Arq Bras CardiolabcArquivos Brasileiros de CardiologiaArq. Bras. Cardiol.0066-782X1678-4170Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBCd7ZfnBNJFfyzxvQRhG96TjtS0066-782X2020001300882abc.2020058610.36660/abc.20200586MinieditorialO Estilo de Vida dos Muito Idosos Importa0000-0002-1051-9434CesenaFernando H. Y.1Hospital Israelita Albert EinsteinSão PauloSPBrasilHospital Israelita Albert Einstein, São Paulo, SP – BrasilCorrespondência: Fernando Cesena • Hospital Israelita Albert Einstein Avenida Brasil, 953. CEP 01431-000, São Paulo, SP – Brasil. E-mail: fernando.cesena@einstein.br, cesenaf@gmail.com071220201120201155882884This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution LicensePalavras-chaveEnvelhecimentoApolipoproteínas EEstilo de Vida
De acordo com as estimativas e projeções do relatório “Perspectivas da População Mundial: Revisão de 2019”, a expectativa de vida continuará a aumentar nos próximos 30 anos em todo o mundo, a porcentagem da população com 65 anos ou mais saltará de 9% em 2020 para 16% em 2050, e o número de pessoas com 80 anos ou mais triplicará até 2050.1
A biologia do envelhecimento e dos genes envolvidos vem sendo estudada há muito tempo como base para a busca de terapias que possam mitigar processos relacionados ao envelhecimento, como demência e doenças cardiovasculares. Entre os múltiplos aspectos explorados, a pesquisa envolvendo a apolipoproteína E (apoE) assume particular relevância. A apoE é uma proteína de 299 aminoácidos sintetizada principalmente pelos hepatócitos. Como qualquer outra apolipoproteína, a apoE é um constituinte das lipoproteínas e, portanto, tem um papel no metabolismo lipídico. No plasma, a apoE é transportada principalmente por lipoproteínas ricas em triglicerídeos e funciona como mediadora da depuração de seus remanescentes pelo receptor da lipoproteína de baixa densidade. No cérebro, a apoE produzida in situ atua na redistribuição de lipídios para os neurônios, bem como na depuração de β-amiloide, muito conhecido por sua associação com a doença de Alzheimer.2,3
Sabe-se que polimorfismos no gene APOE estão associados a processos patológicos. Três alelos comuns da APOE são descritos: o ϵ2 (o menos frequente), ϵ3 (o mais prevalente e considerado como o tipo selvagem ou “neutro”) e ϵ4. Com base nesses alelos, um indivíduo específico pode exibir um genótipo homozigoto (APOE ϵ2/ϵ2, APOE ϵ3/ϵ3 ou APOE ϵ4/ϵ4) ou heterozigoto (APOE ϵ3/ϵ2, APOE ϵ4/ϵ2 ou APOE ϵ4/ϵ3). A apoE2 e apoE4 diferem da apoE3 por uma única substituição de aminoácido. No entanto, esses polimorfismos modificam significativamente a estrutura e função da apoE.2,3
A apoE é o principal fator genético que predispõe à doença de Alzheimer de início tardio. Em comparação com a apoE3, a presença da apoE4 confere um maior risco de doença de Alzheimer, enquanto a apoE2 está associada a um risco menor. Grandes estudos de coorte também mostraram uma associação entre a apoE4 e um maior risco de doença cardiovascular aterosclerótica, mortalidade cardiovascular e mortalidade por todas as causas.2,3
Nesse contexto, este número dos Arquivos Brasileiros de Cardiologia publica um artigo da coorte prospectiva de Veranópolis, investigando a relação entre o genótipo da APOE e a mortalidade em uma população pouco estudada, composta por indivíduos com 80 anos ou mais.4 Em um período muito longo de seguimento (de até 21 anos), os autores não detectaram diferença no risco de mortalidade entre os indivíduos APOE ϵ3/ϵ3 em comparação com os participantes com APOE ϵ3/ϵ4.
O achado “negativo” foi possivelmente consequência da amostra altamente seletiva e do pequeno número de participantes (16 com o genótipo APOE ϵ3/ϵ4 e 53 com o genótipo APOE ϵ3/ϵ3), o qual acarretou uma falta de poder do estudo para detectar pequenas diferenças. Em uma grande coorte da população geral dinamarquesa, apenas uma mínima diferença na mediana da sobrevida associada a diferentes genótipos foi relatada (86,4 anos em portadores de ɛ33 e 85,9 anos em portadores de ɛ43).5 Além disso, entre os indivíduos de Veranópolis, ninguém tinha o genótipo APOE ϵ4/ϵ4, que está associado à maior mortalidade.5
Por outro lado, mesmo com o número limitado de participantes, os autores foram capazes de detectar uma associação entre fatores de risco tradicionais e mortalidade geral. Essa foi a descoberta mais surpreendente do estudo. As análises ajustadas demonstraram efeitos deletérios claros do tabagismo e diabetes mellitus, e um poderoso efeito protetor da atividade física.4
Os resultados também apontam para uma relação inversa entre pressão arterial e mortalidade: cada aumento de 1 mmHg na pressão arterial sistólica foi associado a uma redução de 2% no risco de morte.4 Esse achado parece intrigante, uma vez que ensaios clínicos randomizados e controlados apoiam a redução intensiva da pressão arterial em pessoas idosas para prevenir eventos duros.6 A presença de fatores de confusão pode ser responsável por este achado, embora um efeito genuinamente prejudicial da redução excessiva da pressão arterial nesta população também seja possível.
O aumento do risco de morte associado ao diabetes mellitus no estudo de Veranópolis, embora não seja uma surpresa, destaca a importância de medidas voltadas para a prevenção da doença. Nesse sentido, intervenções no estilo de vida com restrição calórica na dieta e atividade física, bem como algumas opções farmacológicas (por exemplo, metformina), têm demonstrado prevenir ou retardar o desenvolvimento do diabetes.7
Os efeitos nocivos do tabagismo no estudo de Veranópolis são consistentes com outros relatos. Uma grande meta-análise de indivíduos com 60 anos ou mais de estudos de coorte prospectivos mostrou inequivocamente que o tabagismo é um forte fator de risco independente de eventos cardiovasculares, avançando a mortalidade cardiovascular em mais de cinco anos.8 Além disso, alguns anos de cessação do tabagismo foram suficientes para detectar um efeito benéfico na mortalidade cardiovascular, e esse benefício aumentou ao longo do tempo após a cessação.8
O estudo de Veranópolis mostrou que os idosos que se exercitam (gasto energético semanal de pelo menos 4.000 kcal) apresentam uma impressionante redução de 51% no risco de morte. Esse resultado é corroborado por várias outras publicações.9–13 Mesmo a atividade física de intensidade leve reduz a mortalidade em idosos. Em um estudo prospectivo da Espanha com um período de acompanhamento de 13 anos, os participantes (com 65 anos ou mais) no nível de atividade física de maior intensidade apresentaram o menor risco de mortalidade após ajuste para várias covariáveis. Aqueles com atividade física de intensidade leve tiveram um prognóstico melhor do que indivíduos sedentários.10 Da mesma forma, dados da Women's Health Initiative mostraram que mesmo a atividade física de intensidade leve reduz eventos cardiovasculares e mortalidade por todas as causas em mulheres com média de idade de 79 anos.11,12 As diretrizes recomendam atividade física com múltiplos componentes para idosos, combinando exercícios aeróbicos, de fortalecimento muscular e de equilíbrio, para promover benefícios abrangentes à saúde, incluindo a prevenção de quedas. Se o indivíduo idoso não puder fazer atividade aeróbica de intensidade moderada devido a uma doença crônica, ele deve ser incentivado a ser tão fisicamente ativo quanto permitido por sua condição.14
As análises de dados observacionais sofrem com a possibilidade de viés introduzido pela falta de ajustes adequados e fatores de confusão desconhecidos, bem como causalidade reversa. Os indivíduos sedentários são mais propensos a desfechos adversos devido à falta dos efeitos benéficos da atividade física ou porque já apresentam condições mórbidas que os impedem de se exercitar? Não obstante, considerando os múltiplos estudos com ajustes apropriados para comorbidades e estado funcional, as evidências apontam para uma mensagem clara: o estilo de vida faz a diferença, mesmo em pessoas muito idosas.
Dito isso, as implicações para a comunidade médica e o médico assistente são diretas: a idade não deve ser uma barreira para a implementação de modificações no estilo de vida. Ao contrário, esforços devem ser feitos para criar e facilitar o acesso dos idosos a programas voltados para o estilo de vida, incluindo aqueles relacionados à cessação do tabagismo, atividade física, hábitos alimentares e bem-estar psicológico. Diretrizes podem ser desenvolvidas. Estratégias para envolver os idosos em atividades saudáveis devem ser estudadas. Novas tecnologias, como o uso de acelerômetro11,12 e plataformas de internet,15 podem ser utilizadas para otimizar os resultados. Os cuidadores e demais profissionais devem ser treinados para orientar a atividade física, reconhecendo os limites e peculiaridades desse subgrupo específico. Com ações multifacetadas, a modificação do estilo de vida pode ser um pilar essencial para reduzir a carga de doenças relacionadas ao envelhecimento nas próximas décadas.
Minieditorial referente ao artigo: Associação de Fatores de Risco Cardiovascular e Polimorfismo de APOE com Mortalidade em Idosos Longevos: Uma Coorte de 21 Anos
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Y.1São PauloSPBrazilHospital Israelita Albert Einstein, São Paulo, SP – BrazilMailing Address: Fernando Cesena • Hospital Israelita Albert Einstein Avenida Brasil, 953. Postal Code 01431-000, São Paulo, SP – Brazil. E-mail: fernando.cesena@einstein.br, cesenaf@gmail.comKeywordsAgingApolipoproteins ELife Style
According to the estimates and projections of the 2019 Revision of World Population Prospects, life expectancy will continue to rise in the following 30 years worldwide, the percentage of the population aged 65 years or over will jump from 9% in 2020 to 16% in 2050, and the number of persons aged 80 years or over will triple up to 2050.1
The biology of aging and implicated genes has been studied for a long time as a basis for the search for therapies that may mitigate age-related processes, such as dementia and cardiovascular disease. Among the multitude of aspects that have been explored, the research involving apolipoprotein E (apoE) assumes particular relevance. ApoE is a 299-amino acid protein mainly synthesized by the hepatocytes. Like any other apolipoprotein, apoE is a constituent of lipoproteins and, therefore, has a role in lipid metabolism. In the plasma, apoE is primarily carried by triglyceride-rich lipoproteins and mediates the clearance of their remnants by the low-density lipoprotein receptor. In the brain, in situ produced apoE acts on the redistribution of lipids to neurons, as well as in the clearance of β-amyloid, much known for its association with Alzheimer disease.2,3
It is well acknowledged that polymorphisms in the APOE gene are associated with pathological processes. Three common APOE alleles are described: the ϵ2 (the least frequent), ϵ3 (the most prevalent and considered to be the wild or “neutral” type), and ϵ4. Based on these alleles, a specific individual can display a homozygous (APOE ϵ2/ϵ2, APOE ϵ3/ϵ3, or APOE ϵ4/ϵ4) or a heterozygous (APOE ϵ3/ϵ2, APOE ϵ4/ϵ2, or APOE ϵ4/ϵ3) genotype. ApoE2 and apoE4 differ from apoE3 by one single amino acid substitution. Nevertheless, these polymorphisms significantly modify the structure and function of apoE.2,3
ApoE is the major genetic factor that predisposes to late-onset Alzheimer disease. Compared to apoE3, the presence of apoE4 confers a higher risk of Alzheimer disease, whereas apoE2 is associated with a lower risk. Large cohort studies also showed an association between apoE4 and a higher risk of atherosclerotic cardiovascular disease, cardiovascular mortality, and all-cause mortality.2,3
In this context, this issue of the Arquivos Brasileiros de Cardiologia publishes an article from the Veranópolis prospective cohort, investigating the relationship between APOE genotype and mortality in a population not commonly studied, composed by individuals aged 80 years or older.4 In a very long follow-up (up to 21 years), the authors did not detect a difference in the hazard of mortality between APOE ϵ3/ϵ3 individuals, as compared with APOE ϵ3/ϵ4 participants.
The “negative” finding was possibly a consequence of the highly selective sample and the small number of participants (16 with the APOE ϵ3/ϵ4 genotype and 53 with the APOE ϵ3/ϵ3 genotype), which imposed a lack of power to detect small differences. In a large cohort of the general Danish population, only a minimal difference in the median survival associated with different genotypes was reported (86.4 years in ɛ33 carriers and 85.9 years in ɛ43 carriers).5 Moreover, among the Veranópolis subjects, no one had the APOE ϵ4/ϵ4 genotype, which is associated with the highest mortality.5
Conversely, even with the limited number of participants, the authors were able to detect an association between traditional risk factors and overall mortality. That was the most striking finding of the study. Adjusted analyses demonstrated clear deleterious effects of smoking and diabetes mellitus, and a powerful protective effect of physical activity.4
The results also point to an inverse relationship between blood pressure and mortality: each 1 mmHg rise in systolic blood pressure was associated with a 2% reduction in the risk of death.4 This finding seems intriguing, since randomized controlled trials support intensive blood pressure lowering in older persons to prevent hard events.6 The presence of confounders may be responsible for this finding, although a genuinely detrimental effect of excessive blood pressure lowering in this population is also possible.
The increased risk of death associated with diabetes mellitus in the Veranópolis study, although not a surprise, highlights the importance of measures devoted to the prevention of the disease. In this regard, lifestyle interventions with caloric restriction in the diet and physical activity, as well as some pharmacological options (e.g., metformin), have shown to prevent or delay the development of diabetes.7
The harmful effects of smoking in the Veranópolis study are consistent with other reports. A large meta-analysis involving subjects aged 60 or older from prospective cohort studies unequivocally showed that smoking is a strong independent risk factor of cardiovascular events, advancing cardiovascular mortality by more than five years.8 Moreover, a few years of smoking cessation were enough to detect a beneficial effect on cardiovascular mortality, and this benefit increased over time after cessation.8
The Veranópolis study showed that older people who exercised (weekly energy expenditure of at least 4000 kcal) had an impressive 51% lower risk of dying. This result is corroborated by several other publications.9–13 Even light-intensity physical activity has been shown to reduce mortality in older people. In a prospective study from Spain with a follow-up period of 13 years, participants (aged 65 years or older) in the highest-intensity level of physical activity had the lowest mortality risk after adjustment for several covariates. Those with light-intensity physical activity had a better prognosis than sedentary individuals.10 Similarly, data from the Women's Health Initiative have shown that even light-intensity physical activity reduces cardiovascular events and all-cause mortality in women with a mean age of 79 years.11,12 Guidelines have recommended multicomponent physical activity for older people, combining aerobic, muscle-strengthening, and balance exercises, to promote comprehensive health benefits, including prevention of falls. If the older adult cannot do moderate-intensity aerobic activity due to a chronic disease, he or she should be encouraged to be as physically active as allowed by his or her condition.14
Analyses of observational data suffer from the possibility of bias introduced by lack of adequate adjustments and unknown confounders, as well as reverse causality. Are sedentary individuals more prone to adverse outcomes because of the lack of the beneficial effects of physical activity or because they already have morbid conditions that prevent them from exercising? Nevertheless, considering the multiple studies with appropriate adjustments for comorbidities and functional status, the evidence points to a clear message: lifestyle makes a difference, even in very old persons.
That said, the implications for the medical community and the attending physician are straightforward: age should not be a barrier to the implementation of lifestyle modifications. On the contrary, efforts should be made to create and facilitate the access of older people to programs focused on lifestyle, including those related to smoking cessation, physical activity, dietary habits, and psychological well-being. Guidelines can be developed. Strategies to engage older people in healthy activities should be studied. Novel technologies, such as the use of accelerometer11,12 and internet platforms,15 can be used to optimize the results. Caregivers and other personnel should be trained to guide physical activity, recognizing the limits and peculiarities of this specific subgroup. With multifaceted actions, lifestyle modification can be an essential pillar to reduce the burden of age-related diseases in the coming decades.
Short Editorial related to the article: Association of Cardiovascular Risk Factors and APOE Polymorphism with Mortality in the Oldest Old: A 21-Year Cohort Study