Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC xfsb6WVWFD9LjfZdL4FLrzd S0066-782X2020001300885 abc.20190260 10.36660/abc.20190260 Artigo Original Exercício Aeróbio e Função Cardíaca de Murinos Expostos à Doxorrubicina: uma Metanálise 0000-0002-2717-062X Matos Mariana Inocêncio 1 2 Rubini Ercole da Cruz 1 2 3 0000-0001-6075-2106 Meirelles Frederico de Oliveira 1 2 3 0000-0002-5989-6556 Silva Elirez Bezerra da 1 2 Universidade do Estado do Rio de Janeiro Rio de Janeiro RJ Brasil Universidade do Estado do Rio de Janeiro - Programa de Pós-Graduação em Ciências do Exercício e do Esporte, Rio de Janeiro, RJ - Brasil Universidade do Estado do Rio de Janeiro Rio de Janeiro RJ Brasil Universidade do Estado do Rio de Janeiro - Grupo de Pesquisa em Ciências do Exercício e da Saúde, Rio de Janeiro, RJ - Brasil Universidade Estácio de Sá Rio de Janeiro RJ Brasil Universidade Estácio de Sá, Rio de Janeiro, RJ – Brasil Correspondência: Mariana Matos • Universidade do Estado do Rio de Janeiro - Programa de Pós-Graduação em Ciências do Exercício e do Esporte - Rua São Francisco Xavier, 524, 9º andar. CEP 20550-900, Rio de Janeiro, RJ – Brasil. E-mail: mariana.i.matos@gmail.com

Potencial Conflito de Interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

Contribuição dos Autores

Concepção e desenho da pesquisa, Análise e interpretação dos dados e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Matos MI, Rubini EC, Meireles FO, Silva EB; Obtenção de dados: Matos M; Análise estatística: Silva EB; Redação do manuscrito: Matos MI, Rubini EC, Meireles FO.

 07 12 2020 11 2020 115 5 885 893 31 05 2019 04 08 2019 10 09 2019 This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License Resumo Fundamento:

A cardiotoxicidade pode ser uma consequência do tratamento com doxorrubicina (DOX).

 Objetivos:

Verificar o efeito do exercício aeróbio na prevenção da disfunção cardíaca de murinos expostos à DOX.

 Método:

Uma busca abrangente foi realizada em nove bases de dados, em dezembro de 2017. Estudos que avaliaram a função cardíaca de murinos expostos à DOX foram incluídos. O nível de significância adotado foi de 5%.

 Resultados:

Na comparação entre 230 murinos submetidos a exercício aeróbio mais DOX e 222 controles (tratados somente com DOX), a fração de encurtamento mostrou uma melhora de 5,33% a favor do grupo experimental (p = 0,0001). A pressão desenvolvida no ventrículo esquerdo também mostrou um aumento de 24,84 mmHg a favor do grupo de 153 murinos que realizaram exercício em comparação com o grupo controle de 166 murinos (p = 0,00001).

 Conclusão:

Estudos pré-clínicos incluídos nesta metanálise indicaram que o exercício é uma boa estratégia não farmacológica para preservar a função cardíaca pós-DOX.

 Palavras-chave: Muridae Exercício Físico Antibacterianos Doxorrubicina Metanálise Introdução

A quimioterapia expõe um novo panorama na oncologia, no qual a sobrevida dos pacientes tem aumentado junto com a vulnerabilidade à cardiotoxicidade adquirida em tratamentos avançados.1 Os efeitos da toxicidade gerada pelos agentes antineoplásicos usados no tratamento podem se manifestar imediatamente, durante a administração ou até anos depois.2,3 Entre os órgãos afetados, o coração merece atenção especial, já que a insuficiência cardíaca, muitas vezes adquirida após o tratamento químico, tem prognóstico igual ou pior quando comparada a cânceres localizados no fígado, intestino, bexiga, próstata, mama e ovário. Assim, tais complicações podem interromper o tratamento e comprometer a probabilidade de cura.4

A doxorrubicina (DOX) é um agente quimioterápico eficiente na luta contra câncer de mama, tumores sólidos em crianças e linfomas agressivos.5 No entanto, estudos sugerem que a cardiotoxicidade da DOX promova uma diminuição na fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE). A incidência de cardiomiopatias em pacientes tratados anteriormente ou em tratamento atual com DOX é de 3% a 26%, mas os dados sobre a prevalência ainda são escassos.6 A diminuição na FEVE pode iniciar com as primeiras doses de DOX e está relacionada à dose cumulativa. Doses abaixo de 550 mg/m² podem reduzir a probabilidade de cardiomiopatias.2 Doses mais altas podem causar danos permanentes ao miocárdio, caracterizados por apoptose dos miócitos, que resulta em fibrose e consequente perda de função cardíaca.3

O estresse oxidativo potencializado pela DOX parece dar início a uma série de processos bioquímicos nas fibras do músculo cardíaco, que resultam em danos ao retículo sarcoplasmático e à mitocôndria, modificações funcionais e estruturais das miofibrilas e modificação do acoplamento de excitação-contração e do fluxo de cálcio. Essas alterações levam à apoptose e, por fim, à perda da capacidade de regeneração do músculo cardíaco.7

Alguns dos benefícios do exercício são a melhora do funcionamento do sistema imunológico, a redução de atividade inflamatória e a atenuação dos efeitos metabólicos da imobilidade e da quimioterapia, que tornam o exercício uma excelente ferramenta não farmacológica para reduzir os efeitos tóxicos da DOX e ajudar a melhorar a qualidade de vida dos pacientes submetidos a tratamento.8,9 O potencial cardioprotetor do exercício contra a cardiotoxicidade parece estar ligado a diversos mecanismos moleculares, como produção antioxidante aumentada, regulação de sinalização pró-apoptótica, limitação da renovação de miócitos, modulação da atividade cardíaca da proteína quinase ativada por monofostato de adenosina (AMPK), regulação negativa da autofagia cardíaca, redução do acúmulo cardíaco de DOX, entre outros.10–12

Estudos sobre exercício e disfunção cardíaca causada por cardiotoxicidade de DOX em humanos ainda são limitados, mas há um número razoável de estudos pré-clínicos na literatura. Assim, esta metanálise foi realizada com estudos pré-clínicos e, até onde sabemos, é a primeira sobre o assunto. O objetivo foi verificar os efeitos de exercício aeróbio na função cardíaca de murinos expostos a DOX.

 Métodos Critérios de Inclusão

Foram incluídos ensaios clínicos randomizados (ECRs) com modelos de murinos que realizaram exercício aeróbio antes, durante e após a exposição à DOX, comparados com o grupo controle. A função cardíaca deveria ter sido medida pela fração de encurtamento (ΔD%) e pela pressão desenvolvida no ventrículo esquerdo (PDVE).

 Critérios de Exclusão

Foram excluídos estudos com delineamentos diferentes dos ECRs, estudos em que o grupo de exercício experimental usou medicamento concomitante, estudos com humanos ou estudos sem média e desvio padrão dos resultados relativos à ΔD% e PDVE.

 Busca

A busca foi conduzida em dezembro de 2017 nas bases de dados digitais MEDLINE, LILACS, CENTRAL Cochrane, PEDro, CINAHL, ScienceDirect, SPORTDiscus, Scopus e Web of Science. Os descritores cardiotoxicidade, câncer, doxorrubicina, exercício e todos os sinônimos presentes nas bases de dados Medical Subject Headings e Descriptors in Health Sciences foram utilizados na busca.

 Dados Extraídos dos Estudos

Os tipos de exercícios, os protocolos de treinamento, as dosagens de infusões de DOX, as formas de aplicação, os períodos de exposição ao fármaco, os resultados da ΔD% e da PDVE (mmHg) e o tamanho das amostras utilizadas foram extraídos dos estudos selecionados para revisão.

Para a análise da função cardíaca in vivo, foi considerada a ΔD% do ventrículo esquerdo medida por ecocardiografia e Doppler. A ΔD% é um dos principais parâmetros a serem monitorados em pacientes expostos a terapias cardiotóxicas, já que é uma medida indicativa da função sistólica do ventrículo esquerdo.13,14

Uma avaliação da PDVE através de um transdutor posicionado no ventrículo esquerdo (VE), baseada no modelo de isolamento cardíaco de Langendorff, é comum nesses estudos. Assim, a análise ex vivo também foi considerada para verificar a capacidade de contração do VE.15

Análise da Qualidade Metodológica

Um avaliador independente analisou o risco de viés em cada estudo incluído na metanálise através da ferramenta da Cochrane Collaboration para determinar o risco de viés em ensaios clínicos randomizados (2005-2007), disponível para download em http://www.cochrane-handbook.org. Seguindo as recomendações do Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions,16 foi usada a abordagem GRADE através do GRADEproGDT, disponível em https://gradepro.org/, para analisar o nível de evidências para cada desfecho (ΔD% e PDVE).

 Análise Estatística

O programa Review Manager v. 5.3, com desfecho contínuo, método estatístico de variância inversa, análise por modelo de efeitos aleatórios, medida de efeito por diferença da média e intervalo de confiança (IC) de 95%, foi usado para os estudos, para a metanálise e para ordenar os estudos por peso. O nível de significância adotado foi de 5%.

 Resultados

As etapas realizadas na busca dos manuscritos estão descritas no diagrama da Figura 1. Entre os nove estudos selecionados para análise, sete apresentaram resultados de ΔD% e quatro apresentaram resultados de PDVE. Apenas dois estudos apresentaram as duas variáveis analisadas.

Diagrama de fluxo dos estudos (Prisma, 2009)18. *Estudos excluídos por não atenderem aos critérios de exclusão. **Estudos excluídos pelo uso concomitante de medicamento no grupo experimental, inclusão de seres humanos e/ou ausência de média e desvio padrão para a resposta da função cardíaca. ΔD%: fração de encurtamento; PDVE: pressão desenvolvida no ventrículo esquerdo.

O estudo de Hydock et al.19 (2012) testou dois protocolos de injeção de DOX diferentes. Assim, foi dividido em duas análises, nomeadas “a” e “b”. Para verificar a influência do hormônio feminino na cardiotoxicidade induzida por DOX, o estudo de Calvé et al.,20 foi dividido em “a”, com ratos em condições normais, e “b”, com ratos ovariectomizados. Em uma análise com dois protocolos de exercício diferentes, o estudo de Jensen et al. (2013)22 foi dividido em “a”, em que os ratos foram submetidos ao protocolo de esteira progressiva, e “b”, em que o grupo tinha acesso livre à roda de corrida. Para entender melhor os resultados e as comparações, Lien et al.,24 (2015) conduziram quatro estudos (“a”, “b”, “c” e “d”), de acordo com o número de grupos ativos (Tabelas 1 e 2).

Resumo dos estudos selecionados para a variável fração de encurtamento (ΔD%) do ventrículo esquerdo.
Autor (ano) Tipo de exercício Protocolo de intervenção Injeção de DOX Fração de encurtamento do ventrículo esquerdo (ΔD%)
Controle + DOX Exercício aeróbio + DOX
n X ¯ DP n X ¯ DP
Hayward et al. (2012)18 Aeróbio Roda de corrida Acesso livre 24 h/dia Total: 10 semanas 2 mg/kg por 7 dias Total = 14 mg/kg durante o exercício 15 52 ± 38 17 61 ± 29
Hydock et al. (2012) (a)19 Aeróbio Roda de corrida Acesso livre 24 h/dia Total: 10 semanas 1 mg/kg por 15 dias Total = 15 mg/kg durante o exercício 15 45 ± 3 9 46 ± 4
Hydock et al. (2012) (b)19 Aeróbio Roda de corrida Acesso livre 24 h/dia Total: 10 semanas 2,5 mg/kg semanalmente por 6 semanas Total = 15 mg/kg durante o exercício 10 52 ± 5 10 61 ± 4
Calvé et al. (2012) (a)20 Aeróbio Nado 1 h/dia Total: 4 semanas 3 mg/kg no 26º dia de vida pré-exercício 8 53,1 ± 3,8 8 49,5 ± 2,2
Calvé et al. (2012) (b)20 Aeróbio Nado 1 h/dia Total: 4 semanas 3 mg/kg no 26º dia de vida pré-exercício 8 47 ± 2,1 8 51,6 ± 1,7
Dolisnky et al. (2013)21 Aeróbio Esteira 10-18 m/min 5 dias/semana Total: 8 semanas 8 mg/kg por semana por 4 semanas Total = 32 mg/kg pré-exercício 8 23,8 ± 1,0 8 28,0 ± 0,7
Jensen et al. (2013) (a)22 Aeróbio Esteira 13-30 min/m 5º-18º 20-60 min/dia 5 dias/semana Total: 10 semanas 10 mg/kg dose única pós-exercício 8 50,47 ± 2,77 4 61,60 ± 7,28
Jensen et al. (2013) (b)22 Aeróbio Roda de corrida Acesso livre 24 h/dia Total: 10 semanas 10 mg/kg dose única pós-exercício 8 50,47 ± 2,77 7 58,3 ± 4,33
Parry et al. (2015)23 Aeróbio Roda de corrida Acesso livre 24 h/dia Total: 11 semanas 12 mg/kg dose única pós-exercício 6 59 ± 6† 4 63 ± 4†
Lien et al. (2015) (a)24 Aeróbio Esteira 18-24 m/min Total: 5 dias 10 mg/kg dose única pós-exercício 10 48 ± 4 10 56 ± 4
Lien et al. (2015) (b)24 Aeróbio Roda de corrida Acesso livre 24 h/dia Total: 5 dias 10 mg/kg dose única pós-exercício 10 48 ± 4 10 51 ± 5
Lien et al. (2015) (c)24 Aeróbio Esteira 18-24 m/min Total: 5 dias 15 mg/kg dose única pós-exercício 13 39 ± 6 13 48 ± 5
Lien et al. (2015) (d)24 Aeróbio Roda de corrida Acesso livre 24 h/dia Total: 5 dias 15 mg/kg dose única pós-exercício 13 39 ± 6 12 45 ± 3

DOX: doxorrubicina; x: média; DP: desvio padrão;

medidas feitas no 5º dia após a injeção de DOX;

(a), (b), (c), (d) são subdivisões dos estudos de Hydock et al.19 (2012), Calvé et al.20 (2012), Jensen et al.22 (2013) e Lien et al.24 (2015).

 Resumo dos estudos selecionados para a variável pressão desenvolvida no ventrículo esquerdo (PDVE), mmHg
Autor (ano) Tipo de exercício Protocolo de intervenção Injeção de DOX Pressão desenvolvida no ventrículo esquerdo (PDVE), mmHg
Controle + DOX Exercício aeróbio + DOX
n X ¯ DP n X ¯ DP
Chicco et al. (2005)25 Aeróbio Roda de corrida Acesso livre 24 h/dia Total: 8 semanas 10-μM dose única pós-exercício 7 30,5 ± 1,4 7 50,1 ± 7,7
Chicco et al. (2006)26 Aeróbio Esteira 15-27 m/min 0º-5º 20-60 min/dia 5 dias/semana Total: 12 semanas 15 mg/kg dose única pós-exercício 15 46 ± 9 15 84 ± 7
Hayward et al. (2012)18 Aeróbio Roda de corrida Acesso livre 24 h/dia Total: 10 semanas 2 mg/kg por 7 dias Total = 14 mg/kg durante o exercício 22 91 ± 15 † 22 121 ± 12 †
Jensen et al. (2013) (a)22 Aeróbio Esteira 13-30 min/m 5º-18 m 20-60 min/dia 5 dias/semana Total: 10 semanas 10 mg/kg dose única pós-exercício 14 70 ± 3†† 10 93 ± 3††
Jensen et al. (2013) (b)22 Aeróbio Roda de corrida Acesso livre 24 h/dia Total: 10 semanas 10 mg/kg dose única pós-exercício 14 70 ± 3†† 10 89 ± 2††

DOX: doxorrubicina; x: média; DP: desvio padrão; (a) e (b) são subdivisões de Jensen et al.22 (2013);

medida feita com 300 batimentos por minuto;

medida feita no 9º dia após a injeção de DOX.

Os resultados da ΔD%, da PDVE e da I² desta metanálise são mostrados nas Figuras 2 e 3.

Gráfico de floresta dos estudos com murinos expostos à DOX que compararam a ΔD% de um grupo que realizou exercício aeróbio à de um grupo controle sedentário. DP: desvio padrão; DOX: doxorrubicina; ΔD%: fração de encurtamento; VI: variância inversa; IC: intervalo de confiança. Gráfico de floresta dos estudos com murinos que compararam a PDVE de um grupo que realizou exercício aeróbio à de um grupo controle sedentário. DP: desvio padrão; PDVE: pressão desenvolvida no ventrículo esquerdo; VI: variância inversa; IC: intervalo de confiança.

O risco de viés dos estudos e o nível de evidência da metanálise são mostrados nas Tabelas 3 e 4, respectivamente.

Ferramenta para avaliação de risco de viés da Cochrane Collaboration
Autor (ano) Randomização Ocultação da randomização Cegamento dos participantes* Cegamento dos avaliadores* Desfechos incompletos Relato seletivo de desfechos Outras fontes de viés Risco de viés
Chicco et al. (2005)25 Baixo Baixo Baixo Baixo Baixo Baixo Baixo Baixo
Chicco et al. (2006)26 Baixo Baixo Baixo Baixo Baixo Baixo Baixo Baixo
Hayward et al. (2012) Baixo Baixo Baixo Baixo Baixo Baixo Baixo Baixo
Hydock et al. (2012)18 Baixo Baixo Baixo Baixo Baixo Baixo Baixo Baixo
Calvé et al. (2012)20 Baixo Baixo Baixo Baixo Baixo Baixo Baixo Baixo
Jensen et al. (2013)22 Baixo Baixo Baixo Baixo Baixo Baixo Baixo Baixo
Dolionsky et al. (2013)21 Baixo Baixo Baixo Baixo Baixo Baixo Baixo Baixo
Parry et al. (2015)23 Baixo Baixo Baixo Baixo Baixo Baixo Baixo Baixo
Lien et al. (2015)24 Baixo Baixo Baixo Baixo Baixo Baixo Baixo Baixo

Os itens referentes à randomização e ao cegamento da amostra foram considerados como tendo baixo risco de viés mesmo quando não estava explícito no ensaio clínico randomizado, já que estudos com modelos de murinos neutralizam esses vieses.

 Ferramenta GRADE para análise do nível de evidência.
Avaliação de certeza Nº de pacientes Efeito Certeza Importância
Nº de estudos Delineamento do estudo Risco de viés Inconsistência Evidência indireta Imprecisão Outras considerações Exercício aeróbio Controle Relativo (IC95) Absoluto (IC95%)
Fração de encurtamento (avaliada com ecocardiografia e Doppler)
13 ensaios randomizados não grave não grave muito graveᵃ não grave nenhum 230 222 – média 5,33% maior (3,4 a 7,26) ⨁⨁◯◯ BAIXA CRÍTICA
Pressão desenvolvida no ventrículo esquerdo (avaliada com transdutor de pressão)
5 ensaios randomizados não grave não grave muito graveᵃ não grave nenhum 153 166 – média 24,84 mmHg maior (20,84 a 28,84) ⨁⨁◯◯ BAIXA CRÍTICA

IC: intervalo de confiança; a: estudos com animais são considerados como evidência indireta.

 Discussão

No presente estudo, a disfunção cardíaca resultante do uso de DOX foi avaliada através de ΔD% e PDVE (mmHg), que estão relacionadas à função sistólica do ventrículo esquerdo. A metanálise dos resultados de 230 murinos submetidos a exercício aeróbio mais DOX e de 222 controles (tratados somente com DOX) mostrou uma melhora na ΔD% de 5,33 (p = 0,00001) nos murinos que realizaram exercício aeróbio (Figura 2). Da mesma forma, a metanálise dos resultados de 153 murinos submetidos a exercício aeróbio mais DOX e dos 166 controles (tratados somente com DOX) mostrou um aumento na PDVE de 24,84 mmHg (p = 0,00001) nos murinos que realizaram exercício aeróbio (Figura 3). Resumidamente, a prática de exercício aeróbio contribuiu para a melhora da função sistólica, ou seja, para a diminuição da disfunção cardíaca causada pelo uso de DOX.

A toxicidade das antraciclinas causa disfunção grave em todos os tecidos musculares. No entanto, as células do músculo cardíaco parecem acumular maiores quantidades de DOX do que as células dos músculos liso e esquelético.27 Por isso, a detecção precoce dos fatores de risco cardiovascular, a monitorização cuidadosa dos parâmetros das funções diastólica e sistólica do ventrículo esquerdo e a medição da FEVE e da pressão de enchimento do ventrículo esquerdo devem ser realizadas periodicamente em pacientes submetidos a quimioterapia para evitar a perda permanente de função do músculo cardíaco devido à cardiotoxicidade.28

O exercício aeróbio parece promover a liberação dos antioxidantes, protegendo, assim, a fibra cardíaca de danos causados pela liberação excessiva de espécies reativas de oxigênio após a exposição à DOX.29–32 Esse efeito oxidativo antiestresse é percebido quando o exercício é realizado sistematicamente, antes ou depois da exposição ao fármaco.33 Embora as células tenham um sistema antioxidante endógeno, os cardiomiócitos têm uma capacidade de ativação desse sistema muito baixa quando comparados com células de outros tecidos.34,35 Assim, o exercício aeróbio tem se mostrado uma boa estratégia não farmacológica para combater a cardiotoxicidade.36

Em seres humanos, a prática regular de exercício aeróbio de três a quatro vezes por semana por 40 minutos, com atividades de intensidade moderada a extrema, parece ter efeito direto na prevenção de doenças cardiovasculares independentemente de outros fatores de riso, além de contribuir para taxas mais baixas de mortalidade cardíaca.37,38 Essa frequência de exercícios também afeta a produção de radicais livres, o que protege pacientes treinados dos efeitos crônicos gerados pelo estresse oxidativo de atividades físicas diárias.39

Um estudo metaepidemiológico mostrou que a intervenção com exercício aeróbio tem efeito similar ao de fármacos como betabloqueadores e inibidores de enzima de conversão da angiotensina nas taxas de mortalidade e prevenção secundária em pacientes com doenças coronárias, reabilitação de acidente vascular cerebral e tratamento de insuficiência cardíaca.40 Assim, é importante considerar o tratamento não farmacológico com exercícios para pacientes expostos a intervenções que acentuam o risco de doenças cardiovasculares, como a quimioterapia.

Outro aspecto positivo do exercício está relacionado à fadiga, a qual, além de ser um sintoma primário de muitos eventos cardíacos, é comum em pacientes expostos a quimioterapia. Puetz, Beasman e O'Connor41 concluíram, em uma metanálise, que programas de exercício para reabilitação cardíaca são associados à percepção de aumento de energia e diminuição de fadiga.41

Os resultados encontrados nesta metanálise a favor do grupo submetido a exercícios aeróbios mais DOX são fortalecidos pelos achados de revisões sistemáticas prévias sobre o mesmo assunto, que mostraram que a capacidade do exercício aeróbio de prevenir e combater a cardiotoxicidade gerada pela exposição à DOX parece estar bem estabelecida em estudos com animais.42,43 No entanto, os mecanismos desse efeito ainda não foram completamente elucidados.44,45

Em uma revisão sobre os efeitos de exercício físico na resposta cardiovascular de pacientes com câncer de mama, Sturgeon et al.46 revelaram uma falta de estudos focados em cardiotoxicidade em humanos. Eles apontaram que, apesar de poucos estudos pré-clínicos indicarem uma diminuição na frequência cardíaca em repouso e na pressão arterial em pacientes que praticam exercício aeróbio durante e após a quimioterapia, esses parâmetros não são suficientes para indicar boa função cardíaca. Kirkham et al.47 no entanto, em um estudo recente de prova de conceito com pacientes com câncer de mama, encontraram resultados favoráveis na avaliação da função sistólica do grupo que praticou apenas uma sessão de exercício aeróbio de corrida na esteira de intensidade vigorosa até 24 horas antes do tratamento com DOX.

 Limitações

Para ambos os desfechos, a inconsistência entre os estudos foi bastante alta, com I² = 87% (p = 0,00001) para ΔD% e I² = 94% (p = 0,00001) para PDVE (Figuras 2 e 3). Tal inconsistência pode estar relacionada à variação ampla nos tipos de exercícios, nos protocolos de intervenção e na dosagem de DOX utilizada (Tabelas 1 e 2). Por isso, a análise de efeitos aleatórios dos resultados foi escolhida. No entanto, o resultado final obtido não parece ter sido afetado por essa grande heterogeneidade. Por exemplo, dos quatro estudos com maior peso para ΔD%, dois realizaram exercício antes da DOX e dois após a DOX, os protocolos variaram de 4 a 10 semanas e a dose total de DOX variou de 3 mg/kg a 32 mg/kg. Assim, não é possível concluir quais foram os melhores protocolos.

Esses achados dos estudos pré-clínicos fornecem apenas evidência indireta em relação à prática clínica. Assim, a ferramenta GRADE teve diminuição de dois níveis no item evidência indireta, o que resultou em um baixo nível de evidência para as variáveis verificadas.

 Conclusão

Esta metanálise mostrou que, em estudos com murinos expostos à DOX, o exercício aeróbio antes, durante ou depois da exposição, realizado em uma sessão única ou por até 3 meses, é uma boa estratégia para a manutenção da função do ventrículo esquerdo. Os estudos pré-clínicos mostraram que, nesse estágio da pesquisa, o exercício é uma boa estratégia não farmacológica para preservar a função cardíaca contra danos causados pela cardiotoxicidade por DOX.

Fontes de Financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação Acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Aprovação Ética e Consentimento Informado

Este artigo não contém estudos com humanos ou animais realizados por nenhum dos autores.

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Author Contributions

Conception and design of the research, Analysis and interpretation of the data and Critical revision of the manuscript for intellectual content: Matos MI, Rubini EC, Meireles FO, Silva EB; Acquisition of data: Matos M; Statistical analysis: Silva EB; Writing of the manuscript: Matos MI, Rubini EC, Meireles FO.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 Abstract Background:

Cardiotoxicity may be a consequence of treatments with doxorubicin (DOX).

 Objectives:

To investigate the effect of aerobic exercise on the prevention of cardiac dysfunction in murines exposed to DOX.

 Method:

A comprehensive search was conducted in 9 databases in December 2017. Studies that evaluated the cardiac function of murines exposed to DOX were included. The significance level adopted was 5%.

 Results:

In a comparison between 230 murines that underwent aerobic exercise plus DOX treatment and 222 control murines (DOX treatment only), fractional shortening showed an improvement of 5.33% in favor of the experimental group (p = 0.00001). Left ventricle developed pressure also showed an increase of 24.84 mm Hg in favor of the group of 153 murines that performed exercise in comparison to the control group of 166 murines (p = 0.00001).

 Conclusion:

Preclinical studies included in this meta-analysis indicated that exercise is a good nonpharmacological strategy for preserving post-DOX cardiac function.

 Keywords: Muridae Exercise Anti-Bacterial Agents Doxorubicin Meta-Analysis Introduction

Chemotherapy exposes a new panorama in oncology, in which the survival of patients has increased along with their vulnerability to acquired cardiotoxicity in advanced treatments.1 The effects of the toxicity generated by the antineoplastic agents used in the treatment may manifest immediately, during their administration, or even years later.2,3 Among the organs affected, the heart deserves special attention because heart failure, often acquired after chemical treatment, has an equal or worse prognosis when compared to cancers in the liver, intestine, bladder, prostate, breast, and ovary. Therefore, such complications may interrupt the treatment and compromise the probability of a cure.4

Doxorubicin (DOX) is an efficient chemotherapeutic agent in the fight against breast cancer, solid tumors in children, and aggressive lymphomas.5 However, studies suggest that DOX cardiotoxicity promotes a decrease in left ventricular ejection fraction (LVEF). The incidence of cardiomyopathies in patients previously or currently treated with DOX is 3% to 26%, but data on the prevalence are still scarce.6 The decrease in LVEF may begin with the first doses of DOX and is related to the cumulative dose. Doses below 550 mg/m2 may reduce the possibility of cardiomyopathies.2 Higher doses may cause permanent damage to the myocardium, characterized by apoptosis of the myocytes, resulting in fibrosis and consequent loss of cardiac function.3

Oxidative stress potentiated by DOX seems to initiate a series of biochemical processes in cardiac muscle fibers, which result in injury to the sarcoplasmic reticulum and mitochondria, structural and functional modification of myofibrils, and modification of the excitation-contraction coupling and calcium flux. These changes lead to apoptosis and, ultimately, loss of the regeneration capacity of the cardiac muscle.7

Improved immune system function, reduced inflammatory activity, and attenuated metabolic effects of immobility and chemotherapy are some of the benefits of exercise, making it an efficient nonpharmacological tool that can reduce the toxic effects of DOX and help improve the quality of life of patients undergoing treatment.8,9 The cardioprotective potential of exercise against cardiotoxicity seems to be linked to several molecular mechanisms, such as increased antioxidant production, regulation of proapoptotic signaling, limitation of myocyte turnover, modulation of cardiac AMP-activated protein kinase (AMPK) activity, negative regulation of cardiac autophagy, reduction in myocardial accumulation of DOX, and others.10–12

Studies on exercise and cardiac dysfunction caused by DOX cardiotoxicity in humans are still limited, but there is a reasonable number of preclinical studies in the literature. Therefore, this meta-analysis included preclinical studies and, to the best of our knowledge, is the first on the subject. The aim was to investigate the effects of aerobic exercise on the cardiac function of murines exposed to DOX.

 Methods Inclusion Criteria

Randomized controlled trials (RCTs) of murines that performed aerobic exercise before, during, and after exposure to DOX compared to a control group were included. The cardiac function should have been measured by fractional shortening (FS%) and left ventricular developed pressure (LVDP).

 Exclusion Criteria

We excluded studies that used different designs from RCTs, that used concomitant medication in the experimental exercise group, that included humans, or that had no mean and standard deviation for FS% and LVDP results.

 Search

The search was conducted in December 2017 using the MEDLINE, LILACS, CENTRAL Cochrane, PEDro, CINAHL, ScienceDirect, SPORTDiscus, Scopus, and Web of Science electronic databases. The descriptors cardiotoxicity, cancer, doxorubicin, exercise, and all synonyms present in the Medical Subject Headings and Descriptors in Health Sciences databases were used in the search.

 Data Extracted from the Studies

The types of exercises, training protocols, dosages of DOX infusions, forms of administration, period of exposure to the drug, FS% and LVDP (mm Hg) results, and sample sizes were extracted from the studies selected for review.

For the in vivo analysis of cardiac function, left ventricular FS% measured by echocardiography and Doppler was considered. FS% is one of the main parameters to be monitored in patients exposed to cardiotoxic therapies, as this is an indicative measure of left ventricular systolic function.13,14

An evaluation of LVDP using a pressure transducer positioned in the left ventricle (LV), based on the Langendorff cardiac isolation model, is common in such studies. Therefore, the ex vivo analysis was also considered to examine the contractile capacity of the LV.15

Analysis of Methodological Quality

An independent evaluator analyzed the risk of bias in each study included in the meta-analysis using the Cochrane Collaboration tool for assessing risk of bias in randomized trials (2005-2007), available for download at http://www.cochrane-handbook.org. Following the recommendations of the Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions,16 the GRADE approach via GRADEproGDT, available at https://gradepro.org/, was used to analyze the level of evidence for each outcome (FS% and LVDP).

 Statistical analysis

Review Manager v. 5.3, with a continuous outcome, statistical method of inverse variance, random-effects model analysis, measure of effect by mean difference, and 95% confidence interval (CI), was used for the studies and for the meta-analysis and ordering of studies by weight. The significance level adopted was 0.05.

 Results

The steps performed in the search of the manuscripts are described in the diagram in Figure 1. Among the 9 studies selected for analysis, 7 had FS% results and 4 had LVDP results. Only 2 studies had both variables analyzed.

Flow diagram of the studies (Prisma, 2009)18. *Studies excluded because they did not fulfill the inclusion criteria; **Studies excluded because of concomitant use of medication in the experimental group, inclusion of humans, and/or absence of mean and standard deviation response for cardiac function. FS%: fractional shortening; LVDP: left ventricular developed pressure.

The study conducted by Hydock et al.19 (2012) tested 2 different DOX injection protocols. Therefore, it was divided into two analyses named “a” and “b”. To assess the influence of the female hormone on DOX-induced cardiotoxicity, the study performed by Calvé et al.20 (2012) was divided into “a” with normal rats and “b” with ovariectomized rats. Using 2 different exercise protocols, the study conducted by Jensen et al.22 (2013) was divided into “a”, in which the rats underwent a progressive treadmill protocol, and “b”, in which the rats had free access to the running wheel. To better understand the results and their comparisons, Lien et al.24 (2015) conducted four studies (“a”, “b”, “c”, “d”) according to the number of active groups (Tables 1 and 2).

Summary of studies selected for the variable left ventricular fractional shortening (FS%).
Author (year) Type of exercise Intervention protocol DOX injection Left ventricular fractional shortening (FS%)
Control + DOX Aerobic exercise + DOX
n X ¯ SD n X ¯ SD
Hayward et al. (2012)18 Aerobic Running wheel Free access 24h/day Total: 10 weeks 2 mg/kg for 7 days Total = 14 mg/kg during exercise 15 52 ± 38 17 61 ± 29
Hydock et al. (2012) (a)19 Aerobic Running wheel Free access 24h/day Total: 10 weeks 1 mg/kg for 15 days Total = 15 mg/kg during exercise 15 45 ± 3 9 46 ± 4
Hydock et al. (2012) (b)19 Aerobic Running wheel Free access 24h/day Total: 10 weeks 2.5 mg/kg weekly for 6 weeks Total = 15 mg/kg during exercise 10 52 ± 5 10 61 ± 4
Calvé et al. (2012) (a)20 Aerobic Swimming 1h/day Total: 4 weeks 3 mg/kg on the 26th day of life pre-exercise 8 53.1 ± 3.8 8 49.5 ± 2.2
Calvé et al. (2012)(b)20 Aerobic Swimming 1h/day Total: 4 weeks 3 mg/kg on the 26th day of life pre-exercise 8 47 ± 2.1 8 51.6 ± 1.7
Dolinsky et al. (2013)21 Aerobic Treadmill 10-18 m/min 5 days/week Total: 8 weeks 8 mg/kg per week for 4 weeks Total = 32 mg/kg pre-exercise 8 23.8 ± 1.0 8 28.0 ± 0.7
Jensen et al. (2013) (a)22 Aerobic Treadmill 13-30 min/m 5⁰-18⁰ 20-60 min/day 5 days/week Total: 10 weeks 10 mg/kg single dose post exercise 8 50.47 ± 2.77 4 61.60 ± 7.28
Jensen et al. (2013) (b)22 Aerobic Running wheel Free access 24h/day Total: 10 weeks 10 mg/kg single dose post exercise 8 50.47 ± 2.77 7 58.3 ± 4.33
Parry et al. (2015)23 Aerobic Running wheel Free access 24h/day Total: 11 weeks 12 mg/kg single dose post exercise 6 59 ± 6† 4 63 ± 4†
Lien et al. (2015) (a)24 Aerobic Treadmill 18-24 m/min Total: 5 days 10 mg/kg single dose post exercise 10 48 ± 4 10 56 ± 4
Lien et al. (2015) (b)24 Aerobic Running wheel Free access 24h/day Total: 5 days 10 mg/kg single dose post exercise 10 48 ± 4 10 51 ± 5
Lien et al. (2015) (c)24 Aerobic Treadmill 18-24 m/min Total: 5 days 15 mg/kg single dose post exercise 13 39 ± 6 13 48 ± 5
Lien et al. (2015) (d)24 Aerobic Running wheel Free access 24h/day Total: 5 days 15 mg/kg single dose post exercise 13 39 ± 6 12 45 ± 3

DOX: doxorubicin; x: mean; SD: standard deviation;

measurement done on the 5th day after DOX injection;

(a), (b), (c), (d) are subdivisions of the studies conducted by Hydock et al.19 (2012), Calvé et al.20 (2012), Jensen et al.22 (2013), and Lien et al.24 (2015).

 Summary of studies selected for the variable left ventricular developed pressure (LVDP), mm Hg
Author (year) Type of exercise Intervention protocol DOX injection Left ventricular developed pressure (LVDP), mm Hg
Control + DOX Aerobic exercise + DOX
n X ¯ SD n X ¯ SD
Chicco et al. (2005)25 Aerobic Running wheel Free access 24 h/day Total: 8 weeks 10 μM single dose post exercise 7 30.5 ± 1.4 7 50.1 ± 7.7
Chicco et al. (2006)26 Aerobic Treadmill 15-27 m/min 0°-5° 20-60 min/day 5 days/week Total: 12 weeks 15 mg/kg single dose post exercise 15 46 ± 9 15 84 ± 7
Hayward et al. (2012)18 Aerobic Running wheel Free access 24 h/day Total: 10 weeks 2 mg/kg for 7 days Total = 14 mg/kg during exercise 22 91 ± 15† 22 121 ± 12†
Jensen et al. (2013)(a)22 Aerobic Treadmill 13-30 min/m 5º-18 m 20-60 min/day 5 days/week Total: 10 weeks 10 mg/kg single dose post exercise 14 70 ± 3†† 10 93 ± 3††
Jensen et al. (2013)(b)22 Aerobic Running wheel Free access 24 h/day Total: 10 weeks 10 mg/kg single dose post exercise 14 70 ± 3†† 10 89 ± 2††

DOX: doxorubicin; x: mean; SD: standard deviation; (a) and (b) are subdivisions of the study conducted by Jensen et al. (2013);

measurement done with 300 beats per minute;

measurement done on the 9th day after DOX injection.

The results for FS% and LVDP as well as I2 in this meta-analysis are shown in Figures 2 and 3.

Forest plot of the studies of murines exposed to doxorubicin that compared fractional shortening in a group that performed aerobic exercise and a sedentary control group. SD: standard deviation; IV: inverse variance; CI: confidence interval. Forest plot of the studies of murines that compared left ventricular developed pressure in a group that performed aerobic exercise and a sedentary control group. SD: standard deviation; IV: inverse variance; CI: confidence interval.

The risk of bias in the studies and the level of evidence in the meta-analysis are shown in Tables 3 and 4, respectively.

Cochrane collaboration tool for evaluation of the risk of bias
Author (year) Randomization Concealment of randomization Blinding of participants* Blinding of evaluators* Incomplete outcomes Selective outcome reporting Other sources of bias Risk of bias
Chicco et al. (2005) Low Low Low Low Low Low Low Low
Chicco et al. (2006) Low Low Low Low Low Low Low Low
Hayward et al. (2012) Low Low Low Low Low Low Low Low
Hydock et al. (2012) Low Low Low Low Low Low Low Low
Calvé et al. (2012) Low Low Low Low Low Low Low Low
Jensen et al. (2013) Low Low Low Low Low Low Low Low
Dolionsky et al. (2013)21 Low Low Low Low Low Low Low Low
Parry et al. (2015)23 Low Low Low Low Low Low Low Low
Lien et al. (2015)24 Low Low Low Low Low Low Low Low

The items referring to randomization and blinding of the sample were considered as low risk of bias even when not stated in the randomized controlled trial, given that studies of murine models neutralize these biases.

 GRADE tool for analysis of the level of evidence.
Certainty assessment No. of patients Effect Certainty Importance
No. of studies Study design Risk of bias Inconsistency Indirectness Imprecision Other considerations Aerobic exercise Control Relative (95% CI) Absolute (95% CI)
Fractional shortening (assessed with echocardiography and Doppler)
13 randomized trials not serious not serious very seriousᵃ not serious none 230 222 – mean 5.33% higher (3.4 to 7.26) ⨁⨁◯◯ Low Critical
Left ventricular developed pressure (assessed with pressure transducer)
5 randomized trials not serious not serious very seriousᵃ not serious none 153 166 – mean 24.84 mm Hg higher (20.84 to 28.84) ⨁⨁◯◯ Low Critical

CI: confidence interval; a: animal studies are considered indirect evidence.

 Discussion

In the present study, cardiac dysfunction resulting from DOX was evaluated using FS% and LVDP (mm Hg), which are related to left ventricular systolic function. A meta-analysis of the results of 230 murines that underwent aerobic exercise plus DOX treatment and 222 control murines (DOX treatment only) showed a FS% improvement of 5.33 (p = 0.00001) in those that performed aerobic exercise (Figure 2). Similarly, a meta-analysis of the results of 153 murines that underwent aerobic exercise plus DOX treatment and 166 control murines (DOX treatment only) showed a LVDP increase of 24.84 mm Hg (p = 0.00001) in those that performed aerobic exercise (Figure 3). In short, aerobic exercise contributed to improve the systolic function, i.e., to decrease the cardiac dysfunction caused by the use of DOX.

The toxicity of anthracyclines causes severe dysfunction in all muscle tissues. However, the cells in the cardiac muscle appear to accumulate higher amounts of DOX than the cells in the smooth and skeletal muscles.27 Thus, early detection of cardiovascular risk factors, careful monitoring of parameters of left ventricular systolic and diastolic function, and measurement of LVEF and left ventricular filling pressure should be performed periodically in patients undergoing chemotherapy in order to avoid permanent loss of cardiac muscle function due to cardiotoxicity.28

Aerobic exercise appears to promote the release of antioxidants, thus protecting the cardiac fiber from damage caused by excessive release of reactive oxygen species after exposure to DOX.29–32 This oxidative anti-stress effect is noticed when exercise is performed systematically, before or after exposure to the drug.33 Although the cells are endowed with an endogenous anti-oxidant system, cardiomyocytes have a very low capacity for activation of this system when compared with cells from other tissues.34,35 Thus, aerobic exercise has proved to be a good nonpharmacological strategy to fight cardiotoxicity.36

In humans, regular aerobic exercise 3 to 4 times a week for 40 minutes using moderate-to-extreme intensity activities seems to have a direct effect on the prevention of cardiovascular diseases, regardless of other risk factors, and contributes to lower the rates of cardiac mortality among those who practice it.37,38 This frequency of exercise also affects the production of free radicals, protecting trained patients from the chronic effects generated by the oxidative stress of daily physical activities.39

A metaepidemiological study showed that an aerobic exercise intervention had a similar effect to drugs such as beta-blockers and angiotensin-converting enzyme inhibitors on mortality rates and secondary prevention in patients with coronary diseases, stroke rehabilitation, and treatment of heart failure.40 Thus, it is important to consider the nonpharmacological treatment with exercise for patients exposed to interventions that accentuate the risk of cardiovascular diseases, such as chemotherapy.

Another positive aspect of exercise is related to fatigue, which, in addition to being a primary symptom of many cardiac events, is common in patients exposed to chemotherapy. Puetz, Beasman, and O'Connor41 concluded in a meta-analysis that exercise programs for cardiac rehabilitation are associated with the perception of increased energy and decreased fatigue.41

The results found in this meta-analysis in favor of the group that underwent aerobic exercise plus DOX are strengthened by the findings of previous systematic reviews on the subject, which showed that the ability of aerobic exercise to prevent and fight cardiotoxicity generated by DOX exposure appears to be well established in animal studies.42,43 However, the mechanisms of this effect have not yet been fully clarified.44,45

In a review of the effects of physical exercise on cardiovascular response in patients with breast cancer, Sturgeon et al.46 revealed a lack of studies focused on cardiotoxicity in humans. They showed that although a few preclinical studies indicate a decrease in resting heart rate and blood pressure in patients who practiced aerobic exercise during and after chemotherapy, these parameters are not sufficient to indicate good cardiac function. Kirkham et al.47 however, in a recent proof-of-concept study of patients with breast cancer, found favorable results when assessing the systolic function of the group that practiced only 1 aerobic exercise session of vigorous-intensity treadmill running up to 24 hours prior to DOX treatment.

Limitations

For both outcomes, the inconsistency between the studies was very high, with I2 = 87% (p = 0.00001) for FS% and I2 = 94% (p = 0.00001) for LVDP (Figures 2 and 3). Such inconsistency may be related to the wide variation in types of exercises, intervention protocols, and DOX dosage used (Tables 1 and 2). Thus, a random-effects analysis of the results was chosen. However, the final result does not seem to have been affected by this great heterogeneity. For example, of the 4 studies with the highest weight for FS%, 2 performed exercise before DOX and 2 after DOX, protocols ranged from 4 weeks to 10 weeks, and total DOX dose ranged from 3 mg/kg to 32 mg/kg. Therefore, it was not possible to conclude which protocols were the best.

These findings from preclinical studies provide only indirect evidence regarding clinical practice. Therefore, the GRADE tool had 2 levels lowered in the indirectness item, which resulted in a low level of evidence for the study variables.

 Conclusion

This meta-analysis showed that, in studies of murines exposed to DOX, aerobic exercise before, during, or after exposure, performed in a single session or for up to 3 months, is a good strategy for maintenance of left ventricular function. Preclinical studies showed that, at this stage of research, exercise was a good nonpharmacological strategy to preserve cardiac function against damage caused by DOX cardiotoxicity.

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.

Study Association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

Ethics Approval and Consent to Participate

This article does not contain any studies with human participants or animals performed by any of the authors.