Embora todas as diretrizes para o manejo do colesterol plasmático recomendem realizar a estratificação de risco cardiovascular para guiar a decisão sobre terapia com estatina na prevenção primária, diferentes decisões de tratamento têm sido feitas dependendo da diretriz utilizada.^1-5 Em um estudo prévio, observamos que uma proporção consideravelmente maior da população em prevenção primária foi considerada elegível a receber estatina com base nas recomendações da V Diretriz Brasileira de Dislipidemias, em relação à diretriz do American College of Cardiology (ACC)/American Heart Association (AHA) para o manejo do colesterol de 2013.⁶ Este achado ocorreu como consequência de uma clara discrepância entre a estratificação do risco cardiovascular segundo a diretriz brasileira¹ e o risco calculado pelas pooled cohort equations (PCE), conforme recomendado pela diretriz do ACC/AHA.^3,7

A Diretriz Brasileira de Dislipidemias foi atualizada em 2017. Algumas modificações foram feitas no processo de estratificação de risco, e uma meta de colesterol da lipoproteína de baixa densidade (LDL-c) foi introduzida para pacientes de baixo risco.² Em 2018, foi publicada uma nova diretriz de colesterol da AHA/ACC, propondo uma nova categorização do risco cardiovascular.⁴ Diferenças entre as versões atuais dessas diretrizes quanto à estratificação de risco e elegibilidade para o uso de estatina na prevenção primária não são conhecidas e são de importância prática para o médico atendente.

Assim, os objetivos deste estudo foram: (1) comparar a estratificação de risco cardiovascular recomendada pela Atualização da Diretriz Brasileira de Dislipidemias (2017) com a recomendada pela Diretriz de Colesterol da AHA/ACC em indivíduos em prevenção primária, sem manifestações clínicas de alto risco cardiovascular; (2) comparar a proporção de indivíduos elegíveis para estatina, segundo critérios dessas duas diretrizes.

Nossos resultados revelam uma nítida discrepância entre a estratificação do risco cardiovascular proposta pela Atualização da Diretriz Brasileira de Dislipidemias de 2017 e a proposta pela Diretriz de Colesterol do AHA/ACC de 2018. Uma grande proporção da população foi classificada como de risco mais elevado pela primeira que pela segunda diretriz. Consequentemente, uma vez que a elegibilidade para terapia com estatina é baseada na estratificação de risco, mais indivíduos seriam considerados elegíveis para terapia com estatina segundo o critério da diretriz brasileira (LDL-c 30 mg/dL ou mais acima da meta recomendada), em comparação com o critério da AHA/ACC (risco em 10 anos para DCVA pelas PCE ≥ 7,5%). Mais da metade dos homens e mais de 80% das mulheres elegíveis para terapia com estatina segundo o critério da diretriz brasileira não alcançariam o limiar de 7,5% de risco para elegibilidade segundo o critério da AHA/ACC.

Diferentes diretrizes recomendam diferentes estratégias para estratificar indivíduos por risco e definir quem devem ser considerados a receberem terapia com estatina (Tabela 2).^2,4,5 Enquanto a diretriz da AHA/ACC recomenda uma abordagem baseada em risco para orientar o início de estatina na prevenção primária, as diretrizes brasileira e europeia estabelecem metas de concentração plasmática de LDL-c de acordo com o risco cardiovascular. Ainda, enquanto as PCE e a Systematic Coronary Risk Estimation (SCORE) recomendadas pelas diretrizes da AHA/ACC e europeia, respectivamente, predizem o risco de desfechos duros, o ERF global recomendado pela diretriz brasileira estima o risco de eventos clínicos duros e moles. Vale ainda ressaltar a “desvalorização” de fatores agravantes (p.ex. síndrome metabólica, níveis elevados de proteína C-reativa ultrassensível, história familiar de doença arterial coronariana prematura) na Atualização da Diretriz Brasileira, bem como uma “valorização” dos fatores agravantes do risco para decisões de tratamento na diretriz da AHA/ACC de 2018 (Tabela 2). De fato, a importância prognóstica bem estabelecida desses fatores corrobora o seu uso na prática clínica.^2,4,5

Tabela 2

Diretriz	Escore recomendado para estratificação de risco*	Recomendações gerais para redução do LDL-c
Atualização da Diretriz Brasileira de Dislipidemias (2017)2	Escore de risco global de Framingham†	Estabelece metas de LDL-c de acordo com o risco cardiovascular ‡
Diretriz de Colesterol da AHA/ACC (2018)4	Equações de coortes agrupadas (pooled cohort equations)§	Estatina recomendada para indivíduos com condições de alto risco, e recomendada ou considerada segundo o risco calculado de DCVA Fatores agravantes de risco (p.ex., LDL-c 160-189 mg/dL, PCRus ≥ 2,0 mg/L, doenças inflamatórias crônicas) e escore de cálcio coronário podem auxiliar na decisão de se iniciar terapia com estatina ou na dosagem do medicamento, especialmente em pacientes de risco intermediário Limiares de LDL-c (em vez de metas) para considerar terapias além de estatinas em subgrupos de risco mais alto //
Diretrizes de Dislipidemia da ESC/EAS (2019)5	Systematic Coronary Risk Estimation (SCORE)¶	Estabelece metas de LDL-c de acordo com o risco cardiovascular#

AHA/ACC: American Heart Association/American College of Cardiology; DCVA: doença cardiovascular aterosclerótica; PCRus: proteína C-reativa ultrassensível; ESC/EAS: European Society of Cardiology/European Atherosclerosis Society; LDL-c: colesterol da lipoproteína de baixa densidade. ^* O uso dos escores de risco é recomendado na ausência de condições de alto risco (p.ex., DCVA clínica ou LDL-c ≥ 190 mg/dL). ^† Estima o risco de morte coronária, infarto do miocárdio, angina, acidente vascular cerebral isquêmico ou hemorrágico, ataque isquêmico transitório, doença vascular periférica, ou insuficiência cardíaca em 10 anos. ^‡ Metas de LDL-c sob terapia com estatina: < 130 mg/dL (baixo risco), < 100 mg/dL (risco intermediário), < 70 mg/dL (alto risco), < 50 mg/dL (risco muito alto). ^§ Estimam o risco de morte coronária, infarto do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral fatal ou não fatal em 10 anos. ^// Considerar terapia medicamentosa além de estatina se os níveis de LDL-c com estatina em dose máxima tolerada permanecerem ≥70 mg/dL em pacientes com DCVA de risco muito alto ou ≥100 mg/dL em pacientes com hipercolesterolemia primária grave (LDL-c ≥190 mg/dL). ^¶ Estima o risco de eventos ateroscleróticos fatais. ^# Metas de LDL-c: < 116 mg/dL (baixo risco), < 100 mg/dL (risco moderado), redução ≥ 50% do basal e LDL-c < 70 mg/dL (risco alto), redução ≥ 50% do basal e LDL-c < 55 mg/dL (risco muito alto).

O presente estudo atualiza e expande nosso estudo prévio comparando a V Diretriz Brasileira de Dislipidemias e a Diretriz de Colesterol do ACC/AHA de 2013.⁶ Setenta e cinco porcento da amostra da presente análise correspondem aos indivíduos incluídos no estudo anterior; os demais referem-se aos indivíduos atendidos no mesmo serviço mais recentemente. Portanto, nossos resultados permitem uma avaliação do impacto das mudanças na versão atualizada da diretriz brasileira sobre a estratificação de risco e elegibilidade ao tratamento com estatina. Nesse aspecto, observamos uma drástica redução na proporção de indivíduos categorizados como alto risco (mulheres: de 12% para 3% no presente estudo; homens: de 41% para 8%). Esse achado pode ser explicado pela exclusão, na Atualização de 2017, da reclassificação do risco promovida por fatores agravantes.² Mesmo assim, entre os indivíduos considerados de risco intermediário ou alto pela diretriz brasileira, mais de 80% estariam em uma categoria de risco inferior segundo a diretriz da AHA/ACC.

A discordância entre os dois métodos de estratificação já era esperada, uma vez que, embora ambos os documentos recomendem limiares similares para categorização do risco (p.ex. baixo risco se abaixo de 5% em 10 anos), os desfechos considerados nas equações de risco são diferentes , conforme mencionado acima.^2,4 Assim, um indivíduo com risco de DCVA em 10 anos de 5% segundo as PCE necessariamente tem um risco estimado pelo ERF global em 10 anos maior.

A proporção mais baixa de indivíduos classificados como de alto risco pela Atualização da Diretriz Brasileira de 2017 pode explicar a diminuição na taxa de indivíduos elegíveis ao tratamento com estatina quando comparamos os resultados do presente estudo com os resultados de nosso estudo prévio⁶ (a elegibilidade caiu de 58% para 45% em homens e de 17% para 16% em mulheres). Por outro lado, a elegibilidade à terapia com estatina com base no critério da AHA/ACC, conforme esperado, permaneceu a mesma (17% no estudo prévio e 16% no presente estudo em homens; e 2% no estudo prévio e 1% no presente estudo em mulheres). Portanto, a diferença entre as duas diretrizes (brasileira e da AHA/ACC) reduziu, mas continua bastante alta.

Nossos resultados apontando uma maior elegibilidade para estatina pelo critério brasileiro em comparação à diretriz da AHA/ACC contrastam com um estudo contemporâneo relatando uma elegibilidade à estatina segundo a diretriz do ACC/AHA de 2013 similar àquela estabelecida segundo diretrizes do NICE – National Institute for Health and Care Excellence do Reino Unido (2014) e segundo diretrizes da CCS – Canadian Cardiovascular Society (2016).¹⁰ Ainda, mais indivíduos são considerados candidatos à terapia com estatina pela diretriz do ACC/AHA de 2013 do que pelas diretrizes da USPSTF - U.S Preventive Services Task Force (2016) ou da European Society of Cardiology/European Atherosclerosis Society (ESC/EAS, 2016).^10,11

Uma maior proporção da população em prevenção primária tratada com estatinas tem o potencial de prevenir mais eventos cardiovasculares,¹⁰ especialmente em longo prazo. Muitos indivíduos mais jovens elegíveis para estatinas pelo critério brasileiro, mas não pela diretriz da AHA/ACC (uma vez que a idade é o principal determinante do risco para DCVA), apresentam níveis relativamente mais altos de LDL-c e um benefício em longo prazo com estatina comparável ao observado naqueles atualmente recomendados para o tratamento pelo documento da AHA/ACC.¹²

Muitos fatores podem argumentar a favor de um uso mais abrangente de estatinas na população geral: dados genéticos e epidemiológicos que apoiam a hipótese “quanto menor o LDL-c, melhor”;¹³ evidências indiscutíveis dos benefícios das estatinas a partir de ensaios clínicos, mesmo em populações de baixo risco;¹⁴ perfil de segurança muito bom;¹⁵ e baixo custo. De fato, mesmo uma estratégia de tratar “qualquer” indivíduo com estatinas tem sido discutida.¹⁶

Por outro lado, o benefício da terapia com hipolipemiantes depende do risco cardiovascular basal, e a redução do risco absoluto em 10 anos pode ser desprezível em alguns subgrupos da amostra, considerados elegíveis pela diretriz brasileira, mas não pelo critério norte-americano. Um uso mais generalizado de estatina na população geral pode não se justificar com base em uma análise de risco-benefício. A estratégia de se evitar a estatina por alguns anos até que o risco se torne maior pode ser preferida por alguns clínicos e pacientes.

A elegibilidade para terapia com estatina foi maior segundo o critério da diretriz brasileira em todos os subgrupos definidos por idade e sexo, exceto para homens com idade maior que 60 anos, os quais quase sempre alcançaram o limiar de 7,5% de risco para serem considerados elegíveis à terapia com estatina segundo a diretriz da AHA/ACC. Portanto, a recomendação geral de se usar estatina em idosos é uma consequência da diretriz da AHA/ACC ser baseada em risco, e nos parece apropriada, uma vez que os indivíduos de maior risco são aqueles que mais se beneficiam da terapia com estatina. Ainda, a redução de eventos promovida pelas estatinas pode ser observada mesmo quando os níveis basais de LDL-c são relativamente baixos.¹⁷ O uso de estatina em indivíduos com idade mais avançada também é corroborado por um ensaio clínico randomizado no qual a pravastatina reduziu eventos coronarianos sem interação significativa com o nível basal de LDL-c.¹⁸

Uma consideração especial deve ser feita às decisões terapêuticas em mulheres. Nós detectamos uma grande disparidade na elegibilidade à estatina entre as duas diretrizes em mulheres de risco intermediário e alto, categorizadas pelo documento brasileiro (Figura 5). Esse achado resulta da enorme discordância na estratificação de risco segundo as diretrizes, a qual está relacionada ao limiar de risco mais baixo (>10% em 10 anos) para categorizar mulheres de alto risco na diretriz brasileira. Essa decisão tomada pelo documento brasileiro seguiu a recomendação da diretriz do AHA de 2011 para prevenção de doença cardiovascular em mulheres,¹⁹ que não foi adotada por outros países. Uma reavaliação da estratificação de risco em mulheres na diretriz brasileira pode ser sugerida.

Nosso estudo apresenta várias limitações. O critério para elegibilidade à terapia com estatina baseado na diretriz brasileira foi escolhido de maneira arbitrária, uma vez que o documento não especifica quando a terapia deve ser iniciada. No entanto, o pressuposto parece ser uma aproximação razoável da prática clínica de rotina no Brasil, e também apropriado, dada à limitada eficácia das modificações do estilo de vida (p.ex. dieta) em reduzir os níveis de LDL-c no mundo real. Além disso, esse critério foi o mesmo utilizado em nosso estudo prévio,⁶ o que permitiu uma comparação da elegibilidade à terapia com estatina com base na V Diretriz Brasileira ou na Atualização de 2017. Nossos critérios de elegibilidade à estatina foram estabelecidos com base somente no risco calculado; nós reconhecemos que os escores de risco tradicionais não são perfeitos, e outras variáveis não convencionais, tais como os fatores agravantes do risco e a calcificação da artéria coronária, têm um papel importante na tomada de decisão, conforme descrito acima e na Tabela 2.^4,20,21 Além disso, conforme diretrizes recentes têm enfatizado, a decisão sobre o uso de estatina na prevenção primária deve idealmente ser tomada após uma discussão com o paciente sobre os riscos e benefícios da terapia.⁴ Finalmente, os escores de risco utilizados neste estudo não foram validados ou calibrados na população brasileira. Tal fato é especialmente relevante se consideramos que marcadores socioeconômicos, tal como educação, podem influenciar os desfechos cardiovasculares independentemente dos fatores de risco convencionais.²²

Em comparação à diretriz da AHA/ACC de 2018, a Atualização da Diretriz Brasileira de Dislipidemias (2017) classifica uma grande proporção da população em prevenção primária em categorias de risco mais elevado. Consequentemente, a elegibilidade à terapia com estatina é substancialmente maior seguindo-se um critério com base na diretriz brasileira (LDL-c pelo menos 30 mg/dL acima das metas recomendadas) em comparação a uma abordagem baseada na diretriz da AHA/ACC (risco em 10 anos pelas PCE ≥ 7,5%). Pacientes e médicos devem usar o julgamento crítico ao decidirem sobre o início da terapia com estatina na prevenção primária para otimizar a proteção cardiovascular ao longo da vida e, ao mesmo tempo, evitar o excesso de tratamento.