Arq Bras CardiolabcArquivos Brasileiros de CardiologiaArq. Bras. Cardiol.0066-782X1678-4170Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBCMdnrNBbjcFk3rFqKvLgcLPyS0066-782X2020001300905abc.2020057410.36660/abc.20200574MinieditorialOs Estudos da Reatividade Microvascular Contribuem na Prática Clínica?0000-0002-2806-743XCunhaClaudio Leinig Pereira da1Universidade Federal do ParanáClínica MédicaCuritibaPRBrasilUniversidade Federal do Paraná - Clínica Médica, Curitiba, PR – BrasilCorrespondência: Claudio Leinig Pereira da Cunha • Universidade Federal do Paraná - Clínica Médica - Rua Olavo Bilac, 181. CEP 80440-040, Curitiba, PR – Brasil. E-mail: cpcunha@cardiol.br071220201120201155905906This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution LicensePalavras-chaveHipertensãoObesidadeAdiposidadeBiomarcadoresEndotélio/funçãoEstresse OxidativoDoenças Cardiovasculares
Apreciamos nesta publicação o artigo “Estudo da reatividade microvascular em pacientes hipertensos com adiposidade corporal elevada”, por D'El-Rei et al.1 Trata-se de investigação complexa, abordando pacientes com hipertensão arterial sob tratamento, com inclusão de vários modelos para avaliação da obesidade e diversos parâmetros hemodinâmicos e circulatórios que são estudados neste cenário. A reatividade microvascular foi avaliada utilizando o método Laser Speckle Contrast Image em combinação com a hiperemia reativa pós-oclusão, estudando a função endotelial nesta população de pacientes.
As células endoteliais constituem um órgão que se distribui por todo o corpo, formando uma interface dinâmica com todos os outros órgãos. O endotélio mede o tônus vasomotor, regula o tráfego de células e nutrientes, mantém a fluidez do corpo, contribui para o balanço entre mediadores pró- e anti-inflamatórios, modula a atividade pró-coagulante e anticoagulante, participa na formação de novos vasos sanguíneos, orquestra o desenvolvimento de órgãos, participa da imunidade, interage com as células sanguíneas circulantes e se submete à morte celular programada.2
A camada endotelial possui características autócrinas, parácrinas e endócrinas diversas; o que se designa função endotelial engloba uma série de propriedades favoráveis à saúde vascular, constituídas por: tônus vascular relaxado, baixo nível de estresse oxidativo, efeitos anti-inflamatórios, efeitos anti-proliferativos da musculatura lisa, inibição da adesão e migração leucocitárias, inibição da agregação plaquetária, efeitos anticoagulantes e pró-fibrinolíticos.3
Em decorrência da ampla distribuição do endotélio no organismo e das várias atividades desempenhadas, com fisiopatologia extremamente complexa, é fácil entender que existam várias formas de se avaliar a função endotelial, com diferentes estímulos aplicados em vasos de diferentes sítios. A disfunção endotelial é o passo inicial para a aterosclerose e participa no seu desenvolvimento, aumentando o risco de doenças cardiovasculares. Portanto é clinicamente importante que se avalie a função endotelial por uma determinada técnica.4
A primeira demonstração de disfunção endotelial foi feita nas artérias coronárias em 1986 por Ludmer et al.,5 usando infusão intracoronária de acetilcolina.5 Posteriormente, técnicas menos invasivas foram desenvolvidas usando principalmente a circulação do antebraço como substituta da coronariana. O princípio básico das várias técnicas é similar: as artérias saudáveis (coronárias, braquiais ou digitais) dilatam em resposta a estímulos como a hiperemia reativa ou a infusão intra-arterial de vasodilatadores dependentes do endotélio (acetilcolina, bradicinina ou serotonina, via liberação de óxido nítrico, prostaciclina ou outras substâncias vasodilatadoras).6 A resposta vasodilatadora à hiperemia reativa (vasodilatação fluxo-mediada) ocorre por um mecanismo denominado estresse de cisalhamento (shear stress), em que o fluxo sanguíneo aumentado após um represamento e súbita liberação, atua como força de tração, através de um vetor perpendicular ao eixo vascular. O endotélio nesta ocasião funciona como um mecanotransdutor, percebe o shear stress e modifica sua constituição parácrina, liberando fatores vasoativos.7 Na doença, esta dilatação dependente do endotélio está reduzida ou ausente.
Na sequência do desenvolvimento científico e tecnológico, várias técnicas foram descritas para o estudo da função endotelial: Pletismografia com strain gauge no antebraço (1990),8 Vasodilatação fluxo-mediada com ultrassom de alta resolução no antebraço (1992),9 Hiperemia reativa no dedo estudada com Tonometria arterial periférica (2003),10 Vasodilatação fluxo-mediada avaliada por oscilometria (2013)11 e pelo Índice de perfusão derivado da oximetria de pulso (2014).7,12
Na investigação reportada nesta revista1 foi empregada a hiperemia reativa pós-oclusão, sendo a perfusão avaliada pelo método Laser Speckle Contrast Image. Esta técnica é baseada nas alterações dinâmicas da luz dispersa por sua interação com os glóbulos vermelhos ao iluminar determinado tecido biológico, e tem sido utilizada em diversas áreas médicas como reumatologia, dermatologia, queimaduras, oftalmologia, neurologia, cirurgia gastrointestinal. Sua aplicação na análise cardiovascular é recente.13
O estudo da função endotelial tem sido foco de muitas observações nos últimos 30 anos e tem posição sedimentada na área da investigação médica. Novos horizontes de pesquisa têm sido buscados, com muitos cientistas se dedicando ao estudo do metabolismo do endotélio, à caracterização de variações genéticas em genes ateroprotetores e na procura de novas estratégias terapêuticas dirigidas à disfunção endotelial.14
A ampla gama de conhecimento científico sobre a função endotelial, tão importante conceito fisiológico, busca a sua melhor aplicação médica. Alguns pontos que implicam em associação com o cenário clínico podem ser salientados:
A função endotelial contribui como um marcador de risco cardiovascular: extensa literatura documenta que a disfunção endotelial é associada com quase todas as condições que predispõe à aterosclerose e doença cardiovascular (hipertensão arterial, fumo, dislipidemia, envelhecimento, diabetes, obesidade, hiperhomocisteinemia, doenças inflamatórias ou infecciosas).6,7
A função endotelial fornece informações prognósticas: Nos estudos Cardiovascular Health Study15 e o Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis16 a avaliação da função endotelial com a vasodilatação fluxo-mediada previu eventos cardiovasculares adversos a longo prazo em adição à análise dos fatores de risco tradicionais. Conforme Menezes et al.12 pacientes com choque séptico tiveram informações prognósticas segundo os achados do índice de perfusão durante o teste de oclusão vascular.12
A função endotelial contribui ao acompanhamento da terapêutica: Intervenções terapêuticas por agentes farmacológicos (estatinas, inibidores da enzima conversora da angiotensina, bloqueadores dos receptores da angiotensina, bloqueadores dos canais do cálcio, alguns betabloqueadores) ou modificações de estilo de vida (exercício físico, redução do peso, abolição do fumo, medidas dietéticas) podem melhorar a função endotelial, o que pode ser constatado com melhora evolutiva dos índices que avaliam este parâmetro.6 As medidas da função endotelial podem ajudar a diferenciar os respondedores dos não-respondedores às terapias pesquisadas.
Assim, o estudo da função endotelial se mostra com muitas propriedades que a qualificam para o emprego clínico, o que, todavia, não tem ocorrido. A recente Diretriz de Prevenção Cardiovascular da Sociedade Brasileira de Cardiologia17 não analisa esta possibilidade de investigação para os pacientes cardiológicos, assim como as diretrizes americanas ou europeias. Entendemos que tal ocorra justamente por existirem pesquisas dispersas, com diferentes metodologias aplicadas. Busca-se um teste ideal para a análise da função endotelial. Entre suas características, recomenda-se: 1) deve refletir o estado da doença; 2) ser reversível com intervenções; 3) melhorar a estratificação de risco; 4) reprodutível; 5) operador independente; 6) não-invasivo; 7) fácil de usar; 8) baixo custo.6
Entende-se que os estudos da função endotelial possam propiciar uma melhor avaliação do risco cardiovascular que os escores atuais, conduzindo a uma análise funcional integrada. Julga-se que o método se aplica à melhor caracterização dos pacientes classificados como risco intermediário pelos sistemas de escores. Existe potencial para contribuir na escolha de terapêuticas e no acompanhamento destes pacientes.
Em conclusão, são necessários estudos com grande número de pacientes, com desenhos cuidadosamente planejados e meticulosa escolha do teste ou combinação de testes da função endotelial a serem incluídos, buscando uma padronização da metodologia para maior introdução da técnica na prática clínica.
Minieditorial referente ao artigo: Estudo da Reatividade Microvascular em Pacientes Hipertensos com Adiposidade Corporal Elevada
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We appraise in this publication the article “Microvascular Reactivity in Hypertensive Patients with High Body Adiposity”, by D'El-Rei et al.1 This is a complex investigation, assessing patients with Arterial Hypertension undergoing treatment, with the inclusion of several models for obesity assessment and several hemodynamic and circulatory parameters, which are studied in this scenario. Microvascular reactivity was evaluated using the Laser Speckle Contrast Image method in combination with Post-occlusive Reactive Hyperemia, therefore studying the endothelial function in this patient population.
Endothelial cells constitute an organ that is distributed throughout the body, comprising a dynamic interface with all other organs. The endothelium mediates vasomotor tone, regulates cell and nutrient traffic, maintains body fluidity, contributes to the balance between pro- and anti-inflammatory mediators, modulates procoagulant and anticoagulant activity, participates in the formation of new blood vessels, orchestrates organ development, participates in immunity, interacts with circulating blood cells and undergoes programmed cell death.2
The endothelial layer has diverse autocrine, paracrine and endocrine characteristics; what is called endothelial function encompasses a series of properties favorable to vascular health, consisting of: relaxed vascular tone, low level of oxidative stress, anti-inflammatory effects, anti-proliferative effects of smooth muscle, inhibition of leukocyte adhesion and migration, platelet aggregation inhibition, anticoagulant and pro-fibrinolytic effects.3
Due to the wide distribution of the endothelium in the body and the several activities performed, with extremely complex pathophysiology, it is easy to understand that there are several ways to evaluate the endothelial function, with different stimuli applied to vessels in different sites. Endothelial dysfunction is the initial step towards atherosclerosis and participates in its development, increasing the risk of cardiovascular diseases, so it is clinically important to evaluate endothelial function using a certain technique.4
The first demonstration of endothelial dysfunction was performed in the coronary arteries in 1986 by Ludmer et al.,5 using intra-coronary infusion of acetylcholine.5 Subsequently, less invasive techniques were developed using mainly the forearm circulation as a replacement for the coronary artery. The basic principle of the several techniques is similar: healthy arteries (coronary, brachial or digital) dilate in response to stimuli, such as reactive hyperemia or intra-arterial infusion of endothelium-dependent vasodilators (acetylcholine, bradykinin or serotonin, via the release of nitric oxide, prostacyclin or other vasodilating substances).6 The vasodilation response to reactive hyperemia (flow-mediated vasodilation) occurs by a mechanism called shear stress, in which the increased blood flow after a blocking and sudden release, acts as stress force through a vector perpendicular to the vascular axis. The endothelium on this occasion acts as a mechanotransducer, perceives the shear stress and modifies its paracrine constitution, releasing vasoactive factors.7 In the presence of disease, this endothelium-dependent dilation is reduced or absent.
Following scientific and technological development, several techniques have been described for the study of endothelial function: Plethysmography with strain gauge on the forearm (1990),8 Flow-mediated vasodilation with high resolution ultrasound on the forearm (1992),9 Reactive hyperemia on the finger studied with peripheral arterial tonometry (2003),10 flow-mediated vasodilation assessed by oscillometry (2013)11 and the perfusion index derived from pulse oximetry (2014).7,12
In the investigation reported in this journal,1 post-occlusive reactive hyperemia was used, and the perfusion was evaluated using the Laser Speckle Contrast Image method. This technique is based on dynamic changes in scattered light due to its interaction with red blood cells when illuminating certain biological tissue and it has been used in several medical areas such as rheumatology, dermatology, burns, ophthalmology, neurology, and gastrointestinal surgery. Its application in cardiovascular analysis is recent.13
The study of endothelial function has been the focus of many observations in the last 30 years and has a solid position in the area of medical research. New research horizons have been sought, with many scientists dedicated to the study of the endothelial metabolism, the characterization of genetic variations in atheroprotective genes and the search for new therapeutic strategies aimed at endothelial dysfunction.14
The wide range of scientific knowledge on endothelial function, an important physiological concept, seeks its best medical application. Some points that imply in the association with the clinical scenario can be highlighted:
Endothelial function contributes as a marker of cardiovascular risk: extensive literature has documented that endothelial dysfunction is associated with almost all conditions predisposing to atherosclerosis and cardiovascular disease (hypertension, smoking, dyslipidemia, aging, diabetes, obesity, hyperhomocysteinemia, inflammatory or infectious diseases).6,7
Endothelial function provides prognostic information: In the Cardiovascular Health Study15 and the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis,16 the evaluation of endothelial function with flow-mediated vasodilation predicted long-term adverse cardiovascular events in addition to the analysis of traditional risk factors. According to Menezes et al.12 patients with septic shock had prognostic information according to the perfusion index findings during the vascular occlusion test.12
Endothelial function contributes to the monitoring of therapy: Therapeutic interventions by pharmacological agents (statins, angiotensin-converting enzyme inhibitors, angiotensin receptor blockers, calcium-channel blockers, some betablockers) or lifestyle changes (physical exercise, weight reduction, smoking cessation, dietary measures) can improve endothelial function, which can be seen with the evolutionary improvement in the indexes that evaluate this parameter.6 Measurements of endothelial function can help to differentiate responders from non-responders to the researched therapies.
Therefore, the study of endothelial function has many properties that qualify it for clinical use, which, however, has not occurred. The recent Cardiovascular Prevention Guideline of the Brazilian Society of Cardiology17 does not analyze this possibility of investigation of patients with cardiological diseases, as well as the American or European guidelines. We understand that this occurs precisely because there are dispersed researches, with different applied methodologies. We have sought an ideal test for the analysis of endothelial function. Among its characteristics, it is recommended that: 1) it must reflect the status of the disease; 2) it must be reversible with interventions; 3) it must improve risk stratification; 4) it must be reproducible; 5) it must be operator independent; 6) it must be non-invasive; 7) it must be easy to use; 8) it must be low cost.6
It is understood that studies on endothelial function may provide a better assessment of cardiovascular risk than the current scores, leading to an integrated functional analysis. It is believed that the method applies to the better characterization of patients classified as intermediate risk by the scoring systems. There is potential for it to contribute to the choice of therapies and to the follow-up of these patients.
In conclusion, studies with a large number of patients are necessary, with carefully planned designs and meticulous choice of endothelial function test or combination of tests to be included, seeking a standardization of the methodology for further introduction of the technique in clinical practice.
Short Editorial related to the article: Microvascular Reactivity in Hypertensive Patients with High Body Adiposity