Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC kWTwSfMyLBLYkPsm3sTgPNx S0066-782X2020001300907 abc.20200482 10.36660/abc.20200482 Artigo Original A Gravidade da Doença Afeta os Parâmetros de Repolarização Ventricular em Pacientes com COVID-19 0000-0002-3000-4200 Koc Mevlut 1 Sumbul Hilmi Erdem 2 Gulumsek Erdinc 2 Koca Hasan 1 Bulut Yurdaer 3 Karakoc Emre 3 Turunc Tuba 4 Bayrak Edip 4 Ozturk Huseyin Ali 2 Aslan Muhammed Zubeyir 2 Demirtas Abdullah Orhan 1 Icen Yahya Kemal 1 Adana Health Practice and Research Center Department of Cardiology Adana Turquia Adana Health Practice and Research Center - Department of Cardiology, Adana - Turquia Adana Health Practice and Research Center Department of Internal Medicine Adana Turquia Adana Health Practice and Research Center - Department of Internal Medicine, Adana - Turquia Cukurova University Faculty of Medicine Department of Internal Medicine Adana Turquia Cukurova University - Faculty of Medicine - Department of Internal Medicine, Adana - Turquia Adana Health Practice and Research Center Department of Infectious Disease Adana Turquia Adana Health Practice and Research Center - Department of Infectious Disease, Adana - Turquia Correspondência: Mevlut Koc • University of Health Sciences - Adana Health Practice and Research Center - Department of Cardiology - Adana City Hospital Deparment of cardio Adana Adana 01100 - Turquia. E-mail: drmevlutkoc@gmail.com

Contribuição dos Autores

Concepção e desenho da pesquisa: Sumbul HE, Koca H; Obtenção de dados: Gulumsek E, Koca H, Turunc T, Bayrak E, Ozturk HA, Demirtas AO; Análise e interpretação dos dados: Koc M, Bulut Y, Bayrak E, Aslan MZ; Análise estatística: Koc M, Icen YK; Redação do manuscrito: Koc M, Sumbul HE, Turunc T; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Koc M, Karakoc E, Ozturk HA.

Potencial Conflito de Interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 07 12 2020 11 2020 115 5 907 913 19 05 2020 21 07 2020 05 08 2020 This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License Resumo Fundamento:

Não há estudos avaliando o intervalo Tpico-Tfim (Tpe), a relação Tpe/QT e a relação Tpe/QTc para avaliar arritmias cardíacas em pacientes com COVID-19.

 Objetivo:

Visamos investigar se há alterações nos intervalos QT, QTc e Tpe e nas relações Tpe/QT e Tpe/QTc em pacientes com COVID-19.

 Métodos:

O estudo incluiu 90 pacientes com infecção por COVID-19 e 30 controles saudáveis pareados por sexo e idade. Foram aferidos os intervalos QT, QTc e Tpe e as relações Tpe/QT e Tpe/QTc. Os participantes incluídos no estudo foram divididos nos seguintes 4 grupos: controles saudáveis (grupo I), pacientes com COVID-19 sem pneumonia (grupo II), pacientes com COVID-19 e pneumonia leve (grupo III) e pacientes com COVID-19 e pneumonia grave (grupo IV). Significância estatística foi definida por valor p < 0,05.

 Resultados:

Verificou-se que a frequência cardíaca basal, a presença de hipertensão e diabetes, a contagem de leucócitos, o nitrogênio ureico no sangue, a creatinina, o potássio, o aspartato aminotransferase, a alanina aminotransferase, o NT-proBNP, a proteína C reativa de alta sensibilidade, o dímero-D, a TncI-as, o intervalo Tpe, a relação Tpe/QT e a relação Tpe/QTc aumentaram do grupo I para o grupo IV e foram significativamente mais altos em todos os pacientes do grupo IV (p < 0,05). A pressão arterial sistólica, a hemoglobina e os níveis de cálcio eram menores no grupo IV e significativamente menores em comparação com os demais grupos (< 0,05). Os intervalos QT e QTc eram semelhantes entre grupos. Determinou-se que os níveis elevados de frequência cardíaca, cálcio, dímero-D, NT-proBNP e PCR-as eram significativamente relacionados a Tpe, Tpe/QT e Tpe/QTc.

 Conclusões:

Em pacientes com COVID-19 e pneumonia grave, o intervalo Tpe, a relação Tpe/QT e a relação Tpe/QTc, que estão entre os parâmetros de repolarização ventricular, foram aumentados, sem prolongação dos intervalos QT e QTc. A partir deste estudo, não podemos definitivamente concluir que as alterações eletrocardiográficas observadas estão diretamente relacionadas à infecção por COVID-19 ou à inflamação, mas sim associadas a cenários graves de COVID-19, que podem envolver outras causas de inflamação e comorbidades.

 Palavras-chave: COVID-19/complicações Betacoronavírus Doenças Cardiovasculares Diabetes Melitus Hipertensão Pneumonia Estudo Comparativo Introdução

Durante os últimos meses de 2019, surgiu uma nova pandemia causada pela síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2 (SARS-CoV-2), e seus efeitos ainda estão em andamento. Essa doença, denominada doença coronavírus 2019 (COVID-19), afeta principalmente o trato respiratório, mas tem uma taxa significativa (12% a 28%) de envolvimento cardíaco.1–4 Níveis aumentados de troponina T cardíaca (TnTc), troponina cardíaca I (TncI), e de TncI e TnTc de alta sensibilidade (TncI-as e TnTc-as)1,2,4 e NT-proBNP5 foram encontrados em pacientes com envolvimento cardíaco. A mortalidade aumenta nos pacientes com envolvimento cardíaco.1,6–8 O envolvimento cardíaco é multifatorial em pacientes com COVID-19.1,4,9–16 Uma vez que o envolvimento cardíaco está associado à mortalidade, é possível predizer um aumento da mortalidade devido à arritmia nestes pacientes. De fato, os pacientes com COVID-19 apresentaram arritmias fatais.1–3,9 Apesar disso, nenhum parâmetro ou classificação clara foi relatada para fornecer informações sobre a frequência das arritmias ou para predizê-las nesses pacientes. Só foi recomendado medir o QT e o QT corrigido (QTc) com antecedência, a fim de reduzir eventos arrítmicos fatais antes de iniciar a hidroxicloroquina e a azitromicina que têm sido usadas na profilaxia e tratamento de COVID-19.17

A repolarização ventricular prolongada ou comprometida está associada a arritmias potencialmente fatais, como a taquicardia ventricular (TV) e a fibrilação ventricular (FV). Existem muitos parâmetros de eletrocardiograma (ECG) relacionados à despolarização e à repolarização ventricular. Os parâmetros utilizados na prática clínica são os intervalos QT e QTc, a dispersão de QT e de QTc e o intervalo Tpico-Tfim (Tpe). As relações Tpe/QT e Tpe/QTc obtidas a partir destes parâmetros estão associadas à dispersão transmural ventricular durante a repolarização.18 O intervalo Tpe elevado indica disseminação anormal na repolarização ventricular e está associado ao risco aumentado de arritmia ventricular.19 Até onde sabemos, não há estudos sobre o QT, o QTc, o intervalo Tpe, a relação Tpe/QT e a relação Tpe/QTc com respeito ao efeito do COVID-19 nos parâmetros de repolarização ventricular. Portanto, o objetivo do nosso estudo foi o de investigar se existem alterações no QT, no QTc, no intervalo Tpe, na relação Tpe/QT e na relação Tpe/QTc em pacientes com COVID-19.

 Materiais e Métodos

Foram examinados retrospectivamente 120 pacientes com diagnóstico de COVID-19, internados em terapia intensiva, serviço de internação ou clínicas de pandemia COVID-19, entre 15 de março e 20 de abril de 2020 e submetidos ao ECG de admissão. Após a aplicação dos critérios de exclusão, o estudo incluiu 30 pacientes com COVID-19 e pneumonia grave (grupo IV, 20 homens e 10 mulheres, idade média 61,2 ± 10,1 anos), 30 pacientes com COVID-19 e pneumonia leve (grupo III, 18 homens e 12 mulheres, idade média 64,8 ± 12,3 anos), 30 pacientes com COVID-19 sem pneumonia (grupo II, 19 homens e 11 mulheres, idade média 65,2 ± 14,2 anos) e 30 controles saudáveis (17 homens e 13 mulheres, idade média 63,5 ± 13,5 anos). Para os pacientes com COVID-19 examinados neste estudo, foram considerados como critérios de exclusão os seguintes fatores: grupo de idade pediátrica (< 18 anos); ausência de medição de Tpe e QTc; doença arterial coronariana ou síndrome coronariana aguda conhecidas; doença cardíaca valvar leve a avançada; insuficiência cardíaca sistólica; qualquer tratamento médico conhecido por prolongar ou encurtar os intervalos QT ou QTc e histórico pessoal ou familiar de síncope ou parada súbita cardíaca. O estudo foi realizado de acordo com a Declaração de Helsinque e foi aprovado pelo comitê de ética local.

Os parâmetros demográficos, clínicos e bioquímicos e o ECG de 12 derivações de todos os pacientes foram obtidos de seus prontuários. Os dados demográficos de todos os pacientes como sexo, frequência cardíaca (FC) basal, pressão arterial sistólica (PAS) e pressão arterial diastólica (PAD), foram obtidos dos arquivos. Usando parâmetros bioquímicos de rotina, contagem de leucócitos, hemograma, nível sanguíneo de glicose, testes de função renal, aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT), nível sérico de cálcio, colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL), proteína C reativa de alta sensibilidade (PCR-as), dímero-D, N-terminal do peptídeo natriurético cerebral tipo B (NT-pro-BNP) e TncI-as foram registrados.

Avaliações de Eletrocardiograma de 12 Derivações

ECG de 12 derivações, realizados usando uma máquina de ECG MAC 2000 (GE medical systems information technologies, Inc., WI, EUA), em ritmo sinusal, com velocidade de 25 mm/seg e calibração padrão de 1 mv/10 mm, foram obtidos dos arquivos para todos os indivíduos. Para o intervalo QT, foi calculado o tempo do começo da onda QRS até o ponto onde a onda T se fundia com a linha isoelétrica. QTc foi calculado utilizando-se a fórmula de Bazett (QTc = QTc / √R - R). O limite superior do normal para QTc foi aceito como 450 e 460 ms para homens e mulheres, respectivamente.20 O intervalo Tpe foi definido como o tempo do pico da onda T até o ponto onde a onda T se junta e termina com a linha isoelétrica. As medições foram feitas principalmente a partir de V5. Nos casos em que V5 não era adequado para medição (amplitude < 1,5 mm), as medições foram feitas de V4 ou V6.21 As relações Tpe/QT e Tpe/QTc foram calculadas de acordo com essas medições. Todos os exames de ECG em ritmo sinusal foram avaliados por dois cardiologistas com pelo menos 5 anos de experiência em eletrofisiologia, que avaliam ≥ 2.000 pacientes com arritmias anualmente e que não conheciam o paciente ou a clínica.

 Análise Estatística

O teste de Shapiro-Wilk foi usado para distribuição normal das variáveis contínuas. As variáveis contínuas dos dados dos grupos foram indicadas como média ± desvio padrão ou mediana e intervalo interquartil. As variáveis categóricas foram especificadas como números e porcentagens. As variáveis contínuas que apresentavam distribuição normal foram comparadas pelo teste ANOVA unidirecional, enquanto o teste de Kruskal-Wallis foi usado para comparar amostras sem distribuição normal. Para os dados com distribuição normal, os testes de Scheffe e Games-Howell foram usados para comparações múltiplas de grupos, em relação à homogeneidade das variâncias. Para dados não normalmente distribuídos, o teste U Mann-Whitney ajustado de Bonferroni foi usado para comparações múltiplas entre grupos. Foi usado o teste de qui-quadrado para comparar as variáveis categóricas. As análises de correlação de Pearson e Spearman foram realizadas para determinar os parâmetros relacionados ao intervalo Tpe e as relações de Tpe/QT e Tpe/QTc. Foi realizada a análise de regressão linear para os parâmetros que estavam mais relacionados ao intervalo Tpe e às relações Tpe/QT e Tpe/QTc na análise univariada. Para evitar problemas de multicolinearidade, cada parâmetro de repolarização ventricular foi analisado separadamente em modelos diferentes. Todos os modelos foram ajustados por sexo, idade e fatores de risco cardiovascular. O coeficiente kappa foi utilizado para avaliar a variabilidade interobservador e intraobservador de todas as medidas eletrocardiográficas.

 Resultados

Conforme previamente descrito, os dados do estudo foram divididos em 4 grupos e comparados. As medidas eletrocardiográficas foram obtidas com sucesso em todos os pacientes incluídos no estudo. Os valores do kappa de Cohen que avaliam a variabilidade interobservador e intraobservador foram superiores a 90% para todos os critérios do ECG.

Dados Demográficos e Clínicos dos Grupos do Estudo

Quando os dados demográficos foram comparados de acordo com os grupos do estudo, a distribuição de idade e sexo foi semelhante entre os grupos. A frequência de hipertensão e diabetes mellitus era mais alta no grupo IV. Entre os parâmetros clínicos, foi demonstrado que os valores de PAS e PAD foram os mais baixos nos pacientes do grupo IV e eram significativamente menores em comparação com os demais grupos (Tabela 1). Também foi demonstrado que o valor basal da FC aumentou do grupo I para o grupo IV e os valores foram significativamente maiores nos pacientes do grupo IV em comparação com os demais grupos (Tabela 1). A PAS, a PAD, e os valores basais de FC dos grupos I, II, e III eram semelhantes (Tabela 1).

Achados clínicos demográficos e laboratoriais de acordo com grupo do estudo
Variável Grupo I n=30 Grupo II n=30 Grupo III n=30 Grupo IV n=30 p
Idade (anos) 63,5 ± 13,5 65,2 ± 14,2 64,8 ± 12,3 61,2 ± 10,1 0,627
Sexo (masculino/feminino) 17/13 19/11 18/12 20/10 0,506
Hipertensão, n (%) 0 (0%) 7 (23%) 15 (50%) 17 (57%) <0,001
Diabetes mellitus, n (%) 0 (0%) 6 (20%) 7 (23%) 11(38%) <0,001
Tabagismo atual, n (%) 0 (0%) 14 (47%) 15 (50%) 12(40%) 0,425
PAS (mmHg) 125 ± 11α 130 ± 10,1β 136 ± 14⁑ 108 ± 30 <0,001
PAD (mmHg) 76,9 ± 4,8α 79,9 ± 7,6β 80,2 ± 7,5⁑ 62,3 ± 23,1 <0,001
Pulso (bpm) 67 ± 8,2α 68 ± 9,1β 75,6 ± 12,1⁑ 89,6 ± 19,5 <0,001
Contagem de leucócitos (uL) 9039 ± 1188α,¥ 1097 ± 1516β,Δ 1277 ± 1484⁑ 1906 ± 2698 <0,001
Hemoglobina (gr/dL) 13,3 ± 1,05α,¥ 13,4 ± 1,58β,Δ 12,7 ± 0,81⁑ 10,6 ± 0,74 <0,001
Glicose (mg/dL) 105 ± 13 138 ± 13 141 ± 11 138 ± 12 0,172
Nitrogênio ureico no sangue (mg/dL) 25,3 ± 6,7α 28,1 ± 8,8β 37,2 ± 25⁑ 66,9 ± 80 0,001
Creatinina (mg/dL) 0,60 ± 0,07α 0,62 ± 0,07β 0,67 ± 0,18⁑ 1,08 ± 0,80 <0,001
Sódio (mEq/L) 140 ± 4,0 140 ± 3,7 140 ± 6,8 140 ± 2,5 0,986
Potássio (mEq/L) 4,31 ± 0,33α 4,34 ± 0,34β 4,30 ± 0,68⁑ 4,74 ± 0,58 0,002
Cálcio (mg/dL) 9,45 ± 0,50α,¥ 9,47 ± 0,56β,Δ 8,38 ± 0,82⁑ 7,99 ± 1,20 <0,001
AST (u/L) 28 (26–29)α,¥ 28 (28–29)β,Δ 47 (43–49)⁑ 50 (44–56) <0,001
ALT (u/L) 27 (23–27)α,¥ 26 (23–27)β,Δ 34 (33–27)⁑ 37 (36–40) <0,001
Colesterol LDL (mg/dL) 117 ± 25 115 ± 25 117 ± 24 113 ± 25 0,911
PCR-as (mg/dL) 1,2 (1,0–1,4)α 1,2 (1,0–1,4)β 2,1 (1,5–3,1)⁑ 17 (11–22) <0,001
Dímero-D (ng/mL) 4 (3–36)α,¥ 4 (4–35)β,Δ 499 (34–725)⁑ 750 (499–1550) <0,001
NT-proBNP (pg/mL) 23 (10–33)α 21 (11–34)β 100 (41–111)⁑ 123 (110–567) 0,033
TncI-as (ng/L) 5 (3–13)α 5 (3–14)β 16 (14–30)⁑ 20 (14–156) 0,005

Os valores são apresentados como média ± desvio padrão, mediana e intervalo interquartil ou n (%). ALT: alanina aminotransferase; AST: aspartato aminotransferase; LDL: lipoproteína de baixa densidade; NT-proBNP: N-terminal do peptídeo natriurético cerebral tipo B; PAD: pressão arterial diastólica; PAS: pressão arterial sistólica, PCR-as: proteína C reativa de alta sensibilidade; TncI-as: troponina cardíaca I de alta sensibilidade. Grupo I: controles saudáveis, grupo II: pacientes com COVID-19 sem pneumonia, grupo III: pacientes com COVID-19 e pneumonia leve, grupo IV: pacientes com COVID-19 e pneumonia grave.

= diferença significativa entre grupo I e grupo IV (p < 0,05).

= diferença significativa entre grupo I e grupo III (p < 0,05).

= diferença significativa entre grupo I e grupo II (p < 0,05).

= diferença significativa entre grupo II e grupo IV (p < 0,05).

= diferença significativa entre grupo II e grupo III (p < 0,05).

= diferença significativa entre grupo III e grupo IV (p < 0,05).

 Dados Laboratoriais dos Grupos do Estudo

Os parâmetros laboratoriais, como a contagem de leucócitos, o nitrogênio ureico no sangue, creatinina, potássio, AST, ALT, PCR-as, dímero-D, NT-proBNP e TncI-as aumentaram do grupo I para o grupo IV e foram significativamente mais altos nos pacientes do grupo IV em comparação com os demais grupos (Tabela 1). Além disso, a contagem de leucócitos, os níveis de AST, ALT e dímero-D foram significativamente maiores em comparação com o grupo I e o grupo II. Foi determinado que os níveis de hemoglobina e de cálcio diminuíram do grupo I para o grupo IV e foram significativamente menores nos pacientes do grupo IV em comparação com os demais grupos. Também foram menores no grupo III do que nos grupos I e II (Tabela 1).

 Dados Eletrocardiográficos dos Grupos do Estudo

Quando os dados de ECG foram comparados de acordo com os grupos do estudo, os intervalos QT e QTc foram semelhantes em todos os grupos (Tabela 2). Apenas 1 paciente apresentou QTc > 500 ms e 1 paciente apresentou QTc > 460 ms. Os valores de QTc de todos os outros pacientes eram normais. O intervalo Tpe e as relações Tpe/QT e Tpe/QTc aumentaram do grupo I para o grupo IV e foram significativamente maiores em todos os pacientes do grupo IV em comparação com os demais grupos (Tabela 2).

Comparação de achados de despolarização e repolarização ventriculares de acordo com grupo do estudo
Variável Grupo I n=30 Grupo II n=30 Grupo III n=30 Grupo IV n=30 p
Intervalo QT, tempo (ms) 367 ± 49 380 ± 21 381 ± 24 382 ± 51 0,338
Intervalo QTc, tempo (ms) 405 ± 23 406 ± 34 β, Δ 406 ± 15 407 ± 16 0,989
Intervalo Tpe, tempo (ms) 70,3 ± 7,1 α 72,7 ± 7,7 β 74,1 ± 8,5⁑ 90,1 ± 9,2 <0,001
Relação Tpe/QT 0,186 ± 0,021 α 0,191 ± 0,023 β 0,203 ± 0,051⁑ 0,235 ± 0,034 <0,001
Relação Tpe/QTc 0,188 ± 0,022 α 0,186 ± 0,024 β 0,200 ± 0,018⁑ 0,216 ± 0,029 <0,001

Os valores são apresentados como média ± desvio padrão ou n (%).

Grupo I: controles saudáveis, grupo II: pacientes com COVID-19 sem pneumonia, grupo III: pacientes com COVID-19 e pneumonia leve, grupo IV: pacientes com COVID-19 e pneumonia grave.

= diferença significativa entre grupo I e grupo IV (p < 0,05).

= diferença significativa entre grupo I e grupo III (p < 0,05).

= diferença significativa entre grupo I e grupo II p<0.05).

= diferença significativa entre grupo II e grupo IV (p < 0,05).

= diferença significativa entre grupo II e grupo III (p < 0,05).

= diferença significativa entre grupo III e grupo IV p<0.05).

 A Determinação dos Parâmetros Relacionados ao Intervalo Tpe, à Relação Tpe/QT e à Relação Tpe/QTc

Foi realizada análise de correlação para determinar os parâmetros relacionados ao intervalo Tpe, à relação Tpe/QT e à relação Tpe/QTc. A Tabela 3 resume os parâmetros relacionados ao intervalo Tpe, à relação Tpe/QT e à relação Tpe/QTc na análise de correlação. Foi realizada a análise de regressão linear para determinar os parâmetros significativamente relacionados ao intervalo Tpe, à relação Tpe/QT e à relação Tpe/QTc na análise de correlação (Tabela 4). Como resultado desta análise, foi verificado que os níveis basais de FC, dímero-D e TncI-as eram positiva e significativamente associados ao intervalo Tpe, à relação Tpe/QT e à relação Tpe/QTc. O nível sérico de cálcio foi negativa e significativamente correlacionado com o intervalo Tpe e com a relação Tpe/QTc. Concomitantemente, o NT-proBNP e a relação Tpe/QTc foram positiva e significativamente relacionados. Estatisticamente, a relação mais significativa foi encontrada entre a relação Tpe/QTc e o dímero-D (Tabela 4).

Análises de correlação para parâmetros associados a intervalo Tpe, relação Tpe/QT e relação Tpe/QTc
Intervalo Tpe Tpe/QT Tpe/QTc
r p r p r p
Pressão arterial sistólica (mmHg) −0,296 0,001 −0,175 0,056 −0,149 0,105
Pressão arterial diastólica (mmHg) −0,218 0,017 −0,187 0,040 −0,183 0,046
Pulso (bpm) 0,298 0,001 0,309 0,001 0,125 0,424
Creatinina (mg/dL) 0,279 0,002 0,223 0,014 0,247 0,007
Potássio (mEq/L) 0,274 0,002 0,299 0,001 0,120 0,405
Cálcio (mg/dL) −0,461 <0,001 −0,241 0,008 −0,287 0,002
PCR-as (mg/dL) 0,245 0,007 0,208 0,023 0,219 0,012
Dímero-D (ng/mL) 0,431 <0,001 0,298 0,001 0,569 <0,001
NT-proBNP (pg/mL) 0,192 0,035 0,190 0,045 0,351 <0,001
TncI-as (ng/L) 0,185 0,042 0,210 0,019 0,255 0,005

NT-proBNP: N-terminal do peptídeo natriurético cerebral tipo B; PCR-as: proteína C reativa de alta sensibilidade; TncI-as: troponina cardíaca I de alta sensibilidade.

 Análise de regressão linear para parâmetros significativamente associados a intervalo Tpe, relação Tpe/QT e relação Tpe/QTc
Intervalo Tpe Tpe/QT Tpe/QTc
β p β p β p
Pressão arterial sistólica (mmHg) −0,092 0,236 −0,056 0,530 −0,013 0,865
Pressão arterial diastólica (mmHg) −0,017 0,827 −0,057 0,536 −0,698 0,487
Pulso (bpm) 0,271 0,001 0,286 0,001 0,205 0,007
Creatinina (mg/dL) 0,143 0,054 0,153 0,074 0,054 0,499
Potássio (mEq/L) 0,105 0,168 0,175 0,158 0,158 0,168
Cálcio (mg/dL) −0,298 <0,001 −0,103 0,263 −0,241 0,002
PCR-as (mg/dL) 0,078 0,306 0,113 0,188 0,021 0,773
Dímero-D (ng/mL) 0,342 <0,001 0,271 0,002 0,493 <0,001
NT-proBNP (pg/mL) 0,114 0,125 0,055 0,526 0,233 0,001
TncI-as (ng/L) 0,235 0,002 0,205 0,010 0,198 0,012

NT-proBNP: N-terminal do peptídeo natriurético cerebral tipo B; PCR-as: proteína C reativa de alta sensibilidade; TncI-as: troponina cardíaca I de alta sensibilidade. Rajustado2 para intervalo Tpe, Tpe/QT e Tpe/QTc como 0,426, 0,446 e 0,487, respectivamente.

 Discussão

O achado principal do nosso estudo é que, em pacientes com COVID-19 e pneumonia grave, o intervalo Tpe e as relações Tpe/QT e Tpe/QTc são elevados, sem prolongação dos intervalos QT e QTc. Até onde sabemos, este é o primeiro estudo na literatura a demonstrar aumento do intervalo Tpe e das relações Tpe/QT e Tpe/QTc, que estão entre os parâmetros de repolarização ventricular, em pacientes com COVID-19.

A infecção por COVID-19 envolve principalmente as vias aéreas, mas complicações cardiovasculares significativas também podem ocorrer.1–3,9,10 Não seria correto explicar o envolvimento cardíaco ou as complicações que ocorrem nesta doença como um mecanismo único; a lesão cardíaca é considerada multifatorial.4 Os possíveis mecanismos para o envolvimento cardíaco podem ser resumidos da maneira seguinte: i) miocardite viral direta como o mecanismo mais comumente considerado;1,9–11 ii) hipotensão e FC elevada;3 iii) hipóxia;14 iv) inflamação elevada e liberação de citocina;14 v) regulação negativa dos receptores ECA-2;13 vi) toxicidade de medicamentos (cloroquina, hidroxicloroquina, eritromicina, etc.)15–16 e vii) aumento da liberação endógena de catecolaminas.12 Embora todos estes parâmetros não tenham sido observados no nosso estudo, foram verificados aumentos dos níveis de TncI-as e NT-proBNP, que sugere envolvimento miocárdico; aumento na contagem de leucócitos e PCR-as, evidenciando o processo de inflamação; aumento da FC com diminuição da PAS e da PAD, evidenciando o estado hemodinâmico, evoluindo do grupo controle para o grupo com pneumonia grave, em consonância com a literatura. Além disso, no nosso estudo, foi verificado um aumento no nível do dímero-D em pacientes com maior gravidade da doença.

A mortalidade é paralela ao aumento do envolvimento cardíaco em pacientes com COVID-19.1,6–8 Assim como nas doenças cardiovasculares, a causa mais comum de mortalidade cardíaca em pacientes com COVID-19 são os eventos arrítmicos. Em muitos estudos, foi relatado que os pacientes com COVID-19 e envolvimento cardíaco têm diferentes frequências e tipos de arritmias cardíacas.1–3,9 Ainda não existe um mecanismo e uma classificação clara das arritmias para essa doença. Num estudo com 187 pacientes, Guo et al.,2 relataram uma taxa de envolvimento cardíaco de 27,8%, TV ou FV sendo presente em 5,9% destes pacientes. Zhou et al.,3 relataram que a taxa de envolvimento cardíaco foi de 17% em 191 pacientes, e 1% desses pacientes apresentou FC > 125 bpm. Shi et al.,1 relataram que a taxa de envolvimento cardíaco foi de 19,7% em 416 pacientes, a depressão do segmento ST sendo encontrada em 0,7% desses pacientes. Wang et al.,9 relataram uma frequência de 16,7% de eventos arrítmicos, em 118 pacientes.

O mecanismo mais importante da fisiopatologia da arritmia ventricular em pacientes com infecção por COVID-19 é semelhante ao das arritmias em pacientes com miocardite aguda.1,9–11 Assim como na miocardite aguda, os motivos mais importantes das arritmias são o aumento da TncI-as e a diminuição da função ventricular esquerda, devido ao aumento do dano miocárdico durante o período agudo, bem como a fibrose atrial e ventricular ocorrendo no período tardio.22 Em estudos realizados em pacientes com miocardite aguda em anos prévios, foram verificados aumentos dos intervalos QT, QTc e Tpe e as relações Tpe/QT e Tpe/QTc durante o período agudo.23,24 Até onde sabemos, não existem estudos que pesquisem QT, QTc, o intervalo Tpe, a relação Tpe/QT e a relação Tpe/QTc em casos de miocardite ou envolvimento cardíaco em pacientes com COVID-19. Em nosso estudo, os níveis de TncI-as eram significativamente mais altos nos pacientes com COVID-19 e pneumonia grave. No nosso estudo, não foram realizadas análise e classificação das arritmias porém, os parâmetros de repolarização ventricular dos pacientes, que podem predizer eventos arrítmicos com antecedência, foram avaliados na admissão. Foi verificado que o intervalo Tpe, a relação Tpe/QT e a relação Tpe/QTc, que estão entre os parâmetros de repolarização ventricular, aumentaram com a atividade e gravidade da doença, sendo bem maiores em pacientes com pneumonia grave. Além disso, verificou-se que houve uma associação positiva e significativa entre TncI-as e o intervalo Tpe, a relação Tpe/QT e a relação Tpe/QTc, o que corrobora estudos que mostram que a frequência de arritmias aumentou em pacientes com TnTc-as elevada.

Há muitos parâmetros relacionados à atividade da doença e ao seu prognóstico em pacientes com COVID-19. A maioria dos parâmetros associados à atividade e ao prognóstico também estão associados com o envolvimento cardíaco. No nosso estudo, a atividade da doença foi associada à presença e gravidade da pneumonia. Além disso, os parâmetros comprometidos de repolarização ventricular foram positiva e significativamente relacionados ao aumento de FC,3 NT-proBNP,8 dímero-D5 e TncI-as,1–5 que são intimamente relacionados à atividade da COVID-19 na literatura. Portanto, hipotetizamos que o prolongamento elevado da repolarização miocárdica nos pacientes com COVID-19 pode ser afetado pela atividade da doença e que os eventos arrítmicos nesses pacientes pudessem ser previstos com antecedência.

Limitações

Há algumas limitações importantes no nosso estudo, incluindo o desenho retrospectivo do estudo e o número de pacientes incluídos. Além disso, os eventos arrítmicos e os parâmetros de acompanhamento clínico não foram avaliados, devido ao número pequeno de pacientes e à falta de acompanhamento clínico. Estudos prospectivos com mais pacientes podem fornecer informações mais significativas. No nosso estudo, os medicamentos e os tratamentos médicos que prolongam o QT foram considerados como critérios de exclusão, mas não foi realizada nenhuma avaliação genética para QT longo ou curto. Esta canalopatia hereditária pode não ser muito significativa, devido à sua raridade. Não foi realizada ressonância magnética para o envolvimento cardíaco ou a miocardite devido à COVID-19. Outra limitação importante do nosso estudo foi a impossibilidade de avaliar os efeitos de drogas, como a hidroxicloroquina e a azitromicina, que são frequentemente utilizadas para tratar COVID-19, na repolarização ventricular.

 Conclusão

Embora o problema principal relacionado à mortalidade e à morbidade em pacientes com COVID-19 seja a doença pulmonar aguda, as evidências disponíveis indicam que um em cada cinco pacientes com COVID-19 apresenta dano miocárdico. O nosso estudo demonstrou que, em adição aos estudos prévios sobre COVID-19 na literatura, o distúrbio da repolarização miocárdica ocorreu em adição ao aumento do dano miocárdico em pacientes com pneumonia grave. Em pacientes com COVID-19, foi verificado que o intervalo Tpe, a relação Tpe/QT e a relação Tpe/QTc, que estão entre os parâmetros de dispersão transmural de repolarização ventricular, eram elevados, sem prolongação dos intervalos QT e QTc. Isso foi mais pronunciado em pacientes com COVID-19 grave e pneumonia grave e pode estar associado ao aumento da inflamação e ao dano miocárdico. Para pacientes com COVID-19, principalmente aqueles com pneumonia grave, deve-se ter em mente que pode ocorrer prolongamento na repolarização ventricular. Neste estudo, não podemos definitivamente concluir que as alterações eletrocardiográficas observadas estão diretamente relacionadas à infecção por COVID-19 ou à inflamação, mas sim associadas a cenários graves de COVID-19, que podem envolver outras causas de inflamação e comorbidades.

Fontes de Financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação Acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

 Referências Shi S Qin M Shen B Cai Y Liu T Yang F Association of cardiac injury with mortality in hospitalized patients with COVID-19 in Wuhan, China JAMA 2020 5 7 802 810 1. Shi S, Qin M, Shen B, Cai Y, Liu T, Yang F, et al. Association of cardiac injury with mortality in hospitalized patients with COVID-19 in Wuhan, China. JAMA. 2020; 5(7):802-10. Guo T Fan Y Chen M Wu X Zhang L He T Cardiovascular implications of fatal outcomes of patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19) JAMA Cardiol 2020 5 7 811 818 2. Guo T, Fan Y, Chen M, Wu X, Zhang L, He T, et al. Cardiovascular implications of fatal outcomes of patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19). JAMA Cardiol. 2020; 5(7):811-8 Zhou F Yu T Du R Fan G Liu Y Liu Z Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study Lancet 2020 395 10229 1054 1062 3. Zhou F, Yu T, Du R, Fan G, Liu Y, Liu Z, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet. 2020; 395(10229):1054-62. Kochi AN Tagliari AP Forleo GB Fassini GM Tondo C Cardiac and arrhythmic complications in Covid-19 patients J Cardiovasc Electrophysiol 2020 31 5 1003 1008 4. Kochi AN, Tagliari AP, Forleo GB, Fassini GM, Tondo C. Cardiac and arrhythmic complications in Covid-19 patients. J Cardiovasc Electrophysiol. 2020; 31(5):1003-8. Lippi G Lavie CJ Sanchis-Gomar F Cardiac troponin I in patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19): Evidence from a meta-analysis Prog Cardiovasc Dis 2020 63 3 390 391 5. Lippi G, Lavie CJ, Sanchis-Gomar F. Cardiac troponin I in patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19): Evidence from a meta-analysis. Prog Cardiovasc Dis. 2020; 63(3):390-1. Du RH Liang LR Yang CQ Wang W Cao TZ Li M Predictors of Mortality for Patients with COVID-19 Pneumonia Caused by SARS-CoV-2: A Prospective Cohort Study Eur Respir J 2020 55 5 2000524 2000524 6. Du RH, Liang LR, Yang CQ, Wang W, Cao TZ, Li M, et al. Predictors of Mortality for Patients with COVID-19 Pneumonia Caused by SARS-CoV-2: A Prospective Cohort Study. Eur Respir J. 2020; 55(5):2000524. Li X Wang L Yan S Yang F Xiang L Zhu J Clinical characteristics of 25 death cases with COVID-19: a retrospective review of medical records in a single medical center, Wuhan, China Int J Infect Dis 2020 7. Li X, Wang L, Yan S, Yang F, Xiang L, Zhu J, et al. Clinical characteristics of 25 death cases with COVID-19: a retrospective review of medical records in a single medical center, Wuhan, China. Int J Infect Dis. 2020 Mishra AK Sahu KK Lal A Sargent J Patterns of heart Injury in COVID – 19 and relation to outcome J Med Virol 2020 04 8 8 10.1002/jmv.25847 8. Mishra AK, Sahu KK, Lal A, Sargent J. Patterns of heart Injury in COVID – 19 and relation to outcome. J Med Virol. 2020 Apr 8. doi: 10.1002/jmv.25847. Wang D Hu B Hu C Zhu F Liu X Zhang J Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel coronavirus-infected pneumonia in wuhan, China JAMA 2020 323 11 1061 1069 9. Wang D, Hu B, Hu C, Zhu F, Liu X, Zhang J, et al. Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel coronavirus-infected pneumonia in wuhan, China. JAMA. 2020; 323(11):1061-9. Hu H Ma F Wei X Fang Y Coronavirus fulminant myocarditis saved with glucocorticoid and human immunoglobulin Eur Heart J 2020 https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaa190 10. Hu H, Ma F, Wei X, Fang Y. Coronavirus fulminant myocarditis saved with glucocorticoid and human immunoglobulin. Eur Heart J. 2020. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaa190 Inciardi RM Lupi L Zaccone G Italia L Raffo M Tomasoni D Cardiac involvement in a patient with coronavirus disease 2019 (COVID-19) JAMA Cardiol 2020 5 7 819 824 11. Inciardi RM, Lupi L, Zaccone G, Italia L, Raffo M, Tomasoni D, et al. Cardiac involvement in a patient with coronavirus disease 2019 (COVID-19). JAMA Cardiol. 2020; 5(7):819-24. Pan SF Zhang HY Li CS Wang C Cardiac arrest in severe acute respiratory syndrome: analysis of 15 cases Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi 2003 26 10 602 605 12. Pan SF, Zhang HY, Li CS, Wang C. Cardiac arrest in severe acute respiratory syndrome: analysis of 15 cases. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi. 2003; 26(10):602-5. Oudit GY Kassiri Z Jiang C Liu PP Poutanen SM Penninger JM SARS-coronavirus modulation of myocardial ACE2 expression and inflammation in patients with SARS Eur J Clin Invest 2009 39 7 618 625 13. Oudit GY, Kassiri Z, Jiang C, Liu PP, Poutanen SM, Penninger JM, et al. SARS-coronavirus modulation of myocardial ACE2 expression and inflammation in patients with SARS. Eur J Clin Invest. 2009; 39(7):618-25. Yang C Jin Z An acute respiratory infection runs into the most common noncommunicable epidemic—COVID-19 and cardiovascular diseases JAMA Cardiol 2020 5 7 743 744 14. Yang C, Jin Z. An acute respiratory infection runs into the most common noncommunicable epidemic—COVID-19 and cardiovascular diseases. JAMA Cardiol. 2020;5(7):743-4. Ratliff NB Estes ML McMahon JT Myles JL Chloroquine-induced cardiomyopathy Arch Pathol Lab Med 1988 112 6 578 578 15. Ratliff NB, Estes ML, McMahon JT, Myles JL. Chloroquine-induced cardiomyopathy. Arch Pathol Lab Med. 1988; 112(6):578. Seshadri MS John L Varkey K Koshy TS Ventricular tachycardia in a patient on dehydroemetine and chloroquine for amoebic liver abscess Med J Aust 1979 1 9 406 407 16. Seshadri MS, John L, Varkey K, Koshy TS. Ventricular tachycardia in a patient on dehydroemetine and chloroquine for amoebic liver abscess. Med J Aust. 1979; 1(9):406-7. Roden DM Harrington RA Poppas A Russo AM Considerations for Drug Interactions on QTc in Exploratory COVID-19 (Coronavirus Disease 2019) Treatment Circulation 2020 141 24 e906 e907 17. Roden DM, Harrington RA, Poppas A, Russo AM. Considerations for Drug Interactions on QTc in Exploratory COVID-19 (Coronavirus Disease 2019) Treatment. Circulation. 2020;141(24):e906-7. Kongstad O Xia Y Liang Y Hertervig E Ljungström E Olsson B Epicardial and endocardial dispersion of ventricular repolarization. A study of monophasic action potential mapping in healthy pigs Scandinavian Cardiovascular Journal 2005 39 6 342 347 18. Kongstad O, Xia Y, Liang Y, Hertervig E, Ljungström E, Olsson B, et al. Epicardial and endocardial dispersion of ventricular repolarization. A study of monophasic action potential mapping in healthy pigs. Scandinavian Cardiovascular Journal. 2005;39(6):342-7. Porthan K Viitasalo M Toivonen L Havulinna AS Jula A Tikkanen JT Predictive Value of Electrocardiographic T-Wave Morphology Parameters and T-Wave Peak to T-Wave End Interval for Sudden Cardiac Death in the General PopulationClinical Perspective Circulation: Arrhythmia and Electrophysiology 2013 6 4 690 696 19. Porthan K, Viitasalo M, Toivonen L, Havulinna AS, Jula A, Tikkanen JT, et al. Predictive Value of Electrocardiographic T-Wave Morphology Parameters and T-Wave Peak to T-Wave End Interval for Sudden Cardiac Death in the General PopulationClinical Perspective. Circulation: Arrhythmia and Electrophysiology. 2013; 6(4):690-696. Rautaharju PM Surawicz B Gettes LS Bailey JJ Childers R Deal BJ AHA/ACCF/HRS recommendations for the standardization and interpretation of the electrocardiogram: part IV: the ST segment, T and U waves, and the QT interval. Endorsed by the International Society for Computerized Electrocardiology J Am Coll Cardiol 2009 03 17 53 11 982 991 20. Rautaharju PM, Surawicz B, Gettes LS, Bailey JJ, Childers R, Deal BJ, et al. AHA/ACCF/HRS recommendations for the standardization and interpretation of the electrocardiogram: part IV: the ST segment, T and U waves, and the QT interval. Endorsed by the International Society for Computerized Electrocardiology. J Am Coll Cardiol. 2009 Mar 17; 53(11):982-91. Chua KC Rusinaru C Reinier K Uy-Evanado A Chugh H Gunson K Tpeak-to-Tend interval corrected for heart rate: A more precise measure of increased sudden death risk? Heart rhythm 2016 13 11 2181 2185 21. Chua KC, Rusinaru C, Reinier K, Uy-Evanado A, Chugh H, Gunson K, et al. Tpeak-to-Tend interval corrected for heart rate: A more precise measure of increased sudden death risk? Heart rhythm. 2016; 13(11):2181-5. Pieroni M Smaldone C Bellocci F Myocarditis presenting with ventricular arrhythmias: role of electroanatomical mapping-guided endomyocardial biopsy in differential diagnosis Cihakova D Myocarditis InTech: University Johns Hopkins 2011 365 386 22. Pieroni M, Smaldone C, Bellocci F. Myocarditis presenting with ventricular arrhythmias: role of electroanatomical mapping-guided endomyocardial biopsy in differential diagnosis. In: Cihakova D, editor. Myocarditis. InTech: University Johns Hopkins; 2011. p. 365–386. Badorff C Lee GH Lamphear BJ Martone ME Campbell KP Rhoads RE Enteroviral protease 2A cleaves dystrophin: evidence of cytoskeletal disruption in an acquired cardiomyopathy Nat Med 1999 5 3 320 326 23. Badorff C, Lee GH, Lamphear BJ, Martone ME, Campbell KP, Rhoads RE, et al. Enteroviral protease 2A cleaves dystrophin: evidence of cytoskeletal disruption in an acquired cardiomyopathy. Nat Med. 1999; 5(3): 320– 6. Ucar FM Ozturk C Yılmaztepe MA Evaluation of Tp-e interval, Tp-e/QT ratio and Tp-e/QTc ratio in patients with acute myocarditis BMC Cardiovasc Disord 2019 10 22 19 1 232 232 24. Ucar FM, Ozturk C, Yılmaztepe MA. Evaluation of Tp-e interval, Tp-e/QT ratio and Tp-e/QTc ratio in patients with acute myocarditis. BMC Cardiovasc Disord. 2019 Oct 22; 19(1): 232. Original Article Disease Severity Affects Ventricular Repolarization Parameters in Patients With COVID-19 0000-0002-3000-4200 Koc Mevlut 1 Sumbul Hilmi Erdem 2 Gulumsek Erdinc 2 Koca Hasan 1 Bulut Yurdaer 3 Karakoc Emre 3 Turunc Tuba 4 Bayrak Edip 4 Ozturk Huseyin Ali 2 Aslan Muhammed Zubeyir 2 Demirtas Abdullah Orhan 1 Icen Yahya Kemal 1 Adana Turkey Adana Health Practice and Research Center - Department of Cardiology, Adana - Turkey Adana Turkey Adana Health Practice and Research Center - Department of Internal Medicine, Adana - Turkey Adana Turkey Cukurova University - Faculty of Medicine - Department of Internal Medicine, Adana - Turkey Adana Turkey Adana Health Practice and Research Center - Department of Infectious Disease, Adana - Turkey Mailing Address: Mevlut Koc • University of Health Sciences - Adana Health Practice and Research Center - Department of Cardiology - Adana City Hospital Deparment of cardio Adana Adana 01100 - Turkey. E-mail: drmevlutkoc@gmail.com

Author Contributions

Conception and design of the research: Sumbul HE, Koca H; Acquisition of data: Gulumsek E, Koca H, Turunc T, Bayrak E, Ozturk HA, Demirtas AO; Analysis and interpretation of the data: Koc M, Bulut Y, Bayrak E, Aslan MZ; Statistical analysis: Koc M, Icen YK; Writing of the manuscript: Koc M, Sumbul HE, Turunc T; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Koc M, Karakoc E, Ozturk HA.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 Abstract Background:

There is no study evaluating the Tpeak-Tend (Tpe) interval, Tpe/QT ratio, and Tpe/QTc ratio to assess cardiac arrhythmias in patients with COVID-19.

 Objective:

We aimed to examine whether there is a change in QT, QTc, Tpe interval, Tpe/QT ratio, and Tpe/QTc ratio in patients with COVID-19.

 Methods:

The study included 90 patients with COVID-19 infection and 30 age-and-sex-matched healthy controls. QT, QTc, Tpe interval, Tpe/QT ratio, and Tpe/QTc ratio were measured. The participants included in the study were divided into the following 4 groups: healthy controls (group I), patients with COVID-19 without pneumonia (group II), patients with COVID-19 and mild pneumonia (group III), and patients with COVID-19 and severe pneumonia (group IV). Statistical significance was set at p < 0.05.

 Results:

It was found that baseline heart rate, presence of hypertension and diabetes, white blood cell count, blood urea nitrogen, creatinine, potassium, aspartate aminotransferase, alanine aminotransferase, NT-proBNP, high sensitive C reactive protein, D-dimer, hs-cTnI, Tpe, Tpe/QT, and Tpe/QTc increased from group I to group IV, and they were significantly higher in all patients in group IV (p < 0.05). Systolic-diastolic blood pressure, hemoglobin, and calcium levels were found to be lowest in group IV and significantly lower than in other groups (< 0.05). QT and QTc intervals were similar between groups. It was determined that increased heart rate, calcium, D-dimer, NT-proBNP and hs-CRP levels were significantly related to Tpe, Tpe/QT, and Tpe/QTc.

 Conclusions:

In patients with COVID-19 and severe pneumonia, Tpe, Tpe/QT ratio, and Tpe/QTc ratio, which are among ventricular repolarization parameters, were found to be increased, without prolonged QT and QTc intervals. In this study, we cannot definitively conclude that the ECG changes observed are directly related to COVID-19 infection or inflammation, but rather associated with severe COVID-19 scenarios, which might involve other causes of inflammation and comorbidities. (Arq Bras Cardiol. 2020; 115(5):907-913)

 Keywords: COVID-19/complications Betacoronavirus, Cardiovascular Diseases Diabetes Mellitus Hypertension Pneumonia Comparative Study Introduction

In the last months of 2019, a new pandemic caused by severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) appeared worldwide, and its effects are still ongoing. This disease, called coronavirus disease 2019 (COVID-19), mainly affects the respiratory tract, but it has a significant rate (12% to 28%) of cardiac involvement.1–4 Increased levels of cardiac troponin T (cTnT), cardiac troponin I (cTnI), high sensitivity cTnI and cTnT (hs-cTnI and hs-cTnT),1,2,4 and NT-proBNP5 have been found in patients with cardiac involvement. Mortality increases in patients with cardiac involvement.1,6–8 Cardiac involvement is multifactorial in patients with COVID-19.1,4,9–16 Since cardiac involvement is associated with mortality, an increase in mortality due to arrhythmia can be predicted in these patients. Patients with COVID-19 have been shown to have fatal arrhythmias.1–3,9 However, no parameter or clear classification has been reported to provide information regarding the frequency of arrhythmia or to predict it these patients. It has only been recommended to measure QT and corrected QT (QTc) in advance, in order to reduce fatal arrhythmic events before starting hydroxychloroquine and azithromycin which have been used in COVID-19 prophylaxis and treatment.17

Prolonged or impaired ventricular repolarization is associated with life-threatening arrhythmias such as ventricular tachycardia (VT) and ventricular fibrillation (VF). There are many electrocardiography (ECG) parameters related to impaired ventricular depolarization and repolarization. The parameters used in clinical practice are the QT and QTc intervals, QT and QTc dispersion, and the Tpeak-Tend (Tpe) interval. The Tpe/QT and Tpe/QTc ratios obtained from these parameters are associated with ventricular transmural dispersion during repolarization.18 Increased Tpe interval indicates abnormal spread in ventricular repolarization, and it is associated with increased risk of ventricular arrhythmia.19 To the best of our knowledge, there is no study on QT, QTc, Tpe interval, Tpe/QT ratio, and Tpe/QTc ratio regarding the effect of COVID-19 on ventricular repolarization parameters. Therefore, the aim of our study was to investigate whether there is a change in QT, QTc, Tpe interval, Tpe/QT ratio, and Tpe/QTc ratio in patients with COVID-19.

 Materials and Methods

A total of 120 patients diagnosed with COVID-19, who were admitted to intensive care, inpatient service, and COVID-19 pandemic clinics between March 15 and April 20, 2020 and who underwent admission ECG, were scanned retrospectively. After exclusion criteria were applied, the study included 30 patients with COVID-19 and severe pneumonia (group IV, 20 men and 10 women, mean age 61.2 ± 10.1 years), 30 patients with COVID-19 and mild pneumonia (group III, 18 men and 12 women, mean age 64.8 ± 12.3 years), 30 patients with COVID-19 without pneumonia (group II, 19 men and 11 women, mean age 65.2 ± 14.2 years), and 30 healthy controls (17 men and 13 women, mean age 63.5 ± 13.5 years), who were admitted to the outpatient clinics. In patients with COVID-19 who were scanned in this study, the following factors were considered as exclusion criteria: pediatric age group (< 18 years), failure to perform Tpe and QTc measurements, known coronary artery disease or acute coronary syndrome, mild to advanced valvular heart disease, systolic heart failure, any medical treatment known to prolong or shorten the QT and QTc intervals, and personal or family history of syncope or sudden cardiac arrest. The study was conducted in accordance with the Declaration of Helsinki, and it received approved from the local ethics committee.

Demographic, clinical, and biochemical parameters and 12-lead ECG of all patients were obtained from their files. Demographic data of all patients, sex, baseline heart rate (HR), systolic blood pressure (SBP), and diastolic blood pressure (DBP) were recorded from archived files. Using routine biochemistry parameters, white blood cell (WBC) count, hemogram, blood glucose level, kidney function tests, aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT), serum calcium level, low density lipoprotein (LDL) cholesterol, high sensitive C reactive protein (hs-CRP), D-dimer, N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP), and hs-cTnI values were recorded.

Twelve Lead Electrocardiographic Evaluation

Twelve-lead ECG, carried out by MAC 2000 ECG Machine (GE medical systems information technologies, Inc., WI, USA) in sinus rhythm, 25 mm/sec speed and 1 mv/10 mm standard calibration, was obtained from files for all individuals. For the QT interval, the time from where QRS started to the point where the T wave merges with the isoelectric line was calculated. QT c was calculated using the Bazett Formula (QT c = QT / √R - R). Upper limit of normal for QTc was accepted as 450 and 460 ms for men and women, respectively.20 Tpe interval was defined as the time from the peak of the T wave to the point where the T wave joins and ends with the isoelectric line. Measurements were made primarily from V5. In cases where V5 was not suitable for measurement (amplitude < 1.5 mm), measurements were made from V4 or V6.21 Tpe/QT and Tpe/QTc ratios were calculated according to these measurements. All ECG examinations in sinus rhythm were evaluated by two cardiologists with at least 5 years of electrophysiology experience, who evaluates ≥ 2000 arrhythmia patients annually and who were not aware of the patient or clinic.

 Statistical Analysis

Shapiro-Wilk test was used for normal distribution of continuous variables. Continuous variables in group data were indicated with mean ± standard deviation or median and interquartile range. Categorical variables were specified as numbers and percentages. Continuous variables that showed normal distribution were compared using the one-way ANOVA test, whereas the Kruskal-Wallis test was used to compare non-normally distributed samples. For normally distributed data, Scheffe and Games-Howell tests were used for multiple comparisons of groups with respect to homogeneity of variances. For non-normally distributed data, Bonferroni adjusted Mann-Whitney U test was used for multiple comparisons of groups. Chi-square test was used to compare categorical variables. Pearson's and Spearman's correlation analyses were performed to determine parameters related to Tpe interval and Tpe/QT and Tpe/QTc ratios. Linear regression analysis was performed for parameters that were more closely to the Tpe interval and Tpe/QT and Tpe/QTc ratios in univariate analysis. In order to avoid multicollinearity problems, each ventricular repolarization parameter was analyzed separately in different models. All models were adjusted by sex, age, and cardiovascular risk factors. The kappa coefficient was used to evaluate interobserver and intraobserver variability of the all ECG measurements. Statistical significance was set at p < 0.05. All analyses were performed using SPSS 22.0 (Chicago, IL, USA) statistical software package.

 Results

As previously stated, the study data were divided into 4 groups and compared. ECG measurements were successfully obtained from all patients included in the study. Cohen kappa values that evaluate interobserver and intraobserver variability were greater than 90% for all ECG criteria.

Demographic and Clinical Data of the Study Groups

When demographic data were compared according to study groups, age and sex distribution were similar between groups. Hypertension and diabetes mellitus were more frequent in group IV. Among clinical parameters, it was demonstrated that the SBP and DBP values were lowest in group IV patients, and they were significantly lower than all other groups (Table 1). It was also demonstrated that the baseline HR value increased from group I to group IV, and they were significantly higher in patients in group IV than in all other groups (Table 1). SBP, DBP, and baseline HR values of groups I, II, and III were similar (Table 1).

Clinical, demographic, and laboratory findings according to study group
Variable Group I n=30 Group II n=30 Group III n=30 Group IV n=30 p
Age (years) 63.5 ± 13.5 65.2 ± 14.2 64.8 ± 12.3 61.2 ± 10.1 0.627
Sex (male/female) 17/13 19/11 18/12 20/10 0.506
Hypertension, n (%) 0 (0%) 7 (23%) 15 (50%) 17 (57%) <0.001
Diabetes mellitus, n (%) 0 (0%) 6 (20%) 7 (23%) 11(38%) <0.001
Current smoker, n (%) 0 (0%) 14 (47%) 15 (50%) 12(40%) 0.425
SBP (mmHg) 125 ± 11α 130 ± 10.1β 136 ± 14⁑ 108 ± 30 <0.001
DBP (mmHg) 76.9 ± 4.8α 79.9 ± 7.6β 80.2 ± 7.5⁑ 62.3 ± 23.1 <0.001
Pulse (bpm) 67 ± 8.2α 68 ± 9.1β 75.6 ± 12.1⁑ 89.6 ± 19.5 <0.001
White blood cell (uL) 9039 ± 1188α,¥ 1097 ± 1516β,Δ 1277 ± 1484⁑ 1906 ± 2698 <0.001
Hemoglobin (gr/dL) 13.3 ± 1.05α,¥ 13.4 ± 1.58β,Δ 12.7 ± 0.81⁑ 10.6 ± 0.74 <0.001
Glucose (mg/dL) 105 ± 13 138 ± 13 141 ± 11 138 ± 12 0.172
Blood urea nitrogen (mg/dL) 25.3 ± 6.7α 28.1 ± 8.8β 37.2 ± 25⁑ 66.9 ± 80 0.001
Creatinine (mg/dL) 0.60 ± 0.07α 0.62 ± 0.07β 0.67 ± 0.18⁑ 1.08 ± 0.80 <0.001
Sodium (mEq/L) 140 ± 4.0 140 ± 3.7 140 ± 6.8 140 ± 2.5 0.986
Potassium (mEq/L) 4.31 ± 0.33α 4.34 ± 0.34β 4.30 ± 0.68⁑ 4.74 ± 0.58 0.002
Calcium (mg/dL) 9.45 ± 0.50α,¥ 9.47 ± 0.56β,Δ 8.38 ± 0.82⁑ 7.99 ± 1.20 <0.001
AST (u/L) 28 (26–29)α,¥ 28 (28–29)β,Δ 47 (43–49)⁑ 50 (44–56) <0.001
ALT (u/L) 27 (23–27)α,¥ 26 (23–27)β,Δ 34 (33–27)⁑ 37 (36–40) <0.001
LDL cholesterol (mg/dL) 117 ± 25 115 ± 25 117 ± 24 113 ± 25 0.911
hs-CRP (mg/dL) 1.2 (1.0–1.4)α 1.2 (1.0–1.4)β 2.1 (1.5–3.1)⁑ 17 (11–22) <0.001
D-dimer (ng/mL) 4 (3–36)α,¥ 4 (4–35)β,Δ 499 (34–725)⁑ 750 (499–1550) <0.001
NT-proBNP (pg/mL) 23 (10–33)α 21 (11–34)β 100 (41–111)⁑ 123 (110–567) 0.033
hs-cTnI (ng/L) 5 (3–13)α 5 (3–14)β 16 (14–30)⁑ 20 (14–156) 0.005

Values are shown as mean ± standard deviation, median and interquartile range, or n (%). ALT: alanine aminotransferase; AST: aspartate aminotransferase; DBP: diastolic blood pressure; hs-CRP: high sensitive C reactive protein; hs-cTnI: high sensitive cardiac troponin I; LDL: low density lipoprotein; NT-proBNP: N-terminal pro-brain natriuretic peptide; SBP: systolic blood pressure. Group I: Healthy controls, group II: patients with COVID-19 without pneumonia, group III: patients with COVID-19 and mild pneumonia, group IV: patients with COVID-19 and severe pneumonia.

= significant difference between group I and group IV (p < 0.05).

= significant difference between group I and group III (p < 0.05).

= significant difference between group I and group II (p < 0.05).

= significant difference between group II and group IV (p < 0.05).

= significant difference between group II and group III (p < 0.05).

= significant difference between group III and group IV (p < 0.05).

 Laboratory Data of the Study Groups

Laboratory parameters such as WBC, blood urea nitrogen, creatinine, potassium, AST, ALT, hs-CRP, D-dimer, NT-proBNP, and hs-cTnI levels increased from group I to group IV, and they were significantly higher in patients in group IV than in all groups (Table 1). In addition, WBC, AST, ALT and D-dimer levels were significantly higher than group I and group II. It was determined that hemoglobin and calcium levels decreased from group I to group IV, and they were significantly lower in patients in group IV than in all other groups. They were also lower in group III than in groups I and II (Table 1).

 Electrocardiographic Data of Study Groups

When ECG data were compared according to study groups, the QT and QTc intervals were found to be similar across all groups (Table 2). Only 1 patient had QTc > 500 ms, and 1 patient had QTc > 460 ms. The QTc values of all other patients were normal. The Tpe interval and the Tpe/QT and Tpe/QTc ratios increased from group I to group IV, and they were significantly higher in all patients in group IV than in those in all other groups (Table 2).

Comparison of ventricular depolarization and repolarization findings according to study groups.
Variable group I n=30 group II n=30 group III n=30 group IV n=30 p
QT interval, time (ms) 367 ± 49 380 ± 21 381 ± 24 382 ± 51 0.338
QTc interval, time (ms) 405 ± 23 406 ± 34 β,Δ 406 ± 15 407 ± 16 0.989
Tpe interval, time (ms) 70.3 ± 7.1α 72.7 ± 7.7β 74.1 ± 8.5⁑ 90.1 ± 9.2 <0.001
Tpe/QT ratio 0.186 ± 0.021α 0.191 ± 0.023β 0.203 ± 0.051⁑ 0.235 ± 0.034 <0.001
Tpe/QTc ratio 0.188 ± 0.022α 0.186 ± 0.024β 0.200 ± 0.018⁑ 0.216 ± 0.029 <0.001

Values are shown as mean ± standard deviation or n (%). Group I: Healthy controls, group II: patients with COVID-19 without pneumonia, group III: patients with COVID-19 and mild pneumonia, group IV: patients with COVID-19 and severe pneumonia.

= significant difference between group I and group IV (p < 0.05).

= significant difference between group I and group III (p < 0.05).

= significant difference between group I and group II p<0.05).

= significant difference between group II and group IV (p < 0.05).

= significant difference between group II and group III (p < 0.05).

= significant difference between group III and group IV p<0.05).

 Determination of Parameters Related to Tpe Interval, Tpe/QT ratio, and Tpe/QTc ratio

Correlation analysis was performed to determine parameters related to Tpe interval, Tpe/QT ratio, and Tpe/QTc ratio. Table 3 summarizes parameters related to Tpe interval, Tpe/QT ratio, and Tpe/QTc ratio in correlation analysis. Linear regression analysis was performed to determine the parameters significantly related to Tpe interval, Tpe/QT ratio, and Tpe/QTc ratio in correlation analysis (Table 4). As a result of this analysis, baseline HR, D-dimer, and hs-cTnI levels were found to be positively and significantly associated with Tpe interval, Tpe/QT ratio, and Tpe/QTc ratio. Serum calcium level was negatively and significantly correlated with Tpe interval and Tpe/QTc ratio. Concomitantly, NT-proBNP and Tpe/QTc ratio were positively and significantly related. Statistically, the most significant relationship was found between Tpe/QTc and D-dimer (Table 4)

Correlation analyses for parameters associated with Tpe interval, Tpe/QT ratio, and Tpe/QTc ratio
Tpe interval Tpe/QT Tpe/QTc
r p r p r p
Systolic blood pressure (mmHg) −0.296 0.001 −0.175 0.056 −0.149 0.105
Diastolic blood pressure (mmHg) −0.218 0.017 −0.187 0.040 −0.183 0.046
Pulse (bpm) 0.298 0.001 0.309 0.001 0.125 0.424
Creatinine (mg/dL) 0.279 0.002 0.223 0.014 0.247 0.007
Potassium (mEq/L) 0.274 0.002 0.299 0.001 0.120 0.405
Calcium (mg/dL) −0.461 <0.001 −0.241 0.008 −0.287 0.002
hs-CRP (mg/dL) 0.245 0.007 0.208 0.023 0.219 0.012
D-dimer (ng/mL) 0.431 <0.001 0.298 0.001 0.569 <0.001
NT-proBNP (pg/mL) 0.192 0.035 0.190 0.045 0.351 <0.001
hs-cTnI (ng/L) 0.185 0.042 0.210 0.019 0.255 0.005

hs-CRP: High sensitive C reactive protein; hs-cTnI: high sensitive cardiac troponin I; NT-proBNP: N-terminal probrain natriuretic peptide.

 Linear regression analysis for parameters significantly associated with Tpe interval, Tpe/QT ratio, and Tpe/QTc ratio
Tpe interval Tpe/QT Tpe/QTc
β p β p β p
Systolic blood pressure (mmHg) −0.092 0.236 −0.056 0.530 −0.013 0.865
Diastolic blood pressure (mmHg) −0.017 0.827 −0.057 0.536 −0.698 0.487
Pulse (bpm) 0.271 0.001 0.286 0.001 0.205 0.007
Creatinine (mg/dL) 0.143 0.054 0.153 0.074 0.054 0.499
Potassium (mEq/L) 0.105 0.168 0.175 0.158 0.158 0.168
Calcium (mg/dL) −0.298 <0.001 −0.103 0.263 −0.241 0.002
hs-CRP (mg/dL) 0.078 0.306 0.113 0.188 0.021 0.773
D-dimer (ng/mL) 0.342 <0.001 0.271 0.002 0.493 <0.001
NT-proBNP (pg/mL) 0.114 0.125 0.055 0.526 0.233 0.001
hs-cTnI (ng/L) 0.235 0.002 0.205 0.010 0.198 0.012

hs-CRP: High sensitive C reactive protein; hs-cTnI: high sensitive cardiac troponin I; NT-proBNP: N-terminal probrain natriuretic peptide. Radjusted2 for Tpe interval, Tpe/QT, and Tpe/QTc as 0.426, 0.446, and 0.487, respectively.

 Discussion

The main finding of our study is that, in patients with COVID-19 and severe pneumonia, Tpe interval, Tpe/QT ratio, and Tpe/QTc ratio are increased, without prolonged QT and QTc intervals. To the best of our knowledge, this is the first study in the literature to show increased Tpe interval, Tpe/QT ratio, and Tpe/QTc ratio, which are among ventricular repolarization parameters, in patients with COVID-19.

COVID-19 infection mainly involves the airways, but significant cardiovascular complications can also occur.1–3,9,10 It is not correct to explain the cardiac involvement or complications occurring in this disease as a single mechanism, and cardiac injury is considered to be multifactorial.4 Possible mechanisms for cardiac involvement can be summarized as follows: i) direct viral myocarditis as the most commonly considered mechanism,1,9–11 ii) hypotension and increased HR,3 iii) hypoxia,14 iv) increased inflammation and cytokine release,14 v) down regulation of ACE-2 receptors,13 vi) drug toxicity (chloroqiune, hydroxychloroqiune, erythromicin, etc.),15–16 and vii) increased endogenous catecholamine release.12 Although all these parameters were not observed in our study, there were shown to be increases in hs-cTnI and NT-proBNP levels, which suggests myocardial involvement; increases in WBC and hs-CRP, showing the inflammation process; an increase in HR with a decrease in SBP and DBP, showing hemodynamic status, progressing from the control group to the group with severe pneumonia, in accordance with the literature. In addition, in our study, an increase in D-dimer level was found in patients with increased disease severity.

Mortality increases with increased cardiac involvement in patients with COVID-19.1,6–8 As with cardiovascular diseases, the most common cause of cardiac mortality in COVID-19 patients is arrhythmic events. In many studies, it has been reported that patients with COVID-19 and cardiac involvement have different frequencies and types of cardiac arrhythmias.1–3,9 There is still no clear arrhythmia mechanism and classification for this disease. Guo et al.2 reported that the rate of cardiac involvement in 187 patients was 27.8% and VT or VF were present in 5.9% of these patients. Zhou et al.3 reported that the rate of cardiac involvement was 17% in 191 patients, and 1% of these patients had HR > 125 bpm. Shi et al.1 reported that the rate of cardiac involvement was 19.7% in 416 patients, and ST depression was found in 0.7% of these patients. Wang et al.9 reported a 16.7% frequency of arrhythmic events in 118 patients.

The most important mechanism in the physiopathology of ventricular arrhythmia in patients with COVID-19 infection is similar to that of arrhythmias in patients with acute myocarditis.1,9–11 As in acute myocarditis, the most important reasons of arrhythmias are increased hs-cTnI and decreased left ventricular functions, due to increased myocardial damage in the acute period, as well as atrial and ventricular fibrosis occurring in the late period.22 In studies conducted in patients with acute myocarditis in previous years, QT, QTc, Tpe intervals, Tpe/QT ratio, and Tpe/QTc ratio were found to be increased in the acute period.23,24 To the best of our knowledge, there is no study researching QT, QTc, Tpe interval, Tpe/QT ratio, and Tpe/QTc ratio in cases of myocarditis or cardiac involvement in patients with COVID-19. In our study, hs-cTnI levels were significantly higher in patients with COVID-19 with severe pneumonia. In our study, analysis and classification of arrhythmias were not performed. However, ventricular repolarization parameters of patients, which can predict arrhythmic events in advance, were evaluated at admission. It was determined that Tpe interval, Tpe/QT ratio, and Tpe/QTc ratio, which are among ventricular repolarization parameters, increased with the activity and severity of the disease, and they were much higher in patients with severe pneumonia. In addition, it was determined that there was a positive and significant relationship between hs-cTnI and Tpe, Tpe/QT ratio, and Tpe/QTc ratio, which supports studies showing that the frequency of arrhythmias increased in patients with high hs-cTnT.

There are many parameters related to disease activity and prognosis in patients with COVID-19. The majority of parameters associated with disease activity and prognosis are also associated with cardiac involvement. In our study, disease activity was associated with the presence and severity of pneumonia. In addition, impaired ventricular repolarization parameters in our study were positively and significantly related to increased HR,3 NT-proBNP,8 D-dimer,5 and hs-cTnI,1–5 which are closely related to the disease activity of COVID-19 in the literature. Therefore, we hypothesized that increased myocardial repolarization prolongation in patients with COVID-19 might be affected by disease activity and that arrhythmic events in these patients could be predicted in advance.

Limitations

There are some important limitations to our study, including the retrospective design of the study and the number of patients enrolled. In addition, arrhythmic events and clinical follow-up parameters were not evaluated, due to the small number of patients and lack of clinical follow-up. Prospective studies with more patients can provide more meaningful information. In our study, medications and medical treatments that prolong QT were taken as exclusion criteria, but no genetic evaluation was performed for long or short QT. This hereditary channelopathy may not be very meaningful due to its rarity. Magnetic resonance imaging was not performed for cardiac involvement or myocarditis due to COVID-19. Another important limitation to our study is the inability to evaluate the effects of drugs such as hydroxychloroquine and azithromycin, which are frequently used to treat COVID-19, on ventricular repolarization.

 Conclusion

Although the main issue related to mortality and morbidity in patients with COVID-19 is acute lung disease, the available evidence indicates that one out of every five COVID-19 patients has myocardial damage. Our study showed that, in addition to previous COVID-19 studies in the literature, myocardial repolarization disorder occurred in addition to increased myocardial damage in patients with severe pneumonia. In patients with COVID-19, Tpe interval, Tpe/QT ratio, and Tpe/QTc ratio, which are among the dispersion of transmural ventricular repolarization parameters, were found to be increased, without prolonged QT and QTc intervals. This was more pronounced in patients with severe COVID-19 and severe pneumonia, and it may be associated with increased inflammation and myocardial damage. For patients with COVID-19, especially those with severe pneumonia, it should be kept in mind that prolongation may occur in ventricular repolarization. In this study, we cannot definitively conclude that the ECG changes observed are directly related to COVID-19 infection or inflammation, but rather associated with severe COVID-19 scenarios, which might involve other causes of inflammation and comorbidities.

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.

Study Association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.