1. Introdução

Arq Bras Cardiol

abc

Arquivos Brasileiros de Cardiologia

Arq. Bras. Cardiol.

0066-782X 1678-4170

Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC

559hrkfMvMqSDvX7FTttN8Q

S0066-782X2020000900292

abc.20200424

10.36660/abc.20200424

Posicionamento

Posicionamento sobre Uso de Antiplaquetários e Anticoagulantes nos Pacientes Infectados pelo Novo Coronavírus (COVID-19) – 2020

0000-0002-3777-1947

Soeiro

Alexandre de Matos

¹ ² Leal

Tatiana de Carvalho Andreucci Torres

¹ Pereira

Marcel de Paula

¹ ² Lima

Eduardo Gomes

¹ ³ Figueiredo

Ana Cristina Baptista da Silva

⁴

0000-0003-4598-5512

Petriz

João Luiz Fernandes

⁵

0000-0002-1187-8690

Precoma

Dalton Betolim

⁶ ⁷

0000-0002-9171-1224

Serrano

Carlos Vicente

Jr ¹

1 Hospital das Clínicas Faculdade de Medicina Universidade de São Paulo

São Paulo

Brasil Instituto do Coração (Incor), Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HCFMUSP),São Paulo, SP – Brasil 2 Hospital BP Mirante

São Paulo

Brasil Hospital BP Mirante, São Paulo, SP – Brasil 3 Hospital 9 de Julho

São Paulo

Brasil Hospital 9 de Julho, São Paulo, SP – Brasil 4 Hospital Glória D’Or

Rio de Janeiro

Brasil Hospital Glória D’Or, Rio de Janeiro, RJ – Brasil 5 Hospital Barra D’Or

Rio de Janeiro

Brasil Hospital Barra D’Or, Rio de Janeiro, RJ – Brasil 6 Sociedade Hospitalar Angelina Caron

Curitiba

Brasil Sociedade Hospitalar Angelina Caron, Curitiba, PR – Brasil 7 Pontifícia Universidade Católica do Paraná

Curitiba

Brasil Pontifícia Universidade Católica do Paraná, Curitiba, PR – Brasil

Correspondência: Sociedade Brasileira de Cardiologia – Av. Marechal Câmara, 360/330 – Centro – Rio de Janeiro – CEP: 20020-907. E-mail: diretrizes@cardiol.br

28 08 2020

08 2020

115 2 292 301

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Declaração de potencial conflito de interesses dos autores/colaboradores do Posicionamento do Departamento de Ergometria, Exercício, Cardiologia Nuclear e Reabilitação Cardiovascular (DERC/SBC) sobre a Atuação Médica em suas Áreas Durante a Pandemia por COVID-19 Se nos últimos 3 anos o autor/colaborador do Posicionamento:

Nomes Integrantes do Posicionamento Participou de estudos clínicos e/ou experimentais subvencionados pela indústria farmacêutica ou de equipamentos relacionados ao posicionamento em questão Foi palestrante em eventos ou atividades patrocinadas pela indústria relacionados ao posicionamento em questão Foi (é) membro do conselho consultivo ou diretivo da indústria farmacêutica ou de equipamentos Participou de comitês normativos de estudos científicos patrocinados pela indústria Recebeu auxílio pessoal ou institucional da indústria Elaborou textos científicos em periódicos patrocinados pela indústria Tem ações da indústria

Antônio Carlos Avanza Jr. Não Não Não Não Não Não Não

Carlos Alberto Cordeiro Hossri Não Não Não Não Não Não Não

Carlos Alberto Cyrillo Sellera Não Não Não Não Não Não Não

Gabriel Blacher Grossman Não Não Não Não Não Não Não

Lara Terra F. Carreira Não Não Não Não Não Não Não

Luiz Eduardo Fonteles Ritt Não Não Não Não Não Não Não

Luiz Eduardo Mastrocola Não Não Não Não Não Não Não

Mauricio Batista Nunes Não Não Não Não Não Não Não

Mauricio Milani Não Não Não Não Não Não Não

Nabil Ghorayeb Não Não Não Não Não Não Não

Odilon Gariglio Alvarenga de Freitas Não Não Não Não Não Não Não

Pedro Ferreira de Albuquerque Não Não Não Não Não Não Não

Romeu Sergio Meneghelo Não Não Não Não Não Não Não

Salvador Manoel Serra Não Não Não Não Não Não Não

Tales de Carvalho Não Não Não Não Não Não Não

William Azem Chalela Não Não Não Não Não Não Não

Declaração de potencial conflito de interesses dos autores/colaboradores do Posicionamento do Departamento de Ergometria, Exercício, Cardiologia Nuclear e Reabilitação Cardiovascular (DERC/SBC) sobre a Atuação Médica em suas Áreas Durante a Pandemia por COVID-19 Se nos últimos 3 anos o autor/colaborador do Posicionamento:
Antônio Carlos Avanza Jr.	Não	Não	Não	Não	Não	Não	Não
Carlos Alberto Cordeiro Hossri	Não	Não	Não	Não	Não	Não	Não
Carlos Alberto Cyrillo Sellera	Não	Não	Não	Não	Não	Não	Não
Gabriel Blacher Grossman	Não	Não	Não	Não	Não	Não	Não
Lara Terra F. Carreira	Não	Não	Não	Não	Não	Não	Não
Luiz Eduardo Fonteles Ritt	Não	Não	Não	Não	Não	Não	Não
Luiz Eduardo Mastrocola	Não	Não	Não	Não	Não	Não	Não
Mauricio Batista Nunes	Não	Não	Não	Não	Não	Não	Não
Mauricio Milani	Não	Não	Não	Não	Não	Não	Não
Nabil Ghorayeb	Não	Não	Não	Não	Não	Não	Não
Odilon Gariglio Alvarenga de Freitas	Não	Não	Não	Não	Não	Não	Não
Pedro Ferreira de Albuquerque	Não	Não	Não	Não	Não	Não	Não
Romeu Sergio Meneghelo	Não	Não	Não	Não	Não	Não	Não
Salvador Manoel Serra	Não	Não	Não	Não	Não	Não	Não
Tales de Carvalho	Não	Não	Não	Não	Não	Não	Não
William Azem Chalela	Não	Não	Não	Não	Não	Não	Não

1. Introdução

A pandemia pelo novo coronavírus (SARS-CoV-2) vem gerando debates a respeito do melhor tratamento para a doença e suas complicações. Publicações recentes demonstraram que as doenças cardiovasculares (DCV) estão entre os principais fatores de risco para evolução desfavorável da doença, incluindo hipertensão arterial e diabetes mellitus.^{1 - 6}

Foi demonstrado que pacientes com infecção pelo novo coronavírus (COVID-19) apresentam mecanismos pró-trombóticos distintamente ativados, com maior possibilidade de eventos trombóticos ocorrerem. Síndrome coronariana aguda (SCA) com e sem supradesnivelamento do segmento ST pode ocorrer em pacientes com COVID-19, mas a real incidência ainda é incerta.^{7 - 10}

Dessa forma, diversas questões relacionadas ao uso de medicamentos antiplaquetários e anticoagulantes em pacientes com suspeita ou infecção confirmada por COVID-19 permanecem incertas. Tais recomendações a seguir são válidas para as mais diversas situações clínicas como fibrilação atrial, síndrome coronariana aguda, doença arterial coronariana crônica, intervenção coronariana percutânea, pós-cirurgia cardíaca, acidente vascular encefálico (AVE) isquêmico e tromboembolismo venoso, devendo ser aplicadas caso-a-caso.

2. Fisiopatologia Envolvida 2.1. Mecanismo de Entrada Celular

O vírus SARS-CoV-2 tem como receptor funcional e porta de entrada a enzima conversora da angiotensina 2 (ECA2). Trata-se de uma carboxipeptidase que, diferente da enzima conversora da angiotensina 1, tem efeito contrário, aumentando a degradação da angiotensina 2 e, portanto, apresenta efeito final vasodilatador. Além de estar presente no parênquima pulmonar, a ECA2 é distribuída também em todo sistema cardiovascular, rins e coração. Sabe-se que a ECA2 tem certa participação na função ventricular. Modelos animais que tem expressão reduzida de ECA2, apresentam disfunção ventricular esquerda severa. Aparentemente a infecção pelo novo coronavírus é capaz de promover downregulation desses receptores, o que poderia favorecer a injúria miocárdica e a lesão pulmonar.^{1 , 2 , 11} . Apesar dessa possível associação, estudo observacional que avaliou 8910 pacientes infectados pelo SARS-Cov-2 não demonstrou aumento de mortalidade em pacientes em uso de medicações inibidores da ECA (IECA) e bloqueador de receptores de angiotensina (BRA).¹² Desta forma, essas medicações devem ser mantidas em pacientes que faziam uso prévio e desenvolverem a infecção.

2.2. Injúria Miocárdica

Diversos estudos, principalmente chineses, vêm demonstrando o impacto da injúria miocárdica na instalação e progressão da COVID-19, assim como em sua apresentação de gravidade. Dados chineses descreveram a presença de injúria miocárdica em aproximadamente 20-30% dos pacientes internados, sendo presente também em 40% naqueles que morreram. Há dados demonstrando que a elevações de alguns marcadores, como troponina e D-dímero, estão associados a pior prognóstico, com maior necessidade de internação em unidades de terapia intensiva, necessidade de ventilação mecânica e morte.^{2 , 13 , 14}

O mecanismo da injúria miocárdica ainda não está bem estabelecido. Além do efeito direto do vírus, há o envolvimento do estresse miocárdico induzido pela falência respiratória e hipoxemia, com desbalanço de oferta e demanda, além de uma ação indireta da resposta inflamatória sistêmica sobre o tecido miocárdico e função endotelial.^{14 - 19}

Não há dados suficientes sobre o efeito da inflamação miocárdica. Não se sabe ao certo se a miocardite induzida pela COVID-19 produza insuficiência cardíaca com fração de ejeção exclusivamente reduzida. Há relatos que descrevem achados anatomopatológicos de miocardite linfocítica, mesmo em pacientes com fração de ejeção preservada e sinais de hipertrofia ventricular.^{14 - 19}

2.3. Associação com SCA

O risco aumentado para SCA em portadores da doença pode ser explicado pelo aumento da atividade trombótica descrita nesses pacientes, evidenciado pela frequente elevação do D-dímero e plaquetopenia. Além desse achado específico, sabe-se que há um aumento de eventos coronarianos em associação direta de infecções respiratórias virais. Fatores relacionados à atividade inflamatória, tais como disfunção endotelial, ativação plaquetária, ativação de macrófagos, disfunção hepática, expressão de fatores teciduais e liberação de citocinas são capazes de aumentar o risco de instabilização da placa aterosclerótica. Estudo mais recentes identificaram também níveis elevados de anticorpos antifosfolípides em pacientes com COVID-19, no entanto, não se sabe se isso apresenta alguma relação com gravidade da doença.^{5 , 7 - 10 , 15 , 20}

No início da fase de infecção, a inibição plaquetária pode reduzir a formação de fibrina intravascular e trombos. Dessa forma, uso de aspirina pré-hospitalar, mas não o uso pós-admissão, foi associado menor risco para o desenvolvimento de insuficiência respiratória e mortalidade em pacientes com pneumonia adquirida pela comunidade. Em segundo lugar, a escolha de inibidores P2Y12 orais: apesar do fato de que todos os inibidores P2Y12 reduzem agregados de plaquetas e leucócitos e citocinas pró-inflamatórias derivadas de plaquetas, ticagrelor é único em ter um alvo adicional bem documentado de inibição, transportador nucleosídeo equilibrativo 1 (ENT1), contribuindo para a inibição da captação de adenosina celular. Portanto, ticagrelor confere propriedades anti-inflamatórias mais potentes, embora não testado em COVID-19.⁷

Vale ressaltar que na vigência do quadro clínico infeccioso e, visto a alta incidência de injúria miocárdica decorrente a presença direta do vírus e de efeitos indiretos da infecção, mesmo na vigência de alterações eletrocardiográficas, o diagnóstico de SCA deve ser considerado frente à possibilidade de doença não isquêmica. Foi publicado²¹ relato de 18 casos de elevação do segmento ST em hospitais de Nova York, sugerindo SCA com supra de ST. Dentre eles, 4 tinham elevação difusa e 14 tinham elevações focais do segmento ST. 50% dos pacientes fizeram cineangiocoronariografia e 33% não tinham doença coronariana obstrutiva. No total, 44% dos pacientes tiveram diagnóstico de infarto agudo do miocárdio. Dessa forma, mesmo em pacientes com elevação do segmento de ST, diagnósticos diferenciais devem ser levantados, visto quadro clínico heterogêneo. Independente da etiologia, a mortalidade foi de 72%. A decisão terapêutica e a estratificação invasiva deve ser ponderada levando em consideração quadro clínico, achados de exames complementares, experiência da equipe e disponibilidade do laboratório de hemodinâmica.^{14 , 16} . Em outras duas publicações, demonstraram-se que houve menor incidência de SCA no norte da Califórnia, em relação ao mesmo período no ano anterior e que houve maior incidência de parada cardíaca extra-hospitalar, na Itália. Isto sugere uma menor procura da população aos serviços de emergência.^{22 , 23}

Além de todos esses fatores, uma enorme preocupação tem sido levantada devido aos efeitos do isolamento social. A maioria das pessoas reduziram drasticamente a atividade física. Além disso, a alimentação por vezes torna-se inadequada com ingesta maior de carboidratos. Tais mudanças no estilo de vida podem ser fatores adicionais capazes de desencadear e contribuir com eventos trombóticos com AVE e SCA.²⁴

2.4. Mecanismo Tromboembólico

Pacientes infectados pelo COVID-19 provavelmente apresentam risco aumentado de tromboembolismo venoso (TEV). Embora não haja nenhuma grande série de casos publicados até agora, há relatos de parâmetros anormais de coagulação em pacientes hospitalizados com doença COVID-19 grave.^{25 - 27}

Estudo recente mostrou em uma série de 106 casos de COVID-19 submetidos à angiotomografia de artérias pulmonares na investigação de TEV pulmonar que 30% dos pacientes houve confirmação de tromboembolismo venoso. Pacientes com infecção por COVID-19 e embolia pulmonar apresentaram níveis mais elevados de D-dímero do que aqueles sem embolia ( p < 0,001), além de maior necessidade de internação em terapia intensiva (75% vs. 32%, p < 0,001). A presença de D-dímero > 2.660 µg/L apresentou sensibilidade de 100% e especificidade de 67% para embolia pulmonar.²⁸

O D-dímero tem sido associado a maior taxa de mortalidade e parece aumentar progressivamente com a exacerbação da infecção. A fase da doença em que ocorre o desenvolvimento de síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA) e a piora do padrão radiológico é marcada pela elevação expressiva de D-dímero, observando-se nos casos mais graves injúria miocárdica e coagulação intravascular disseminada (CIVD). A resposta inflamatória sistêmica em pacientes com infecção pode resultar em lesão endotelial com consequente aumento na geração de trombina e redução da fibrinólise endógena. Esse estado pró-trombótico é denominado coagulopatia induzida pela sepse (SIC) e precede a CIVD. Os diversos mecanismos envolvidos na SIC agem simultaneamente, culminando em um estado pró-hemostático. Aparentemente, os fatores mais importantes que medeiam esse distúrbio do sistema de coagulação durante a sepse são as citocinas inflamatórias.²⁹

Evidências demonstram uma interação cruzada entre inflamação e coagulação, com a inflamação induzindo a ativação da coagulação e a coagulação acentuando a atividade inflamatória. As plaquetas têm um papel central no desenvolvimento das anormalidades da coagulação na sepse e podem ser ativadas diretamente por mediadores pró-inflamatórios, como o fator ativador de plaquetas, bem como por meio da trombina gerada. A ativação de plaquetas também pode estimular a formação de fibrina por mecanismo alternativo. A expressão de P-selectina na membrana plaquetária não apenas induz a adesão de plaquetas a leucócitos e células endoteliais, mas também aumenta a expressão do fator tecidual nos monócitos. Em circunstâncias normais, a ativação da coagulação é controlada por três importantes vias anticoagulantes fisiológicas: o sistema antitrombina, o sistema ativado da proteína C e o inibidor da via do fator tecidual. Na sepse, todas as três vias sofrem disfunção. Em meio a todo esse desbalanço do sistema de coagulação, a fibrinólise endógena é amplamente reduzida.²⁹

Em um estudo de coorte retrospectiva da China, níveis elevados de D-dímero (>1g/L) foram fortemente associados ao óbito hospitalar. Em outro estudo comparando sobreviventes da COVID-19 com não-sobreviventes, os não sobreviventes tiveram níveis significativamente mais elevados de D-dímero e produtos de degradação de fibrinas e 71,4% dos não sobreviventes atenderam aos critérios clínicos de CIVD durante o curso da doença. Além da CIVD, pacientes gravemente doentes com imobilização prolongada estão inerentemente em alto risco para TEV. A inflamação vascular também pode contribuir para o estado hipercoagulante e endotelial disfunção em tais pacientes. No cenário de pacientes COVID-19 gravemente doentes que demonstram clínico deterioração como evidenciado por hipóxia ou instabilidade hemodinâmica, doença tromboembólica deve ser considerada.^{25 - 27}

3. Interações Medicamentosas e Efeitos Cardiovasculares Pró/Antitrombóticos

Até o momento, não há tratamento específico para a infecção pelo COVID-19 e um arsenal terapêutico vem sendo usado em situações de gravidade em ambiente hospitalar, muitos ainda em investigação de eficácia e segurança.

Como esses medicamentos podem ser usados em situações específicas, vale considerar seus efeitos colaterais sobre o sistema cardiovascular e possíveis interações medicamentosas com outras terapias frequentemente utilizadas em pacientes cardiopatas.

3.1. Antirretrovirais

A ribavirina, e o remdesivir são agentes que agem bloqueando a RNA polimerase e o lopinavir/ritonavir inibem a replicação viral.

Não há descrição de cardiotoxicidade induzido pela ribavirina. Por sua vez, o lopinavir/ritonavir produz alargamento do intervalo QT e PR, principalmente em pacientes que já apresentam QT longo ou estão em uso de outras drogas que também interagem sobre o intervalo QT. Tanto a ribavirina quanto o lopinavir/ritonavir potencializam o efeito anticoagulante, modificando a ação da varfarina (principalmente ribavirina) ou novos anticoagulantes como apixabana e rivaroxabana (principalmente lopinavir-ritonavir).^{30 - 32}

Em outro estudo, o uso de dabigatrana em pacientes internados por COVID-19 com uso de antivirais, teve aumento dos níveis séricos plasmáticos, com necessidade de retirada da droga em mais da metade dos pacientes.³¹

O lopinavir-ritonavir podem também influenciar na atividade dos inibidores P2Y12 por inibição da CYP3A4 o que reduz o nível sérico de metabólitos ativos do clopidogrel e aumenta a atividade do ticagrelor. Assim, pelo alto risco de sangramento, o uso concomitante de ticagrelor e lopinavir-ritonavir deve ser desencorajado.¹¹

Há também evidência de que o uso de clopidogrel na vigência de tratamento com lopinavir-ritonavir possa produzir efeito antiagregante insuficiente, o que não é observado com prasugrel, sendo, portanto, a droga mais ideal ³² Na presença de contraindicações para o uso de prasugrel (tais como AVE prévio, idade avançada, índice de massa corpórea baixa e risco aumentado de sangramento) indica-se o uso de clopidogrel, sendo sugerido a realização de avaliação de atividade plaquetária.^{30 , 32}

Remdesivir é um antirretroviral em investigação para COVID-19 e que já foi utilizado durante a epidemia de Ebola. Apesar de medicação promissora, em estudo randomizado, duplo-cego, multicêntrico, a prescrição de remdesivir não resultou em desfechos de mortalidade em relação ao placebo. Houve tendência a diminuição de sintomas, porém sem significância estatística.³³ Não há descrições sobre cardiotoxicidade e outras interações medicamentosas importantes até o momento.^{30 , 32}

3.2. Hidroxicloroquina e Cloroquina

Hidroxicloroquina e cloroquina são medicações frequentemente utilizadas em pacientes portadores de malária e outras doenças inflamatórias sistêmicas tais como lúpus eritematoso sistêmico e artrite reumatoide. Aparentemente, são capazes bloquear a entrada de vírus pelas células, além de produzir imunomodulação, atenuando a produção de citocinas, a inibição de autofagia e atividade lisossomal no hospedeiro. Podem exercer propriedades antitrombóticas, especialmente contra anticorpos antifosfolípides.^{5 , 34 , 35}

Há evidências anteriores do uso e de sua eficácia em epidemias prévias no tratamento de SARS e MERS. Um estudo chinês demonstrou que em 100 pacientes infectados pelo COVID-19, o uso de cloroquina foi relacionado a melhora do padrão radiológico, maior depuração viral e menor progressão da doença. Apesar dos resultados promissores, o estudo apresenta diversas limitações e tem diversos vieses de interpretação.^{5 , 34 , 35} Em outras publicações de estudos observacionais, demonstrou-se que o uso de hidroxicloroquina associado ou não ao uso de azitromicina não resultou em desfechos favoráveis. Não houve diminuição de mortalidade ou tempo de intubação, assim como não houve diferença de soroconversão em pacientes com doença leve a moderada.^{36 - 38} Diversos estudos sobre o impacto da hidroxicloroquina e/ou cloroquina estão em andamento.

Apesar de classicamente bem toleradas, a cloroquina e a hidroxicloroquina podem induzir graves efeitos colaterais tais como aumentar o intervalo QT, induzir hipoglicemia, retinopatia e distúrbios neuropsiquiátricos. No entanto, não há descrição de interação com medicamentos antiplaquetários ou anticoagulantes.^{5 , 34 , 35}

3.3. Corticosteroides

Metilprednisolona é outra droga cujo uso pode ser considerado durante a apresentação grave de COVID-19 e síndrome do desconforto respiratório agudo. Sabidamente provoca retenção hídrica, alterações hidroeletrolíticas e hipertensão. Porém, também não há descrição de interação com medicamentos antiplaquetários ou anticoagulantes.³⁵

3.4. Heparinas

Em estudo chinês³⁹ com 449 pacientes internados por COVID-19, mostrou-se que a estratégia de prescrição de enoxaparina 40-60mg/dia ou heparina não-fracionada 10.000 a 15.000U/dia trouxe benefícios de mortalidade em 28 dias em 2 subgrupos. Um deles era de pacientes com critérios de SIC > 4 (que usa os critérios de aumento de TP, queda na contagem de plaquetas e aumento do SOFA-Score), com diferença de 40% vs. 64,2% (p = 0,029) e o outro subgrupo era composto por pacientes com D-dímero > 6x o limite da normalidade, com diferença de 32,8% vs. 52,4% (p = 0,017), demonstrando que a estratégia de prescrição de profilaxia química de TEV ou anticoagulação plena devem ser consideradas individualmente em todos os pacientes com COVID-19 internados, assim como a pesquisa de eventos trombóticos deve ser buscada com maior intensidade.^{26 , 27 , 31 , 39 - 41}

3.5. Imunoglobulinas e Anticorpos Anti-IL6

A lógica por trás do uso da imunoglobulina depende do uso dos mecanismos: neutralização viral e imunomodulação. Uma aplicação intrigante do mecanismo anterior é o uso de soro convalescente ou plasma. Tal terapia tem efeitos pleiotrópicos que culminam na supressão da inflamação e, portanto, esta terapia pode potencialmente aliviar a gravidade da doença na fase de hiperinflamação. Evidências mais robustas são necessárias para confirmar esses achados. Da mesma forma, há uma boa razão para se perguntar se os pacientes com COVID-19 com tempestade de citocinas podem se beneficiar de anticorpos monoclonais direcionados ao receptor de interleucina 6(IL-6) que foram bem-sucedidos em atenuar a inflamação em pacientes transplantados. Talvez isso se reflita no contexto trombótico do paciente, porém ainda não há evidências concretas sobre isso.¹⁵

Anticorpos anti-IL 6 aumentam a expressão da CYP3A4. No entanto, não existe nenhuma recomendação de ajuste de dose de antiplaquetários ou anticoagulantes em pacientes em uso dessa terapia.⁵

4. Recomendações 4.1. Anticoagulantes

A prescrição de heparina de baixo peso molecular ou heparina não-fracionada profiláticas para TEV ou como anticoagulação plena devem ser individualizadas, sendo sempre consideradas em pacientes de alto risco de TEV internados.^{5 , 29 , 39 - 43}

A terapia anticoagulante em pacientes com COVID-19 grave e indícios de SIC e/ou com D-dímero muito elevado em associação a outros biomarcadores que denotam gravidade, na ausência de contraindicação à anticoagulação, pode ser considerada uma estratégia terapêutica fundamentada no consenso de especialistas e em poucos estudos retrospectivos. Adicionalmente, essa estratégia requer a utilização de protocolos institucionais rígidos que permitam a vigilância e a rápida intervenção frente a complicações.²⁹

É possível que a terapêutica anticoagulante seja mais benéfica quando iniciada na fase pré-trombótica do que nos quadros avançados, quando o risco de sangramento é maior. Em se optando pela anticoagulação, parece razoável o uso de heparina de baixo peso molecular como fármaco de escolha em pacientes estáveis e com depuração normal de creatinina (dose de 1 mg/kg de 12/12h, subcutânea). Em caso de choque ou depuração de creatinina abaixo de 50 ml/min/m² , é preferível o uso de heparina não-fracionada intravenosa (18 UI/kg/h), tendo como alvo um tempo de tromboplastina parcial ativada entre 1,5 e 1,8. Entretanto, não há evidências que fundamentem a ampla utilização de heparina em dose terapêutica na COVID-19. A Figura 1 ilustra uma sugestão de avaliação e estratégia terapêutica nesse grupo de pacientes baseado nas poucas evidências vigentes.²⁹

Figura 1 – <italic>Sugestão de manejo e fluxograma para avaliação de terapia anticoagulante em pacientes graves com COVID-19.</italic>

FR: frequência respiratória; SIC: coagulopatia induzida pela sepse; RNI: razão de normatização internacional; SOFA: sequential organ failure assessment; CIVD: coagulação intravascular disseminada; LSN: limite superior da normalidade.

Já a European Society of Cardiology propôs uma recomendação de realizar anticoagulação plena em todos os pacientes com sinais de gravidade como: aumento da frequência respiratória > 24 ipm, saturação arterial de oxigênio < 90%, proteína-C reativa elevada, níveis elevados de D-dímero ou em ascensão e níveis de fibrinogênio elevados. Especificamente em relação ao D-dímero a orientação é de anticoagulação plena quando > 3.000 ng/mL, somente profilaxia química quando < 500 ng/mL e uso de enoxaparina 40 mg de 12/12h quando D-dímero estiver entre 500 e 3.000 ng/mL.⁴²

A manutenção de profilaxia para tromboembolismo após a alta hospitalar também deve ser individualizada com heparina de baixo peso molecular ou novos anticoagulantes, pesando risco benefício de eventos trombóticos versus sangramento ( Figura 2 ).

Figura 2 – <italic>Recomendação quanto ao uso de anticoagulantes em pacientes com infecção por COVID-19.</italic>

TEV: tromboembolismo venoso; TP: tempo de protrombina.

Enquanto não há evidência específica para COVID-19, é razoável considerar individualizar a estratificação de risco de eventos tromboembólicos e hemorrágicos e estender a profilaxia medicamentosa por até 45 dias, considerando pacientes com mobilidade reduzida, câncer, TEV prévio, D-dímero elevado > 2 vezes o limite superior.⁵

Em relação aos pacientes que já fazem uso de anticoagulação prévia por quaisquer motivos, a medicação deve ser mantida sempre que possível. Caso o paciente seja internado por sintomas de pneumonia por COVID-19 a manutenção da medicação deve ser individualizada. Em pacientes graves pode-se ter alterações na farmacocinética das medicações, insuficiência renal, insuficiência hepática, plaquetopneia e CIVD, e a anticoagulação parenteral com uso de heparina de baixo peso molecular ou heparina não-fracionada deve ser preferencial, caso não haja contra-indicações.^{5 , 7 , 26 , 27 , 31 , 39 , 40}

O uso de lopinavir/ritonavir tem interação com os anticoagulantes orais, sendo desaconselhado manter e rivaroxabana e edoxabana concomitante e, diminuir doses de apixabana e monitorização mais frequente do TP em pacientes em uso de varfarina. Dessa forma, em pacientes com uso prévio de anticoagulação oral e que necessitam manter a medicação na internação, aconselha-se trocar pela forma parenteral por heparina de baixo peso molecular. É válido lembrar que caso os pacientes evoluam com discrasia sanguínea/CIVD deve-se pesar o risco de sangramento ao manter essas medicações, sendo necessária a suspensão na quase totalidade dos casos.³²

4.2. Antiplaquetários

Em relação ao uso de antiplaquetários, pacientes que fazem uso dessas medicações no cenário de doença coronariana crônica, a medicação deve ser mantida. Em pacientes que usam dupla antiagregação plaquetária, deve-se individualizar a prescrição de tais medicações em pacientes internados ( Figura 3 ).^{5 , 7 , 40}

Figura 3 – <italic>Recomendação quanto ao uso de antiplaquetários em pacientes com infecção por COVID-19.</italic>

ICP: intervenção coronariana percutânea; DAPT: dupla antiagregação plaquetária.

Dado o alto risco de sangramento em pacientes após intervenção coronariana percutânea (ICP) complicada pela COVID-19, a menor duração da dupla antiagregação plaquetária (DAPT) pode ser benéfica nesta população, além do uso preferencial do clopidogrel naqueles com risco de sangramento elevado, pesando-se sempre o risco de trombose de stent vs. sangramento. Para contrabalancear o aumento do risco de hemorragia associado à DAPT, estudos mais recentes forneceram evidências que suportam a suspensão precoce de aspirina após ICP, reduzindo principalmente taxas de sangramento. Entre os pacientes em uso de DAPT, manter o inibidor P2Y12 em monoterapia (preferencialmente ticagrelor) pode ser uma estratégia razoável após ICP realizada há mais de 3 meses. Devido à falta de evidências, para aqueles com ICP realizada há menos de 3 meses, DAPT não deve ser descontinuada.^{5 , 7}

Caso o paciente necessite do uso de antivirais, há interação entre lopinavir/ritonavir com clopidogrel e ticagrelor, devendo-se evitar essas medicações ou avaliar atividade plaquetária. Prasugrel pode ser administrado com cautela, salvo contra-indicações inerentes ao medicamento. Não há descrição de interações com antiplaquetários endovenosos como cangrelor.^{11 , 30 , 32}

Consensos de especialistas recomendam medidas proativas ou mesmo parar toda a terapia antiplaquetária em pacientes com uma contagem de plaquetas < 100.000/μL e < 50.000/μL, respectivamente.⁷ Há entretanto recomendação mais atual que sugere reduzir para monoterapia se < 50.000/μL e suspender caso fique < 25.000/μL, considerando sempre o risco isquêmico vs. risco de sangramento.⁵

4.3. Trombolíticos

Tanto a American Heart Association quanto a European Society of Cardiology indicam o uso de trombólise como primeira opção em pacientes suspeitos/confirmados com COVID-19 e infarto agudo do miocárdio com supradesnivelamento do segmento ST, principalmente em centros sem serviço de hemodinâmica ou naqueles com hemodinâmica disponível, porém sem preparo adequado para evitar a contaminação da equipe envolvida.^{5 , 7 , 44 - 47}

Dessa forma, não existe até o momento nenhuma contra-indicação ao uso de trombolíticos nesse contexto e seu uso deve ser pautado de acordo com as contra-indicações usuais, sendo individualizado em situações de instabilidade elétrica ou hemodinâmica, CIVD, plaquetopenia, sangramentos e insuficiência renal ou hepática.⁴⁸

Vale ressaltar que diagnósticos diferenciais de supradesnivelamento do segmento ST devem ser sempre aventados, como miopericardite, nos quais a trombólise deve ser evitada.⁵

5. Considerações Finais

As evidências a respeito da COVID-19 e suas interações com os sistemas de coagulação e ativação plaquetária ainda são iniciais. Existem fortes indícios de que essa via possa ser um alvo terapêutico importante. No entanto, ainda são necessários estudos mais robustos para determinar a real importância dos mecanismos pró-trombóticos e a melhor terapia a ser adotada nesse grupo de pacientes.

Tabela 1 – Recomendações gerais para sobre Covid-19/antiplaquetários e anticoagulantes

Indicação Classe de Recomendação Nível de Evidência

Associação medicamentosa entre terapias antritrombóticas e medicações utilizadas no tratamento do COVID-19

Em pacientes em uso de Lopinavir-Ritonavir o Prasugrel deve ser o antiplaquetário de escolha IIB B

Em pacientes em uso de Lopinavir-Ritonavir, caso contra-indicado Prasugrel, deve-se escolher Clopidogrel IIB B

Em pacientes em uso de Lopinavir-Ritonavir, caso optado pelo Clopidogrel, a monitorização de atividade plaquetária IIB B

Em pacientes em uso de Lopinavir-Ritonavir, o uso de Ticagrelor deve ser desencorajado IIB B

Em pacientes em uso de anticoagulação prévia e que farão uso de Lopinavir-Ritonavir, deve-se trocar o anticoagulante pela forma parenteral (Heparinas) IIA B

Em pacientes em uso de anticoagulação prévia, evitar associação de Rivaroxabana ou Edoxabana com Lopinavir-Ritonavir III B

Em pacientes em uso de anticoagulação prévia com varfarina, com necessidade de manutenção desta medicação e estiverem em uso de Lopinavir-Ritonavir, deve-se avaliar com maior frequência o TP IIA B

O uso de Remdesevir não tem interação medicamentosa importante com antiplaquetários e anticoagulantes IIA B

O uso de corticosteróides não tem interação medicamentosa importante com antiplaquetários e anticoagulantes IIA B

Imunoglobulinas e anticorpos anti-IL6 não tem interação medicamentosa importante com antiplaquetários e anticoagulantes IIB B

O uso de Hidroxicloroquina ou Cloroquina não tem interação medicamentosa importante com antiplaquetários e anticoagulantes IIB B

Em pacientes que fizerem uso de Hidroxicloroquina ou Cloroquina, deve-se monitorizar o intervalo QT IA B

Uso de anticoagulantes em pacientes infectados pelo COVID-19

Profilaxia química para eventos tromboembólicos deve ser instituída em todos pacientes internados IIA B

A anticoagulação plena deve ser considerada em casos especiais, pesando risco-benefícios, como por exemplo, utilizando o escore de coagulopatia induzida por sepse ou D-Dímero > 6x o limite superior da normalidade IIB B

Em pacientes que fazem uso de anticoagulação anteriormente, a medicação deve ser mantida sempre que possível IIA B

Considerar estender profilaxia química para eventos tromboembólicos até 45 dias após a alta em pacientes de risco IIB B

Uso de antiplaquetários em pacientes infectados pelo COVID-19

Em pacientes que faziam uso no cenário de doença coronariana crônica, a medicação deve ser mantida IIA C

Em pacientes em uso de dupla antiagregação no cenário pós angioplastia (ATC), pode-se considerar manter em monoterapia os pacientes com ATC com duração maior que 3 meses, pesando o risco de sangramento e trombose de stent IIA B

Indicação	Classe de Recomendação	Nível de Evidência
Associação medicamentosa entre terapias antritrombóticas e medicações utilizadas no tratamento do COVID-19
Em pacientes em uso de Lopinavir-Ritonavir o Prasugrel deve ser o antiplaquetário de escolha	IIB	B
Em pacientes em uso de Lopinavir-Ritonavir, caso contra-indicado Prasugrel, deve-se escolher Clopidogrel	IIB	B
Em pacientes em uso de Lopinavir-Ritonavir, caso optado pelo Clopidogrel, a monitorização de atividade plaquetária	IIB	B
Em pacientes em uso de Lopinavir-Ritonavir, o uso de Ticagrelor deve ser desencorajado	IIB	B
Em pacientes em uso de anticoagulação prévia e que farão uso de Lopinavir-Ritonavir, deve-se trocar o anticoagulante pela forma parenteral (Heparinas)	IIA	B
Em pacientes em uso de anticoagulação prévia, evitar associação de Rivaroxabana ou Edoxabana com Lopinavir-Ritonavir	III	B
Em pacientes em uso de anticoagulação prévia com varfarina, com necessidade de manutenção desta medicação e estiverem em uso de Lopinavir-Ritonavir, deve-se avaliar com maior frequência o TP	IIA	B
O uso de Remdesevir não tem interação medicamentosa importante com antiplaquetários e anticoagulantes	IIA	B
O uso de corticosteróides não tem interação medicamentosa importante com antiplaquetários e anticoagulantes	IIA	B
Imunoglobulinas e anticorpos anti-IL6 não tem interação medicamentosa importante com antiplaquetários e anticoagulantes	IIB	B
O uso de Hidroxicloroquina ou Cloroquina não tem interação medicamentosa importante com antiplaquetários e anticoagulantes	IIB	B
Em pacientes que fizerem uso de Hidroxicloroquina ou Cloroquina, deve-se monitorizar o intervalo QT	IA	B
Uso de anticoagulantes em pacientes infectados pelo COVID-19
Profilaxia química para eventos tromboembólicos deve ser instituída em todos pacientes internados	IIA	B
A anticoagulação plena deve ser considerada em casos especiais, pesando risco-benefícios, como por exemplo, utilizando o escore de coagulopatia induzida por sepse ou D-Dímero > 6x o limite superior da normalidade	IIB	B
Em pacientes que fazem uso de anticoagulação anteriormente, a medicação deve ser mantida sempre que possível	IIA	B
Considerar estender profilaxia química para eventos tromboembólicos até 45 dias após a alta em pacientes de risco	IIB	B
Uso de antiplaquetários em pacientes infectados pelo COVID-19
Em pacientes que faziam uso no cenário de doença coronariana crônica, a medicação deve ser mantida	IIA	C
Em pacientes em uso de dupla antiagregação no cenário pós angioplastia (ATC), pode-se considerar manter em monoterapia os pacientes com ATC com duração maior que 3 meses, pesando o risco de sangramento e trombose de stent	IIA	B

Referências 1

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Aboulhosn

The cardiovascular burden of coronavirus disease 2019 (COVID-19) with a focus on congenital heart disease

Int J Cardiol 2020 06 15 309 70 77

48. Zeng J, Huang J, Pan L. How to balance acute myocardial infarction and COVID-19: the protocols from Sichuan Provincial People’s Hospital. Intensive Care Med. 2020 Mar 11;1-3. [Epub ahead of print].

Zeng

Huang

Pan

How to balance acute myocardial infarction and COVID-19: the protocols from Sichuan Provincial People’s Hospital

Intensive Care Med 2020 03 11 1 3 Epub ahead of print

Realização: Grupo de Estudos de Antitrombóticos (GEAT) do Departamento de Cardiologia Clínica (DCC) da Sociedade Brasileira de Cardiologia (SBC)

Conselho de Normatizações e Diretrizes (2020-2021): Brivaldo Markman Filho, Antonio Carlos Sobral Sousa, Aurora Felice Castro Issa, Bruno Ramos Nascimento, Harry Correa Filho, Marcelo Luiz Campos Vieira

Coordenador de Normatizações e Diretrizes (2020-2021): Brivaldo Markman Filho

Esta diretriz deverá ser citada como:

Soeiro AM, Leal TCAT, Pereira MP, Lima EG, Figueiredo ACBS, Petriz JLF, et al. Posicionamento sobre Uso de Antiplaquetários e Anticoagulantes nos Pacientes Infectados pelo Novo Coronavírus (COVID-19) – 2020. Arq Bras Cardiol. 2020; 115(2):292-301.

Nota: Estes posicionamentos se prestam a informar e não a substituir o julgamento clínico do médico que, em última análise, deve determinar o tratamento apropriado para seus pacientes.

Statement

Position Statement on the Use of Antiplatelet Agents and Anticoagulants in Patients Infected with the New Coronavirus (COVID-19) – 2020

0000-0002-3777-1947

Soeiro

Alexandre de Matos

¹ ² Leal

Tatiana de Carvalho Andreucci Torres

¹ Pereira

Marcel de Paula

¹ ² Lima

Eduardo Gomes

¹ ³ Figueiredo

Ana Cristina Baptista da Silva

⁴

0000-0003-4598-5512

Petriz

João Luiz Fernandes

⁵

0000-0002-1187-8690

Precoma

Dalton Betolim

⁶ ⁷

0000-0002-9171-1224

Serrano

Carlos Vicente

Jr ¹

1 Brazil Instituto do Coração (Incor), Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HCFMUSP), São Paulo, SP – Brazil 2 Brazil Hospital BP Mirante, São Paulo, SP – Brazil 3 Brazil Hospital 9 de Julho, São Paulo, SP – Brazil 4 Brazil Hospital Glória D’Or, Rio de Janeiro, RJ – Brazil 5 Brazil Hospital Barra D’Or, Rio de Janeiro, RJ – Brazil 6 Brazil Sociedade Hospitalar Angelina Caron, Curitiba, PR – Brazil 7 Brazil Pontifícia Universidade Católica do Paraná, Curitiba, PR – Brazil

Correspondence: Sociedade Brasileira de Cardiologia – Av. Marechal Câmara, 360/330 – Centro – Rio de Janeiro – Postal Code: 20020-907. E-mail: diretrizes@cardiol.br

Declaration of potential conflict of interests of authors/collaborators of the Position Statement of the Brazilian Society of Cardiology Department of Exercise Testing, Sports Exercise, Nuclear Cardiology, and Cardiovascular Rehabilitation (DERC/SBC) on Activities Within its Scope of Practice During the COVID-19 Pandemic If, within the last 3 years, the author/collaborator of the statement:

Names of statement collaborators Participated in clinical and/or experimental studies sponsored by pharmaceutical or equipment companies related to this statement Spoke at events or activities sponsored by industry related to this statement Was (is) a member of a board of advisors or a board of directors of a pharmaceutical or equipment industry Participated in normative committees of scientific research sponsored by industry Received personal or institutional funding from industry Wrote scientific papers in journals sponsored by industry Owns stocks in industry

Antônio Carlos Avanza Jr. No No No No No No No

Carlos Alberto Cordeiro Hossri No No No No No No No

Carlos Alberto Cyrillo Sellera No No No No No No No

Gabriel Blacher Grossman No No No No No No No

Lara Terra F. Carreira No No No No No No No

Luiz Eduardo Fonteles Ritt No No No No No No No

Luiz Eduardo Mastrocola No No No No No No No

Mauricio Batista Nunes No No No No No No No

Mauricio Milani No No No No No No No

Nabil Ghorayeb No No No No No No No

Odilon Gariglio Alvarenga de Freitas No No No No No No No

Pedro Ferreira de Albuquerque No No No No No No No

Romeu Sergio Meneghelo No No No No No No No

Salvador Manoel Serra No No No No No No No

Tales de Carvalho No No No No No No No

William Azem Chalela No No No No No No No

Declaration of potential conflict of interests of authors/collaborators of the Position Statement of the Brazilian Society of Cardiology Department of Exercise Testing, Sports Exercise, Nuclear Cardiology, and Cardiovascular Rehabilitation (DERC/SBC) on Activities Within its Scope of Practice During the COVID-19 Pandemic If, within the last 3 years, the author/collaborator of the statement:
Antônio Carlos Avanza Jr.	No	No	No	No	No	No	No
Carlos Alberto Cordeiro Hossri	No	No	No	No	No	No	No
Carlos Alberto Cyrillo Sellera	No	No	No	No	No	No	No
Gabriel Blacher Grossman	No	No	No	No	No	No	No
Lara Terra F. Carreira	No	No	No	No	No	No	No
Luiz Eduardo Fonteles Ritt	No	No	No	No	No	No	No
Luiz Eduardo Mastrocola	No	No	No	No	No	No	No
Mauricio Batista Nunes	No	No	No	No	No	No	No
Mauricio Milani	No	No	No	No	No	No	No
Nabil Ghorayeb	No	No	No	No	No	No	No
Odilon Gariglio Alvarenga de Freitas	No	No	No	No	No	No	No
Pedro Ferreira de Albuquerque	No	No	No	No	No	No	No
Romeu Sergio Meneghelo	No	No	No	No	No	No	No
Salvador Manoel Serra	No	No	No	No	No	No	No
Tales de Carvalho	No	No	No	No	No	No	No
William Azem Chalela	No	No	No	No	No	No	No

1. Introduction

The new coronavirus (SARS-CoV-2) pandemic has led to debate about the best treatment for the disease and its complications. Recent publications have shown that cardiovascular disease is among the main risk factors for disease progression, including high blood pressure and diabetes mellitus.^{1 - 6}

It has been demonstrated that patients infected with the new coronavirus (COVID-19) have distinct activation of prothrombotic mechanisms, including a greater likelihood of thrombotic events. Acute coronary syndrome (ACS) with or without ST-elevation can occur in patients with COVID-19, although the actual incidence is still uncertain.^{7 - 10} Thus, several issues related to using antiplatelet agents and anticoagulants in patients with suspected or confirmed COVID-19 infection remain uncertain. The following recommendations are valid for the most diverse clinical situations, such as atrial fibrillation, acute coronary syndrome, chronic coronary artery disease, percutaneous coronary intervention, post-cardiac surgery, ischemic stroke, and venous thromboembolism, and should be applied on a case-by-case basis.

2. Pathophysiology 2.1. Mechanism of Cellular Entry

The functional receptor and gateway of the SARS-CoV-2 virus is angiotensin-converting enzyme 2. This carboxypeptidase has the opposite effect of angiotensin-converting enzyme 1, i.e., it increases the degradation of angiotensin 2 and thus has a vasodilating effect. In addition to being present in lung parenchyma, angiotensin-converting enzyme 2 is also distributed throughout the cardiovascular system, kidneys and heart. It is known that angiotensin-converting enzyme 2 has a certain role in ventricular function. Severe left ventricular dysfunction occurred in animal models that reduced the expression of angiotensin-converting enzyme 2. Apparently, infection with the new coronavirus can promote downregulation of these receptors, which could lead to myocardial injury and lung injury.^{1 , 2 , 11} Despite this possible association, an observational study of 8,910 patients infected with SARS-Cov-2 found no increase in mortality among patients using angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers.¹² Thus, these medications should not be discontinued in patients who used them prior to infection.

2.2. Myocardial Injury

Several studies, mainly Chinese, have demonstrated the impact of myocardial injury on the progression and severity of COVID-19. Chinese data indicate the presence of myocardial injury in approximately 20 to 30% of hospitalized patients, as well as in 40% of those who died. There are data showing that elevations in some markers, such as troponin and D-dimer, are associated with worse prognosis, intensive care unit hospitalization, mechanical ventilation, and death.^{2 , 13 , 14}

The mechanism of myocardial injury is still not well established. In addition to the direct effect of the virus, there is myocardial stress induced by respiratory failure and hypoxemia, including supply and demand imbalances, as well as the indirect action of systemic inflammatory response on myocardial tissue and endothelial function.^{14 - 19}

Data on the effects of myocardial inflammation is also insufficient. It is not clear whether COVID-19-induced myocarditis produces heart failure with reduced ejection fraction. There have been anatomopathological findings of lymphocytic myocarditis, even in patients with preserved ejection fraction and signs of ventricular hypertrophy.^{14 - 19}

2.3. Association with Acute Coronary Syndrome

The increased risk of ACS in patients with COVID-19 can be explained by increased thrombotic activity, evidenced by the frequent elevation of D-dimer and thrombocytopenia. There is also an increase in coronary events in direct association with viral respiratory infection. Factors related to inflammatory activity (e.g., endothelial dysfunction, platelet activation, macrophage activation, liver dysfunction, tissue factor expression and cytokine release) can increase the risk of atherosclerotic plaque instability. More recent studies have also identified high levels of antiphospholipid antibodies in patients with COVID-19, although it is not known whether this is related to disease severity.^{5 , 7 - 10 , 15 , 20}

At the beginning of the infection phase, platelet inhibition can reduce the formation of intravascular fibrin and thrombus. Thus, the use of pre- but not post-admission acetylsalicylic acid was found to be associated with a lower risk of respiratory failure and mortality in patients with community-acquired pneumonia. Despite the fact that all P2Y₁₂inhibitors reduce platelet and leukocyte aggregates and platelet-derived proinflammatory cytokines, ticagrelor, which is orally administered, is unique in having an additional well-documented target of inhibition: equilibrative nucleoside transporter 1, which contributes to the inhibition of cellular adenosine uptake. Therefore, ticagrelor has more potent anti-inflammatory properties, although it has not been tested in COVID-19.⁷

It should be pointed out that in view of the high incidence of myocardial injury due to the virus and the indirect effects of infection, non-ischemic disease must be considered in an ACS diagnosis, even in the presence of electrocardiographic changes. A case series was published²¹ of 18 patients in New York hospitals with COVID-19 and ST-segment elevation suggestive of acute myocardial infarction, including four with diffuse ST-segment elevation and 14 with focal ST-segment elevation. Of these patients, 50% had coronary angiography and 33% had no obstructive coronary disease. In all, 44% of the patients were diagnosed with acute myocardial infarction. Thus, even in patients with ST-segment elevation, differential diagnoses must be considered due to the heterogeneous clinical picture. However, regardless of the etiology, mortality was 72%. Therapeutic decision making and invasive stratification strategies should consider the clinical condition, the findings of complementary tests, the team’s experience, and the availability of the hemodynamics laboratory.^{14 , 16} In two other studies, a lower incidence of ACS was found in northern California compared to the same period the previous year, while a higher incidence of out-of-hospital cardiac arrest was found in Italy. This suggests a lower demand for emergency services by the population.^{22 , 23}

In addition to all these factors, the effects of social isolation have raised enormous concern. Most people have drastically reduced physical activity. In addition, diets can become inadequate due to higher carbohydrate intake. Such lifestyle changes may contribute to thrombotic events, including stroke and ACS.²⁴

2.4. Thromboembolic Mechanism

Patients infected with COVID-19 are likely to have an increased risk of venous thromboembolism (VTE). Although a large case series has not yet been published, there are reports of abnormal coagulation parameters in hospitalized patients with severe COVID-19.^{25 - 27}

A recent case series of 106 COVID-19 patients who underwent pulmonary arteriography found that 30% had VTE. Patients with COVID-19 and pulmonary embolism had higher levels of D-dimer than those without an embolism (p < 0.001), in addition to a greater need for intensive care (75% vs. 32%, p < 0.001). A D-dimer level > 2,660 µg/L showed 100% sensitivity and 67% specificity for pulmonary embolism.²⁸

D-dimer levels have been associated with higher mortality rates and seem to progressively increase with infection severity. The phase of the disease in which acute respiratory distress syndrome develops and the radiological pattern worsens is marked by a significant increase in D-dimer levels, which is observed in the most severe cases of myocardial injury and disseminated intravascular coagulation. The systemic inflammatory response in infected patients can result in endothelial injury with a consequent increase in thrombin production and a reduction in endogenous fibrinolysis. This prothrombotic state is called sepsis-induced coagulopathy and precedes disseminated intravascular coagulation. The various mechanisms involved in sepsis-induced coagulopathy act simultaneously, culminating in a prohemostatic state. Apparently, inflammatory cytokines are the most important mediator of this clotting disorder during sepsis.²⁹

A cross-interaction has been demonstrated between inflammation and coagulation, with inflammation inducing coagulation activation and coagulation accentuating inflammatory activity. Platelets play a central role in the development of coagulation abnormalities in sepsis and can be activated directly by pro-inflammatory mediators, such as platelet activating factor, as well as through thrombin. Platelet activation can also stimulate fibrin formation by an alternative mechanism. The expression of P-selectin in the platelet membrane not only induces the adhesion of platelets to leukocytes and endothelial cells but also increases the expression of tissue factor in monocytes. Under normal circumstances, coagulation activation is controlled by three important physiological anticoagulant pathways: the antithrombin system, the activated protein C system, and the tissue factor pathway inhibitor. In sepsis, all three pathways become dysfunctional. In the midst of this imbalance in the coagulation system, endogenous fibrinolysis is greatly reduced.²⁹

In a Chinese retrospective cohort study, elevated D-dimer levels (> 1 g/L) were strongly associated with hospital death. In another study comparing COVID-19 survivors and non-survivors, non-survivors had significantly higher levels of D-dimer and fibrin degradation products, and 71.4% of non-survivors met the clinical criteria for disseminated intravascular coagulation during the course of disease. In addition to disseminated intravascular coagulation, critically ill patients who have experienced prolonged immobilization are at high risk of VTE. Vascular inflammation can also contribute to a state of hypercoagulation and endothelial dysfunction in such patients. In seriously ill patients with COVID-19 who clinically deteriorate, as evidenced by hypoxia or hemodynamic instability, thromboembolic disease should be considered.^{25 - 27}

3. Drug Interactions and Cardiovascular Pro- /Antithrombotic Effects

So far, there is no specific treatment for COVID-19 infection, and a variety of therapeutic regimens have been used in severe cases in a hospital environment, although the efficacy and safety of many are still being investigated. Since these drugs can be used in specific situations, it is worth considering their side effects on the cardiovascular system and possible drug interactions with other therapies frequently used in cardiac patients.

3.1. Antiretrovirals

Ribavirin and remdesivir block RNA polymerase, while lopinavir-ritonavir inhibits viral replication. Ribavirin-induced cardiotoxicity has not been reported. However, lopinavir-ritonavir prolongs the QT and PR intervals, especially in patients who already have long QT intervals or are using other medications that interact with the QT interval.

Both ribavirin and lopinavir-ritonavir enhance the anticoagulant effect, modifying the action of warfarin (mainly ribavirin) and new anticoagulants such as apixaban and rivaroxaban (mainly lopinavir-ritonavir).^{30 - 32} In another study, an association of dabigatran and antivirals in hospitalized COVID-19 patients resulted in increased in serum plasma levels, requiring medication withdrawal in more than half of the patients.³¹

Lopinavir-ritonavir may also influence the activity of P2Y₁₂inhibitors by inhibiting CYP3A4, which reduces the serum level of active metabolites of clopidogrel and increases the activity of ticagrelor. Therefore, due to the high risk of bleeding, the concomitant use of ticagrelor and lopinavir-ritonavir is discouraged.¹¹

There is also evidence that using clopidogrel during treatment with lopinavir-ritonavir may result in an insufficient antiplatelet effect, although this has not been observed with prasugrel, which makes it the ideal medication.³² In the presence of contraindications for prasugrel (e.g., previous stroke, advanced age, low body mass index, and increased risk of bleeding), clopidogrel is indicated, and platelet activity should be evaluated.^{30 , 32}

Remdesivir, an antiretroviral under investigation for use with COVID-19, was used during the Ebola epidemic. Despite its promise, in a randomized, double-blind, multicenter study, it did not result in better mortality outcomes than placebo. Although there was a trend toward symptom reductions, it was not significant.³³ No cardiotoxicity or other important drug interactions have been reported for this drug.^{30 , 32}

3.2. Hydroxychloroquine and Chloroquine

Hydroxychloroquine and chloroquine are frequently used in patients with malaria and other systemic inflammatory diseases, such as systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis. Apparently, they can block viral entry into cells, in addition to stimulating immunomodulation, attenuating the production of cytokines, and inhibiting autophagy and lysosomal activity in the host. They may also have antithrombotic properties, especially against antiphospholipid antibodies.^{5 , 34 , 35}

These drugs have been used in previous SARS and MERS epidemics, and there is evidence of their efficacy. A Chinese study of 100 patients with COVID-19 found that chloroquine was associated with radiological improvement, increased viral clearance, and decreased disease progression. Despite its promising results, the study had several limitations and can be interpreted in different ways.^{5 , 34 , 35} In other observational studies, hydroxychloroquine, associated or not with azithromycin, did not result in favorable outcomes. No decrease was found in mortality or intubation time, and no difference in seroconversion was found in patients with mild to moderate disease.^{36 - 38} Several studies are ongoing about the impact of hydroxychloroquine and/or chloroquine.

Although generally well tolerated, chloroquine and hydroxychloroquine can have serious side effects, such as prolonging the QT interval and inducing hypoglycemia, retinopathy and neuropsychiatric disorders. However, no interaction with antiplatelet agents or anticoagulants has been reported.^{5 , 34 , 35}

3.3. Corticosteroids

Methylprednisolone is another medication that can be considered during severe cases of COVID-19 and acute respiratory distress syndrome. Although it is known to cause water retention, hydrolytic changes and hypertension, interaction with antiplatelets or anticoagulants has not been reported.³⁵

3.4. Heparins

A Chinese study³⁹ of 449 hospitalized COVID-19 patients found that a prescription strategy of enoxaparin 40-60 mg/day or unfractionated heparin 10,000-15,000 U/day resulted in 28-day mortality benefits in two subgroups. In one of these groups, which consisted of patients with criteria for sepsis-induced coagulopathy > 4 (increased prothrombin time, decreased platelet count, and increased SOFA-Score), there was a difference of 40% vs. 64.2% (p = 0.029). The other subgroup, which consisted of patients with > 6 times the normal D-dimer concentration, there was a difference of 32.8% vs. 52.4% (p = 0.017). This demonstrates that chemical prophylaxis for VTE or full anticoagulation therapy should be considered on a case-by-case basis in all hospitalized patients with COVID-19, and a careful search should be made for thrombotic events.^{26 , 27 , 31 , 39 - 41}

3.5. Immunoglobulins and Anti-IL6 Antibodies

Immunoglobulin use depends on two mechanisms: viral neutralization and immunomodulation. One intriguing application of viral neutralization is convalescent serum or plasma. Since this therapy has pleiotropic effects that result in suppressed inflammation, this therapy can potentially alleviate disease severity in the hyperinflammatory phase. More robust evidence is needed to confirm these findings. Likewise, it may be that COVID-19 patients with a cytokine storm can benefit from monoclonal antibodies targeting interleukin-6 receptor, since it has been successful in mitigating inflammation in transplanted patients. Although this could be reflected in the patient’s thrombotic state, there is still no concrete evidence about it.¹⁵

Although anti-interleukin-6 receptor antibodies increase CYP3A4 expression, there are no dose-adjustment recommendations regarding patients using antiplatelet agents or anticoagulants.⁵

4. Recommendations 4.1. Anticoagulants

The decision to prescribe low molecular weight heparin or prophylactic unfractionated heparin for VTE or as full anticoagulation therapy should be made on a case-by-case basis, and should always be considered in hospitalized high-risk VTE patients.^{5 , 29 , 39 - 43}

Based on expert consensus and the results of a few retrospective studies, when anticoagulation is not contraindicated, anticoagulant therapy can be considered for use in patients with severe COVID-19 and signs of sepsis-induced coagulopathy and/or very high D-dimer levels in association with other biomarkers that denote severity. This strategy requires the use of strict institutional protocols that allow for surveillance and rapid intervention when complications arise.²⁹

It is possible that anticoagulant therapy is more beneficial when initiated in the pre-thrombotic phase than in advanced cases, when the risk of bleeding is greater. When opting for anticoagulation, it would seem reasonable to use low molecular weight heparin as the drug of choice in stable patients with normal creatinine clearance (subcutaneous dose of 1 mg/kg every 12 hours). In case of shock or creatinine clearance below 50 mL/min/m², unfractionated intravenous heparin (18 IU/kg/h) is preferable, targeting an activated partial thromboplastin time between 1.5 and 1.8. However, there is no evidence to support the wide use of heparin in therapeutic doses for COVID-19. Figure 1 illustrates a suggested assessment and therapeutic strategy for this group of patients based on current evidence.²⁹

Figure 1 – <italic>Management suggestion and flowchart for assessing anticoagulant therapy in critically ill patients with COVID-19.</italic>

RR: respiratory rate; SIC: sepsis-induced coagulopathy; INR: international normalized ratio; SOFA: sequential organ failure assessment; DIC: disseminated intravascular coagulation; ULN: upper limit of normal.

The European Society of Cardiology recommended full anticoagulation in all patients with signs of severity, e.g., respiratory rate > 24 bpm, arterial oxygen saturation < 90%, high C-reactive protein, high or rising D-dimer levels, and high fibrinogen levels. With respect to D-dimer levels, the recommendation is full anticoagulation when > 3,000 ng/mL, chemical prophylaxis alone when < 500 ng/mL, and 40 mg enoxaparin every 12 hours when between 500 and 3,000 ng/mL.⁴²

Prophylaxis for thromboembolism, which should be continued after hospital discharge, must also be individualized with either low molecular weight heparin or new anticoagulants, assessing the risk/benefit of thrombotic events vs. bleeding ( Figure 2 ).

Figure 2 – <italic>Recommendations regarding the use of anticoagulants in patients with COVID-19.</italic>

VTE: venous thromboembolism; TP: prothrombin time.

Although there is no specific evidence regarding COVID-19, it is reasonable to consider individualizing the risk stratification of thromboembolic and hemorrhagic events and extending drug prophylaxis for up to 45 days in patients with reduced mobility, cancer, previous VTE, high D-dimer levels (i.e., > 2 times the upper limit of normal).⁵

Regarding patients who have been using anticoagulants for any reason, the medication should be continued whenever possible. However, if the patient is hospitalized for COVID-19-associated pneumonia, continuation must be determined on a case-by-case basis. Since there may be changes in the pharmacokinetics of medications, renal failure, liver failure, thrombocytopenia, and disseminated intravascular coagulation in critically ill patients, parenteral anticoagulation with low molecular weight heparin or unfractionated heparin is preferable if there are no contraindications.^{5 , 7 , 26 , 27 , 31 , 39 , 40}

There is an interaction between lopinavir-ritonavir and oral anticoagulants. It is not advisable to administer rivaroxaban and edoxaban concomitantly. In patients using warfarin, apixaban doses should be reduced and there should more frequent monitoring of prothrombin time. Thus, in patients who have been using oral anticoagulants and must continue using them after admission, it is advisable to administer low molecular weight heparin in the parenteral form. It should be remembered that if patients evolve to blood dyscrasia or disseminated intravascular coagulation, the risk of bleeding must be considered when continuing these medications, since they are suspended in almost all cases.³²

4.2. Antiplatelet Agents

Patients who use antiplatelet agents for chronic coronary disease should continue taking them. In hospitalized patients on dual antiplatelet therapy, the prescription should be individualized ( Figure 3 ).^{5 , 7 , 40}

Figure 3 – <italic>Recommendations regarding the use of antiplatelet agents in patients with COVID-19.</italic>

PCI: percutaneous coronary intervention; DAPT: double antiplatelet therapy.

Given the high risk of bleeding in patients after percutaneous coronary intervention (PCI) complicated by COVID-19, a shorter duration of dual antiplatelet therapy (DAPT) may be beneficial in this population in addition to the preferential use of clopidogrel in those at high risk of bleeding, although the risk of stent thrombosis vs. bleeding should always be considered. To counterbalance the increased risk of bleeding associated with DAPT, more recent studies have provided evidence in favor of early withdrawal of acetylsalicylic acid after PCI, which mainly reduces bleeding rates. Among patients on DAPT, continuing the P2Y₁₂inhibitor in monotherapy (preferably ticagrelor) may be a reasonable strategy when a PCI was performed more than 3 months ago. Due to a lack of evidence, DAPT should not be discontinued for those who received a PCI less than 3 months ago.^{5 , 7}

If the patient requires antivirals, there is an interaction between lopinavir-ritonavir and clopidogrel and ticagrelor, and these medications should be avoided or platelet activity evaluated. Prasugrel can be administered with caution, unless there are contraindications. Interactions with intravenous antiplatelet agents such as cangrelor have not been reported.^{11 , 30 , 32}

Expert consensus recommends taking proactive measures or even discontinuing all antiplatelet therapy in patients with platelet counts < 100,000/μL and < 50,000/μL, respectively.⁷ There is, however, a more current recommendation that suggests switching to monotherapy if the count is < 50,000/μL and suspending therapy if the count is < 25,000/μL, always considering ischemic risk vs. bleeding risk.⁵

4.3. Thrombolytics

Both the American Heart Association and the European Society of Cardiology indicate the use of thrombolysis as the first option in suspected/confirmed COVID-19 patients with acute myocardial infarction and ST-segment elevation, both in centers without hemodynamic services and in those with hemodynamic services that have not made adequate preparations to avoid contaminating the team.^{5 , 7 , 44 - 47}

So far, there is no contraindication for using thrombolytics in this context, and their use should be based on the usual contraindications and should be individualized in situations of electrical or hemodynamic instability, disseminated intravascular coagulation, thrombocytopenia, bleeding and renal or hepatic failure.⁴⁸

It should be pointed out that differential diagnoses of ST-segment elevation should always be considered, such as myopericarditis, for which thrombolysis should be avoided.⁵

5. Final Considerations

Evidence about the interaction of COVID-19 with coagulation and platelet activation systems is still early. There is strong evidence that this pathway could be an important therapeutic target. However, more robust studies are still needed to determine the real importance of prothrombotic mechanisms and the best therapy for this group of patients.

Table 1 – General recommendations about COVID-19/antiplatelet agents and anticoagulants

Indication Class of recommendation Level of evidence

Drug association between antithrombotic therapies and medications used in the treatment of COVID-19

In patients using lopinavir-ritonavir, prasugrel should be the antiplatelet agent of choice IIB B

In patients using lopinavir-ritonavir, if prasugrel is contraindicated, clopidogrel should be used IIB B

In patients using lopinavir-ritonavir, if clopidogrel is used, platelet activity should be monitored IIB B

Ticagrelor should be discouraged in patients using lopinavir-ritonavir IIB B

In patients who are already using anticoagulants and will be using lopinavir-ritonavir, the anticoagulant must be replaced with the parenteral form (heparins) IIA B

In patients who are already using anticoagulants, avoid associating rivaroxaban or edoxaban with lopinavir-ritonavir III B

In patients who are already using anticoagulants with warfarin (and must continue this medication) and lopinavir-ritonavir, prothrombin time should be evaluated more frequently. IIA B

Remdesivir has no significant drug interaction with antiplatelet agents and anticoagulants IIA B

Corticosteroids have no significant drug interaction with antiplatelet agents and anticoagulants IIA B

Immunoglobulins and anti-interleukin-6 antibodies have no significant drug interaction with antiplatelet agents and anticoagulants IIB B

Hydroxychloroquine and chloroquine have no significant drug interaction with antiplatelet agents and anticoagulants IIB B

In patients using hydroxychloroquine or chloroquine, the QT interval should be monitored IA B

The use of anticoagulants in patients with COVID-19

Chemical prophylaxis for thromboembolic events should be performed for all inpatients IIA B

Full anticoagulation should be considered in special cases after assessing the risk/benefits, e.g., using the sepsis-induced coagulopathy score or D-dimer >6 normal IIB B

In patients who are already using anticoagulants, the medication should be continued whenever possible IIA B

Consider extending chemical prophylaxis for thromboembolic events up to 45 days after discharge for at-risk patients IIB B

The use of antiplatelet agents in patients with COVID-19

The medication patients with chronic coronary disease should be continued IIA C

In patients using dual antiplatelet therapy post-angioplasty (with a PCI more than 3 months ago) monotherapy may be considered, as long as the risk of bleeding and stent thrombosis is considered. IIA B

Indication	Class of recommendation	Level of evidence
Drug association between antithrombotic therapies and medications used in the treatment of COVID-19
In patients using lopinavir-ritonavir, prasugrel should be the antiplatelet agent of choice	IIB	B
In patients using lopinavir-ritonavir, if prasugrel is contraindicated, clopidogrel should be used	IIB	B
In patients using lopinavir-ritonavir, if clopidogrel is used, platelet activity should be monitored	IIB	B
Ticagrelor should be discouraged in patients using lopinavir-ritonavir	IIB	B
In patients who are already using anticoagulants and will be using lopinavir-ritonavir, the anticoagulant must be replaced with the parenteral form (heparins)	IIA	B
In patients who are already using anticoagulants, avoid associating rivaroxaban or edoxaban with lopinavir-ritonavir	III	B
In patients who are already using anticoagulants with warfarin (and must continue this medication) and lopinavir-ritonavir, prothrombin time should be evaluated more frequently.	IIA	B
Remdesivir has no significant drug interaction with antiplatelet agents and anticoagulants	IIA	B
Corticosteroids have no significant drug interaction with antiplatelet agents and anticoagulants	IIA	B
Immunoglobulins and anti-interleukin-6 antibodies have no significant drug interaction with antiplatelet agents and anticoagulants	IIB	B
Hydroxychloroquine and chloroquine have no significant drug interaction with antiplatelet agents and anticoagulants	IIB	B
In patients using hydroxychloroquine or chloroquine, the QT interval should be monitored	IA	B
The use of anticoagulants in patients with COVID-19
Chemical prophylaxis for thromboembolic events should be performed for all inpatients	IIA	B
Full anticoagulation should be considered in special cases after assessing the risk/benefits, e.g., using the sepsis-induced coagulopathy score or D-dimer >6 normal	IIB	B
In patients who are already using anticoagulants, the medication should be continued whenever possible	IIA	B
Consider extending chemical prophylaxis for thromboembolic events up to 45 days after discharge for at-risk patients	IIB	B
The use of antiplatelet agents in patients with COVID-19
The medication patients with chronic coronary disease should be continued	IIA	C
In patients using dual antiplatelet therapy post-angioplasty (with a PCI more than 3 months ago) monotherapy may be considered, as long as the risk of bleeding and stent thrombosis is considered.	IIA	B

Development: Study Group on Antithrombotics (Grupo de Estudos de Antitrombóticos – GEAT) of the Clinical Cardiology Department (Departamento de Cardiologia Clínica – DCC) of the Brazilian Society of Cardiology (Sociedade Brasileira de Cardiologia – SBC)

Norms and Guidelines Council: Brivaldo Markman Filho, Antonio Carlos Sobral Sousa, Aurora Felice Castro Issa, Bruno Ramos Nascimento, Harry Correa Filho, Marcelo Luiz Campos Vieira

Norms and Guidelines Coordinator: Brivaldo Markman Filho

How to cite this Statement:

Soeiro AM, Leal TCAT, Pereira MP, Lima EG, Figueiredo ACBS, Petriz JLF, et al. Position Statement on the Use of Antiplatelet Agents and Anticoagulants in Patients Infected with the New Coronavirus (COVID-19) – 2020. Arq Bras Cardiol. 2020; 115(2):292-301.

Nota: These statements are for information purposes and should not replace the clinical judgment of a physician, who must ultimately determine the appropriate treatment for each patient.

Declaração de potencial conflito de interesses dos autores/colaboradores do Posicionamento do Departamento de Ergometria, Exercício, Cardiologia Nuclear e Reabilitação Cardiovascular (DERC/SBC) sobre a Atuação Médica em suas Áreas Durante a Pandemia por COVID-19 Se nos últimos 3 anos o autor/colaborador do Posicionamento:
Nomes Integrantes do Posicionamento	Participou de estudos clínicos e/ou experimentais subvencionados pela indústria farmacêutica ou de equipamentos relacionados ao posicionamento em questão	Foi palestrante em eventos ou atividades patrocinadas pela indústria relacionados ao posicionamento em questão	Foi (é) membro do conselho consultivo ou diretivo da indústria farmacêutica ou de equipamentos	Participou de comitês normativos de estudos científicos patrocinados pela indústria	Recebeu auxílio pessoal ou institucional da indústria	Elaborou textos científicos em periódicos patrocinados pela indústria	Tem ações da indústria
Antônio Carlos Avanza Jr.	Não	Não	Não	Não	Não	Não	Não
Carlos Alberto Cordeiro Hossri	Não	Não	Não	Não	Não	Não	Não
Carlos Alberto Cyrillo Sellera	Não	Não	Não	Não	Não	Não	Não
Gabriel Blacher Grossman	Não	Não	Não	Não	Não	Não	Não
Lara Terra F. Carreira	Não	Não	Não	Não	Não	Não	Não
Luiz Eduardo Fonteles Ritt	Não	Não	Não	Não	Não	Não	Não
Luiz Eduardo Mastrocola	Não	Não	Não	Não	Não	Não	Não
Mauricio Batista Nunes	Não	Não	Não	Não	Não	Não	Não
Mauricio Milani	Não	Não	Não	Não	Não	Não	Não
Nabil Ghorayeb	Não	Não	Não	Não	Não	Não	Não
Odilon Gariglio Alvarenga de Freitas	Não	Não	Não	Não	Não	Não	Não
Pedro Ferreira de Albuquerque	Não	Não	Não	Não	Não	Não	Não
Romeu Sergio Meneghelo	Não	Não	Não	Não	Não	Não	Não
Salvador Manoel Serra	Não	Não	Não	Não	Não	Não	Não
Tales de Carvalho	Não	Não	Não	Não	Não	Não	Não
William Azem Chalela	Não	Não	Não	Não	Não	Não	Não

Declaration of potential conflict of interests of authors/collaborators of the Position Statement of the Brazilian Society of Cardiology Department of Exercise Testing, Sports Exercise, Nuclear Cardiology, and Cardiovascular Rehabilitation (DERC/SBC) on Activities Within its Scope of Practice During the COVID-19 Pandemic If, within the last 3 years, the author/collaborator of the statement:
Names of statement collaborators	Participated in clinical and/or experimental studies sponsored by pharmaceutical or equipment companies related to this statement	Spoke at events or activities sponsored by industry related to this statement	Was (is) a member of a board of advisors or a board of directors of a pharmaceutical or equipment industry	Participated in normative committees of scientific research sponsored by industry	Received personal or institutional funding from industry	Wrote scientific papers in journals sponsored by industry	Owns stocks in industry
Antônio Carlos Avanza Jr.	No	No	No	No	No	No	No
Carlos Alberto Cordeiro Hossri	No	No	No	No	No	No	No
Carlos Alberto Cyrillo Sellera	No	No	No	No	No	No	No
Gabriel Blacher Grossman	No	No	No	No	No	No	No
Lara Terra F. Carreira	No	No	No	No	No	No	No
Luiz Eduardo Fonteles Ritt	No	No	No	No	No	No	No
Luiz Eduardo Mastrocola	No	No	No	No	No	No	No
Mauricio Batista Nunes	No	No	No	No	No	No	No
Mauricio Milani	No	No	No	No	No	No	No
Nabil Ghorayeb	No	No	No	No	No	No	No
Odilon Gariglio Alvarenga de Freitas	No	No	No	No	No	No	No
Pedro Ferreira de Albuquerque	No	No	No	No	No	No	No
Romeu Sergio Meneghelo	No	No	No	No	No	No	No
Salvador Manoel Serra	No	No	No	No	No	No	No
Tales de Carvalho	No	No	No	No	No	No	No
William Azem Chalela	No	No	No	No	No	No	No