegre, RS - BrasilPrevencorHospital Mãe de DeusPorto AlegreRSBrasilPrevencor - Hospital Mãe de Deus, Porto Alegre, RS - Brasil Correspondência: Lucas Celia Petersen • Hospital São Lucas PUC-RS – Av. Ipiranga, 6690. CEP 90619-900, Porto Alegre, RS – Brasil E-mail: lucaspetersen@hotmail.com
Contribuição dos Autores
Concepção e desenho da pesquisa: Petersen LC, Danzmann LC, Bodanese LC, Miglioranza MH; Obtenção de dados: Petersen LC, Donay BG, Magedanz EH, Azevedo AV, Porciuncula G; Análise e interpretação dos dados: Petersen LC, Oliveira EB, Bodanese LC, Miglioranza MH; Análise estatística: Petersen LC, Miglioranza MH; Obtenção de financiamento e Redação do manuscrito: Petersen LC; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Petersen LC, Danzmann LC, Miglioranza MH.
Potencial Conflito de Interesses
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
0302202101202111611423030720191710201926112019 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. ResumoFundamento
A insuficiência cardíaca (IC) com fração de ejeção na faixa média ou intermediária (ICFEI) (em inglês, “mid-range ejection fraction) foi recentemente descrita em diretrizes europeia e brasileira recentes sobre o manejo da insuficiência cardíaca (IC). A fração de ejeção (FE) é um parâmetro importante para direcionar terapia e prognóstico. Estudos têm mostrado resultados conflitantes sem dados representativos de países em desenvolvimento.
Objetivo
Analisar e comparar a taxa de sobrevida em pacientes com ICFEI com pacientes com IC e FE reduzida (ICFEr), e pacientes com IC e FE preservada, e avaliar as características clínicas desses pacientes.
Métodos
Estudo coorte que incluiu pacientes com IC aguda admitidos no departamento de emergência de um hospital terciário, referência em cardiologia, localizado no sul do Brasil, entre 2009 e 2011. A amostra foi dividida em três grupos de acordo com a FE: reduzida, intermediária e preservada. Curva de Kaplan-Meier foi analisada de acordo com a FE, e uma análise de regressão logística foi realizada. A significância estatística foi estabelecida em p<0,05.
Resultados
Um total de 380 pacientes foram analisados. A maioria dos pacientes apresentaram ICFEp (515), seguido de ICFEr (32%) e ICFEI (17%). Os pacientes com ICFEI apresentaram características intermediárias em relação à idade, pressão arterial, e diâmetros ventriculares, e a maioria era de etiologia isquêmica. O período mediano de acompanhamento foi de 4 anos. Não se observou diferença na sobrevida geral ou na mortalidade cardiovascular (p=0,03) entre os grupos de FE (FE reduzida: mortalidade de 40,5%; FE intermediária: 39,7%, e FE preservada 26%). A mortalidade hospitalar foi 7,6%.
Conclusão
Não houve diferença na taxa de sobrevida entre os grupos de FE diferentes. Os pacientes com ICFEI apresentaram maior mortalidade por doenças cardiovasculares em comparação a pacientes com ICFEp. (Arq Bras Cardiol. 2021; 116(1):14-23)
SobrevidaInsuficiência CardíacaVolume SistólicoPrognósticoMortalidadeAdesão à MedicaçãoEpidemiologiaIntrodução
A insuficiência cardíaca (IC) é uma síndrome complexa, considerada uma das principais causas de admissão hospitalar e morbimortalidade no mundo.1-3 Estudos observacionais descrevem taxas de mortalidade por IC de 4 a 12% durante internação hospitalar e de 20% a 30% um ano após a alta. As taxas de readmissão também são elevadas, variando de 20% a 30% em 90 dias, e atingindo 60% em um ano.3-6 Avanços na terapia cardiovascular têm sido associados a uma maior expectativa de vida e aumento na prevalência de IC na população idosa, criando a necessidade de um melhor conhecimento sobre a epidemiologia, o diagnóstico, e o tratamento dessa importante doença de saúde pública de países desenvolvidos e em desenvolvimento.
Apesar de a fração de ejeção (FE) não ser ideal para estratificação de pacientes, esse parâmetro tem sido historicamente utilizado na prática clínica para o direcionamento de terapias e estabelecimento de prognóstico.7,8 A fim de fomentar a pesquisa e melhor categorizar pacientes com IC, a Sociedade Europeia de Cardiologia (European Society of Cardiology) criou uma nova categoria de FE em sua recente diretriz sobre IC – a IC com FE na faixa média ou intermediária (ICFEI) (em inglês, “mid-range ejection fraction”)9 – que engloba pacientes com FE entre 40 e 49%.1 Essa nova classificação também foi adotada pela Sociedade Brasileira de Cardiologia pela diretriz de IC publicada em 2018.3 Desde então, muitos artigos descrevem os desfechos clínicos e as características da população com ICFEI, com resultados conflitantes. Enquanto alguns estudos com pacientes com IC aguda e crônica apresentaram sobrevida similar entre as três categorias de FE,10-14 outros apresentaram melhor sobrevida de ICFEI e IC com FE preservada (ICFEp) em comparação a pacientes com IC com FE reduzida (ICFEr).15,16
Dados sobre pacientes com ICFEI no Brasil e em países em desenvolvimento são escassos na literatura. O objetivo deste estudo foi analisar a sobrevida e as características clínicas de pacientes com ICFEI em comparação a pacientes admitidos com IC aguda e FE reduzida ou preservada.
MétodosDelineamento e População do Estudo
Este foi um estudo coorte prospectivo, derivado de um registro clínico de 424 pacientes consecutivos admitidos com IC aguda no departamento de emergência do Hospital São Lucas / Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, durante o período entre janeiro de 2009 e dezembro de 2011 (Figura 1). Os critérios de inclusão foram: 1) idade maior que 18 anos; 2) diagnóstico de IC aguda definido pelos critérios de Framingham e posteriormente confirmado por ecocardiografia transtorácica. Os pacientes que não realizaram ecocardiografia durante a internação foram excluídos. O protocolo de registro clínico foi aprovado pelo comitê de ética em pesquisa do Hospital São Lucas (cidade de Porto Alegre) e um banco de dados de IC aguda foi construído. Os participantes assinaram um termo de consentimento.
– Fluxograma da seleção da amostra do estudo; PAC: pressão arterial central; DM: diabetes mellitus; PH: pré-hipertensão; HT: hipertensão.
O tamanho da amostra foi calculado com base na meta-análise Meta-Analysis Global Group in Chronic Heart Failure (MAGGIC) publicada em 2012. Para detectar uma diferença na mortalidade, seriam necessários entre 330 e 364 pacientes, com um poder de 80% e erro alfa de 5% (Roasoft e WinPepi Sample Size Calculator Software).
Avaliação Clínica e Coleta de Dados
A avaliação clínica e o tratamento dos pacientes incluídos foram conduzidos pelo médico da emergência e a equipe de cardiologia de plantão, seguindo-se o protocolo de rotina da instituição, sem interferência dos pesquisadores. A coleta de dados foi realizada utilizando-se um formulário estruturado e revisão de prontuários médicos.
Os primeiros sinais e sintomas dos pacientes foram registrados na chegada ao departamento de emergência, antes da admissão, por avaliação clínica, hemodinâmica, dos sinais vitais e da classe funcional segundo a New York Heart Association. Além do tratamento prescrito durante a internação, os medicamentos usados em casa e prescritos na alta foram avaliados.
Causas da IC descompensada foram analisadas – isquemia miocárdica (se algum tipo de revascularização miocárdica foi realizada durante a internação hospitalar); hipertensão não controlada (no caso de hipertensão em estágio ≥II na chegada ao hospital); arritmia (ritmo não sinusal, exceto na presença de fibrilação atrial permanente com taxa ventricular controlada); baixa adesão ao tratamento medicamentoso; infecção (diagnóstico durante a internação).
A etiologia isquêmica da IC foi considerada na presença de revascularização do miocárdio prévia ou recente; teste funcional com isquemia maior que 10%; exame anatômico mostrando estenose maior que 50% na artéria coronária esquerda ou 70% na artéria descente anterior esquerda ou em outros dois vasos coronários. Também foram registrados comorbidades relatadas pelo paciente ou diagnosticadas durante internação.
Como parte do protocolo institucional, cada paciente foi submetido a um eletrocardiograma de 12 derivações, radiografia de tórax, exames laboratoriais (hemograma, eletrólitos, função renal, perfil lipídico, glicemia, urina), e um ecocardiograma transtorácico com medida de FE usando o método de Simpson.
A amostra foi dividida em três grupos de acordo com a medida de FE no ecocardiograma: reduzido (<40%), intermediário (40-49%), e preservada (≥ 50%). O diagnóstico de ICFEp foi feito de acordo com diretrizes existentes, baseado principalmente no diâmetro atrial, na massa do ventrículo esquerdo e na função diastólica.
Acompanhamento e Desfechos
Os dados de desfechos foram obtidos por revisão de prontuário e pelo Sistema de Informações sobre Mortalidade do Centro de Informação de Saúde do Rio Grande do Sul para identificar mortalidade e causa de morte até dezembro de 2017.
Causa direta de morte foi estabelecida segundo Classificação Internacional de Doenças (10ª edição).
O desfecho primário avaliado foi mortalidade geral, e o desfecho secundário foi mortalidade por causas cardiovasculares (infarto agudo do miocárdio, IC, acidente vascular cerebral e arritmia).
Análise Estatística
As variáveis contínuas com distribuição normal (analisada pelo teste de Kolmogorov-Smirnov) foram expressas como média e desvio padrão ou mediana e intervalo interquartil, conforme apropriado. Comparação entre variáveis categóricas foi realizada pelo teste do qui-quadrado. As curvas de sobrevida foram estimadas pelo método de Kaplan-Meier, utilizando-se o teste de log-rank para comparação entre as categorias de FE. Regressões logísticas univariada e bivariada foram avaliadas para determinar as principais variáveis relacionadas à mortalidade. Significância estatística foi definida como p<0,05. As análises estatísticas foram realizadas usando-se o programa Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) Statistics, versão 21.0.0.
Resultados
De 424 pacientes internados com IC aguda, 380 pacientes foram estudados (Figura 1). A maioria dos pacientes apresentavam ICFEp (51,6%), seguido de ICFEr (31,8%) e ICFEI (16,6%). A idade média foi 68 ± 13 anos, e a maioria era do sexo feminino (53%). O tempo mediano de acompanhamento foi de 4,0 anos (intervalo interquartil: 0,92 – 7,62 anos).
Características Clínicas
A população do estudo com ICFEp era predominantemente composta por mulheres de idade avançada, com pressão sanguínea mais alta e frequência cardíaca e dimensões do ventrículo esquerdo mais baixos. O grupo com ICEFr foi composto majoritariamente por homens jovens, com pressão sanguínea mais baixa e frequência cardíaca e dimensões do ventrículo esquerdo mais altos. Pacientes com ICEFI apresentaram características intermediárias entre os pacientes com ICEFp e ICEFr com relação à idade, sexo, pressão sanguínea, frequência cardíaca e dimensões do ventrículo esquerdo (Tabelas 1 e 2).
– Dados demográficos e comorbidades dos pacientes com insuficiência cardíaca categorizados segundo fração de ejeção
Características
Total
Fração de ejeção < 40%
Fração de ejeção 40-49%
Fração de ejeção ≥ 50%
p
% (N = 380)
31.8% (N=121)
16.6% (N=63)
51.6% (N=196)
Demográficas
Idade média (anos)
68,1 ±13,8
64,0 ±12,6b
66,6 ±15,3ab
71,3 ±13,4a
<0,001
Sexo feminino
52,9% (201)
35,5%(43)b
52,4%(33)ab
63,8%(125)a
<0,001
Índice de massa corporal média (Kg/m2)
28,1 ±6,5
26,6 ±6,1
29,2 ±6,3
28,6 ±6,6
0,100
Comorbidades
Etiologia isquêmica
40,0% (152)
46,3% (56)
52,4% (33)
32,1% (63)
0,004
Hipertensão
93,2% (354)
90,1% (109)
92,1% (58)
95,4% (187)
0,176
Dislipidemia
74,8% (243)
76,2% (80)
76,9% (40)
73,2% (123)
0,796
Doença renal crônica
46,2% (156)
42,1% (45)
57,9% (33)
44,8% (78)
0,135
Diabetes Mellitus
45,9% (169)
43,9% (50)
50,8% (32)
45,5% (87)
0,668
Valvulopatia
35,1% (99)
28,1% (25)
36,2% (17)
39,0% (57)
0,230
Doença pulmonar obstrutiva crônica
32,2% (111)
42,1%(45)
21,1% (12)
29,8% (54)
0,014
Dispositivo cardíaco implantável
20,7% (78)
27,3% (33)
24,6% (15)
15,5% (30)
0,031
Fibrilação atrial
20,0% (76)
5,8% (22)
2,1% (8)
12,1% (42)
0,085
Bloqueio do ramo esquerdo
16,3% (62)
7,1% (27)
2,9% (11)
6,3% (24)
0,133
Acidente Vascular cerebral
17,5% (62)
16,2% (18)
12,3% (7)
19,8% (37)
0,390
Hipotiroidismo
18,0% (49)
16,7% (14)
28,9% (13)
15,4% (22)
0,112
Uso excessivo de álcool
19,4% (67)
32,4% (34)
12,5% (7)
14,1% (26)
<0,001
Tabagismo
17,7% (63)
25,9% (29)
11,9% (7)
14,6% (27)
0,021
Câncer
12,0% (43)
12,4% (14)
3,4% (2)
14,5% (27)
0,070
Análise estatística: teste de qui-quadrado com resíduo ajustado e análise de variância (ANOVA) com teste de Bonferroni (letras “a” e “b”).
– Dados clínicos, laboratoriais e de imagem na admissão
Características
Total
Fração de ejeção < 40%
Fração de ejeção 40-49%
Fração de ejeção ≥ 50%
p
% (N = 380)
31,8% (N=121)
16,6% (N=63)
51,6% (N=196)
Demográficas
Pressão arterial sistólica média (mmHg)
140 (±35)
128 (±26)b
139 (±33)ab
147 (±39)a
<0,001
Frequência cardíaca média (bpm)
91 (±23)
96 (±22)a
89 (±20)ab
88 (±22)b
0,006
Hemoglobina (mg/mL)
12,0 (±2,6)
12,6 (±2,5)a
11,9 (±2,3)ab
11,6 (±2,6)b
0,004
Creatinina (mg/dL)
1,8 (±1,2)
1,9 (±1,5)
1,9 (±0,9)
1,8 (±1,2)
0,615
Ureia (mg/dL)
71 (±46)
70 (±48)
76 (±40)
71 (±50)
0,766
Sódio (mg/dL)
137 (±17)
139 (±4,4)
139 (±3,1)
137 (±2,5)
0,324
Potássio (mg/dL)
4,3 (±0,7)
4,4 (±0,8)ab
4,5 (±0,6)a
4,2 (±0,7)b
0,017
Diâmetro sistólico do ventrículo esquerdo (cm)
3,5 (±1,8)
5,0 (±1,6)a
4,0(±1,5)b
3,1 (±0,8)c
<0,001
Diâmetro diastólico do ventrículo esquerdo (cm)
4,7 (±2,0)
5,7 (±1,8)a
5,2 (±1,9)b
4,8 (±0,9)b
<0,001
Diâmetro do átrio esquerdo (cm)
3,9 (±1,7)
4,3 (±1,3)
4,0 (±1,5)
4,3 (±0,9)
0,182
Teste ANOVA com teste de Bonferroni (letras “a”, “b”, e “c”).
Nos pacientes com ICFEI, os níveis plasmáticos de potássio foram maiores na admissão, e a isquemia miocárdica foi a principal etiologia da IC (Tabela 1). Os pacientes com ICEFI apresentaram uma menor prevalência de doença pulmonar obstrutiva crônica, tabagismo e consumo de álcool. Os pacientes com ICFEr apresentaram maior uso de inibidor de enzima conversora de angiotensina, antagonistas de mineralocorticoides, diuréticos de alça, e dispositivos aparelhos cardíacos eletrônicos implantáveis (Tabelas 2 e 3). A maioria dos pacientes apresentaram um perfil hemodinâmico “úmido e quente” na admissão, sem diferença entre os grupos segundo FE.
– Medicamentos usados pelos pacientes em casa
Medicamentos
Total
Fração de ejeção < 40%
Fração de ejeção 40-49%
Fração de ejeção ≥ 50%
p
% (N = 380)
31,8% (N=121)
16,6% (N=63)
51,6% (N=196)
Diurético de alça
60,1% (218)
67,0% (77)
66,7% (38)
53,9% (103)
0,043
Inibidor de enzima conversora de angiotensina
51,5% (187)
63,5% (73)
38,6% (22)
48,2% (92)
0,043
Betabloqueador
49,0% (179)
50,0% (58)
45,6% (26)
49,5% (95)
0,641
Ácido acetilsalicílico
40,7% (149)
44,0% (51)
45,6% (26)
37,3% (72)
0,367
Estatina
43,3 (156)
43,0% (49)
50,0% (28)
41,6% (79)
0,533
Digoxina
25,6% (93)
40,0% (46)
24,6% (14)
17,3% (33)
<0,001
Hipoglicemiante oral
20,9% (76)
19,1% (22)
17,5% (10)
23,0% (44)
0,568
Insulina
19,3% (70)
20,9% (24)
24,6% (14)
16,8% (32)
0,370
Antagonistas de mineralocorticoides
18,5% (67)
27,0% (31)
22,8% (13)
12,0% (23)
0,003
Bloqueador de canal de cálcio
16,9% (61)
8,8% (10)
15,8% (9)
22,1% (42)
0,011
Diurético tiazídico
14,6% (53)
14,0% (16)
14,0% (8)
15,2% (29)
0,954
Anticoagulante oral
14,0% (51)
14,7% (18)
10,5% (6)
14,1% (27)
0,660
Bloqueador de receptor de angiotensina
12,2% (44)
5,2% (6)
17,5% (10)
14,7% (28)
0,019
Análise estatística: teste de qui-quadrado com resíduo ajustado.
A baixa adesão à terapia medicamentosa foi a principal causa de IC descompensada, seguida por infecção em pacientes com ICEFr e ICEFp, respectivamente (Tabela 4).
– Causas da descompensação da insuficiência cardíaca
Causas
Total
Fração de ejeção < 40%
Fração de ejeção 40-49%
Fração de ejeção ≥ 50%
p
% (N = 380)
31.8% (N=121)
16.6% (N=63)
51.6% (N=196)
Medicamentos
30,5% (116)
42,1% (51)
27,0% (17)
24,5% (48)
0,003
Infecção
27,1% (103)
19,0% (23)
19,0% (12)
34,7% (68)
0,003
Arritmia
18,7% (71)
15,7% (19)
19,0% (12)
20,4% (40)
0,721
Hipertensão
14,5% (55)
9,1% (11)
15,9% (10)
17,3% (34)
0,120
Isquemia miocárdica
7,6% (29)
8,3% (10)
12,7% (8)
5,6% (11)
0,174
Sobrecarga de sal
7,4% (28)
7,4% (9)
7,9% (5)
7,1% (14)
0,978
Desconhecida
18,2% (69)
18,2% (22)
23,8% (15)
16,3% (32)
0,407
Análise estatística: teste do qui-quadrado com resíduo ajustado.
Desfechos
A mortalidade hospitalar foi de 7,6%. A mortalidade geral nos oito anos de acompanhamento foi de 60,7%, sem diferença estatística entre as categorias de FE (Figura 2).
– Curva de sobrevida geral. ICFEr: insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida; ICFEI: insuficiência cardíaca com fração de ejeção intermediária; ICFEp: insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada.
A mortalidade por grupo de FE, ao longo do período de acompanhamento, está descrita na Tabela 5.
– Mortalidade durante o período de acompanhamento
Mortalidade geral
Total
Fração de ejeção < 40%
Fração de ejeção 40-49%
Fração de ejeção ≥ 50%
p
% (N = 380)
31.8% (N=121)
16.6% (N=63)
51.6% (N=196)
Hospitalar
7,6% (29)
6,6% (8)
4,8% (3)
9,2% (18)
0,453
1 mês
10,8% (41)
10,7% (13)
7,9% (5)
11,7% (23)
0,699
3 meses
14,7% (56)
13,2% (16)
14,3% (9)
15,8% (31)
0,814
12 meses
26,6% (101)
28,5% (35)
27,0% (17)
25,0% (49)
0,742
5 meses
55,0% (209)
60,3% (73)
52,4% (33)
52,6% (103)
0,439
8 meses
60,7% (231)
65,3% (79)
63,5% (40)
57,1% (112)
0,398
Análise estatística: teste ANOVA.
A taxa de sobrevida média foi de 4,7 anos (IC 95%: 3,7 – 5,6), com tendência de aumento gradual com o aumento da FE (FE reduzida: 4,3 anos; FE intermediária: 4,7 anos; e FE preservada 4,9 anos). A mortalidade cardiovascular foi responsável por quase metade das mortes (54,1%). Houve uma diferença estatisticamente significativa entre os grupos de FE quando as mortes cardiovasculares foram analisadas separadamente (p=0,031): FE reduzida 40,5%; FE intermediária 39,7%; e FE preservada 26% (Figura 3).
– Curva de sobrevida para doenças cardiovasculares, ICFEr: insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida; ICFEI: insuficiência cardíaca com fração de ejeção intermediária; ICFEp: insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada.
Análise Univariada
Quando a regressão logística univariada foi analisada com variáveis categóricas, a presença de fibrilação atrial e níveis de ureia maior que 92 mg/dL foram identificados como fatores de risco. Quando analisada como uma variável contínua, valores mais altos da pressão sistólica foram identificados como um fator protetor. Os dados coletados na chegada a emergência são descritos na Tabela 6.
– Regressão logística univariada em relação à mortalidade geral
Regressão logística univariada
p
Odds Ratio
Intervalo de confiança de 95%
ICFEr
0,245
1,44
0,78 - 2,65
ICFEI
0,62
1,2
0,58 - 2,49
ICFEp
_
1
_
Etiologia isquêmica
0,775
1,07
0,66 - 1,74
Diâmetro diastólico > 5,6 cm
0,421
1,26
0,72 - 2,12
Pressão arterial sistólica < 115 mmHg
0,494
1,22
0,69 - 2,12
Pressão arterial sistólica
0,006
0,99
0,98 - 0,99
Creatinina > 2,75 mg/dl
0,741
1,15
0,51 - 2,58
Ureia > 92 mg/dl
0,034
2,00
1,05 - 3,80
Fibrilação atrial
0,028
1,98
1,08 - 3,64
Bloqueio do ramo esquerdo
0,921
1,03
0,54 - 1,97
ICFEr: insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida; ICFEI: insuficiência cardíaca com fração de ejeção intermediária; ICFEp: insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada
Análise Multivariada
A regressão logística multivariada revelou que não houve diferença quanto às características clínicas ou taxa de mortalidade, entre os grupos de categorias diferentes de FE e etiologias de IC. Quando a morte cardiovascular foi analisada, ICFEr, ICFEI, e fibrilação atrial foram identificados como fatores de risco (Tabela 7).
– Regressão logística multivariada e mortalidade cardiovascular
Regressão logística multivariada
p
Odds Ratio
Intervalo de confiança de 95%
ICFEr
0,003
2,23
1,13 - 3,78
ICFEI
0,034
2,04
1,06 - 4,08
ICFEp
_
1
_
Fibrillation atrial
0,004
2,31
1,31 - 4,08
ICFEr: insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida; ICFEI: insuficiência cardíaca com fração de ejeção intermediária; ICFEp: insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada.
Discussão
Existe um debate sobre qual o melhor método para avaliar o prognóstico em pacientes com IC, além da FE, levando-se em consideração a etiologia isquêmica, o remodelamento ventricular, comorbidades, entre outros.7,17,18 Sabe-se também que a FE é uma medida dinâmica, com uma variação intraobservador e interobservador de 7%, sendo possível reclassificar 80% dos pacientes com IC.3,19-21 Em sua última diretriz sobre IC de 2016, a Sociedade Europeia de Cardiologia recomenda identificar aqueles pacientes com ICFEI. Nas diretrizes de 2013 para o manejo da IC da American Heart Association, American College of Cardiology, e Heart failure Society of America, utilizam-se o termo “borderline” para pacientes com característics clínicas similares à ICFEp e “melhores” (improved) para pacientes isquêmicos com melhora na FE após evento agudo, mas ambos os termos como uma subclassificação da ICFEp. A atualização de 2017 não menciona uma nova classificação para a FE.1 A Sociedade Brasileira de Cardiologia, em sua diretriz mais recente sobre IC (2018), também adotou o termo ICFEI de uma maneira dinâmica, com uma prevalência de aproximadamente 10-20%, o que está de acordo com os nossos achados no presente estudo (prevalência de 17%).3,7,18
Em relação às características clínicas, os pacientes com ICFEI apresentam prevalência intermediária de comorbidades em comparação aos pacientes com ICFEr e ICFEp.3,13,14,21 A etiologia isquêmica parece ter prevalência similar em pacientes com ICFEI e paciente com ICFEr, em concordância com o presente estudo.3,7,14,21 No entanto, outros estudos relataram prevalência semelhante de comorbidades entre pacientes com ICFEI e ICFEp.13,14
O I Registro Brasileiro de IC Aguda (BREATHE), publicado em 2015, apresentou uma mortalidade hospitalar de 13%, ao passo que registros norte-americanos e europeus relatam uma taxa de mortalidade hospitalar de 4%. Esse dado indica diferenças importantes em relação à mortalidade hospitalar entre países desenvolvidos e em desenvolvimento. No presente estudo, a mortalidade hospitalar foi de 8%. Tal fato pode ser explicado pelo local do estudo, um hospital terciário, referência em cardiologia, equipado com uma unidade coronariana. Assim como no estudo BREATHE, a baixa adesão medicamentosa e infecção foram as principais causas de IC descompensada. Enquanto a primeira foi mais expressiva na população com ICFEr, a segunda mais comum na ICFEp. Pacientes com ICFEI apresentaram uma maior tendência a descompensar por isquemia miocárdica, o que pode explicar por que essa população apresentou maior etiologia isquêmica. Estudos recentes com pacientes com ICFEI aguda não investigaram a causa de descompensação.13,14,16
Há um entendimento clássico de que quanto maior a FE, maior a taxa de sobrevida, o que sugere um papel prognóstico importante da FE.8 Estudos recentes que analisaram a mortalidade em pacientes com ICFEI mostraram resultados conflitantes.3,24,25 Enquanto em alguns desses estudos não houve diferença na mortalidade geral entre os grupos,10,13,14 em outros, foram detectadas diferenças nas taxas de mortalidade entre ICFEr e ICFEp7,8,21 ou similar com pacientes com ICFEp.12,16,20,23 No presente estudo, não foi detectada diferença na mortalidade geral entre as três categorias de FE. Contudo, quando foram analisadas mortes cardiovasculares, os pacientes com ICFEI apresentaram pior prognóstico, similar aos pacientes com ICFEr. Isso pode ser explicado pelo fato que a maioria dos pacientes com ICEFI apresentavam isquemia miocárdica, um fator de pior prognóstico. Em nosso estudo, não conseguimos comprovar relação direta entre mortalidade e etiologia isquêmica por meio da regressão logística. Outra possível interferência é o impacto de comorbidades sobre mortes não cardiovasculares em pacientes com ICFEp.
Foi realizada regressão logística univariada para identificar o valor prognóstico de algumas características dos pacientes com IC em relação à mortalidade geral. Níveis elevados de ureia foram identificados como um fator de risco, e elevada pressão arterial identificada como um fator protetor. Esse dado está de acordo com o escore ADHERE (Acute Decompensated Heart Failure National Registry) em pacientes admitidos com IC aguda, que demonstrou pior prognóstico em pacientes com pressão sistólica inferior a 115 mmHg, níveis de creatinina maior que 2,75 mg/dL e de ureia maior que 92 mg/dL.5 A fibrilação atrial também foi um fator de risco nas análises univariada e multivariada, o que está de acordo com estudos prévios.26,27 Na análise multivariada de dados de mortalidade cardiovascular, pacientes com ICFEr e ICFEI apresentaram risco de morte duas vezes maior que pacientes com ICFEp, em conformidade com estudos recentes,14,16mas discordantes com estudos que não apresentaram diferença na mortalidade entre categorias de FE.10-12,15
O plano de ação global para a prevenção e controle de doenças crônicas não transmissíveis (2013-2020) da Organização Mundial de Saúde foi criado com a intenção de diminuir o impacto dessas doenças principalmente reduzindo-se os fatores de risco. Ao se comparar dados sobre doença cardiovascular e mortalidade, incluindo pacientes com IC, encontraram-se diferenças ao se comparar países desenvolvidos e em desenvolvimento.28 No Brasil, a IC é principalmente causada por doenças isquêmicas, hipertensivas e valvares, e ainda representa uma importante manifestação cardíaca da doença de Chagas e doenças reumáticas. Os recursos e a abordagem necessários aos pacientes com IC muitas vezes não são providos pelo sistema público de saúde local, causando um impacto negativo na hospitalização e mortalidade, como mostrado neste estudo, em comparação a países desenvolvidos. Estudos observacionais e registros têm se tornado extremamente importantes para ajudar a orientar estratégias de saúde pública de acordo com demandas e recursos locais.29 Em um estudo recente sobre ICEFI, os autores descreveram achados variados em relação a características clínicas e fenotípicas, e desfechos e tratamentos em pacientes com ICFEI, justificando a complexa análise dessa população. Esperamos que nosso estudo possa contribuir para o melhor entendimento dessa questão.30
Limitações
A pequena amostra de 380 pacientes pode explicar o fato de o modelo regressão logística não ter sido capaz de mostrar significância estatística em relação a características importantes dos pacientes com IC. O estudo foi conduzido em um único centro de atenção terciária, referência em cardiologia, o que pode limitar a validação externa do estudo. Uma vez que a mortalidade foi verificada pelo Sistema de Informação sobre Mortalidade, podem ter ocorrido perdas de seguimento. Devido a dificuldades logísticas, nenhum dos pacientes foi contatado após a alta hospitalar para se verificar reinternação hospitalar, a qual é um importante desfecho.
Conclusão
Não houve diferença na sobrevida geral entre os pacientes com ICFEr, ICFEI, e ICFEp. Pacientes com ICFEI e pacientes com ICFEr apresentaram maior mortalidade por doença cardiovascular em comparação a pacientes com ICFEp. A mortalidade hospitalar foi maior em comparação a de países desenvolvidos. Pacientes com ICFEI apresentaram características clínicas intermediárias às observadas entre as categorias de FE, e isquemia como principal causa da IC.
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Vinculação Acadêmica
Este artigo é parte de dissertação de Mestrado de Lucas Celia Petersen pelo Instituto de Cardiologia de Porto Alegre.
Fontes de Financiamento.O presente estudo foi financiado pelo CNPq.
Original ArticleSurvival of Patients with Acute Heart Failure and Mid-range Ejection Fraction in a Developing Country – A Cohort Study in South Brazil0000-0002-3958-8521PetersenLucas Celia123DanzmannLuiz Claudio12BartholomayEduardo12BodaneseLuiz Carlos10000-0002-0151-3460DonayBrenda Gonçalves1MagedanzEllen Hettwer1AzevedoAdriana Vier1PorciunculaGustavo Farias10000-0002-3314-9712MiglioranzaMarcelo Haertel45BrazilHospital São Lucas, Porto Alegre, RS - BrazilBrazilHospital Universitário da Universidade Luterana do Brasil, Canoas, RS - BrazilBrazilHospital Moinhos de Vento, Porto Alegre, RS - BrazilBrazilInstituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul - Laboratório de Pesquisa e Inovação em Imagem Cardiovascular, Porto Alegre, RS - BrazilBrazilPrevencor - Hospital Mãe de Deus, Porto Alegre, RS - BrazilMailing Address: Lucas Celia Petersen • Hospital São Lucas PUC-RS – Av. Ipiranga, 6690. Postal Code 90619-900, Porto Alegre, RS – Brazil E-mail: lucaspetersen@hotmail.com
Author Contributions
Conception and design of the research: Petersen LC, Danzmann LC, Bodanese LC, Miglioranza MH; Acquisition of data: Petersen LC, Donay BG, Magedanz EH, Azevedo AV, Porciuncula G; Analysis and interpretation of the data: Petersen LC, Oliveira EB, Bodanese LC, Miglioranza MH; Statistical analysis: Petersen LC, Miglioranza MH; Obtaining financing and Writing of the manuscript: Petersen LC; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Petersen LC, Danzmann LC, Miglioranza MH.
Potential Conflict of Interest
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
AbstractBackground
Heart Failure with mid-range Ejection Fraction (HFmEF) was recently described by European and Brazilian guidelines on Heart Failure (HF). The ejection fraction (EF) is an important parameter to guide therapy and prognosis. Studies have shown conflicting results without representative data from developing countries.
Objective
To analyze and compare survival rate in patients with HFmEF, HF patients with reduced EF (HFrEF), and HF patients with preserved EF (HFpEF), and to evaluate the clinical characteristics of these patients.
Methods
A cohort study that included adult patients with acute HF admitted through the emergency department to a tertiary hospital, reference in cardiology, in south Brazil from 2009 to 2011. The sample was divided into three groups according to EF: reduced, mid-range and preserved. A Kaplan-Meier curve was analyzed according to the EF, and a logistic regression analysis was done. Statistical significance was established as p < 0.05.
Results
A total of 380 patients were analyzed. Most patients had HFpEF (51%), followed by patients with HFrEF (32%) and HFmEF (17%). Patients with HFmEF showed intermediate characteristics related to age, blood pressure and ventricular diameters, and most patients were of ischemic etiology. Median follow-up time was 4.0 years. There was no statistical difference in overall survival or cardiovascular mortality (p=.0031) between the EF groups (reduced EF: 40.5% mortality; mid-range EF 39.7% and preserved EF 26%). Hospital mortality was 7.6%.
Conclusion
There was no difference in overall survival rate between the EF groups. Patients with HFmEF showed higher mortality from cardiovascular diseases in comparison with HFpEF patients. (Arq Bras Cardiol. 2021; 116(1):14-23)
Heart Failure (HF) is a complex syndrome considered one of the major causes of hospital admission, morbidity, and mortality worldwide.1-3 Observational studies have described mortality rates from HF ranging from 4% to 12% during hospitalization and 20% to 30% one year after discharge. Readmission rates are also high ranging from 20% to 30% in 90 days and up to 60% in one year.3-6 Advances in cardiovascular therapy have been associated with a higher life expectancy and increased prevalence of HF in the elderly population, creating the need for a better knowledge of epidemiology, diagnosis and therapeutics of this important public health disease in developed and developing countries.
Although ejection fraction (EF) is not an ideal parameter to stratify HF patients, it has been historically used to guide therapy and determine prognosis in clinical practice.7,8 To stimulate research and better categorize HF patients, the European Society of Cardiology created a new EF category in its recent guideline – HF with mid-range EF (HFmEF) – addressing patients with EF between 40-49%.1 This new classification was also adopted by the Brazilian Society of Cardiology by the 2018 guideline on HF.3 Since then, many studies have described the clinical outcomes and characteristics of the HFmEF population, with conflicting results.9 While some studies with acute and chronic HF patients have shown similar survival among the three EF categories,10-14 others have shown better survival of HFmEF and HF with preserved EF (HFpEF) as compared with HF patients with reduced EF (HFrEF).15,16
Data about HFmEF patients in Brazil and in developing countries are scarce in the literature. The objective of this study is to analyze survival and clinical characteristics of patients with HFmEF in comparison with patients admitted with acute HF (AHF) presenting reduced or preserved EF.
MethodsStudy Design and Population
This was a prospective cohort study, derived from a clinical registry of 424 consecutive patients admitted with AHF to the emergency department of São Lucas hospital / Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, during the period from January 2009 to December 2011 (Figure 1). The inclusion criteria were: 1) age above 18 years old; 2) AHF diagnosis defined by the Framingham criteria and later confirmed with transthoracic echocardiography. Patients who did not realize an echocardiography during the hospital stay were excluded. The clinical registry protocol was approved by the Research Ethics Committee of São Lucas Hospital (city of Porto Alegre) and a databank of AHF was developed. An informed consent form was obtained from participants.
– Study population with median follow-up of 4.0 years; HF: heart failure.
Sample size calculation was based on the Meta-Analysis Global Group in Chronic Heart Failure (MAGGIC), published in 2012. To observe a difference in mortality, it would be needed between 330 and 364 patients, with an 80% power and a 5% alpha error (Roasoft and WinPepi Sample Size Calculator Software).
Clinical Assessment and Data Collection
Clinical assessment and treatment of patients included in the study were conducted by the emergency physician and the cardiology team on call according to the institutional routine protocol, without interference from the researchers. Data collection was done using a structured research form and medical chart reviews.
Patient’s initial signs and symptoms were registered at arrival to the emergency department by assessment of clinical status, hemodynamic profile, vital signs and New York Heart Association functional class, prior to admission. In addition to the treatment prescribed during the hospital stay, medications used at home and prescribed on discharge were also evaluated.
Causes of HF decompensation were analyzed: myocardial ischemia (if any type of myocardial revascularization was performed during hospital stay); uncontrolled hypertension (if hypertension stage ≥ II on arrival); arrhythmia (any non-sinus rhythm, except for permanent atrial fibrillation with controlled ventricular rate); poor medication adherence; infection (diagnosis during hospital stay).
Ischemic etiology of HF was considered when previous or recent myocardial revascularization was performed; functional test with ischemia higher than 10%; and anatomical examination revealing stenosis greater than 50% in the left main coronary artery or 70% in the proximal left anterior descending artery or other two coronary vessels. Self-reported comorbidities or those diagnosed during hospital stay were also registered.
As part of the institutional protocol, every patient underwent a 12-lead electrocardiography, chest radiography, laboratory exams (complete blood count, electrolytes, renal function, lipid profile, glucose, and urine analysis) and a transthoracic echocardiogram with measurement of EF by Simpson’s method.
The sample was divided in three groups according to left ventricular EF measured on echocardiogram: reduced (<40%), mid-range (40-49%) and preserved (≥ 50%). The diagnosis of HFpEF was made according to existing guidelines, based mainly on atrial diameter, left ventricular mass and diastolic function.
Follow-up and Outcomes
Outcome data were obtained through medical chart review and through the Mortality Information System of the Health Center Information of the Rio Grande do Sul state to identify mortality and cause of death until December 2017.
Direct cause of death was established according to the International Classification of Diseases 10th edition.
The primary outcome assessed was overall mortality and secondary outcome was mortality from cardiovascular causes (acute myocardial infarction, HF, stroke, and arrhythmia).
Statistical Analysis
Continuous variables with normal distribution (analyzed by the Kolmogorov-Smirnov test) were expressed as average and standard deviation or median and interquartile range, as appropriate. Comparison between categorical variables was performed by the chi-square test, and comparison between continuous variables was performed by analysis of variance (ANOVA) and Bonferroni post hoc test. Survival curves were estimated by the Kaplan-Meier method, using the log rank test statistics to compare EF categories. Univariate and multivariate logistic regression were assessed to determine the main variables related to mortality. Statistical significance was established with a p value < 0.05. Statistical analysis was performed using the Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) Statistics, version 21.0.0.
Results
Of 424 patients admitted with AHF, 380 patients were studied (Figure 1). Most of patients had HFpEF (51.6%), followed by HFrEF (31.8%) and HFmEF (16.6%). Average age was 68 ±13 years old, mostly females (53%). The median follow up time was 4.0 years (interquartile range: 0.92 – 7.62 years).
Clinical Characteristics
The patient population with HFpEF was mostly older women with higher levels of blood pressure and lower heart rate and left ventricle dimensions. The HFrEF group was mostly composed of young men with lower levels of blood pressure and higher heart rate and left ventricle dimensions. Patients with HFmEF presented intermediate characteristics between HFpEF and HFrEF population regarding to age, gender, blood pressure, heart rate and ventricle dimensions (Tables 1 and 2).
– Demographic data and comorbidities of patients with heart failure according to ejection fraction
Characteristics
Total
Ejection fraction < 40%
Ejection fraction 40-49%
Ejection fraction ≥ 50%
p
% (N = 380)
31.8% (N=121)
16.6% (N=63)
51.6% (N=196)
Demographics
Age (mean in years)
68.1 ±13.8
64.0 ±12,6b
66.6 ±15,3ab
71.3 ±13,4a
<0.001
Female
52.9% (201)
35.5%(43)b
52.4%(33)ab
63.8%(125)a
<0.001
Body Mass Index (mean in Kg/m2)
28.1 ±6,5
26.6 ±6,1
29.2 ±6,3
28.6 ±6,6
0.100
Comorbidities
Ischemic etiology
40.0% (152)
46.3% (56)
52.4% (33)
32,1% (63)
0.004
Hypertension
93.2% (354)
90.1% (109)
92.1% (58)
95.4% (187)
0.176
Dyslipidemia
74.8% (243)
76.2% (80)
76.9% (40)
73.2% (123)
0.796
Chronic Renal Disease
46.2% (156)
42.1% (45)
57.9% (33)
44.8% (78)
0.135
Diabetes Mellitus
45.9% (169)
43.9% (50)
50.8% (32)
45.5% (87)
0.668
Valvulopathy
35.1% (99)
28,1% (25)
36.2% (17)
39.0% (57)
0.230
Chronic Obstructive Pulmonary Disease
32.2% (111)
42.1%(45)
21.1% (12)
29.8% (54)
0.014
Implantable Cardiac Device
20.7% (78)
27.3% (33)
24.6% (15)
15.5% (30)
0.031
Atrial Fibrillation
20.0% (76)
5.8% (22)
2.1% (8)
12.1% (42)
0.085
Left Bundle Branch Block
16.3% (62)
7.1% (27)
2.9% (11)
6.3% (24)
0.133
Stroke
17.5% (62)
16.2% (18)
12.3% (7)
19.8% (37)
0.390
Hypothyroidism
18.0% (49)
16.7% (14)
28.9% (13)
15.4% (22)
0.112
Alcohol abuse
19.4% (67)
32.4% (34)
12.5% (7)
14.1% (26)
<0.001
Smoking
17.7% (63)
25.9% (29)
11.9% (7)
14.6% (27)
0.021
Cancer
12.0% (43)
12.4% (14)
3.4% (2)
14.5% (27)
0.070
Statistical analysis: Chi-square test with adjusted residual and ANOVA with Bonferroni test when applied (small letters a and b).
– Clinical, laboratory and image data on admission
Characteristics
Total
Ejection fraction < 40%
Ejection fraction40-49%
Ejection fraction ≥ 50%
p
% (N = 380)
31.8% (N=121)
16.6% (N=63)
51.6% (N=196)
Demographics
Systolic Blood Pressure (mean in mmHg)
140 (±35)
128 (±26)b
139 (±33)ab
147 (±39)a
<0.001
Heart Rate (mean in bpm)
91 (±23)
96 (±22)a
89 (±20)ab
88 (±22)b
0.006
Hemoglobin (mg/mL)
12.0 (±2.6)
12.6 (±2.5)a
11.9 (±2.3)ab
11.6 (±2.6)b
0.004
Creatinine (mg/dL)
1.8 (±1.2)
1.9 (±1.5)
1.9 (±0.9)
1.8 (±1.2)
0.615
Urea (mg/dL)
71 (±46)
70 (±48)
76 (±40)
71 (±50)
0.766
Sodium (mg/dL)
137 (±17)
139 (±4.4)
139 (±3.1)
137 (±2.5)
0.324
Potassium (mg/dL)
4.3 (±0.7)
4.4 (±0.8)ab
4.5 (±0.6)a
4.2 (±0.7)b
0.017
Left Ventricle Systolic Diameter (cm)
3.5 (±1.8)
5.0 (±1.6)a
4.0(±1.5)b
3.1 (±0.8)c
<0.001
Left Ventricle Diastolic Diameter (cm)
4.7 (±2.0)
5.7 (±1.8)a
5.2 (±1.9)b
4.8 (±0.9)b
<0.001
Left Atrium Diameter (cm)
3.9 (±1.7)
4.3 (±1.3)
4.0 (±1.5)
4.3 (±0.9)
0.182
Statistical analysis: ANOVA test - with Bonferroni test when applied (small letters a, b and c).
In the population with HFmEF patients, plasma potassium levels were higher at admission and myocardial ischemia was the main HF etiology (Table 1). Patients with HFmEF had a smaller prevalence of chronic obstructive pulmonary disease, tobacco and alcohol use. Patients with HFrEF had a higher use of angiotensin converting enzyme inhibitor, antimineralocorticoid, digoxin and loop diuretics, and more implantable electronic cardiac devices (Tables 2 and 3). Most patients presented with a “wet and warm” hemodynamic profile on admission, with no difference between the EF groups.
– Medications at home
Medications
Total
EF < 40%
EF 40-49%
EF ≥ 50%
p
% (N = 380)
31.8% (N=121)
16.6% (N=63)
51.6% (N=196)
Loop diuretic
60.1% (218)
67.0% (77)
66.7% (38)
53.9% (103)
0.043
Angiotensin converting enzyme inhibitor
51.5% (187)
63.5% (73)
38.6% (22)
48.2% (92)
0.043
Betablocker
49.0% (179)
50.0% (58)
45.6% (26)
49.5% (95)
0.641
Acetylsalicylic Acid
40.7% (149)
44.0% (51)
45.6% (26)
37.3% (72)
0.367
Statin
43.3 (156)
43.0% (49)
50.0% (28)
41.6% (79)
0.533
Digoxin
25.6% (93)
40.0% (46)
24.6% (14)
17.3% (33)
<0.001
Oral antidiabetic
20.9% (76)
19.1% (22)
17.5% (10)
23.0% (44)
0.568
Insulin
19.3% (70)
20.9% (24)
24.6% (14)
16.8% (32)
0.370
Mineralocorticoid Receptor Antagonist
18.5% (67)
27.0% (31)
22.8% (13)
12.0% (23)
0.003
Calcium Channel Blocker
16.9% (61)
8.8% (10)
15.8% (9)
22.1% (42)
0.011
Thiazide Diuretic
14.6% (53)
14.0% (16)
14.0% (8)
15.2% (29)
0.954
Oral anticoagulation
14.0% (51)
14.7% (18)
10.5% (6)
14.1% (27)
0.660
Angiotensin Receptor Blocker
12.2% (44)
5.2% (6)
17.5% (10)
14.7% (28)
0.019
Statistical analysis: Chi-Square test with adjusted residual.
Poor adherence to medical therapy was the main cause of HF decompensation, followed by infection in patients with HFrEF and HFpEF respectively (Table 4).
– Causes of decompensation
Characteristics
Total
EF < 40%
EF 40-49%
EF ≥ 50%
p
% (N = 380)
31.8% (N=121)
16.6% (N=63)
51.6% (N=196)
Causes of decompensation
Medications
30.5% (116)
42.1% (51)
27.0% (17)
24.5% (48)
0.003
Infection
27.1% (103)
19.0% (23)
19.0% (12)
34.7% (68)
0.003
Arrhythmia
18.7% (71)
15.7% (19)
19.0% (12)
20.4% (40)
0.721
Hypertension
14.5% (55)
9.1% (11)
15.9% (10)
17.3% (34)
0.120
Myocardial Ischemia
7.6% (29)
8.3% (10)
12.7% (8)
5.6% (11)
0.174
Salt overload
7.4% (28)
7.4% (9)
7.9% (5)
7.1% (14)
0.978
Unknown
18.2% (69)
18.2% (22)
23.8% (15)
16.3% (32)
0.407
Statistical analysis: Chi-square test with adjusted residual.
Outcomes
In-hospital mortality was 7.6%. Overall mortality in the eight years of follow- up was 60.7%, with no significant difference between the EF categories (Figure 2).
– Overall survival curve. HFrEF (heart failure with reduced ejection fraction); HFmrEF (heart failure with mid-range ejection fraction); HFpEF (heart failure with preserved ejection fraction).,
Mortality in the EF groups through the follow-up time is described in Table 5.
– Mortality during study follow up
Overall Mortality
Total
EF < 40%
EF 40-49%
EF ≥ 50%
p
% (N = 380)
31.8% (N=121)
16.6% (N=63)
51.6% (N=196)
In Hospital
7.6% (29)
6.6% (8)
4.8% (3)
9.2% (18)
0.453
1 month
10.8% (41)
10.7% (13)
7.9% (5)
11.7% (23)
0.699
3 months
14.7% (56)
13.2% (16)
14.3% (9)
15.8% (31)
0.814
12 months
26.6% (101)
28.5% (35)
27.0% (17)
25.0% (49)
0.742
5 years
55.0% (209)
60.3% (73)
52.4% (33)
52.6% (103)
0.439
8 years
60.7% (231)
65.3% (79)
63.5% (40)
57.1% (112)
0.398
Statistical analysis: ANOVA test.
Mean survival rate was 4.7 years (CI 95%: 3.7 – 5.6), with the tendency of a gradual increase with the EF (reduced EF: 4.3 years; mid-range EF: 4.7 years; and preserved EF: 4.9 years). Cardiovascular mortality was responsible for nearly half of the deaths (54.1%). There was a statistically significant difference between the EF groups when cardiovascular deaths were analyzed separately (p=0.031) – reduced EF: 40.5%; mid-range EF: 39.7%; and preserved EF: 26% (Figure 3).
– Survival curve for cardiovascular cause. HFrEF (heart failure with reduced ejection fraction); HFmrEF (heart failure with mid-range ejection fraction); HFpEF (heart failure with preserved ejection fraction).
Univariate Analysis
When univariate logistic regression was analyzed with categorical variables, the presence of atrial fibrillation and urea levels higher than 92 mg/dL were identified as risk factors. When analyzed as a continuous variable, higher values of systolic blood pressure were identified as a protective factor. Data collected at arrival to the emergency department are described in Table 6.
– Univariate logistic regression in relation to overall mortality
Univariate Logistic Regression
p
Odds Ratio
Confidence Interval 95%
HFrEF
0.245
1.44
0.78 - 2.65
HFmEF
0.62
1.2
0.58 - 2.49
HFpEF
_
1
_
Ischemic Etiology
0.775
1.07
0.66 - 1.74
Diastolic diameter > 5.6 cm
0.421
1.26
0.72 - 2.12
Systolic Blood Pressure < 115 mmHg
0.494
1.22
0.69 - 2.12
Systolic Blood Pressure
0.006
0.99
0.98 - 0.99
Creatinine > 2.75 mg/dl
0.741
1.15
0.51 - 2.58
Urea > 92 mg/dl
0.034
2.00
1.05 - 3.80
Atrial fibrillation
0.028
1.98
1.08 - 3.64
Left bundle branch block
0.921
1.03
0.54 - 1.97
HFrEF: heart failure with reduced ejection fraction; HFmrEF: heart failure with mid-range ejection fraction; HFpEF: heart failure with preserved ejection fraction.
Multivariate Analysis
Multivariate logistic regression revealed that there was no difference in clinical characteristics or mortality rate between the groups of EF categories and HF etiologies. When cardiovascular death was analyzed, HFrEF, HFmrEF and atrial fibrillation were identified as risk factors (Table 7).
– Multivariate logistic regression and cardiovascular mortality
Multivariate Logistic Regression
p
Odds Ratio
Confidence Interval 95%
HFrEF
0.003
2.23
1.13 - 3.78
HFmEF
0.034
2.04
1.06 - 4.08
HFpEF
_
1
_
Atrial Fibrillation
0.004
2.31
1.31 - 4.08
HFrEF (heart failure with reduced ejection fraction); HFmrEF (heart failure with mid-range ejection fraction); HFpEF (heart failure with preserved ejection fraction).
Discussion
There is a debate about how to better evaluate the prognosis in HF patients beyond EF, also considering ischemic etiology, ventricular remodeling, comorbidities, among others.7,17,18 It is also known that EF is a dynamic measure with an intra- and inter-observer variability of 7%, making it possible to reclassify 80% of the HF patients.3,19-21 In its last 2016 guidelines on HF, the European Society of Cardiology recommends identifying those patients with HFmEF. The American Heart Association / American College of Cardiology / Heart failure Society of America, in the 2013 guideline for the management of HF, use the term “borderline” for patients with clinical characteristics similar to HFpEF, and “improved” for ischemic patients with improved EF after the acute event, but both as HFpEF subclassification. The focused 2017 update does not mention a new EF classification.1 The Brazilian Society of Cardiology in its latest 2018 HF guideline, also adopted the term HFmEF in a dynamic manner, with a prevalence of approximately 10-20%, in agreement with the 17% prevalence in the present study.3,7,18
In regard to clinical characteristics, patients with HFmEF have intermediate prevalence of comorbidities in relation to HFrEF and HFpEF patients.3,13,14,21 The prevalence of ischemic etiology seems to be similar in HFmEF and HFrEF patients, in agreement with the present study.3,7,14,21 However, other studies have reported similar prevalence of comorbidities between patients with HFmEF and HFpEF.13,14
The I Brazilian Registry of Acute Heart Failure (BREATHE) published in 2015 showed a hospital mortality of 13%, while American and European registries have reported 4% hospital mortality rate. This data indicates important differences regarding in-hospital mortality between developed and developing countries. In the present study, in-hospital mortality was 8%. This may be explained by the place of the study, a tertiary care hospital, reference in cardiology, with a coronary care unit. As in the BREATHE study, poor medication adherence and infection were the main causes of HF decompensation. The first was more representative in the HFrEF population, while the second in the HFpEF. Patients with HFmEF had a higher tendency to decompensate due to myocardial ischemia, which may explain why this population had a higher ischemic etiology. Recent studies with acute HFmEF patients did not investigate the cause of decompensation.13,14,16
There is a classical understanding that the higher the EF, the higher the survival rate, supporting an important prognostic role of EF.8 Recent studies that analyzed mortality in HFmEF patients showed conflicting results.3,24,25 In some of these studies, there was no difference in overall mortality between the groups,10,13,14 while in others, showed mortality rates between HFrEF and HFpEF 7,8,21 or similar with HFpEF patients.12,16,20,23 In the present study, there was no difference in overall mortality between the three EF categories. However, when cardiovascular deaths were analyzed, patients with HFmEF had a worse prognosis, similar to HFrEF patients. This may be explained by the fact that most of HFmEF patients had myocardial ischemia, a poor prognostic factor.17 In our study, we were unable to proof a direct relation between mortality related to ischemic etiology through logistic regression. Another possible interference is the impact of comorbidities on non-cardiovascular deaths in HFpEF patients.
Univariate logistic regression was made to identify the prognostic value of some characteristics of HF patients regarding overall mortality. An elevated level of urea was identified as a risk factor and a higher blood pressure was identified as a protective factor. This data agrees with the ADHERE score (Acute Decompensated Heart Failure National Registry) in patients admitted with acute heart failure that demonstrated worse prognosis in patients with systolic blood pressure below 115mmHg, levels of creatinine above 2.75 mg/dL and urea above 92 mg/dL.5 Atrial fibrillation was also a risk factor in the univariate and multivariate analysis, which also agrees with previous studies.26,27 In the multivariate analysis with cardiovascular mortality data, HFrEF and HFmEF showed a twofold mortality risk when compared with HFpEF patients in agreement with recent studies,14,16 but in discordance with studies that did not show a difference in mortality between EF categories.10-12,15
The ‘Global action plan for the prevention and control of noncommunicable diseases 2013-2020’ was created by the World Health Organization with the intention to reduce the impact of these diseases manly by risk factor reduction. When comparing data on cardiovascular disease and mortality, including HF patients, there have been differences when comparing developed and developing countries.28 In Brazil, HF is mainly caused by ischemic, hypertensive and valve diseases, and still represent an important cardiac manifestation of Chagas disease and rheumatic disorders. The resources and management required by HF patients that are often not met by local public health systems, causing negative impact on hospitalization and mortality, as shown in this study, when compared with developed countries. Observational studies and registries become extremely important to help guide effective public health strategies according to local demands and resources.29 In a recent ‘state of the art’ study about HFmEF, the authors reported various findings regarding clinical characteristics and phenotypes, and outcomes and treatment in patients with HFmEF, justifying the complex analysis of this patient population. We hope that our study can add to a better understanding of this issue.30
Limitations
The small sample of 380 patients may explain the fact that the logistic regression model was not able to show statistical significance about important characteristics of HF patients. The study was conducted in a single tertiary center, reference in cardiology, which may limit the external validation of the study. As mortality was verified through the Mortality Information System, losses to follow-up may have occurred. Due to logistic difficulties, no contact was made with any of the patients after hospital discharge to verify readmission, an important outcome.
Conclusion
There was no difference in overall survival between HF patients with reduced, intermediate, and preserved EF. HFmEF and HFrEF patients had a higher mortality from cardiovascular cause when compared with HFpEF patients. Hospital mortality was higher when compared with developed countries. HFmEF patients had clinical characteristics intermediate between EF categories, and ischemia as the main cause of HF.
Study Association
This article is part of the a Master Degree thesis submitted by Lucas Celia Petersen, from Instituto de Cardiologia de Porto Alegre.