Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC RbvcCrnd88F9s6FpTh4hCYJ S0066-782X2020001300821 abc.20190443 10.36660/abc.20190443 Artigo Original Melhora no Consumo Máximo de Oxigênio e na Ventilação após Tratamento com Sacubitril-Valsartana 0000-0003-4614-4977 Gonçalves António Valentim 1 Pereira-da-Silva Tiago 1 Galrinho Ana 1 Rio Pedro 1 Soares Rui 1 Feliciano Joana 1 Moreira Rita Ilhão 1 Silva Sofia 1 Alves Sandra 1 Capilé Eunice 1 Ferreira Rui Cruz 1 Hospital de Santa Marta Lisboa Portugal Hospital de Santa Marta, Lisboa – Portugal Correspondência: António Valentim Gonçalves • Hospital de Santa Marta - Rua de Santa Marta, 50. 1169-1024 Lisboa – Portugal E-mail: antonio.a.goncalves.14@gmail.com

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa: Gonçalves AV, Pereira-da-Silva T, Galrinho AIVO, Soares R, Feliciano J, Ferreira RC; Obtenção de dados: Gonçalves AV, Pereira-da-Silva T, Galrinho AIVO, Rio P, Moreira RI, Silva S, Alves S; Análise e interpretação dos dados, Análise estatística e Redação do manuscrito: Gonçalves AV; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Pereira-da-Silva T, Galrinho AIVO, Rio P, Soares R, Feliciano J, Ferreira RC.

Potencial conflito de interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 19 10 2020 11 2020 115 5 821 827 08 07 2019 21 09 2019 23 10 2019 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License, which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Resumo Fundamento

O tratamento com sacubitril-valsartana teve seu benefício prognóstico confirmado no ensaio PARADIGM-HF. No entanto, dados sobre alterações no teste de esforço cardiopulmonar (TECP) com o uso de sacubitril-valsartana são escassos.

 Objetivo

O objetivo deste estudo foi comparar os parâmetros do TECP antes e depois do tratamento com sacubitril-valsartana.

 Métodos

Avaliação prospectiva de pacientes com insuficiência cardíaca (IC) crônica e fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≤40%, mesmo sob terapia padrão otimizada, que iniciaram tratamento com sacubitril-valsartana, sem expectativa de tratamentos adicionais para a IC. Os dados do TECP foram coletados na semana anterior e 6 meses depois do tratamento com sacubitril-valsartana. Diferenças estatísticas com valor p <0,05 foram consideradas significativas.

 Resultados

De 42 pacientes, 35 (83,3%) completaram o seguimento de 6 meses, uma vez que 2 (4,8%) morreram e 5 (11,9%) interromperam o tratamento devido a eventos adversos. A média de idade foi de 58,6±11,1 anos. A classe NYHA (classificação da New York Heart Association) melhorou em 26 (74,3%) pacientes. O consumo máximo de oxigênio (VO2max) (14,4 vs. 18,3 ml/kg/min, p<0,001), a inclinação VE/VCO2 (36,7 vs. 31,1, p<0,001) e a duração do exercício (487,8 vs. 640,3 s, p<0,001) também melhoraram com o uso de sacubitril-valsartana. O benefício foi mantido mesmo com a dose de 24/26 mg (13,5 vs. 19,2 ml/kg/min, p=0,018) de sacubitril-valsartana, desde que esta tenha sido a maior dose tolerada.

 Conclusões

O tratamento com sacubitril-valsartana está associado a uma melhora acentuada do VO2max, da inclinação VE/VCO2 e da duração do exercício no TECP. (Arq Bras Cardiol. 2020; [online].ahead print, PP.0-0)

 Insuficiência Cardíaca Consumo de Oxigênio Fração de Ejeção Ventricular Ventilação Pulmonar Sacubitril-Valsartana Anti-Hipertensivos Introdução

O prognóstico de pacientes com insuficiência cardíaca (IC) mudou consideravelmente após a publicação de ensaios fundamentais (1987 – CONSENSUS,1 1999 – CIBIS-II2 e RALES3 ), que demonstraram o benefício do uso de antagonistas neuro-hormonais [inibidores da enzima conversora da angiotensina (IECA), betabloqueadores (BB) e antagonistas da aldosterona (AA), respectivamente] na melhora da sobrevida de pacientes com IC e na redução da fração de ejeção.

Vinte e sete anos depois do ensaio CONSENSUS, o ensaio PARADIGM-HF mostrou que o uso de sacubitril-valsartana, uma combinação de inibidor da neprilisina e bloqueador do receptor da angiotensina II (BRA), poderia reduzir a hospitalização por IC e a mortalidade cardiovascular em 20% em comparação com o Enalapril.4

Como resultado, o sacubitril-valsartana recebeu uma recomendação de Classe I, nível de evidência B, como substituto do IECA em pacientes ambulatoriais com IC e fração de ejeção reduzida (ICFER) que permanecem sintomáticos mesmo sob tratamento ideal com IECA (ou BRA se o IECA não for tolerado), BB e AA.5 Contudo, o uso de sacubitril-valsartana não tem sido tão alto quanto esperado.6

Os objetivos do tratamento para pacientes com IC não são apenas prevenir a internação e reduzir a mortalidade, mas também melhorar o estado clínico e a capacidade funcional. O teste de esforço cardiopulmonar (TECP) é um forte preditor de mortalidade em pacientes com IC. Ele é utilizado como critério padrão para avaliar a necessidade de transplante cardíaco eletivo,7 sendo o consumo máximo de O2 (VO2max) e a relação entre ventilação e produção de CO2 (inclinação VE/VCO2) as ferramentas de avaliação de risco mais adotadas.8

O volume de informação tem aumentado recentemente, já que alguns ensaios demonstraram melhora sintomática e funcional significativa após o início do tratamento com sacubitril-valsartana.9 - 12 Entretanto, o impacto na capacidade funcional requer pesquisas adicionais, pois a maioria dos ensaios tinha delineamento retrospectivo e, até onde sabemos, apenas um estudo prospectivo apresenta as alterações de parâmetros do TECP após o tratamento com sacubitril-valsartana.13

O objetivo deste estudo foi analisar prospectivamente a eficácia do tratamento com sacubitril-valsartana em uma coorte de pacientes com IC crônica sob terapia padrão otimizada, comparando os dados do TECP antes e depois do tratamento.

 Métodos

A pesquisa foi conduzida em conformidade com os princípios estabelecidos na Declaração de Helsinque. O comitê de ética institucional e a Comissão Nacional de Proteção de Dados (CNPD, número de autorização 5962) aprovaram o protocolo do estudo.

Todos os pacientes forneceram consentimento livre e esclarecido por escrito.

População de pacientes

O estudo apresenta uma análise prospectiva de único centro realizada entre outubro de 2017 e junho de 2018.

Durante esse período, todos os pacientes ambulatoriais sob terapia padrão otimizada para IC crônica, com fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≤40% e classe ≥ II na classificação da New York Heart Association (NYHA) foram orientados a iniciar o tratamento com sacubitril-valsartana de acordo com as diretrizes vigentes.5

 Definição de IC crônica sob terapia padrão otimizada

A terapia padrão otimizada para IC crônica foi definida como mais de seis meses de tratamento com a dose máxima tolerada de um IECA ou BRA, conforme apropriado, um BB e um AA. O cardioversor desfibrilador implantável (CDI) e/ou a terapia de ressincronização cardíaca (TRC) podem ser utilizados se indicados pelas diretrizes vigentes e se o paciente tiver sido adequadamente tratado de acordo com os padrões aplicáveis para doença coronariana e insuficiência mitral (IM)5 e não haja expectativa de alteração do tratamento adicional da IC nos 6 meses seguintes. Foram excluídos os pacientes que iniciaram um programa de exercícios nos 3 meses anteriores ou durante o tratamento com sacubitril-valsartana.

 Protocolo do estudo

Todos os pacientes forneceram consentimento livre e esclarecido por escrito. Em seguida, foram obtidos dados clínicos, laboratoriais, de ecocardiograma transtorácico (ETT) e de TECP na semana anterior ao início do tratamento com sacubitril-valsartana.

Um período de eliminação ( washout ) de 36 horas permitiu a alteração de um IECA para o sacubitril-valsartana. O tratamento com sacubitril-valsartana foi preferencialmente iniciado com a dose de 49/51 mg duas vezes ao dia ou 24/26 mg duas vezes ao dia em pacientes com dose <10 mg/dia de Enalapril ou equivalente. Foram feitas tentativas de duplicar a dose a cada 2 a 4 semanas para atingir a dose-alvo de manutenção de 97/103 mg duas vezes ao dia, exceto em pacientes com pressão sistólica <100 mmHg, hipotensão sintomática, hiperpotassemia > 5,5 mEq/L ou diminuição da taxa de filtração glomerular (TFG) para menos de 60 ml/min, avaliada pela equação de Cockcroft-Gault.

Todos os pacientes foram acompanhados por seis meses a partir da data de conclusão dos exames e os dados clínicos, laboratoriais, de ETT e de TECP foram coletados novamente após seis meses de tratamento com sacubitril-valsartana.

O apêndice complementar fornece informações relativas a todos os dados levantados.

 Teste de esforço cardiopulmonar

Um TECP máximo ou sintoma-limitado foi realizado em esteira utilizando o protocolo de Bruce modificado (esteira ergométrica GE Marquette Série 2000). A análise de gases foi precedida pela calibração do equipamento. A ventilação minuto, o consumo de oxigênio e a produção de dióxido de carbono foram obtidos respiração a respiração, por meio de um analisador de gases SensorMedics Vmax 229. O VO2max foi definido como a maior média de 30 segundos alcançada durante o exercício e foi normalizado para o índice de massa corporal.14 O limiar anaeróbio (LA) foi determinado pela combinação de métodos padrão (inclinação V preferencialmente e equivalentes ventilatórios). A inclinação VE/VCO2 foi calculada por regressão linear por mínimos quadrados, com base nos dados adquiridos ao longo de todo o exercício. Os pacientes foram incentivados a realizar o exercício até que a razão de troca respiratória (RTR) fosse ≥1,10.

 Análise estatística

As características iniciais são expressas em frequências (porcentagens) para variáveis categóricas e como médias e desvios padrão para variáveis contínuas. Todas as análises comparam os parâmetros dos pacientes no início e seis meses depois do tratamento com sacubitril-valsartana.

A distribuição normal das variáveis contínuas foi verificada pelo teste de Kolmogorov-Smirnov. O teste t para amostras pareadas comparou as variáveis antes e depois do tratamento com sacubitril-valsartana. Diferenças estatísticas com valor p <0,05 foram consideradas significativas. Os dados foram analisados no programa Statistical Package for the Social Science para Windows, versão 24.0 (SPSS Inc, Chicago, IL).

 Resultados Visão geral da população estudada

Um total de 42 pacientes participaram do estudo. Destes, 35 (83,3%) completaram o seguimento de seis meses com sacubitril-valsartana, já que 2 (4,8%) pacientes morreram (1 com hemorragia intracraniana pós-trauma e 1 com morte súbita cardíaca) e 5 (11,9%) interromperam o tratamento devido a eventos adversos (2 com insuficiência renal aguda reversível e 3 com hipotensão sintomática com a menor dose de sacubitril-valsartana). Não houve perda de seguimento durante os seis meses.

A Tabela 1 apresenta as características iniciais dos 35 pacientes que completaram o seguimento de seis meses com sacubitril-valsartana. A média de idade foi de 58,6±11,1 anos, com 29 (82,9%) pacientes do sexo masculino e etiologia isquêmica em 15 (42,9%) participantes.

– Características iniciais da população do estudo (n=35)
Características n (%)
Média de idade (anos) 58,60 ± 11,14
Etiologia isquêmica 15 (42,9%)
Sexo masculino 29 (82,9%)
NYHA ≥ III 18 (51,4%)
Média do índice de massa corporal (kg/m2) 28,09 ± 3,77
Hospitalização por insuficiência cardíaca no ano anterior 15 (42,9%)
Média de PNB (pg/ml) 375,30 ± 342,19
Fumante 7 (20,0%)
Hipertensão anterior 25 (71,4%)
Dislipidemia 25 (71,4%)
Diabetes mellitus 11 (31,4%)
Doença arterial periférica 4 (11,4%)
Histórico familiar de insuficiência cardíaca 1 (2,9%)
Fibrilação atrial 14 (40%)
Doença renal crônica 2 (5,7%)
Doença hepática crônica 0 (0,0%)
Inibidores da enzima conversora de angiotensina 29 (82,9%)
Bloqueador do receptor de angiotensina II 6 (17,1%)
Betabloqueadores 35 (100,0%)
Antagonista da aldosterona 33 (94,3%)
Ivabradina 13 (37,1%)
Digoxina 9 (25,7%)
Cardioversor desfibrilador implantável 30 (85,6%)
Terapia de ressincronização cardíaca (TRC-D) 7 (20%)
Reparo percutâneo da valva mitral com MitraClip® 3 (8,6%)

NYHA: New York Heart Association; PNB: peptídeo natriurético tipo B.

Esses pacientes eram altamente sintomáticos, como comprovado pela classe NYHA ≥ III em 51,4% deles e pelos 42,9% de hospitalizações por piora da IC no ano anterior ao tratamento com sacubitril-valsartana. Todos os pacientes usavam um IECA ou BRA associado a um BB e 94,3% tomavam um AA. O CDI já estava implantado em 30 (85,6%) pacientes, dos quais 7 (20,0%) tinham o sistema TRC-D. Três (8,6%) pacientes haviam sido previamente submetidos a um reparo percutâneo da valva mitral por meio do sistema de MitraClip®.

 Dose de sacubitril-valsartana

O tratamento com sacubitril-valsartana foi iniciado com doses de 24/26 mg duas vezes ao dia em 18 (51,4%) pacientes e 49/51 mg duas vezes ao dia em 17 (48,6%) pacientes. Aos seis meses, a dose de 24/26 mg duas vezes ao dia era administrada a 10 (28,6%) pacientes, 49/51 mg duas vezes ao dia a 11 (31,4%) e 97/103 mg duas vezes ao dia a 14 (40,0%).

Não foram encontradas alterações significativas quanto à dose expressa em porcentagem da dose-alvo de BB (68,8 ± 28,6% vs. 70,6 ± 28,0%, p=0,278) e AA (51,6 ± 19,0% vs. 53,2% ± 24,4%, p=0,352) ou à dose de diurético de alça expressa em equivalentes de furosemida (43,6 ± 27,6% vs. 39,1 ± 26,5%, p=0,191) no início e após seis meses do tratamento com sacubitril-valsartana.

 Avaliação clínica

Os 35 pacientes que completaram os seis meses de tratamento com sacubitril-valsartana apresentaram uma melhora relevante na classe NYHA, já que apenas 9 (25,7%) deles permaneceram na mesma classe, enquanto 24 (68,6%) melhoraram uma classe NYHA e 2 (5,7%) melhoraram duas classes. Nenhum paciente teve piora da classe NYHA durante os seis meses de tratamento com sacubitril-valsartana e apenas 3 (8,6%) permaneceram na classe III.

 Avaliação do ecocardiograma transtorácico

A Tabela 2 apresenta os resultados da análise do ETT. As dimensões do ventrículo esquerdo (VE) e os volumes atriais foram significativamente menores aos seis meses de tratamento. A excursão sistólica do anel tricúspide não apresentou diferenças significativa, independentemente da presença de diminuição na pressão sistólica da artéria pulmonar aos 6 meses de terapia. A fração de ejeção do ventrículo esquerdo teve elevação média absoluta de 5,9%.

– Dados ecocardiográficos antes e seis meses depois do tratamento com sacubitril-valsartana
Tempo 0 6 meses p
Dados Ecocardiográficos
Diâmetro diastólico final do ventrículo esquerdo (mm) 71,3 ± 8,4 66,9 ± 7,6 0,001
Diâmetro sistólico final do ventrículo esquerdo (mm) 57,8 ± 9,4 53,1 ± 9,3 0,002
Septo interventricular (mm) 9,6 ± 1,7 9,9 ± 1,9 0,280
Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (%) 29,3 ± 6,4 35,17 ± 8,6 0,001
Volume do átrio esquerdo (ml/m2) 51,5 ± 22,6 43,7 ± 15,8 0,004
Volume do átrio direito (ml/m2) 33,1 ± 4,4 28,5 ± 13,5 0,036
Pressão sistólica da artéria pulmonar (mmHg) 38,3 ± 12,2 30,9 ± 10,6 <0,001
Excursão sistólica do anel tricúspide (mm) 19,2 ± 4,4 20,0 ± 4,8 0,404

Valores são expressos como média ± desvio padrão.

Análise do TECP

O tratamento com sacubitril-valsartana demonstrou um impacto substancial na capacidade funcional ( Tabela 3 ). O VO2max, o VO2max previsto, a inclinação VE/VCO2 e a duração do exercício tiveram uma melhora importante após o tratamento, sem diferença significativa no esforço do exercício, avaliado pela razão de troca. Não foram identificadas diferenças significativas relativas aos parâmetros de frequência cardíaca (FC) e pressão arterial.

– Dados do teste de esforço cardiopulmonar antes e seis meses depois do tratamento com sacubitril-valsartana
Tempo 0 6 meses p
Dados do teste de esforço cardiopulmonar
Frequência cardíaca máxima (bpm) 114,1 ± 27,2 118,9 ± 24,7 0,110
Frequência cardíaca máxima prevista (%) 70,7 ± 16,0 73,9 ± 14,7 0,083
Recuperação da frequência cardíaca no primeiro minuto (bpm) 17,0 ± 12,3 17,8 ± 12,9 0,720
Pressão arterial sistólica inicial (mmHg) 115,8 ± 18,3 109,3 ± 16,5 0,094
Pressão arterial sistólica máxima (mmHg) 140,0 ± 29,8 139,7 ± 23,6 0,946
Consumo máximo de oxigênio (ml/kg/min) 14,4 ± 6,0 18,63 ± 4,9 <0,001
Consumo máximo de oxigênio previsto (%) 49,6 ± 18,7 65,7 ± 15,5 <0,001
Inclinação VE/VCO2 36,7 ± 7,2 31,1 ± 5,8 <0,001
Razão de troca respiratória de pico 1,0 ± 0,1 1,0 ± 0,1 0,396
Duração do exercício (s) 487,8 ± 289,3 640,3 ± 269,3 <0,001
Duração do exercício até o LA (s) 269,7 ± 277,1 292,5 ± 253,2 0,623
Consumo de oxigênio até o LA (ml/kg/min) 12,0 ± 4,3 13,7 ± 3,6 0,087

Valores são expressos como média ± desvio padrão; LA: limiar anaeróbio.

A Tabela 4 fornece os parâmetros do TECP de acordo com a dose de sacubitril-valsartana. Os pacientes com doses de 24/26 mg e 49/51 mg aos 6 meses de tratamento com sacubitril-valsartana apresentaram o maior aumento nos valores de VO2max e de inclinação VE/VCO2.

– Dados do teste de esforço cardiopulmonar de acordo com a dose de sacubitril-valsartana
Tempo 0 6 meses p
Dados do teste de esforço cardiopulmonar
Consumo máximo de oxigênio (ml/kg/min)
Dose de 24/26 mg 13,5 ± 5,9 19,2 ± 6,6 0,018
Dose de 49/51 mg 13,5 ± 6,6 17,6 ± 4,3 0,019
Dose de 97/103 mg 15,5 ± 5,9 18,1 ± 4,4 0,085
Consumo máximo de oxigênio previsto (%)
Dose de 24/26 mg 44,9 ± 20,6 62,8 ± 18,3 0,004
Dose de 49/51 mg 47,8 ± 18,6 69,1 ± 14,1 0,008
Dose de 97/103 mg 53,7 ± 18,2 65,2 ± 15,6 0,048
Inclinação VE/VCO2
Dose de 24/26 mg 38,0 ± 8,9 28,1 ± 3,1 0,033
Dose de 49/51 mg 38,8 ± 5,5 31,9 ± 3,0 0,005
Dose de 97/103 mg 34,6 ± 7,3 32,0 ± 7,7 0,148

Valores são expressos como média ± desvio padrão.

Pacientes com IC tanto isquêmica (16,9 ± 7,1 ml/kg/min vs. 20,2 ± 4,2 ml/kg/min, p=0,014) quanto não-isquêmica (12,6 ± 4,6 ml/kg/min vs. 17,0 ± 5,1 ml/kg/min, p=0,004) demonstraram melhora no VO2max aos 6 meses de tratamento com sacubitril-valsartana.

 Discussão

O TECP é um forte preditor de mortalidade em pacientes com IC. Ele é utilizado como critério padrão para indicação de transplante cardíaco,7 sendo o VO2max e a inclinação VE/VCO2 os instrumentos de avaliação de risco mais utilizados.8 Vários tratamentos de IC (IECA, BB, AA, CDI, TRC) demonstraram melhorar a sobrevida dos pacientes e reduzir a fração de ejeção. A necessidade de revisar os critérios de priorização existentes para transplante cardíaco foi tema de debate,15 uma vez que o ensaio que definiu o uso de um ponto de corte ≤14 ml/kg/min para o procedimento foi publicado antes de diversos avanços no tratamento da IC.16

Vários ensaios com BB não foram capazes de apresentar um aumento do VO2max.17 , 18 Entretanto, o tratamento com BB aparentemente obteve um prognóstico melhor com o mesmo valor de VO2max,19 , 20 que foi utilizado para reduzir o ponto de corte para a seleção do transplante cardíaco de 14 ml/kg/min para 12 ml/kg/min.21 Por outro lado, a TRC apresentou aumento da capacidade de exercício em um ensaio, com crescimento médio de 1,1 ml/kg/min aos 6 meses,22 mas não conseguiu repetir o desempenho em outros ensaios.23 , 24

Com o objetivo de melhorar a capacidade funcional dos pacientes, alguns tratamentos recentes de IC, como a modulação da contratilidade cardíaca, revelaram aumento do VO2max de 0,65 ml/kg/min25 para 0,84 ml/kg/min26 aos 6 meses, enquanto o reparo percutâneo da insuficiência mitral secundária teve capacidade funcional preservada em um ensaio, avaliada pelo teste de caminhada de 6 minutos,27 mas não apresentou diferença em outro.28 O treinamento com exercícios também mostrou melhora no VO2max em ensaios anteriores, de 0,6 ml/min/kg aos 3 meses29 a 2,1 ml/min/kg aos 2 meses.30

Após o ensaio PARADIGM-HF confirmar que o tratamento com sacubitril-valsartana poderia reduzir a hospitalização por IC e a mortalidade cardiovascular em 20% em comparação com o Enalapril,4 o volume de informações tem aumentado, já que alguns ensaios revelaram melhora sintomática e funcional significativa depois do início do tratamento com sacubitril-valsartana.9 - 12 Contudo, a maioria dos ensaios tinha delineamento retrospectivo e, até onde sabemos, apenas um estudo prospectivo mostra as alterações de parâmetros do TECP após o tratamento com sacubitril-valsartana.13 Neste ensaio, com mediana de seguimento de 6 meses, o VO2max aumentou em média 2,6 ml/min/kg e a inclinação VE/VCO2 apresentou redução média de 2,4.

Nossos resultados mostram um grupo de pacientes com ICFER crônica altamente sintomáticos, como comprovado pela classe NYHA ≥ III em 51,4% deles (apenas 23,9% no ensaio PARADIGM-HF), pela pontuação inicial do Heart Failure Survival Score (HCSS) de 7,2 e pela taxa de hospitalização por piora da IC no ano anterior ao estudo de 42,9%. Os pacientes recebiam terapia padrão otimizada, com percentual numericamente maior de indivíduos tratados inicialmente com BB (100% vs. 93,1%), AA (94,3% vs. 52,2%), CDI (85,6% vs. 14,9%) e TRC (20% vs. 7%) em relação ao ensaio PARADIGM-HF4 O tratamento com sacubitril-valsartana foi iniciado com doses de 24/26 mg duas vezes ao dia em 18 (51,4%) pacientes e 49/51 mg duas vezes ao dia em 17 (48,6%) pacientes. Este procedimento é similar ao de um estudo recente de dados reais que iniciou o tratamento com sacubitril-valsartana com uma dose de 24/26 mg duas vezes ao dia em 51% dos pacientes, 49/51 mg duas vezes ao dia em 38% e 97/103 mg duas vezes ao dia em 11%.31 No presente estudo, a dose média diária aos seis meses foi ligeiramente maior que a do estudo anterior (251 mg/dia vs. 207 mg/dia), mas menor que a do ensaio PARADIGM-HF (375 mg/dia).4

Nessa população altamente sintomática, o tratamento com sacubitril-valsartana foi capaz de melhorar a classificação NYHA em pelo menos uma classe em 74,3% dos pacientes. Além da redução da classe NYHA, os dados do TECP demonstraram um aumento médio no VO2max de 3,9 ml/kg/min e uma redução média na inclinação VE/VCO2 de 5,6, um valor numericamente maior que o benefício relatado anteriormente.13 Os valores mais elevados da fração de ejeção do ventrículo esquerdo e do VO2max levaram a um crescimento significativo da HFSS (7,2 ± 1,0 vs. 7,9 ± 0,9, p=0,001).

Esses resultados podem ser importantes ao se considerar pacientes que não estão sob tratamento com sacubitril-valsartana para transplante cardíaco com base nos valores do TECP, já que aos 6 meses de tratamento, o percentual de pacientes com VO2max ≤12 ml/min/kg diminuiu de 37 para 11% e com inclinação VE/VCO2 >35, de 52,4 a 17,1%. Mais ensaios são necessários para verificar se os pontos de corte atuais para transplante cardíaco devem ser mantidos com o tratamento com sacubitril-valsartana.

Surpreendentemente, os pacientes com doses de 24/26 mg e 49/51 mg aos 6 meses de tratamento com sacubitril-valsartana apresentaram o maior aumento nos valores de VO2max e inclinação VE/VCO2, revelando o benefício desse tratamento desde que a maior dose tolerada seja administrada. Esses resultados podem complementar o contexto do uso de sacubitril-valsartana na população com ICFER, pois a dose de 24/26 mg não foi usada no ensaio PARADIGM-HF.4

Não é fácil explicar o aumento maior dos valores de VO2max e inclinação VE/VCO2 com a menor dose de sacubitril-valsartana. No entanto, esse cenário pode representar um viés, já que os pacientes que toleraram a maior dose de sacubitril-valsartana tinham valores iniciais de VO2max elevados e valores baixos de inclinação VE/VCO2, possivelmente tornando esse grupo menos propenso a ter um benefício maior com o tratamento.

Limitações do estudo

Este estudo tem limitações que devem ser referenciadas na interpretação dos resultados. Esta é uma experiência prospectiva de centro único; portanto, os achados podem refletir a prática local. Embora a amostra não seja grande, o estudo mostrou resultados promissores após apenas seis meses de tratamento, o que pode ser considerado uma motivação para aumentar o uso de sacubitril-valsartana em pacientes com tal indicação, conforme recomendam as diretrizes.5

Apesar de ser um estudo prospectivo, foram comparados os resultados iniciais e após seis meses de tratamento com sacubitril-valsartana sem um grupo controle que continuaria o tratamento com IECA ou BRA. Após os resultados do ensaio PARADIGM-HF,4 não seria ético deixar alguns dos pacientes sem um tratamento que demonstrou melhorar a sobrevida.

Uma estratégia para tentar reduzir o viés relacionado à melhora concomitante causada por outros tratamentos que não o com sacubitril-valsartana foi a escolha de pacientes para o estudo previamente sob terapia padrão otimizada (exceto o tratamento com sacubitril-valsartana) por mais de seis meses e que passaram por procedimento cardiovascular significativo não recente (implante de CDI ou TRC, procedimento de revascularização coronariana, tratamento valvar ou ablação por cateter de fibrilação atrial). Isso fica evidente por não haver diferenças na dosagem de BB e AA após seis meses de tratamento ou novo procedimento de revascularização coronariana, tratamento valvar ou ablação por cateter de fibrilação atrial.

 Conclusões

O tratamento com sacubitril-valsartana aparentemente aumentou a capacidade funcional de pacientes com IC crônica, com melhora acentuada no VO2max, VO2max previsto, inclinação VE/VCO2 e duração do exercício, bem como redução da classe NYHA. Esses resultados podem complementar o contexto do uso de sacubitril-valsartana na população com ICFER, mostrando manutenção do benefício mesmo com a menor dose do tratamento, desde que esta seja a maior dose tolerada.

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Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Fontes de financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

 * Material suplementar

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 Original Article Maximal Oxygen Uptake and Ventilation Improvement Following Sacubitril-Valsartan Therapy 0000-0003-4614-4977 Gonçalves António Valentim 1 Pereira-da-Silva Tiago 1 Galrinho Ana 1 Rio Pedro 1 Soares Rui 1 Feliciano Joana 1 Moreira Rita Ilhão 1 Silva Sofia 1 Alves Sandra 1 Capilé Eunice 1 Ferreira Rui Cruz 1 Portugal Hospital de Santa Marta, Lisboa – Portugal Mailing Address: António Valentim Gonçalves • Hospital de Santa Marta - Rua de Santa Marta, 50. 1169-1024 Lisboa – Portugal E-mail: antonio.a.goncalves.14@gmail.com

Author contributions

Conception and design of the research: Gonçalves AV, Pereira-da-Silva T, Galrinho AIVO, Soares R, Feliciano J, Ferreira RC; Acquisition of data: Gonçalves AV, Pereira-da-Silva T, Galrinho AIVO, Rio P, Moreira RI, Silva S, Alves S; Analysis and interpretation of the data, Statistical analysis and Writing of the manuscript: Gonçalves AV; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Pereira-da-Silva T, Galrinho AIVO, Rio P, Soares R, Feliciano J, Ferreira RC.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 Abstract Background

Sacubitril/valsartan had its prognosis benefit confirmed in the PARADIGM-HF trial. However, data on cardiopulmonary exercise testing (CPET) changes with sacubitril-valsartan therapy are scarce.

 Objective

This study aimed to compare CPET parameters before and after sacubitril-valsartan therapy.

 Methods

Prospective evaluation of chronic heart failure (HF) patients with left ventricular ejection fraction ≤40% despite optimized standard of care therapy, who started sacubitril-valsartan therapy, expecting no additional HF treatment. CPET data were gathered in the week before and 6 months after sacubitril-valsartan therapy. Statistical differences with a p-value <0.05 were considered significant.

 Results

Out of 42 patients, 35 (83.3%) completed the 6-month follow-up, since 2 (4.8%) patients died and 5 (11.9%) discontinued treatment for adverse events. Mean age was 58.6±11.1 years. New York Heart Association class improved in 26 (74.3%) patients. Maximal oxygen uptake (VO2max) (14.4 vs. 18.3 ml/kg/min, p<0.001), VE/VCO2slope (36.7 vs. 31.1, p<0.001), and exercise duration (487.8 vs. 640.3 sec, p<0.001) also improved with sacubitril-valsartan. Benefit was maintained even with the 24/26 mg dose (13.5 vs. 19.2 ml/kg/min, p=0.018) of sacubitril-valsartan, as long as this was the highest tolerated dose.

 Conclusions

Sacubitril-valsartan therapy is associated with marked CPET improvement in VO2max, VE/VCO2slope, and exercise duration. (Arq Bras Cardiol. 2020; [online].ahead print, PP.0-0)

 Heart Failure Oxygen Consumption Stroke Volume Pulmonary Ventilation Sacubitril-Valsartan Hypertension Antihypertensive Agents Introduction

The prognosis of heart failure (HF) patients remarkably changed following the publication of cornerstone trials (1987 – CONSENSUS,1 1999 – CIBIS-II,2 and RALES3 ), which demonstrated the benefit of using neurohormonal antagonists [angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEI), beta-blockers (BB), and mineralocorticoid receptor antagonist (MRA), respectively] to improve patient survival and reduce ejection fraction.

Twenty-seven years after the CONSENSUS trial, the PARADIGM-HF trial showed that sacubitril-valsartan, a combination of neprilysin inhibitor and angiotensin II receptor blocker (ARB), could reduce both HF hospitalization and cardiovascular mortality in 20% in comparison with Enalapril.4

As a result, sacubitril-valsartan has a Class I recommendation, level of evidence B, as a replacement for ACEI to ambulatory patients with HF with reduced ejection fraction (HFrEF) who remain symptomatic despite optimal treatment with ACEI (or ARB if ACEI is not tolerated), BB, and MRA.5 However, the use of sacubitril-valsartan has not been as high as expected.6

The treatment goals for HF patients are not only to prevent hospital admission and reduce mortality but also to improve their clinical status and functional capacity. Cardiopulmonary exercise testing (CPET) is a powerful predictor of mortality in HF patients. It is considered the standard criterion for evaluating the need for elective heart transplantation,7 with maximal O2uptake (VO2max) and the relationship between ventilation and CO2production (VE/VCO2slope) as the most adopted risk assessment tools.8

Information has been increasing recently, as some trials demonstrated a significant symptomatic and functional improvement following the initiation of sacubitril-valsartan therapy.9 - 12 Nonetheless, its impact on functional capacity needs additional research since most trials had retrospective designs, and, to the best of our knowledge, only one prospective study shows CPET parameter changes after sacubitril-valsartan therapy.13

This study aimed to prospectively analyze the effectiveness of sacubitril-valsartan therapy in a cohort of chronic HF patients with optimized standard of care therapy by comparing CPET data before and after treatment.

 Methods

The investigation conforms to the principles outlined in the Declaration of Helsinki. The institutional ethics committee and the National Commission for Data Protection ( Comissão Nacional de Proteção de Dados – CNPD, authorization number 5962) approved the study protocol.

All patients provided written informed consent.

Patient population

The study included a prospective single-center analysis from October 2017 to June 2018.

During this period, all ambulatory patients with optimized standard of care therapy for chronic HF, left ventricular ejection fraction ≤40%, and New York Heart Association (NYHA) class ≥ II were advised to start sacubitril-valsartan therapy according to the current guidelines.5

 Definition of chronic HF with optimized standard of care therapy

Optimized standard of care therapy for chronic HF was defined as more than six months of treatment with the maximum tolerated dose of an ACEI or ARB, as appropriate, a BB, and an MRA. Implantable cardioverter-defibrillator (ICD) and/or cardiac resynchronization therapy (CRT) can be used if indicated by the current guidelines and if the subject has been adequately treated per applicable standards for coronary artery disease and mitral regurgitation (MR)5 and no additional HF treatment was expected to change in the next 6 months. Patients who started an exercise program in the three months previous to or during sacubitril-valsartan therapy were excluded.

 Study protocol

All patients provided written informed consent. Thereafter, clinical, laboratory, transthoracic echocardiography (TTE), and CPET data were obtained in the week before starting sacubitril-valsartan therapy.

A washout period of 36 hours allowed switching from an ACEI to sacubitril-valsartan. Sacubitril-valsartan therapy was preferentially started at 49/51 mg twice daily or 24/26 mg twice daily in patients with a dose <10 mg/day of Enalapril or equivalent. Attempts to double the dose were made every 2 to 4 weeks to reach the target maintenance dose of 97/103 mg twice daily, except in patients with systolic blood pressure <100 mmHg, symptomatic hypotension, hyperkalemia > 5.5 mEq/L, or a decrease in glomerular filtration rate (GFR) to less than 60 ml/min, as assessed by the Cockcroft-Gault equation.

All patients were followed for six months from the test completion date, and clinical, laboratory, TTE, and CPET data were collected again after six months of sacubitril-valsartan therapy.

The supplementary appendix provides information regarding all data collected.

 Cardiopulmonary exercise testing

A maximal symptom-limited treadmill CPET was performed using the modified Bruce protocol (GE Marquette Series 2000 treadmill). Gas analysis was preceded by calibration of the equipment. Minute ventilation, oxygen uptake, and carbon dioxide production were acquired breath-by-breath, using a SensorMedics Vmax 229 gas analyzer. The VO2max was defined as the highest 30-second average achieved during exercise and was normalized for body mass index.14 Anaerobic threshold (AT) was determined by combining the standard methods (V-slope preferentially and ventilatory equivalents). VE/VCO2slope was calculated by least-squares linear regression, based on data acquired throughout the whole exercise. Patients were encouraged to perform the exercise until the respiratory exchange ratio (RER) was ≥1.10.

 Statistical analysis

Baseline characteristics are expressed as frequencies (percentages) for categorical variables and as means and standard deviations for continuous variables. All analyses compare patients’ parameters at baseline and after six months of sacubitril-valsartan therapy.

Normal distribution of continuous variables was verified by the Kolmogorov-Smirnov test. Paired samples t -test compared the variables before and after sacubitril-valsartan therapy. Statistical differences with a p-value <0.05 were considered significant. Data were analyzed in the software Statistical Package for the Social Science for Windows, version 24.0 (SPSS Inc, Chicago, IL).

 Results Overview of the study population

A total of 42 patients were enrolled in the study. Out of them, 35 (83.3%) completed the six-month follow-up with sacubitril-valsartan, since 2 (4.8%) patients died (1 with intracranial hemorrhage after trauma and 1 with sudden cardiac death) and 5 (11.9%) patients discontinued treatment due to adverse events (2 with reversible acute kidney injury and 3 with symptomatic hypotension with the lowest sacubitril-valsartan dose). No patient was lost to follow-up during the six months.

Table 1 presents the baseline characteristics of the 35 patients who completed the six-month follow-up with sacubitril-valsartan. Mean age was 58.6±11.1 years, with 29 (82.9%) male patients and ischemic etiology in 15 (42.9%) participants.

– Baseline characteristics of the study population (n=35)
Characteristics n (%)
Mean age (years) 58.60 ± 11.14
Ischemic etiology 15 (42.9%)
Male gender 29 (82.9%)
NYHA ≥ III 18 (51.4%)
Mean body mass index (kg/m2) 28.09 ± 3.77
Heart failure hospitalization in the previous year 15 (42.9%)
Mean BNP (pg/ml) 375.30 ± 342.19
Current smoker 7 (20.0%)
Previous hypertension 25 (71.4%)
Dyslipidemia 25 (71.4%)
Diabetes mellitus 11 (31.4%)
Peripheral arterial disease 4 (11.4%)
Family history of heart failure 1 (2.9%)
Atrial fibrillation 14 (40%)
Chronic kidney disease 2 (5.7%)
Chronic liver disease 0 (0.0%)
Angiotensin-converting enzyme inhibitors 29 (82.9%)
Angiotensin II receptor blocker 6 (17.1%)
Beta-blockers 35 (100.0%)
Mineralocorticoid receptor antagonist 33 (94.3%)
Ivabradine 13 (37.1%)
Digoxin 9 (25.7%)
Implantable cardioverter-defibrillator 30 (85.6%)
Cardiac resynchronization therapy (CRT-D) 7 (20%)
Percutaneous mitral valve repair using MitraClip® 3 (8.6%)

NYHA: New York Heart Association; BNP: B-type natriuretic peptide.

These patients were highly symptomatic, as revealed by an NYHA class ≥ III in 51.4% of them and by 42.9% of hospitalizations for worsening HF in the year prior to sacubitril-valsartan therapy. All patients were on ACEI or ARB associated with a BB, and 94.3% were taking an MRA. ICD was already implanted in 30 (85.6%) patients, out of which 7 (20.0%) had a CRT-D system. Three (8.6%) patients had formerly undergone percutaneous mitral valve repair using a MitraClip® system.

 Sacubitril-valsartan dose

Sacubitril-valsartan therapy was started at 24/26 mg twice daily in 18 (51.4%) patients and 49/51 mg twice daily in 17 (48.6%) patients. At six months, a dose of 24/26 mg twice daily was administered to 10 (28.6%) patients, 49/51 mg twice daily to 11 (31.4%), and 97/103 mg twice daily to 14 (40.0%).

We found no significant changes regarding the dose expressed as a percentage of the target dose of BB (68.8 ± 28.6% vs. 70.6 ± 28.0%, p=0.278) and MRA (51.6 ± 19.0% vs. 53.2 ± 24.4%, p=0.352) or the loop diuretic dose expressed as furosemide equivalents (43.6 ± 27.6% vs. 39.1 ± 26.5%, p=0.191) at baseline and after six months of sacubitril-valsartan therapy.

 Clinical assessment

The 35 patients who completed six months of sacubitril-valsartan treatment showed a relevant improvement in NYHA class, since only 9 (25.7%) patients remained in the same class, while 24 (68.6%) improved one NYHA class and 2 (5.7%) improved two classes. No patient had a worsening in their NYHA class during the six months of sacubitril-valsartan therapy, and only 3 (8.6%) remained in class III.

 Transthoracic echocardiography assessment

Table 2 presents the results of the TTE analysis. Left ventricular (LV) dimensions and atrial volumes were significantly lower at six months of treatment. Tricuspid annular plane systolic excursion showed no significant differences, regardless of the presence of a decrease in pulmonary artery systolic pressure at 6 months of therapy. Left ventricular ejection fraction had a mean absolute raise of 5.9%.

– Echocardiographic data before and after six months of sacubitril-valsartan therapy
Time 0 6 months p
ECHOCARDIOGRAPHIC DATA
Left ventricular end-diastolic diameter (mm) 71.3 ± 8.4 66.9 ± 7.6 0.001
Left ventricular end-systolic diameter (mm) 57.8 ± 9.4 53.1 ± 9.3 0.002
Interventricular septum (mm) 9.6 ± 1.7 9.9 ± 1.9 0.280
Left ventricular ejection fraction (%) 29.3 ± 6.4 35.17 ± 8.6 0.001
Left atrial volume (ml/m2) 51.5 ± 22.6 43.7 ± 15.8 0.004
Right atrial volume (ml/m2) 33.1 ± 4.4 28.5 ± 13.5 0.036
Pulmonary artery systolic pressure (mmHg) 38.3 ± 12.2 30.9 ± 10.6 <0.001
Tricuspid annular plane systolic excursion (mm) 19.2 ± 4.4 20.0 ± 4.8 0.404

Values are expressed as mean ± standard deviation.

CPET analysis

Sacubitril-valsartan therapy showed a remarkable impact on functional capacity ( Table 3 ). The VO2max, predicted VO2max, VE/VCO2slope, and duration of exercise presented an important improvement after therapy, without a significant difference in exercise effort, as assessed by the exchange ratio. We found no significant differences regarding heart rate (HR) and blood pressure parameters.

– Cardiopulmonary exercise testing data before and after six months of sacubitril-valsartan therapy
Time 0 6 months p
Cardiopulmonary exercise testing data
Maximal heart rate (bpm) 114.1 ± 27.2 118.9 ± 24.7 0.110
Maximal predicted heart rate (%) 70.7 ± 16.0 73.9 ± 14.7 0.083
One-minute heart rate recovery (bpm) 17.0 ± 12.3 17.8 ± 12.9 0.720
Initial systolic blood pressure (mmHg) 115.8 ± 18.3 109.3 ± 16.5 0.094
Maximal systolic blood pressure (mmHg) 140.0 ± 29.8 139.7 ± 23.6 0.946
Maximal oxygen uptake (ml/kg/min) 14.4 ± 6.0 18.63 ± 4.9 <0.001
Predicted maximal oxygen uptake (%) 49.6 ± 18.7 65.7 ± 15.5 <0.001
VE/VCO2slope 36.7 ± 7.2 31.1 ± 5.8 <0.001
Peak respiratory exchange ratio 1.0 ± 0.1 1.0 ± 0.1 0.396
Duration of exercise (sec) 487.8 ± 289.3 640.3 ± 269.3 <0.001
Duration of exercise until AT (sec) 269.7 ± 277.1 292.5 ± 253.2 0.623
Oxygen uptake at AT (ml/kg/min) 12.0 ± 4.3 13.7 ± 3.6 0.087

Values are expressed as mean ± standard deviation; AT: anaerobic threshold.

Table 4 provides CPET parameters by sacubitril-valsartan dose. Patients on 24/26 mg and 49/51 mg doses at 6 months of sacubitril-valsartan therapy had the highest increase in VO2max and VE/VCO2slope values.

– Cardiopulmonary exercise testing data by sacubitril-valsartan dose
Time 0 6 months p
Cardiopulmonary exercise testing data
Maximal oxygen uptake (ml/kg/min)
24/26 mg dose 13.5 ± 5.9 19.2 ± 6.6 0.018
49/51 mg dose 13.5 ± 6.6 17.6 ± 4.3 0.019
97/103 mg dose 15.5 ± 5.9 18.1 ± 4.4 0.085
Predicted maximal oxygen uptake (%)
24/26 mg dose 44.9 ± 20.6 62.8 ± 18.3 0.004
49/51 mg dose 47.8 ± 18.6 69.1 ± 14.1 0.008
97/103 mg dose 53.7 ± 18.2 65.2 ± 15.6 0.048
VE/VCO2slope
24/26 mg dose 38.0 ± 8.9 28.1 ± 3.1 0.033
49/51 mg dose 38.8 ± 5.5 31.9 ± 3.0 0.005
97/103 mg dose 34.6 ± 7.3 32.0 ± 7.7 0.148

Values are expressed as mean ± standard deviation.

Both ischemic (16.9 ± 7.1 ml/kg/min vs. 20.2 ± 4.2 ml/kg/min, p=0.014) and non-ischemic (12.6 ± 4.6 ml/kg/min vs. 17.0 ± 5.1 ml/kg/min, p=0.004) HF patients showed VO2max improvement at 6 months of sacubitril-valsartan therapy.

 Discussion

CPET is a powerful predictor of mortality in HF patients. It is considered the standard indication criterion for heart transplantation,7 with VO2max and VE/VCO2slope as the most adopted risk assessment tools.8 Several HF treatments (ACEI, BB, MRA, ICD, CRT) have proven to improve patient survival and reduce ejection fraction. Whether to revise the existing listing criteria for heart transplantation was a matter of debate,15 since the trial that defined the use of a cut-off point ≤14 ml/kg/min for the procedure was published before several advancements in HF treatment.16

Several trials with BB failed to demonstrate an increase in VO2max.17 , 18 However, BB therapy seemed to provide a better prognosis with the same VO2max value,19 , 20 which was used to reduce the cut-off point for heart transplantation selection from 14 ml/kg/min to 12 ml/kg/min.21 On the other hand, CRT showed an increase in exercise capacity in one trial, with a mean growth of 1.1 ml/kg/min at 6 months,22 but failed to do the same in other trials.23 , 24

Aiming at improving patients’ functional capacity, some recent HF treatments, like cardiac contractility modulation, revealed an improvement in VO2max from 0.65 ml/kg/min25 to 0.84 ml/kg/min26 at 6 months, while percutaneous repair for secondary mitral regurgitation had preserved functional capacity in one trial, as assessed by the 6-minute walk test,27 but no differences in another.28 Exercise training has also shown a VO2max improvement in previous trials, from 0.6 ml/min/kg at 3 months29 to 2.1 ml/min/kg at 2 months.30

After the PARADIGM-HF trial confirmed that sacubitril-valsartan therapy could reduce both HF hospitalization and cardiovascular mortality by 20% in comparison with Enalapril,4 information has been increasing, as some trials revealed a significant symptomatic and functional improvement following the initiation of sacubitril-valsartan therapy.9 - 12 Nevertheless, most trials had retrospective designs, and, to the best of our knowledge, only one prospective study shows CPET parameter changes after sacubitril-valsartan therapy.13 In this trial, with a median follow-up of 6 months, VO2max increased by 2.6 ml/min/kg on average, and VE/VCO2slope had a mean reduction of 2.4.

Our results show a group of highly symptomatic chronic HFrEF patients, as revealed by an NYHA class ≥ III in 51.4% of them (only 23.9% in the PARADIGM-HF trial), a baseline Heart Failure Survival Score (HFSS) of 7.2, and a hospitalizations rate for worsening HF in the year prior to the study of 42.9%. Patients were on optimized standard of care therapy, with a numerically higher percentage of individuals treated at baseline with BB (100% vs. 93.1%), MRA (94.3% vs. 52.2%), ICD (85.6% vs. 14.9%), and CRT (20% vs. 7%) when compared to the PARADIGM-HF trial.4 Sacubitril-valsartan therapy was started at 24/26 mg twice daily in 18 (51.4%) patients and 49/51 mg twice daily in 17 (48.6%) patients. This procedure is in line with a recent real-world data study that started sacubitril-valsartan therapy at 24/26 mg twice daily in 51% of patients, 49/51 mg twice daily in 38%, and 97/103 mg twice daily in 11%.31 In our trial, the mean daily dose at six months was slightly higher than the previous trial (251 mg/day vs. 207 mg/day) but lower than the PARADIGM-HF trial (375 mg/day).4

In this highly symptomatic population, sacubitril-valsartan therapy was able to improve the NYHA classification by at least one class in 74.3% of patients. In addition to the reduction in NYHA class, CPET data demonstrated a mean VO2max increase of 3.9 ml/kg/min and a mean VE/VCO2slope decrease of 5.6, which is numerically higher than the benefit previously reported.13 Higher values of left ventricular ejection fraction and VO2max led to significant HFSS growth (7.2 ± 1.0 vs. 7.9 ± 0.9, p=0.001).

These results could be important when considering patients not on sacubitril-valsartan therapy for heart transplantation based on CPET values, since at 6 months of treatment, the percentage of patients with VO2max ≤12 mL/min/kg decreased from 37 to 11% and with VE/VCO2slope >35, from 52.4 to 17.1%. Further trials are necessary to verify whether the current cut-off points for heart transplantation should be maintained with sacubitril-valsartan therapy.

Surprisingly, patients receiving 24/26 mg and 49/51 mg doses at 6 months of sacubitril-valsartan therapy had the highest increase in VO2max and VE/VCO2slope values, revealing the benefit of this treatment as long as the highest tolerated dose was administered. These results can complement the background of sacubitril-valsartan use in the HFrEF population, since the 24/26 mg dose was not used in PARADIGM-HF trial.4

The highest increase in VO2max and VE/VCO2slope values with the lowest sacubitril-valsartan dose is not easy to explain. Nonetheless, this scenario could represent a bias since patients who tolerated the highest dose of sacubitril-valsartan had high VO2max baseline values and small VE/VCO2slope values, possibly making this group less prone to a greater benefit with the therapy.

Study limitations

Our study has limitations that should be referenced when interpreting the results. This is a single-center prospective experience; therefore, the findings might reflect local practice. Although the sample was not large, the study showed promising results after only six months of therapy, which can be considered a motivation to increase the use of sacubitril-valsartan in patients with such indication, as recommended by the guidelines.5

Despite being a prospective study, the results were compared between baseline and after six months of sacubitril-valsartan therapy without a control group that would continue ACEI or ARB therapy. After the results of the PARADIGM-HF trial,4 leaving some patients without a therapy that has proven to improve survival would not be ethical.

A strategy to try to reduce bias related to concomitant improvement caused by therapies other than sacubitril-valsartan was choosing study patients with previous optimized standard of care therapy (except for sacubitril-valsartan therapy) for more than six months and non-recent major cardiovascular procedure (ICD or CRT implantation, coronary revascularization procedure, valvular treatment, or catheter ablation of atrial fibrillation). This is demonstrated by the lack of differences in BB and MRA dosage after six months of therapy and because no new coronary revascularization procedure, valvular treatment, or catheter ablation of atrial fibrillation was performed.

 Conclusions

Sacubitril-valsartan therapy seemed to increase the functional capacity of chronic HF patients, with a marked improvement in VO2max, predicted VO2max, VE/VCO2slope, and duration of exercise, as well as a reduction in NYHA class. These results can complement the background of sacubitril-valsartan use in the HFrEF population, showing benefit even with the lowest dose of therapy as long as this was the highest tolerated dose.

Study Association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.

 * Supplemental Materials

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