Resumo

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Arquivos Brasileiros de Cardiologia

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Artigo Original

O Impacto da Aptidão Cardiorrespiratória no Paradoxo da Obesidade em Insuficiência Cardíaca com Fração de Ejeção Reduzida

0000-0002-1873-0074

Moreira

Rita Ilhão

¹ Silva

Tiago Pereira

¹ Gonçalves

António Valentim

¹ Feliciano

Joana

¹ Rio

Pedro

¹ Soares

Rui

¹ Ferreira

Rui Cruz

¹ 1 Hospital de Santa Marta

Lisboa

Portugal Hospital de Santa Marta, Lisboa – Portugal

Correspondência: Rita Ilhão Moreira • Hospital Santa Marta - Rua Santa Marta, 50. 1169-024, Lisboa - Portugal E-mail: ritailhaomoreira@gmail.com

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa e Análise estatística: Moreira RI; Obtenção de dados: Moreira RI, Silva TP, Gonçalves AV, Feliciano J, Rio P; Análise e interpretação dos dados: Moreira RI, Gonçalves AV; Redação do manuscrito: Moreira RI, Silva TP; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Soares R, Ferreira RC.

Potencial conflito de interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

23 10 2020

10 2020

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Resumo Fundamento:

Índice de massa corporal (IMC) elevado tem sido associado a desfechos melhores em pacientes com insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida. Este achado tem levado ao conceito do paradoxo da obesidade.

Objetivo:

Investigar o impacto de tolerância ao exercício e capacidade cardiorrespiratória no paradoxo da obesidade.

Método:

Pacientes ambulatoriais com insuficiência cardíaca sintomática e fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) ≤ 40%, acompanhados no nosso centro, foram prospectivamente submetidos à avaliação abrangente de linha de base incluindo parâmetros clínicos, laboratoriais, eletrocardiográficos, ecocardiográficos e de exercício cardiopulmonar. A população do estudo foi dividida de acordo com o IMC (< 25, 25 – 29,9 e ≥ 30 kg/m²). Todos os pacientes foram acompanhados durante 60 meses. O desfecho composto foi definido como morte cardíaca, transplante cardíaco urgente ou necessidade de suporte circulatório mecânico. Valores de p < 0,05 foram considerados significativos.

Resultados:

Dos 282 pacientes incluídos (75% masculino, 54 ± 12 anos, IMC 27 ± 4 kg/m², FEVE 27% ± 7%), o desfecho composto ocorreu em 24,4% durante o acompanhamento. Os pacientes com IMC elevado eram mais velhos e apresentavam FEVE e níveis séricos de sódio mais elevados, bem como menor inclinação de eficiência ventilatória (VE/VCO₂). VE/VCO₂ e consumo de oxigênio de pico (VO₂p) eram fortes preditores prognósticos (p < 0,001). Na análise univariada de regressão de Cox, o IMC elevado foi associado a desfechos melhores (razão de risco 0,940, intervalo de confiança 0,886 – 0,998, p 0,042). Porém, após ajustar para ou inclinação VE/VCO₂ ou VO₂p, o papel protetor do IMC sumiu. O benefício de sobrevida do IMC não foi evidente quando os pacientes foram agrupados de acordo com a classe de aptidão cardiorrespiratória (VE/VCO₂, valor de corte de 35, e VO₂p, valor de corte de 14 mL/kg/min).

Conclusão:

Estes resultados sugerem que a aptidão cardiorrespiratória supera a relação entre o IMC e a sobrevida em pacientes com insuficiência cardíaca.

Palavras-chave: Insuficiência Cardíaca Obesidade Índice de Massa Corporal Exercícios Respiratórios Fração de Ejeção Ventricular Aptidão Cardiorrespiratória Testes de Função Respiratória

Introdução

A obesidade impacta a maioria dos fatores de risco para doenças cardiovasculares e é um fator de risco independente para o desenvolvimento de insuficiência cardíaca (IC), estando presente em aproximadamente 20% a 30% dos pacientes com IC avançada.¹^–³ Apesar disso, vários investigadores têm demonstrado que o índice de massa corporal (IMC) elevado está paradoxalmente associado a melhores resultados clínicos no contexto de IC estabelecida, fenômeno que foi denominado “paradoxo da obesidade.⁴^–⁶

Diversos mecanismos concorrentes e frequentemente contraditórios foram propostos para explicar o paradoxo da obesidade na IC. Os possíveis motivos incluem níveis elevados de lipoproteínas séricas,⁷ níveis baixos de adiponectina⁸ e resposta diminuída à ativação simpática.⁹ Fatores de confusão também têm sido sugeridos como uma explicação potencial.¹⁰

A aptidão cardiorrespiratória, medida de várias maneiras como consumo de oxigênio de pico (VO₂p) ou inclinação de eficiência ventilatória (inclinação VE/VCO₂), tem sido identificada como um importante preditor de sobrevida na IC.¹¹^,¹² Um forte paradoxo da obesidade tem sido demonstrado em pacientes com doença cardíaca coronária,¹³^,¹⁴ mas não em pacientes com altos níveis de tolerância ao exercício.¹⁵^,¹⁶

Nós visamos investigar o impacto de tolerância ao exercício e capacidade cardiorrespiratória no paradoxo da obesidade.

Métodos

A investigação está de acordo com os princípios prescritos na Declaração de Helsinque. Todos os participantes preencheram um termo de consentimento livre e esclarecido e o comitê de ética institucional aprovou o protocolo do estudo.

Seleção de pacientes e avaliação complementar

Realizamos um estudo de coorte prospectivo incluindo todos os pacientes com IC com fração de ejeção reduzida (ICFEr) (≤ 40%), em classe II ou III da New York Heart Association (NYHA), acompanhados nas Clínicas de Insuficiência Cardíaca da nossa instituição. Todos os pacientes encaminhados à Clínica de Insuficiência Cardíaca foram submetidos à abrangente avaliação complementar, de 2000 a 2009. Foram coletados prospectivamente os dados clínicos, laboratoriais, eletrocardiográficos, ecocardiográficos e de exercício cardiopulmonar; todos os exames foram realizados no prazo de um mês para cada paciente. Foram excluídos os pacientes com os seguintes fatores: menores de 18 anos, revascularização coronária percutânea ou cirurgia cardíaca programada, comorbidades limitadoras de exercício (incluindo doença cerebrovascular, comprometimento musculoesquelético e doença vascular periférica grave) e transplante cardíaco prévio.

Foi realizado o teste de exercício cardiopulmonar máximo em esteira limitado por sintomas usando o protocolo de Bruce modificado (esteira GE Marquette Series 2000). Ventilação por minuto, consumo de oxigênio e produção de dióxido de carbono foram aferidos respiração a respiração, usando um analisador de gases SensorMedics Vmax 229. Antes de cada teste, o equipamento foi calibrado de forma padrão utilizando gases de referência. Os pacientes foram incentivados a realizar exercício até que a relação de troca respiratória (relação entre a produção de dióxido de carbono e o consumo de oxigênio, RER) fosse ≥ 1,10. Foi definido o VO₂p como a maior média de 30 segundos alcançada durante o exercício e foi normalizado para a massa corporal; substituto para massa magra foi considerado em pacientes obesos (IMC ≥ 30 kg/m²). A porcentagem de VO₂p previsto foi calculada de acordo com Hansen et al.,¹⁷ Foi calculada a inclinação VE/VCO₂ por regressão linear de mínimos quadrados, utilizando dados obtidos ao longo de todo o exercício.¹⁸ Os dados eletrocardiográficos foram interpretados por um médico durante o exame. Foram obtidos o peso e a estatura em uma balança antropométrica Welmy 110-CH, antes de realizar o teste cardiopulmonar.

Foi utilizado um sistema de ultrassom GE Vivid 9 para obter vistas paraesternais nos eixos longo e curto, bem como vistas apicais de duas, três e quatro câmaras. Os parâmetros ecocardiográficos, incluindo os volumes diastólicos e sistólicos finais do ventrículo esquerdo e a fração de ejeção do ventrículo esquerdo, foram determinados de acordo com as recomendações da Sociedade Americana de Ecocardiografia.

Acompanhamento e desfecho

Todos os pacientes foram acompanhados durante 60 meses. Os pacientes foram avaliados quanto a ocorrência de óbito, transplante cardíaco ou necessidade de suporte circulatório mecânico. Os dados foram obtidos de consultas ambulatoriais e revisão dos prontuários médicos, com entrevista telefônica padronizada complementar para todos os pacientes aos 12, 36 e 60 meses de acompanhamento.

O desfecho composto foi definido como morte cardíaca, transplante cardíaco urgente (ocorrendo durante internação não planejada por agravamento da CI, requerendo inotrópicos) ou necessidade de suporte circulatório mecânico.

Análise estatística

Os pacientes foram divididos nos seguintes três grupos de acordo com o IMC: < 25, 25 – 29,9 e ≥ 30 kg/m². A aptidão cardiorrespiratória foi dicotomizada em baixo e alto risco de acordo com VE/VCO₂ (valor de corte de 35¹⁹) e VO₂p (valor de corte de 14 mL/kg/min¹¹).

Os dados categóricos são apresentados como frequências (porcentagens) e as variáveis contínuas como média (desvio padrão), conforme apropriado. As variáveis contínuas foram analisadas usando o teste t de Student não pareado após verificação da normalidade (teste de Kolmogorov-Smirnov). Foram analisadas as variáveis categóricas usando o teste quiquadrado ou o teste exato de Fisher. A análise de variância (ANOVA) unilateral foi usada para comparação entre grupos, quando apropriado. Foram aplicados modelos univariados e multivariado de regressão de Cox para analisar o tempo até o desfecho composto. A sobrevida foi estimada pela análise de Kaplan-Meier e comparada pelo teste de log-rank. Foi realizada análise adicional do grupo de IMC menor (< 25 kg/m²), separando IMC < 20 e IMC 20 – 24,9 kg/m². Porém, devido à pequena porcentagem de pacientes com IMC < 20 kg/m² (apenas 17 pacientes), apenas as características de linha de base foram avaliadas (Tabela Suplementar S1 e Figura Suplementar S1) e nenhuma análise estatística adicional foi realizada. Todos os testes estatísticos foram bilaterais. Foi considerado significativo o valor de p < 0,05. O software SPSS versão 21 (SPSS Inc., Chicago, Illinois, EUA) foi usado para a computação.

Resultados

Foram incluídos 282 pacientes, com idade média de 53,7 ± 12,1 anos; 75,5% eram de sexo masculino, com IMC médio de 26,8 ± 4,3 kg/m², e 37,6% tinham cardiomiopatia isquêmica. A fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) média foi de 27,4% ± 7,3% e 23,0% de pacientes estavam em classe ≥ III NYHA. Em relação à terapia, 96,8% dos pacientes estavam sob uso de um inibidor da enzima de conversão da angiotensina ou um bloqueador do receptor da angiotensina; 80,1% estavam sob uso de um betabloqueador; 68,1% estavam recebendo um antagonista mineralocorticoide e 26,2% tinham estimulação biventricular. Todos os pacientes foram acompanhados durante 60 meses. O desfecho composto de morte cardíaca, transplante cardíaco urgente ou necessidade de suporte circulatório mecânico ocorreu em 24,4% dos pacientes.

Grupos de índice de massa corporal

São apresentadas na Tabela 1 as características de linha de base dos pacientes de acordo com os grupos de IMC. Os pacientes com IMC mais alto eram mais velhos e apresentavam FEVE e níveis séricos de sódio mais elevados. O esforço do exercício foi, em média, máximo em todos os grupos de IMC (RER > 1.05), embora o IMC mais alto estivesse associado a um valor menor de RER. O IMC elevado foi associado a menor inclinação VE/VCO₂ (p 0,005), bem como VO₂p numericamente mais alto e percentual do VO2p previsto, embora sem alcançar significância estatística.

Tabela 1 Características de linha de base de acordo com a classe de IMC

Características de linha de base	IMC < 25 kg/m² (n = 99)	IMC 25 – 29,9 kg/m² (n = 119)	IMC ≥ 30 kg/m² (n = 64)	p
Idade, anos, média (DP)	49,0 (± 9,6)	59,3 (± 4,5)	57,3 (± 8,5)	0,022
Sexo masculino, n (%)	70 (70,7%)	92 (77,3%)	51 (79,7%)	0,359
Etiologia isquêmica, n (%)	37 (37,4%)	44 (37,0%)	25 (39,1%)	0,961
Diabetes mellitus, n (%)	8 (8,0%)	30 (25,2%)	22 (35,1%)	<0,001
FEVE, % média (DP)	24,0 (± 5,2)	28,3 (± 0,6)	27,8 (3,6)	0,003
Classe ≥ III NYHA, n (%)	29 (29,6%)	24 (20,3%)	12 (19,0%)	0,184
IECA ou BRA, n (%)	98 (99,0%)	113 (95,0%)	62 (96,9%)	0,241
Betabloqueadores, n (%)	75 (75,8%)	99 (83,2%)	53 (82,8%)	0,335
Antagonista mineralocorticoide, n (%)	63 (63,6%)	86 (72,3%)	44 (68,6%)	0,364
Estimulação biventricular, n (%)	21 (21,2%)	33 (27,7%)	19 (29,7%)	0,402
DCI, n (%)	23 (23,2%)	30 (25,2%)	16 (35,0%	0,938
Hb, g/dL, média (DP)	15,0 (± 1,3)	12,4 (± 1,1)	13,6 (± 1,7)	0,075
TFGe, mL/min/1,73 m², média (DP)	103,4 (± 48,5)	69,0 (± 23,3)	73,0 (±23,5)	0,140
Sódio, mEq/L, média (DP)	134,5 (± 7,1)	139,0 (±2,6)	136,4 (± 4,8)	0,025
BNP, pg/mL, média (DP)	534,3 (± 365,3)	350,7 (± 89,0)	573,4 (± 300,6)	0,710
RER, média (DP)	1,13 (± 0,14)	1,06 (± 0,49)	1,07 (± 0,15)	0,023
VO₂p, mL/kg/min, média (DP)	15,0 (± 2,6)	15,2 (± 3,9)	16,1 (± 2,8)	0,758
% VO₂p previsto, % média (DP)	43,0 (± 8,4)	55,3 (± 9,3)	60,3 (± 16,1)	0,207
Inclinação VE/VCO₂, média (DP)	43,4 (± 6,6)	33,8 (± 6,0)	33,1 (± 8,1)	0,005

BNP: peptídeo natriurético cerebral; BRA: bloqueador do receptor da angiotensina; DCI: desfibrilador cardioversor implantável; FEVE: fração de ejeção ventricular esquerda; Hb: hemoglobina; IECA: inibidor da enzima de conversão da angiotensina; IMC: índice de massa corporal; inclinação VE/VCO₂: inclinação de eficiência ventilatória; NYHA: New York Heart Association; RER: relação de troca respiratória; TFGe: taxa de filtração glomerular estimada; VO₂p: consumo de oxigênio de pico. P calculado por análise de variância.

Em um modelo não ajustado de riscos proporcionais de Cox, o IMC foi um preditor de sobrevida livre de eventos quando expresso como uma variável contínua (razão de risco [RR] 0,940, IC 0,886 – 0,998, p 0,042, Tabela 2) ou uma variável dicotômica (log-rank valor de p 0,047, Figura 1).

Tabela 2 Desfecho composto de acordo com índice de massa corporal e parâmetros de teste de exercício cardiopulmonar

Variável dependente	RR (95% IC)	p
IMC, não ajustado	0,940 (0,886 – 0,998)	0,042
Inclinação VE/VCO₂, não ajustada	1,164 (1,135 – 1,194)	< 0,001
VO₂p, não ajustado	0,791 (0,742 – 0,842)	< 0,001

IMC: índice de massa corporal; inclinação VE/VCO2: inclinação de eficiência ventilatória; RR: razão de risco; VO₂p: consumo de oxigênio de pico.

Figura 1 Análise Kaplan-Meier de acordo com índice de massa corporal (IMC) no grupo geral. Aptidão cardiorrespiratória

Tanto a inclinação VE/VCO₂ quanto o VO₂p foram preditores fortes de sobrevida livre de eventos na análise univariada (p < 0,001, Tabela 2).

Quando os pacientes foram agrupados em classes de aptidão cardiorrespiratória de baixo e alto risco de acordo com a inclinação VE/VCO₂, o IMC não foi um preditor de desfechos clínicos na análise univariada de regressão de Cox (p 0,771 para inclinação VE/VCO₂ > 35 e p 0,439 para inclinação VE/VCO₂ ≤ 35). A Figura 2 ilustra as características de sobrevida livre de eventos de cada grupo de aptidão cardiorrespiratória. Além disso, o IMC não afetou sobrevida livre de eventos quando os pacientes foram agrupados por VO₂p (p 0,170 para VO₂p ≤ 14 mL/kg/min e p 0,164 para VO2p > 14 mL/kg/min).

Figura 2 Análise Kaplan-Meier de acordo com índice de massa corporal (IMC) nos grupos (A) de baixa aptidão cardiorrespiratória (inclinação VE/VCO2 > 35) e (B) de alta aptidão cardiorrespiratória (inclinação VE/VCO2 ≤ 35).

Embora o IMC tenha sido um preditor prognóstico na análise univariada, após usar uma análise de regressão de Cox ajustando para a inclinação VE/VCO₂, o IMC perdeu a sua capacidade prognóstica (p 0,786, Tabela 3). Além disso, não houve relação entre o IMC e a sobrevida livre de eventos após ajustar para VO₂p (p 0,201, Tabela 3).

Tabela 3 Desfecho composto de acordo com índice de massa corporal ajustado para parâmetros de teste de exercício cardiopulmonar

Variável dependente	RR (95% CI)	p
IMC, ajustado por VE/VCO₂	1,008 (0,949 – 1,072)	0,786
IMC, ajustado por VO₂p,	0,949 (0,892 – 1,020)	0,201

IMC: índice de massa corporal; inclinação VE/VCO2: inclinação de eficiência ventilatória; RR: razão de risco; VO₂p: consumo de oxigênio de pico.

Discussão

Neste estudo, avaliamos se a capacidade cardiorrespiratória afeta o paradoxo da obesidade. Os achados podem ser resumidos da maneira seguinte: (1) o paradoxo da obesidade está presente nesta população com IC; (2) a inclinação VE/VCO₂ e o VO₂p são fortes preditores prognósticos, e (3) mais importante, a capacidade prognóstica do IMC se perde ao se considerar qualquer um desses dois parâmetros de aptidão cardiorrespiratória.

A obesidade é um dos principais fatores de risco para o desenvolvimento de IC. No Estudo Framingham Heart, com 5.881 participantes, o risco de IC dobrou em indivíduos obesos (RR 1,90 para homens e RR 2,12 para mulheres).²⁰ Estes resultados foram semelhantes em estudos maiores, incluindo um estudo com mais de 59.000 participantes livres de IC no início, onde os RRs ajustados multivariados para desenvolver IC com diferentes níveis de IMC (< 25, 25 – 29,9 e ≥ 30 kg/m²) foram de 1,00, 1,25 e 1,99 para homens e 1,00, 1,33 e 2,06 para mulheres, respectivamente.²¹

Embora o IMC elevado constitua um fator de risco independente para IC, múltiplas investigações têm mostrado uma associação reversa entre o IMC e a mortalidade, levando ao conceito do “paradoxo da obesidade.” Um dos primeiros estudos em 2001, com 1.203 pacientes com ICFEr avançada, mostrou que IMC > 27,8 kg/m² estava associado a um benefício de sobrevida estatisticamente significativo.⁵ Uma análise da sobrevida hospitalar e IMC em mais de 100.000 pacientes com IC descompensada identificou uma redução de 10% no risco de mortalidade para cada aumento de 5 unidades no IMC.²² Adicionalmente uma meta-análise incluindo > 22.000 pacientes com IC crônica mostrou que o risco de mortalidade cardiovascular e hospitalização era menor em pacientes com sobrepeso (risco relativo de 0,79 e 0,92, em comparação com IMC normal, respectivamente).²³ Na nossa coorte de pacientes com IC, os pacientes com maior IMC também apresentaram melhor prognóstico (Figura 1).

Historicamente, o VO₂p tem sido a variável do teste de exercício cardiorrespiratório mais amplamente usada para determinar o prognóstico da IC e o momento de transplante.¹¹ Porém, outras variáveis, incluindo a inclinação VE/VCO₂, também são fortes preditores prognósticos.¹⁹ A vantagem adicional de medir a inclinação VE/VCO₂ é que este valor continua confiável se um paciente não atingir o esforço máximo (RER > 1,05) e, portanto, não atingir seu “verdadeiro” VO₂p. ²⁴

No nosso estudo, a inclinação VE/VCO₂ e o VO₂p eram fortes preditores prognósticos. Chase et al.,¹² demonstraram que a inclinação VE/VCO₂ mantém o seu valor prognóstico independente do IMC em pacientes com IC.¹² Também demonstramos que IMC elevado resulta em um resultado melhor na análise não ajustada. Porém, quando a inclinação VE/VCO₂ ou o VO₂p foram levados em consideração, o IMC perdeu a sua capacidade prognóstica. Além disso, quando os pacientes foram agrupados de acordo com a sua classe de aptidão cardiorrespiratória, o IMC não influenciou os desfechos. Analisando a nossa população com IC por classe de IMC, também pudemos observar que os pacientes com maior IMC apresentaram melhores parâmetros prognósticos (incluindo FEVE, níveis de sódio e inclinação VE/VCO₂), indicando que estes pacientes apresentavam um quadro de IC menos avançado.

Estes achados indicam que o paradoxo da obesidade pode ser mitigado ou mesmo negado pela aptidão cardiorrespiratória, podendo representar apenas um viés de sobrevivência ou de evento-índice. A IC é um estado catabólico e o IMC elevado pode representar uma reserva metabólica, enquanto o IMC mais baixo pode ser uma consequência da perda de peso não intencional e da caquexia cardíaca, que está associada a um mau prognóstico.²⁵ Adicionalmente, a experiência clínica das nossas Clínicas de Insuficiência Cardíaca tem demonstrado que os pacientes obesos podem apresentar maior comprometimento funcional devido ao aumento da massa corporal e, portanto, procurar atendimento médico mais cedo, o que leva à implementação mais precoce de terapia prognóstica. Além disso, é possível que alguns dos pacientes identificados como “obesos”, de fato, tenham aumento de massa muscular e força muscular.²⁶

O paradoxo da obesidade já foi questionado em outros estudos. Lavie et al.,¹⁶ demonstraram que, em pacientes com ICFEr, o IMC foi um preditor de sobrevida no grupo com baixa aptidão cardiorrespiratória (VO₂p < 14 mL/kg/m²), mas não no grupo com alta aptidão cardiorrespiratória.¹⁶ Mais recentemente, Piepoli et al.,²⁷ verificaram que o papel prognóstico do IMC sumiu quando idade, sexo, FEVE e VO₂p foram levados em consideração.²⁷

Estes estudos anteriores que avaliaram a influência da aptidão cardiorrespiratória no paradoxo da obesidade analisaram apenas a influência do VO₂p, que é dependente do esforço e altamente influenciado pela motivação do paciente.²⁸ No nosso estudo, também demonstramos que a inclinação VE/VCO₂, que é um parâmetro independente do esforço máximo, mitigou o paradoxo da obesidade. Portanto, a relação entre a aptidão cardiorrespiratória e o paradoxo da obesidade não é influenciada pelo esforço máximo do exercício realizado durante o teste.

Apesar do benefício da perda de peso na prevenção de remodelação cardíaca adversa, IC e outras doenças cardíacas, não há um consenso claro em relação à perda de peso em pacientes com IC. Grandes ensaios clínicos são necessários para compreender melhor os benefícios e os riscos da redução de peso em pacientes com IC. Dado o estado atual das evidências, pode ser razoável aconselhar a perda de peso proposital, particularmente nos pacientes com graus mais graves de obesidade, incorporando os benefícios da atividade física, do treinamento físico e da aptidão cardiorrespiratória.²⁹^,³⁰

Limitações

Este é um estudo unicêntrico, o que limita a generalização dos resultados. No entanto, isto possibilitou que o protocolo do teste de exercício cardiorrespiratório fosse homogêneo em todos os casos e pode ter reduzido o número de médicos responsáveis pela interpretação do exame, diminuindo a variabilidade interobservador. Além disso, trata-se de uma população de pacientes com ICFEr (FEVE sistólica média 27,4% ± 7,3%) que eram capazes de realizar exercícios e, portanto, os resultados podem não se aplicar a toda a população com IC. Outra limitação é que os pacientes com maior IMC apresentaram menor RER. No entanto, estes tiveram o maior desempenho de exercício e a análise com a inclinação VE/VCO₂ supera essa limitação, considerando que é um parâmetro independente do esforço máximo.

Conclusão

Na população com IC, o IMC não esteve relacionado aos desfechos quando as variáveis do teste de exercício cardiorrespiratório foram levadas em consideração. Portanto, a aptidão cardiorrespiratória afeta a relação entre o IMC e a sobrevida em pacientes com IC.

Fontes de financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

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Original Article

Impact of Cardiorespiratory Fitness on the Obesity Paradox in Heart Failure with Reduced Ejection Fraction

0000-0002-1873-0074

Moreira

Rita Ilhão

¹ Silva

Tiago Pereira

¹ Gonçalves

António Valentim

¹ Feliciano

Joana

¹ Rio

Pedro

¹ Soares

Rui

¹ Ferreira

Rui Cruz

¹ 1

Lisboa

Portugal Hospital de Santa Marta, Lisboa – Portugal

Mailing Address: Rita Ilhão Moreira • Hospital Santa Marta - Rua Santa Marta, 50. 1169-024, Lisboa - Portugal E-mail: ritailhaomoreira@gmail.com

Author contributions

Conception and design of the research and Statistical analysis: Moreira RI; Acquisition of data: Moreira RI, Silva TP, Gonçalves AV, Feliciano J, Rio P; Analysis and interpretation of the data: Moreira RI, Gonçalves AV; Writing of the manuscript: Moreira RI, Silva TP; Critical revision of the manuscript for intellectual content: Soares R, Ferreira RC.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Abstract Background:

Higher body mass index (BMI) has been associated with improved outcomes in heart failure with reduced ejection fraction. This finding has led to the concept of the obesity paradox.

Objective:

To investigate the impact of exercise tolerance and cardiorespiratory capacity on the obesity paradox.

Methods:

Outpatients with symptomatic heart failure and left ventricular ejection fraction (LVEF) ≤ 40%, followed up in our center, prospectively underwent baseline comprehensive evaluation including clinical, laboratorial, electrocardiographic, echocardiographic, and cardiopulmonary exercise testing parameters. The study population was divided according to BMI (< 25, 25 – 29.9, and ≥ 30 kg/m²). All patients were followed for 60 months. The combined endpoint was defined as cardiac death, urgent heart transplantation, or need for mechanical circulatory support. P value < 0.05 was considered significant.

Results:

In the 282 enrolled patients (75% male, 54 ± 12 years, BMI 27 ± 4 kg/m², LVEF 27% ± 7%), the composite endpoint occurred in 24.4% during follow-up. Patients with higher BMI were older, and they had higher LVEF and serum sodium levels, as well as lower ventilatory efficiency (VE/VCO₂) slope. VE/VCO₂ and peak oxygen consumption (pVO₂) were strong predictors of prognosis (p < 0.001). In univariable Cox regression analysis, higher BMI was associated with better outcomes (HR 0.940, CI 0.886 – 0.998, p 0.042). However, after adjusting for either VE/VCO₂ slope or pVO₂, the protective role of BMI disappeared. Survival benefit of BMI was not evident when patients were grouped according to cardiorespiratory fitness class (VE/VCO₂, cut-off value 35, and pVO₂, cut-off value 14 mL/kg/min).

Conclusion:

These results suggest that cardiorespiratory fitness outweighs the relationship between BMI and survival in patients with heart failure.

Keywords: Heart Failure Obesity Body Mass Index Breathing Exercises Stroke Volume Cardiorespiratory Fitness Respiratory Function Tests

Introduction

Obesity impacts most cardiovascular disease risk factors, and it is an independent risk factor for the development of heart failure (HF), being present in approximately 20% to 30% of patients with advanced HF.¹^–³ However, multiple investigators have demonstrated that elevated body mass index (BMI) is paradoxically associated with improved clinical outcomes in the setting of established HF, which has been termed the “obesity paradox”.⁴^–⁶

Various competing and often contradictory mechanisms have been proposed to explain the HF obesity paradox. Possible reasons include increased levels of serum lipoproteins,⁷ low levels of adiponectin,⁸ and decreased response to sympathetic activation.⁹ Confounding factors have also been suggested as a potential explanation.¹⁰

Cardiorespiratory fitness, measured variously as peak oxygen uptake (pVO₂) or ventilatory efficiency slope (VE/VCO₂ slope), has been identified as an important predictor of survival in HF.¹¹^,¹² A strong obesity paradox has been demonstrated in patients with coronary heart disease,¹³^,¹⁴ but not in patients with high levels of exercise tolerance.¹⁵^,¹⁶

We aim to investigate the impact of exercise tolerance and cardiorespiratory capacity on the obesity paradox.

Methods

The investigation conforms to the principles outlined in the Declaration of Helsinki. All participants filled out a written informed consent form, and the institutional ethics committee approved the study protocol.

Selection of patients and complementary evaluation

We performed a prospective cohort study including all patients with HF with reduced ejection fraction (HFrEF) (≤ 40%), in New York Heart Association (NYHA) class II or III, followed in the Heart Failure Clinics of our institution. All patients referred to the Heart Failure Clinics underwent comprehensive complementary evaluation, from 2000 to 2009. Clinical, laboratorial, electrocardiographic, echocardiographic, and cardiopulmonary exercise test data were prospectively collected; all exams were performed within a period of one month for each patient.

Patients with any of the following factors were excluded: age under 18 years old, planned percutaneous coronary revascularization or cardiac surgery, exercise-limiting comorbidities (including cerebrovascular disease, musculoskeletal impairment, and severe peripheral vascular disease), and previous heart transplant.

A maximal symptom-limited treadmill cardiopulmonary exercise test was performed using the modified Bruce protocol (GE Marquette Series 2000 treadmill). Minute ventilation, oxygen uptake, and carbon dioxide production were obtained breath-by-breath, using a SensorMedics Vmax 229 gas analyzer. Before each test, the equipment was calibrated in standard fashion using reference gases. Patients were encouraged to perform exercise until the respiratory exchange ratio (ratio between carbon dioxide production and oxygen consumption, RER) was ≥ 1.10. The pVO₂ was defined as the highest 30-second average achieved during exercise and was normalized for body mass; surrogate for fat-free mass was considered in obese patients (BMI ≥ 30 kg/m²). Percentage of predicted pVO₂ was calculated according to Hansen et al¹⁷. The VE/VCO₂ slope was calculated by least squares linear regression, using data acquired throughout the whole exercise¹⁸. The electrocardiographic data was interpreted by a physician during the exam. Weight and height were obtained, using a 110-CH Welmy anthropometric scale, before the cardiopulmonary exercise test was performed.

A GE Vivid 9 ultrasound system was used to acquire parasternal long- and short-axis views, as well as apical two-, three-, and four-chamber views. Echocardiographic parameters, including left ventricle end-diastolic and end-systolic volumes and left ventricle ejection fraction, were determined according to the American Society of Echocardiography's recommendations.

Follow-up and endpoint

All patients were followed-up for 60 months. Patients were evaluated for the occurrence of death, heart transplant, or the need for mechanical circulatory support. Data was obtained from the outpatient clinic visits and review of medical charts, with a complementary standardized telephone interview for all patients at 12, 36, and 60 months of follow-up.

The combined endpoint was defined as cardiac death, urgent heart transplant (occurring during unplanned hospitalization due to worsening of HF, requiring inotropes), or need for mechanical circulatory support.

Statistical analysis

Patients were divided into the following three groups according to BMI: < 25, 25 – 29.9, and ≥ 30 kg/m². Cardiorespiratory fitness was dichotomized into low- and high-risk according to VE/VCO₂ (cut-off value of 35¹⁹) and pVO₂ (cut-off value of 14 mL/kg/min¹¹). Categorical data are presented as frequencies (percentages), and continuous variables as mean (standard deviation), as appropriate. Continuous variables were analyzed using the unpaired Student's t test after normality was verified (Kolmogorov-Smirnov test); categorical variables were analyzed using the chi-squared or Fisher's exact tests. One-way analysis of variance (ANOVA) was used for between-group comparison, when appropriate. Univariable and multivariable Cox regression models were applied to analyze time until the combined endpoint. Survival was estimated by Kaplan-Meier analysis and compared by log-rank test. Further analysis of the lower BMI group (< 25 kg/m²) was performed, separating BMI < 20 and BMI 20 – 24.9 kg/m². However, due to the small percentage of patients with BMI < 20 kg/m² (only 17 patients), only baseline characteristics were evaluated (Supplementary Table S1 and Supplementary Figure S1), and no further statistical analysis was performed. All statistical tests were two-sided. P value < 0.05 was considered significant. SPSS version 21 software (SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA) was used for computation.

Results

A total of 282 patients were included, with mean age of 53.7 ± 12.1 years; 75.5% were male, with mean BMI 26.8 ± 4.3 kg/m², and 37.6% had ischemic cardiomyopathy. Mean left ventricular ejection fraction (LVEF) was 27.4% ± 7.3%, and 23.0% of patients were in NYHA class ≥ III. Regarding therapy, 96.8% were receiving an angiotensin-converting enzyme inhibitor or angiotensin receptor blocker; 80.1% were receiving a beta-blocker; 68.1% were receiving a mineralocorticoid antagonist, and 26.2% had biventricular pacing. All patients were followed up during 60 months. The combined endpoint of cardiac death, urgent heart transplant, or need for mechanical circulatory support occurred in 24.4% of patients.

Body mass index groups

Baseline characteristics of patients according to BMI groups are shown in Table 1. Patients with higher BMI were older, and they had higher LVEF and serum sodium levels. Exercise effort was, on average, maximal in all BMI groups (RER > 1.05), although higher BMI was associated with lower RER value. Elevated BMI was associated with lower VE/VCO₂ slope (p 0.005), as well as numerically higher pVO₂ and percentage of predicted pVO₂, which did not reach statistical significance, however.

Table 1 Baseline characteristics according to BMI class

Baseline characteristics	BMI < 25 kg/m² (n = 99)	BMI 25 – 29.9 kg/m² (n = 119)	BMI ≥ 30 kg/m² (n = 64)	p
Age, years, mean (SD)	49.0 (± 9.6)	59.3 (± 4.5)	57.3 (± 8.5)	0.022
Male sex, n (%)	70 (70.7%)	92 (77.3%)	51 (79.7%)	0.359
Ischemic etiology, n (%)	37 (37.4%)	44 (37.0%)	25 (39.1%)	0.961
Diabetes mellitus, n (%)	8 (8.0%)	30 (25.2%)	22 (35.1%)	<0.001
LVEF, % mean (SD)	24.0 (± 5.2)	28.3 (± 0.6)	27.8 (3.6)	0.003
NYHA class ≥ III, n (%)	29 (29.6%)	24 (20.3%)	12 (19.0%)	0.184
ACE inhibitors / ARBs, n (%)	98 (99.0%)	113 (95.0%)	62 (96.9%)	0.241
Beta-blockers, n (%)	75 (75.8%)	99 (83.2%)	53 (82.8%)	0.335
Mineralcorticoid antagonist, n (%)	63 (63.6%)	86 (72.3%)	44 (68.6%)	0.364
Biventricular pacing, n (%)	21 (21.2%)	33 (27.7%)	19 (29.7%)	0.402
ICD, n (%)	23 (23.2%)	30 (25.2%)	16 (35.0%	0.938
Hb, g/dL mean (SD)	15.0 (± 1.3)	12.4 (± 1.1)	13.6 (± 1.7)	0.075
eGFR, mL/min/1.73 m² mean (SD)	103.4 (± 48.5)	69.0 (± 23.3)	73.0 (±23.5)	0.140
Sodium, mEq/L mean (SD)	134.5 (± 7.1)	139.0 (±2.6)	136.4 (± 4.8)	0.025
BNP, pg/mL mean (SD)	534.3 (± 365.3)	350.7 (± 89.0)	573.4 (± 300.6)	0.710
RER, mean (SD)	1.13 (± 0.14)	1.06 (± 0.49)	1.07 (± 0.15)	0.023
pVO₂, mL/kg/min mean (SD)	15.0 (± 2.6)	15.2 (± 3.9)	16.1 (± 2.8)	0.758
% predicted pVO₂, % mean (SD)	43.0 (± 8.4)	55.3 (± 9.3)	60.3 (± 16.1)	0.207
VE/VCO₂ slope, mean (SD)	43.4 (± 6.6)	33.8 (± 6.0)	33.1 (± 8.1)	0.005

BMI: body mass index; LVEF: left ventricular ejection fraction; NYHA: New York Heart Association; ACE inhibitors: angiotensin-converting enzyme inhibitors; ARB: angiotensin receptor blocker; ICD: implantable cardioverter defibrillator; Hb: hemoglobin; eGFR: estimated glomerular filtration rate; BNP: brain natriuretic peptide; RER: respiratory exchange ratio; pVO_2: peak oxygen consumption; VE/VCO₂ slope: ventilator efficiency slope. P calculated by analysis of variance.

In an unadjusted Cox proportional hazards model, BMI was a predictor of event-free survival when expressed as a continuous variable (hazard ratio [HR] 0.940, CI 0.886 – 0.998, p 0.042, Table 2) or a dichotomous variable (log-rank p value 0.047, Figure 1).

Table 2 Composite endpoint according to unadjusted body mass index and cardiopulmonary exercise test parameters

Dependent variable	HR (95% CI)	p
BMI, unadjusted	0.940 (0.886 – 0.998)	0.042
VE/VCO₂ slope, unadjusted	1.164 (1.135 – 1.194)	< 0.001
pVO₂, unadjusted	0.791 (0.742 – 0.842)	< 0.001

BMI: body mass index; HR: hazard ratio; VE/VCO₂ slope: ventilator efficiency slope; pVO₂: peak oxygen consumption.

Figure 1 Kaplan-Meier analysis according to body mass index (BMI) in the overall group. Cardiorespiratory fitness

Both VE/VCO₂ slope and pVO₂ were strong predictors of event-free survival in univariable analysis (p < 0.001, Table 2).

When patients were grouped into low- and high-risk cardiorespiratory fitness classes according to VE/VCO₂ slope, BMI was not a predictor of clinical outcomes on univariate Cox regression analysis (p 0.771 for VE/VCO₂ slope > 35 and p 0.439 for VE/VCO₂ slope ≤ 35). Figure 2 illustrates the event-free survival characteristics of each cardiorespiratory fitness group. Furthermore, BMI did not affect event-free survival when patients were grouped for pVO₂ (p 0.170 for pVO₂ ≤ 14 mL/kg/min and p 0.164 for pVO₂ > 14 mL/kg/min).

Figure 2 Kaplan-Meier analysis according to body mass index (BMI) in the (A) low cardiorespiratory fitness group (VE/VCO2 slope > 35) and (B) high cardiorespiratory fitness group (VE/VCO2 slope ≤ 35).

Although BMI was a predictor of prognosis on univariable analysis, after using a Cox regression analysis adjusting for VE/VCO₂ slope, BMI lost its prognostic capacity (p 0.786, Table 3). Moreover, there was no relationship between BMI and event-free survival after adjusting for pVO₂ (p 0.201, Table 3).

Table 3 Composite endpoint according to body mass index adjusted to cardiopulmonary exercise test parameters.

Dependent variable	HR (95% CI)	p
BMI, adjusted by VE/VCO₂	1.008 (0.949 – 1.072)	0.786
BMI, adjusted by pVO₂,	0.949 (0.892 – 1.020)	0.201

BMI: body mass index; HR: hazard ratio; VE/VCO₂ slope: ventilator efficiency slope; pVO_2: peak oxygen consumption.

Discussion

In this study, we evaluated whether cardiorespiratory capacity affects the obesity paradox. The findings can be summarized as follows: (1) obesity paradox is present in this HF population; (2) VE/VCO₂ slope and pVO₂ are strong prognostic predictors, and (3) most importantly, the prognostic capacity of BMI is lost when considering either of these two cardiorespiratory fitness parameters.

Obesity is a major risk factor for the development of HF. In the Framingham Heart Study, with 5,881 participants, the risk of HF doubled in obese subjects (HR 1.90 for men and HR 2.12 for women).²⁰ These results were similar in larger studies, including one with over 59,000 participants free of HF at baseline, where the multivariable-adjusted HRs for developing HF at different levels of BMI (< 25, 25 – 29.9, and ≥ 30 kg/m²) were 1.00, 1.25, and 1.99 for men and 1.00, 1.33, and 2.06 for women, respectively.²¹

Although elevated BMI constitutes an independent risk factor for HF, multiple investigations have shown a reverse association between BMI and mortality, leading to the concept of “obesity paradox.” One of the first studies in 2001, with 1,203 patients with advanced HFrEF, showed that BMI > 27.8 kg/m² was associated with a statistically significant survival benefit.⁵ An analysis of in-hospital survival and BMI in more than 100,000 patients with decompensated HF identified that mortality risk was lowered by 10% for every 5-unit increase in BMI.²² Furthermore, a meta-analysis including > 22,000 patients with chronic HF showed that the risk of cardiovascular mortality and hospitalization was lowest in overweight patients (relative risk 0.79 and 0.92 compared to normal BMI, respectively).²³ In our cohort of patients with HF, patients with higher BMI also presented better prognosis (Figure 1).

Historically, pVO₂ has been the cardiorespiratory exercise test variable most widely used for determining HF prognosis and timing of transplant.¹¹ However, other variables, including VE/VCO₂ slope, are also strong predictors of prognosis.¹⁹ The additional advantage of VE/VCO₂ slope measurement is that its value is still reliable if a patient does not reach a maximal effort (RER > 1.05) and therefore does not achieve his or her “true” pVO_2. ²⁴

In our study, VE/VCO₂ slope and pVO₂ were both strong predictors of prognosis. Chase et al.¹² demonstrated that VE/VCO₂ slope maintains prognostic value irrespective of BMI in patients with HF¹². We also demonstrated that higher BMI conveys a better outcome in unadjusted analysis. However, when either VE/VCO₂ slope or pVO₂ were considered, BMI lost its prognostic capacity. Moreover, when the patients were grouped according to their cardiorespiratory fitness class, BMI did not influence outcomes. Analyzing our HF population by BMI class, we were also able to observe that patients with higher BMI had better prognostic parameters (including LVEF, sodium levels, and VE/VCO₂ slope), indicating that these patients presented a less advanced HF condition.

These findings indicate that the obesity paradox might be mitigated and even negated by cardiorespiratory fitness, and it may only represent a survival or index event bias. HF is a catabolic state, and elevated BMI may represent metabolic reserve, while lower BMI may be a consequence of unintentional weight loss and cardiac cachexia, which is associated with poor prognosis.²⁵ Additionally, the clinical experience in our Heart Failure Clinics has shown that obese patients may experience greater functional impairment due to increased body mass and therefore seek medical assistance first, leading to earlier implementation of prognostic therapy. Additionally, it is possible that some of the patients identified as “obese,” in fact, have increased muscle mass and muscular strength.²⁶

The obesity paradox has previously been challenged in other studies. Lavie et al.¹⁶ demonstrated that, in patients with HFrEF, BMI was a significant predictor of survival in the group with low cardiorespiratory fitness (pVO₂ < 14 mL/kg/m²), but not in the high cardiorespiratory fitness group.¹⁶ More recently, Piepoli et al.²⁷ verified that the prognostic role of BMI disappeared when age, gender, LVEF, and pVO₂ were taken into consideration.²⁷

These previous studies that evaluated the influence of cardiorespiratory fitness on the obesity paradox only analyzed the influence of pVO₂, which is effort-dependent and highly influenced by patient motivation.²⁸ In our study, we also demonstrated that VE/VCO₂ slope, which is a maximal effort-independent parameter, mitigated the obesity paradox. Therefore, the relationship between cardiorespiratory fitness and the obesity paradox is not influenced by maximal exercise effort performed during the test.

Despite the benefit of weight loss in the prevention of adverse cardiac remodeling, HF, and other cardiac diseases, there is no clear consensus regarding weight loss in patients with HF. Large clinical trials are needed to better understand the benefits and risks of weight reduction in patients with HF. Given the current state of evidence, it may be reasonable to advise purposeful weight loss, particularly in those with more severe degrees of obesity, incorporating the benefits of physical activity, exercise training, and cardiorespiratory fitness.²⁹^,³⁰

Limitations

This is a single center study, which limits the generalization of results. Nevertheless, this made it possible for the cardiorespiratory exercise test protocol to be homogeneous in all cases, and it may have reduced the number of physicians responsible for interpretation of the exam, thus reducing interobserver variability. Additionally, the population comprised patients with HFrEF (mean systolic LVEF 27.4% ± 7.3%) who were able to perform exercise and, therefore, the results may not apply to the entire HF population. A further limitation is that patients with higher BMI presented lower RER. However, these patients had the highest exercise performance, and analysis with VE/VCO₂ slope overcomes this limitation, as it is a maximal effort-independent parameter.

Conclusion

In the studied HF population, BMI was not related to outcomes when cardiorespiratory exercise test variables were taken into consideration. Therefore, cardiorespiratory fitness affects the relationship between BMI and survival in HF patients.

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.

Study Association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.