Arq Bras Cardiol abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC FpVkP7zLW8QpxzsSrc3TtCb S0066-782X2020000900273 abc.20200372 10.36660/abc.20200372 Comunicação Breve Biomarcadores de Lesão Miocárdica e Complicações Cardíacas Associadas à Mortalidade em Pacientes com COVID-19 0000-0001-8779-0727 Martins-Filho Paulo Ricardo 1 0000-0002-4884-3379 Barreto-Filho José Augusto Soares 1 2 0000-0003-0194-7397 Santos Victor Santana 3 Universidade Federal de Sergipe Aracaju SE Brasil Universidade Federal de Sergipe, Aracaju, SE - Brasil Fundação São Lucas Centro de Ensino e Pesquisa Aracaju SE Brasil Fundação São Lucas - Centro de Ensino e Pesquisa, Aracaju, SE - Brasil Universidade Federal de Alagoas Campus Arapiraca Arapiraca Al Brasil Universidade Federal de Alagoas – Campus Arapiraca, Arapiraca, Al – Brasil Correspondência: Paulo Ricardo Martins-Filho • Universidade Federal de Sergipe - Hospital Universitário, Rua Claudio Batista, s/n. CEP 49060-108, Aracaju, SE – Brasil E-mail: saqmartins@hotmail.com

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa: Martins-Filho PR, Santos VS; Obtenção de dados e Análise estatística: Martins-Filho PR; Análise e interpretação dos dados, Redação do manuscrito e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Martins-Filho PR, Barreto-Filho JAS, Santos VS.

Potencial conflito de interesses

Os autores declaram não haver conflito de interesses pertinentes.

 28 08 2020 08 2020 115 2 273 277 28 4 2020 22 05 2020 03 06 2020 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License, which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Resumo Fundamento

O SARS-CoV-2 é um vírus de RNA emergente associado à doença respiratória aguda grave conhecida como COVID-19. Embora a COVID-19 seja predominantemente uma doença pulmonar, alguns pacientes apresentam graves danos cardiovasculares. Realizamos uma síntese de evidências quantitativas de dados clínicos, biomarcadores de lesão miocárdica e complicações cardíacas associadas ao óbito hospitalar em pacientes com COVID-19.

 Métodos

Buscamos nas bases de dados PubMed, Embase e Google Scholar para identificar estudos que comparassem dados clínicos, biomarcadores de lesão miocárdica e complicações cardíacas entre pacientes sobreviventes e não sobreviventes da COVID-19. Os tamanhos dos efeitos foram apresentados como diferença média ou diferença média padronizada para variáveis contínuas e razão de risco para variáveis dicotômicas, com intervalos de confiança de 95%. Foi utilizado um modelo de efeitos aleatórios para agrupar os resultados.

 Resultados

Foram incluídos seis estudos retrospectivos que relataram dados de 1.141 pacientes (832 sobreviventes e 309 não sobreviventes). Verificamos que condições cardiovasculares subjacentes; elevação de troponina cardíaca I de alta sensibilidade; N-terminal do pró-hormônio do peptídeo natriurético do tipo B e creatina quinase-MB; e complicações cardíacas foram associadas ao aumento do risco de óbito em pacientes com infecção por SARS-CoV-2.

 Conclusões

A confirmação de que condições cardiovasculares subjacentes, elevação de biomarcadores de lesão miocárdica durante a infecção por COVID-19 e descompensação cardiovascular aguda são preditores de mortalidade na infecção por SARS-CoV-2 deve incentivar novas pesquisas para esclarecer possíveis mecanismos e testar tratamentos adequados. (Arq Bras Cardiol. 2020; 115(2):273-277)

 Coronavírus COVID-19 SARS-CoV-2 Mortalidade Introdução

O coronavírus 2, da síndrome respiratória aguda grave 2 (SARS-CoV-2), é um novo coronavírus que causa uma doença infecciosa emergente com envolvimento pulmonar notável, conhecida como COVID-19. Além da hipótese de que pacientes cardíacos são mais suscetíveis à infecção por COVID-19 por desregulação dos receptores ACE2, relatos individuais preliminares têm demonstrado que pacientes com doença cardiovascular prévia apresentam maior risco de desfechos adversos. Além disso, pacientes que apresentam qualquer marcador clínico ou biológico de envolvimento cardíaco agudo durante a infecção por COVID-19 têm menor probabilidade de sobreviver.1

Embora o envolvimento cardíaco agudo, seja clínico ou revelado por biomarcadores, tenha sido descrito como uma condição comum entre pacientes hospitalizados por COVID-19, e esteja associado a um maior risco de óbito hospitalar,2 as evidências atualmente disponíveis são baseadas em estudos individuais com dados potencialmente sobrepostos.3 Portanto, uma síntese de evidências pode ajudar a confirmar esses achados. Neste estudo, realizamos uma síntese de evidências quantitativas de dados clínicos, biomarcadores de lesão miocárdica e complicações cardíacas associadas ao óbito hospitalar em pacientes com COVID-19.

 Métodos

Esta revisão sistemática e metanálise foram conduzidas de acordo com as diretrizes de Itens de Relatório Preferidos para Revisões Sistemáticas e Meta-Análises (PRISMA).4 Em vista da necessidade urgente para esta revisão, registro de PROSPERO não foi solicitado.

Buscamos nas bases de dados PubMed, Embase e Google Scholar identificar estudos que comparassem dados clínicos, biomarcadores de lesão miocárdica e complicações cardíacas entre pacientes sobreviventes e não sobreviventes da COVID-19. Incluímos apenas os estudos com dados clínicos que relataram, no mínimo, as concentrações de troponina cardíaca I de alta sensibilidade (TnI-as). Considerou-se que os pacientes apresentavam lesão miocárdica aguda quando os níveis séricos de TnI-as estavam acima do limite superior de referência (LSR) do percentil 99. Insuficiência cardíaca foi definida quando o nível sérico de N-terminal do pró-hormônio do peptídeo natriurético do tipo B (NT-proBNP) excedia a faixa normal, e na presença de sintomas associados, como dispneia, ortopneia e edema nos membros inferiores. A arritmia foi definida como taquicardia ventricular rápida, com duração superior a 30 segundos, induzindo instabilidade hemodinâmica e/ou fibrilação ventricular, e bradicardia clinicamente significativa na eletrocardiografia. Nós excluímos as publicações com relatos potencialmente sobrepostos baseados na coleção de dados e localização, bem como estudos nos quais a extração dos dados não foi possível. No caso de dados potencialmente sobrepostos, nós selecionamos o estudo com as informações mais completas.

Os relatos foram selecionados em duas etapas, triagem de títulos e resumos e subsequente obtenção e triagem dos artigos em texto completo. Foram realizadas as buscas entre 1º de janeiro de 2020 e 14 de abril de 2020, sem restrições de idioma. As listas de referências de todos os estudos e revisões elegíveis também foram avaliadas para identificar estudos adicionais para inclusão. Foram utilizados os seguintes termos de pesquisa: “COVID-19”, “SARS-CoV-2” e “coronavírus”. Todos os relatos de COVID-19, independentemente do tema cardiovascular, foram revisados.

Os dados das publicações foram extraídos por dois autores e verificados quanto à precisão. O nosso resultado de interesse foi o óbito hospitalar. Foram consideradas variáveis independentes os dados clínicos (idade, sexo e comorbidades existentes), biomarcadores de lesões miocárdicas (TnI-as, NT-proBNP e creatina quinase-MB [CK-MB]) e complicações cardíacas (lesão cardíaca aguda, insuficiência cardíaca e arritmias).

A Ferramenta de Avaliação de Qualidade de Estudos de Coorte e Transversais Observacionais dos Institutos Nacionais da Saúde dos EUA (https://www.nhlbi.nih.gov/health-topics/study-quality-assessment-tools) foi utilizada para avaliar a qualidade de cada estudo. Esta ferramenta é composta por 14 itens que avaliam a representatividade e seleção da amostra, a descrição e a mensuração da exposição, o acompanhamento dos participantes e o tratamento das variáveis confundidoras. Os achados foram discutidos qualitativamente. As discordâncias foram resolvidas por discussão.

Os tamanhos dos efeitos foram apresentados como diferença média (DM) ou diferença média padronizada (DMP) para variáveis contínuas e como razão de risco (RR) para variáveis dicotômicas, com intervalos de confiança (IC) de 95%. Para calcular DM e DMP, as médias e os desvios padrões (DP) dos biomarcadores de lesão miocárdica foram obtidos de cada estudo. Se as médias e os DP não foram diretamente relatados na publicação, foram utilizados métodos indiretos de extrair estimativas.5 , 6 Quando os dados não foram apresentados em tabelas ou no texto e não foi possível entrar em contato com os autores, os dados foram extraídos usando o software de digitalização de gráficos WebPlotDigitizer (disponível em http://arohatgi.info/WebPlotDigitizer). Nem todos os estudos relataram dados sobre todas as variáveis preditoras, e a análise agrupada foi estimada a partir dos dados disponíveis para cada variável.

Foi utilizado um modelo de efeitos aleatórios para agrupar os resultados, e p <0,05 bicaudal foi usado para determinar a significância. A classificação de Cohen foi utilizada para interpretar a magnitude do tamanho do efeito dos biomarcadores de lesão miocárdica. DMP > 0,8 foi considerada de grande tamanho de efeito. A heterogeneidade estatística foi quantificada pelo índice I2 , e potencial viés de publicação foi analisado para TnI-as, utilizando o teste de regressão de Egger e inspeção visual de gráficos de funil. Devido ao número pequeno de estudos que relataram dados para NT-proBNP e CK-MB, a análise de viés de publicação não foi realizada para estes. As análises foram realizadas utilizando Review Manager 5.3 (Cochrane IMS, Copenhague, Dinamarca).

 Resultados

Após a triagem de 8.091 títulos e resumos, 31 artigos foram avaliados em texto completo para elegibilidade. Foram excluídos 25 estudos, dos quais sete foram por causa de dados potencialmente sobrepostos. Foram incluídos seis estudos retrospectivos,1 , 7 - 11 fornecendo dados de 1.141 pacientes (633 de sexo masculino e 508 de sexo feminino), com infecção confirmada por SARS-CoV-2, 832 sobreviventes e 309 não sobreviventes. A Tabela 1 mostra os detalhes dos estudos incluídos.

Características dos estudos incluídos e dados clínicos de pacientes com COVID-19, incluindo óbitos hospitalares
Autores Desenho Localização Coleção de dados Tamanho da amostra Idade* Sexo Óbitos hospitalares Sobreviventes
Masculino Feminino
Zhou et al, 20201 Coorte retrospectiva Jinyintan Hospital and Wuhan Pulmonary Hospital Dez 29, 2019 a Jan 31, 2020 191 56,3 (15,6) 119 72 54 137
Cao et al, 20207 Coorte retrospectiva Zhongnan Hospital of Wuhan University Jan 3, 2020 a Fev 1, 2020 102 52,7 (22,2) 53 49 17 85
Chen et al, 20208 Coorte retrospectiva Tongji Medical College of Wuhan Jan 13, 2020 a Fev 28, 2020 274 58,7 (19,3) 171 103 113 161
Guo et al, 20209 Coorte retrospectiva Seventh Hospital of Wuhan Jan 23, 2020 a Fev 23, 2020 187 58,5 (14,7) 91 96 43 144
Wang et al, 202010 Coorte retrospectiva Renmin Hospital of Wuhan University Jan 1, 2020 a Fev 6, 2020 339 70,0 (8,2) 166 173 65 274
Zhang et al, 202011 Coorte retrospectiva Wuhan No.1 Hospital Dez 25, 2019 a Fev 15, 2020 48 70,6 (13,4) 33 15 17 31

*Dados relatados como média e desvio padrão.

O risco de viés dos estudos é mostrado na e-Tabela 1 no conteúdo digital suplementar. Todos os estudos tinham objetivos e critérios de elegibilidade claramente definidos, recrutaram sujeitos da mesma população e descreveram as definições dos fatores de exposição e dos desfechos. No entanto, os estudos não foram capazes de determinar se o tamanho da amostra era representativo da população. Além disso, nenhum dos estudos realizou análise para ajuste de fatores de confusão.

Os resultados da metanálise mostraram diferenças na idade entre os grupos. Não sobreviventes de COVID-19 eram mais velhos em comparação com os sobreviventes (DM = 14,3 anos, IC 95% 9,2 a 19,4). Sexo masculino (RR = 1,3, IC 95% 1,2 a 1,4), a presença de hipertensão existente (RR = 1,7, IC 95% 1,2 a 2,4) e doença cardiovascular (RR = 3,3, IC 95% 1,4 a 7,8) também foram associados ao aumento do risco de mortalidade.

A metanálise dos biomarcadores de lesão miocárdica demonstraram um grande aumento de TnI-as (DMP = 1,0, IC 95% 0,8 a 1,2), NT-proBNP (DMP = 1,1, IC 95% 0,7 a 1,4) e CK-MB (DMP = 1,0, IC 95% 0,2 a 1,8) em pacientes não sobreviventes. Valores elevados de TnI-as acima do LSR do percentil 99 foram associados a um aumento de 8 vezes no risco de óbito hospitalar (RR = 8,0, IC 95% 2,2 a 28,5). Não foram observadas evidências de vieses de publicação substancial para TnI-as. Foi verificado que as complicações cardíacas, incluindo lesão cardíaca aguda (RR = 8,9, IC 95% 4,2 a 19,3), insuficiência cardíaca (RR = 5,1, IC 95% 2,5 a 10,7) e arritmias (RR = 4,9, IC 95% 1,2 a 10,9) eram fatores de risco para óbito relacionado à COVID-19. Comparações de dados clínicos, biomarcadores da lesão miocárdica e complicações cardíacas entre não sobreviventes e sobreviventes da COVID-19 são exibidas na Tabela 2 . Os gráficos de floresta e os gráficos de funil são apresentados no conteúdo digital suplementar (e-Figuras 1 – 3).

Comparação de dados clínicos, biomarcadores da lesão miocárdica e complicações cardíacas entre não sobreviventes e sobreviventes da COVID-19
Parâmetro DM (IC 95%) entre sobreviventes e não sobreviventes DMP (IC 95%) entre sobreviventes e não sobreviventes RR (IC 95%) Valor de p I2
Clínicos
Idade, anos 14,3 (9,2 a 19,4) - - < 0,001 88%
Masculino - - 1,3 (1,2 a 1,4) < 0,001 0%
Comorbidades
Hipertensão - - 1,7 (1,2 a 2,4) 0,001 74%
Doença cardiovascular - - 3,3 (1,4 a 7,7) 0,005 70%
Biomarcadores de lesão miocárdica
TnI-as - 1,0 (0,8 a 1,2) - < 0,001 42%
TnI-as (> percentil 99) - - 8,0 (2,2 a 28,5) 0,001 93%
NT-proBNP - 1,1 (0,7 a 1,4) - < 0,001 50%
CK-MB - 1,0 (0,2 a 1,8) - 0,010 81%
Complicações cardíacas
Lesão cardíaca aguda - - 8,9 (4,2 a 19,1) < 0,001 79%
Insuficiência cardíaca - - 5,1 (2,5 a 10,7) < 0,001 75%
Arritmias - - 4,9 (1,2 a 19,0) 0,020 85%

DM: diferença média; DMP: diferença média padronizada; RR: razão de risco; IC: intervalo de confiança. Resultados positivos para DMP indicam níveis aumentados de biomarcadores em pacientes não sobreviventes.

Discussão

A vigilância de eventos cardiovasculares associados à COVID-19 parece bem justificada.12 Este estudo confirma e quantifica melhor a associação de biomarcadores da lesão miocárdica e/ou complicações cardíacas agudas com o óbito hospitalar em pacientes com COVID-19. No entanto, ainda não está claro se o envolvimento cardíaco agudo é provocado principalmente pela SARS-CoV-2 ou se é um envolvimento cardíaco multifatorial inespecífico de uma infecção sistêmica grave.13 Tem sido proposto que o SARS-CoV-2 possa induzir a lesão cardíaca por múltiplos mecanismos, incluindo invasão viral direta de cardiomiócitos e subsequente miocardite, uma vez que partículas virais têm sido identificadas nas células do miocárdio.14 Porém, alterações na TnI ao longo do tempo e a ausência de sinais típicos na ecocardiografia e no ECG em pacientes com COVID-19 sugeriram que a lesão miocárdica em pacientes com COVID-19 esteja mais provavelmente relacionada às consequências sistêmicas da doença.15

Outros mecanismos plausíveis que têm sido sugeridos para explicar a elevação da troponina nesse cenário incluem infarto do miocárdio tipo 1 e, principalmente, tipo 2 devido à síndrome do desconforto respiratório agudo, sepse, tempestade de citocinas e até síndrome de Takotsubo.16 Portanto, a infecção por SARS-CoV-2 pode induzir novas lesões cardíacas e/ou atuar como um fator precipitante para agravar as doenças cardiovasculares subjacentes e levar ao óbito.

Nesta metanálise, analisamos biomarcadores bem estabelecidos para o diagnóstico de lesão miocárdica e a previsão de desfechos. A elevação de TnI-as, NT-proBNP e CK-MB foi associada ao aumento do risco de óbito em pacientes com infecção por SARS-CoV-2.

O manejo de pacientes com biomarcadores de lesão miocárdica e descompensação cardiovascular aguda é principalmente baseado em cuidados de suporte e abordagem individualizada para melhor orientar o tratamento. Infelizmente, não temos evidências para orientar o uso adequado de agentes antiplaquetários, anticoagulantes, betabloqueadores, inibidores da ECA e estatinas neste cenário crítico, e devemos adaptar o conhecimento atual.17 Por exemplo, foi recentemente sugerido que os inibidores do sistema renina-angiotensina-aldosterona possam ser deletérios ou benéficos para pacientes com COVID-19,18 mas ainda não temos as evidências definitivas para esta decisão.

Os achados deste estudo devem ser tratados com cautela. Suas limitações principais são as seguintes: (1) Os estudos são limitados a uma única região e isto reduziu a nossa capacidade de verificar possível variabilidade populacional; (2) houve heterogeneidade moderada a alta entre os estudos e (3) os estudos não realizaram análise para ajuste de fatores confundidores e seus resultados foram baseados em modelos univariados padrões.

 Conclusões

Esta metanálise confirma que as condições cardiovasculares subjacentes, a elevação dos biomarcadores da lesão miocárdica durante a infecção por COVID-19 e a descompensação cardiovascular aguda são preditores de mortalidade na infecção por SARS-CoV-2. Estudos futuros são necessários para esclarecer os possíveis mecanismos de lesão cardiovascular e testar tratamentos adequados.

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Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Aprovação ética e consentimento informado

Este artigo não contém estudos com humanos ou animais realizados por nenhum dos autores.

Fontes de financiamento

O presente estudo não contou com fontes de financiamento externas.

 Brief Communication Myocardial Injury Biomarkers and Cardiac Complications Associated with Mortality in Patients with COVID-19 0000-0001-8779-0727 Martins-Filho Paulo Ricardo 1 0000-0002-4884-3379 Barreto-Filho José Augusto Soares 1 2 0000-0003-0194-7397 Santos Victor Santana 3 Brazil Universidade Federal de Sergipe, Aracaju, SE - Brazil Brazil Fundação São Lucas - Centro de Ensino e Pesquisa, Aracaju, SE - Brazil Brazil Universidade Federal de Alagoas – Campus Arapiraca, Arapiraca, Al – Brazil Mailing Address: Paulo Ricardo Martins-Filho • Universidade Federal de Sergipe - Hospital Universitário, Rua Claudio Batista, s/n. CEP 49060-108, Aracaju, SE – Brazil E-mail: saqmartins@hotmail.com

Author contributions

Conception and design of the research: Martins-Filho PR, Santos VS; Data acquisition and Statistical analysis: Martins-Filho PR; Analysis and interpretation of the data, Writing of the manuscript and Critical revision of the manuscript for intellectual content: Martins-Filho PR, Barreto-Filho JAS, Santos VS.

Potential Conflict of Interest

The authors report no conflict of interest concerning the materials and methods used in this study or the findings specified in this paper.

 Abstract Background

SARS-CoV-2 is an emerging RNA virus associated with a severe acute respiratory disease known as COVID-19. Although COVID-19 is predominantly a pulmonary disease, some patients have severe cardiovascular damage. We performed a quantitative evidence synthesis of clinical data, myocardial injury biomarkers, and cardiac complications associated with in-hospital death in patients with COVID-19.

 Methods

We searched the databases PubMed, Embase, and Google Scholar to identify studies comparing clinical data, myocardial injury biomarkers, and cardiac complications between non-survivors and survivors of COVID-19. Effect sizes were reported as mean difference or standardized mean difference for continuous variables and risk ratio for dichotomous variables with 95% confidence intervals. A random effects model was used to pool the results.

 Results

Six retrospective studies reporting data from 1,141 patients (832 survivors and 309 non-survivors) were included. We found that underlying cardiovascular conditions; elevation of high-sensitivity cardiac troponin I, N-terminal pro-B-type natriuretic peptide, and creatine kinase-MB; and cardiac complications were associated with increased risk of death for patients with SARS-CoV-2 infection.

 Conclusions

The confirmation that underlying cardiovascular conditions, elevation of myocardial injury biomarkers during COVID-19 infection, and acute cardiovascular decompensation are predictors for mortality in SARS-CoV-2 infection must encourage new research to clarify potential mechanisms and test appropriate treatments. (Arq Bras Cardiol. 2020; 115(2):273-277)

 Coronavirus COVID-19 SARS-CoV-2 Mortality Introduction

Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) is a novel coronavirus that leads to an emerging infectious disease with remarkable pulmonary involvement, known as COVID-19. In addition to the hypothesis that cardiac patients are more susceptible to COVID-19 infection via ACE2 receptor dysregulation, preliminary individual reports have shown that patients with previous cardiovascular disease are at a higher risk of adverse outcomes. Moreover, patients who present any clinical or biological marker of acute cardiac involvement during COVID-19 infection are less likely to survive.1

Although acute cardiac involvement, whether clinical or revealed by biomarkers, has been described as a common condition among patients hospitalized with COVID-19, and it is associated with a higher risk of in-hospital death,2 current available evidence is based on individual studies with potentially overlapping data.3 Therefore, a synthesis of evidence can help confirm these findings. In this study, we performed a quantitative evidence synthesis of clinical data, myocardial injury biomarkers, and cardiac complications associated with in-hospital death in patients with COVID-19.

 Methods

This systematic review and meta-analysis was conducted in accordance with the Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) guidelines.4 Given the urgent need for this review, PROSPERO registration was not sought.

We searched the databases PubMed, Embase, and Google Scholar to identify studies comparing clinical data, myocardial injury biomarkers, and cardiac complications between non-survivors and survivors of COVID-19. We included only studies with clinical data that provided, at least, concentrations of high-sensitivity cardiac troponin I (hs-cTnI). Patients were considered to have acute myocardial injury if serum levels of hs-cTnI were above the 99thpercentile upper reference limit (URL). Heart failure was defined when the serum level of N-terminal pro-B-type natriuretic peptide (NT-proBNP) exceeded the normal range and in the presence of associated symptoms, such as dyspnea, orthopnea, and lower extremity edema. Arrhythmia was defined as rapid ventricular tachycardia lasting more than 30 seconds, inducing hemodynamic instability and/or ventricular fibrillation, and clinically significant bradycardia on electrocardiography. We excluded publications with potentially overlapping reports based on data collection and setting and studies from which data extraction was not possible. In the event of potentially overlapping data, we selected the study with the most complete information.

Reports were screened in two stages, screening of titles and abstracts followed by the retrieval and screening of full-text articles. Searches were performed from January 1, 2020 to April 14, 2020, without language restrictions. The reference lists of all eligible studies and reviews were also evaluated to identify additional studies for inclusion. The following search terms were used: “COVID-19”, “SARS-CoV-2”, and “coronavirus”. All COVID-19 reports, irrespective of cardiovascular topic, were reviewed.

Data from publications were extracted by two authors and crosschecked for accuracy. Our outcome of interest was in-hospital death. Clinical data (age, sex, and existing comorbidities), myocardial injury biomarkers (hs-cTnI, NT-proBNP, and creatine kinase-MB [CK-MB]), and cardiac complications (acute cardiac injury, heart failure, and arrhythmias) were considered independent variables.

The Quality Assessment Tool for Observational Cohort and Cross-Sectional Studies of the National Institutes of Health (https://www.nhlbi.nih.gov/health-topics/study-quality-assessment-tools) was used to grade the quality of each study. This tool is composed of 14 items that evaluate the representativeness and selection of the sample, description and measurement of exposure, follow-up of participants, and treatment of confounding factors. The findings were discussed qualitatively. Disagreements were resolved by discussion.

Effect sizes were reported as mean difference (MD) or standardized mean difference (SMD) for continuous variables and risk ratio (RR) for dichotomous variables with 95% confidence intervals (CI). To calculate MD and SMD, means and standard deviations (SD) of myocardial injury biomarkers were obtained for each study. If the means and SD were not directly reported in the publication, indirect methods of extracting estimates were used.5 , 6 When data were not presented in tables or in the text and the authors could not be reached, data were extracted using WebPlotDigitizer graph digitization software (available at http://arohatgi.info/WebPlotDigitizer). Not all studies reported data on all predictor variables, and the pooled analysis was estimated from the data available for each variable.

A random effects model was used to pool the results, and 2-tailed p < 0.05 was used to determine significance. Cohen’s classification was used to interpret magnitude of the effect size for myocardial injury biomarkers. SMD > 0.8 was considered a large effect size. Statistical heterogeneity was quantified by the I2 index, and potential for publication bias was analyzed for hs-cTnI using Egger’s regression test and visual inspection of funnel plots. Because of the small number of studies reporting data for NT-proBNP and CK-MB, analysis of publication bias was not performed. Analyses were conducted using Review Manager 5.3 (Cochrane IMS, Copenhagen, Denmark).

 Results

After screening 8,091 titles and abstracts, 31 full-text articles were assessed for eligibility and 25 studies were excluded, seven of which were due to potentially overlapping data. Six retrospective studies1 , 7 - 11 were included, providing data from 1,141 patients (633 male and 508 female) with confirmed SARS-CoV-2 infection, 832 survivors and 309 non-survivors. Details of included studies are shown in Table 1 .

Characteristics of included studies and clinical data of patients with COVID-19, including in-hospital deaths
Authors Design Setting Data collection Sample size Age* Sex In-hospital deaths Survivors
Male Female
Zhou et al, 20201 Retrospective cohort Jinyintan Hospital and Wuhan Pulmonary Hospital Dec 29, 2019 to Jan 31, 2020 191 56.3 (15.6) 119 72 54 137
Cao et al, 20207 Retrospective cohort Zhongnan Hospital of Wuhan University Jan 3, 2020 to Feb 1, 2020 102 52.7 (22.2) 53 49 17 85
Chen et al, 20208 Retrospective cohort Tongji Medical College of Wuhan Jan 13, 2020 to Feb 28, 2020 274 58.7 (19.3) 171 103 113 161
Guo et al, 20209 Retrospective cohort Seventh Hospital of Wuhan Jan 23, 2020 to Feb 23, 2020 187 58.5 (14.7) 91 96 43 144
Wang et al, 202010 Retrospective cohort Renmin Hospital of Wuhan University Jan 1, 2020 to Feb 6, 2020 339 70.0 (8.2) 166 173 65 274
Zhang et al, 202011 Retrospective cohort Wuhan No.1 Hospital Dec 25, 2019 to Feb 15, 2020 48 70.6 (13.4) 33 15 17 31

*Data reported in mean and standard deviation.

The risk of bias of the studies is showed in e-Table 1 in the supplemental digital content. All studies had clear objectives and eligibility criteria, recruited subjects from the same population, and described the definitions of exposure factors and outcomes. However, studies have not been able to determine whether the sample size was representative for the population. In addition, none of the studies performed analysis for adjustment of confounding factors.

Results of meta-analysis showed differences in age between groups. Non-survivors of COVID-19 were older compared to survivors (MD = 14.3 years, 95% CI 9.2 to 19.4). Male sex (RR = 1.3, 95% CI 1.2 to 1.4), the presence of existing hypertension (RR = 1.7, 95% CI 1.2 to 2.4), and cardiovascular disease (RR = 3.3, 95% CI 1.4 to 7.8) were also associated with increased risk of mortality.

The meta-analysis of myocardial injury biomarkers showed a large increase in hs-cTnI (SMD = 1.0, 95% CI 0.8 to 1.2), NT-proBNP (SMD = 1.1, 95% CI 0.7 to 1.4), and CK-MB (SMD = 1.0, 95% CI 0.2 to 1.8) in non-survivor patients. Elevated hs-cTnI values above the 99thpercentile URL were associated with 8-fold increase in the risk of in-hospital death (RR = 8.0, 95% CI 2.2 to 28.5). No evidence of substantial publication bias was observed for hs-cTnI. Cardiac complications, including acute cardiac injury (RR = 8.9, 95% CI 4.2 to 19.3), heart failure (RR = 5.1, 95% CI 2.5 to 10.7), and arrhythmias (RR= 4.9, 95% CI 1.2 to 10.9) were found to be risk factors for COVID-19 related death. Comparisons of clinical data, myocardial injury biomarkers, and cardiac complications between non-survivors and survivors of COVID-19 are displayed in Table 2 . Forest plots and funnel plots are shown in the supplemental digital content (e-Figures 1 – 3).

Comparison of clinical data, myocardial injury biomarkers, and cardiac complications between non-survivors and survivors of COVID-19
Parameter MD (95% CI) between non-survivors and survivors SMD (95% CI) between non-survivors and survivors RR (95% CI) p value I2
Clinical
Age, years 14.3 (9.2 to 19.4) - - < 0.001 88%
Male - - 1.3 (1.2 to 1.4) < 0.001 0%
Comorbidities
Hypertension - - 1.7 (1.2 to 2.4) 0.001 74%
Cardiovascular disease - - 3.3 (1.4 to 7.7) 0.005 70%
Myocardial injury biomarkers
hs-cTnI - 1.0 (0.8 to 1.2) - < 0.001 42%
hs-cTnI (> 99th percentile) - - 8.0 (2.2 to 28.5) 0.001 93%
NT-proBNP - 1.1 (0.7 to 1.4) - < 0.001 50%
CK-MB - 1.0 (0.2 to 1.8) - 0.010 81%
Cardiac complications
Acute cardiac injury - - 8.9 (4.2 to 19.1) < 0.001 79%
Heart failure - - 5.1 (2.5 to 10.7) < 0.001 75%
Arrhythmias - - 4.9 (1.2 to 19.0) 0.020 85%

MD: mean difference; SMD: standardized mean difference; RR: risk ratio; CI: confidence interval. Positive results for SMD indicate increased levels of biomarkers in non-survivor patients.

Discussion

Surveillance of cardiovascular events associated with COVID-19 seems very warranted.12 This study confirms and better quantifies the association between myocardial injury biomarkers and/or acute cardiac complications with in-hospital death in patients with COVID-19. However, it remains unclear whether acute cardiac involvement is primarily provoked by SARS-CoV-2 or whether it is a multifactorial non-specific cardiac involvement of a severe systemic infection.13 It has been proposed that SARS-CoV-2 may lead to cardiac injury via multiple mechanisms including direct viral invasion of cardiomyocytes and subsequent myocarditis, since viral particles have been identified in myocardial cells.14 However, changes in cTnI over time and the absence of typical signs on echocardiography and ECG in patients with COVID-19 have suggested that myocardial injury in patients with COVID-19 is more likely related to systemic consequences of disease.15

Other plausible mechanisms that have been suggested to explain troponin elevation in this scenario include type 1 and, mainly, type 2 myocardial infarction due to acute respiratory distress syndrome, sepsis, cytokine storm, and even Takotsubo syndrome.16 Therefore, SARS-CoV-2 infection may either induce new cardiac injuries and/or act as a precipitating factor to worsen underlying cardiovascular diseases and lead to death.

In this meta-analysis, we analyzed well-established biomarkers for myocardial injury diagnosis and outcome prediction. Elevation of hs-cTnI, NT-proBNP, and CK-MB were associated with increased risk of death in patients with SARS-CoV-2 infection.

Management of patients with myocardial injury biomarkers and acute cardiovascular decompensation is primarily based on supportive care and individualized approach to better guide treatment. Unfortunately, we do not have evidence to guide the proper use of antiplatelet agents, anticoagulants, β-blockers, ACE inhibitors, and statins in this critical scenario, and we must adapt the current knowledge.17 For instance, it has recently been suggested that renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors could be deleterious or beneficial for patients with COVID-19,18 but we lack definitive evidence for this decision.

The findings of this study should be treated with caution. Its main limitations include the following: (1) Studies are limited to a single region and this has reduced our ability to verify possible population variability; (2) there was a moderate to high between-study heterogeneity, and (3) studies did not perform analysis for adjustment of confounding factors and their results were based on standard univariate models.

 Conclusions

This meta-analysis confirms that underlying cardiovascular conditions, elevation of myocardial injury biomarkers during COVID-19 infection, and acute cardiovascular decompensation are predictors for mortality in SARS-CoV-2 infection. Further studies are needed to clarify potential mechanisms of cardiovascular injury and test appropriate treatments.

Study Association

This study is not associated with any thesis or dissertation.

Ethics approval and consent to participate

This article does not contain any studies with human participants or animals performed by any of the authors.

Sources of Funding

There was no external funding source for this study.